DE1090217B - Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Phenthiazine sowie ihrer Salze.

Die neuen Derivate entsprechen der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung
von Phenthiazinderivaten

worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Cyano-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder N-Dialkylsulfamidorest bedeutet. A stellt einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, von denen wenigstens 2 zwischen dem Stickstoffatom des Phenthiazinringes und der Gruppe

■ n:

I ο

¹R,

stehen. R₁ und R₂ stellen Alkylreste dar, die gegebenenfalls mit dem benachbarten Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten heterocyclischen Rest, wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, bilden können. Unter Alkylrest ist ein Rest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.

Diese neuen Derivate können erfindungsgemäß durch Oxydation von Derivaten des Phenthiazine der augemeinen Formel

II

in der die Reste wie oben definiert sind, unter bestimmten Bedingungen erhalten werden.

Es wurde gefunden, daß bei der Oxydation von Verbindungen der Formel II in Form der Basen in einem nicht sauren Medium sich die N-Oxyde der Formel I bilden, ohne daß merkliche Mengen anderer unerwünschter Oxydationsprodukte entstehen. Unter einem nicht sauren Medium sind Lösungs- oder Emulsionsmedien zu verstehen, die keine sauren Verbindungen Anmelder:

Societe des Usines

Chimiques Rhöne-Poulenc,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 23. April 1958

Robert Michel Jacob, Ablon, Seine,
und Jacques Georges Robert, Gentilly, Seine

(Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden

enthalten und keine Säuren in Freiheit setzen können, insbesondere solche Medien, in welchen Verbindungen der Formel II nicht in Salze übergeführt werden.

Dieses Ergebnis ist um so überraschender, da bis jetzt nur Derivate erhalten werden konnten, die am Schwefel des Phenthiazinringes oxydiert waren, z. B. das S-Oxyd von 10-(3'-Diäthylamino-propyl)-phenthiazin (A. Chandler Schmalz und A. Burger, Journal of the American Chemical Society, Bd. 76 [1954], S. 5455) oder das S-Oxyd von 3-Chlor-10-(3'-dimethylamino-propyl)-phenthiazin (Salzman und Mitarbeiter, Nature, Bd. 176 [1955], S. 1122) oder Derivate, die gleichzeitig am Ringschwefelatom und am Stickstoffatom der Kette oxydiert sind, z. B. das N,S-Dioxyd von 10-(3'-Diäthylaminopropyl)-phenthiazin (A. Chandler Schmalz und Mitarbeiter, a. a. O.) oder das N,S-Dioxyd von 3-Chlor-10 - (3'- dimethylamino -propyl) -phenthiazin (britische Patentschrift 793 227). Es war daher nicht vorauszusehen, daß der Stickstoff der Kette oxydiert würde, ohne daß gleichzeitig das Ringschwefelatom eine Oxydation erfährt.

Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol oder Keton. Lösungsmittel wie Alkohole oder Ketone mit niedrigem Molekulargewicht, die das Oxydationsmittel auflösen, sind besonders geeignet.

009 610/408

Claims (1)

1. Das Oxydationsmittel soll, selbst keine Säure sein, geringes Volumen unter einem Druck von etwa 20 mm noch Säuren in Freiheit setzen können. Vorteilhaft ist Quecksilbersäule ein, um die Hauptmenge des Äthanols die Verwendung von Wasserstoffperoxyd. Die Re- zu entfernen; man filtriert die Flüssigkeit, um sie von dem aktionsteilnehrner, nämlich das Phenthiazin und das geringen Niederschlag (3,2 g), der während des EinOxydationsmittel, werden vorteilhaft in im wesentlichen 5 engens entstanden ist, zu befreien,
   äquimolaren Mengen verwendet. Man fügt zu der wäßrigen Lösung 0,1 g 5°/_oiges - Um einen besseren Kontakt zwischen dem Oxydations- Palladiumschwarz als Katalysator, rührt 1 Stunde bei mittel und der Verbindung gemäß Formel II zu erzielen, gewöhnlicher Temperatur, dann 15 Minuten bei 80° C kann man nicht saure, oberflächenaktive Mittel ver- (diese Behandlung ist zur Zerstörung des möglicherweise wenden. io noch vorhandenen Wasserstoffperoxyds gedacht); man

   Die Salze können aus den; N-Oxyden durch Ansäuern filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat unter einem

   erhalten werden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule zur Trockne

   wie einem anorganischen (Wasser) oder organischen ein und entfernt die letzten Wasserreste azeotrop, indem

   (Alkohol, Keton). Ein wesentlicher Vorteil der neuen man den öligen Rückstand in 450 ecm einer Mischung von

   Salze im Vergleich mit den entsprechenden nicht oxy- 15 Äthanol—Benzol (1:1) aufnimmt und wieder zur Trockne

   dierten Salzen ist, daß sie im allgemeinen weniger sauer, bringt.

   folglich verträglicher sind und die Verabreichung be- Die so isolierte N-Oxyd-Base (13,5 g), die sehr wasser-

   quemer ist. löslich ist, wird durch Lösen in Äthanol und Zufügen von

   Die neuen Derivate des Phenthiazins zeigen interessante Maleinsäure in das saure Maleat übergeführt; man erhält

   pharmakodynamische Eigenschaften; ihre Wirksamkeit 20 so 6,4 g saures Maleat des N-Oxydes von 3-Chlor-

   ist im allgemeinen von der gleichen Art und Größe wie die 10-(3'-dimethylaminopropyl)-phenthiazin als schwach-

   der nicht oxydierten Verbindungen; gleichwohl weisen sie gelbes kristallines Pulver, das bei 142 bis 144°C schmilzt,

   den Vorteil geringerer Toxizität auf. Allgemein wirken . . _

   sie regulierend auf das Nervensystem. Sie weisen ent- Beispiel

   sprechend der Art der verschiedenen im Molekül vor- 25 Zu einer Lösung von 14,9 g 10-(2'-Methyl-3'-dimethyl-

   handenen Reste in unterschiedlichem Grade Eigen- aminopropyl) -phenthiazin in 50 ecm Äthanol gibt man

   schäften auf, wodurch sie als Sedativa, Beruhigungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur eine Lösung von 4,4 ecm

   Potentialisatoren für Anästhetika (Hexobarbital, Äther), Wasserstoffperoxyd mit einem Gehalt von 39 g/100ccm

   Analgetika, Antiemetika, Antihistamine und als Mittel in 25 ecm Äthanol; man erhitzt 3Y₂ Stunden unter

   gegen Pärkinsonismus verwendbar sind. 30 Rückfluß.

   Als Sedativa, Beruhigungsmittel sowie Narkosepoten- Nach dem Erkalten zerstört man das möglicherweise

   zierer und Antiemetika werden vorzugsweise Ver- noch vorhandene Wasserstoffperoxyd durch Zufügen von

   bindungen verwendet, in denen der Rest A der Formel I 0,2 g 5%igem Palladiumschwarz-Katalysator, wobei

   den Rest — (CH₂J₃ — oder 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt wird. Man filtriert

   QTj QjjQjj 35 den Katalysator ab, fügt 100 ecm Wasser zu und engt

   ²I² bei einem Druck von etwa 20 mm Quecksilbersäule zur

   ■ y! Entfernung des Äthanols auf ein Ideines Volumen ein.

   ³ Man verdünnt den öligen Rückstand mit 150 ccmWasser,

   bedeutet und R₁ und R₂ beide einen Methylrest darstellen extrahiert die Lösung zweimal mit je 150 ecm Äther und

   oder mit dem benachbarten Stickstoffatom Reste, wie 40 engt die wäßrige Phase bei einem Druck von etwa

   den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, bilden. 20 mm Quecksilbersäule zur Trockne ein; man entfernt

   Als Antihistamine verwendet man vorzugsweise Ver- die letzten Spuren von Wasser, indem man zu dem Rückbindungen, in denen der Rest A stand 200 ecm einer Mischung von Äthanol—Benzol (1:1)

   _Γττ rxx α r-α ηττητχ gibt und erneut zur Trockne einengt. Der Ätherextrakt

   — GH₂ — GH — oder — GH₂GHGH₂ — ^ö , . . . _ . . . . , ° . . .ν i_

   j . ' I ⁴^ enthielt 4 g eines Produktes, bei dem es sich vermutlich

   ' ' um Ausgangsprodukt handelt.

   ^■"s Cu₃ Durch Umkristallisieren des Rückstandes (10 g) aus

   bedeutet und R₁ und R₂ beide einen Methylrest darstellen. wasserfreiem Aceton erhält man 4 g des hydratisierten

   Als Mittel gegen Parkinsonismus verwendet man N-Oxydes von 10-(2'-Methyl-3'-dimethylaminopropyl)-

   vorzugsweise Verbindungen, in denen der Rest A 50 phenthiazin als weißes kristallines Pulver, das bei 140

   — (CH₂J₂ oder — (CH₂)₃ bedeutet und R₁ und R₂ beide bis 150°C unter Zersetzung schmilzt,
   einen Äthylrest darstellen.

   Zur therapeutischen Anwendung gelangen die neuen

   Derivate des Phenthiazins entweder in Form der Basen Patentanspruch:

   oder in Form der therapeutisch verträglichen Salze, d. h. 55

   solcher Salze, die mit nicht toxischen Säuren gebildet Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten werden. Als Beispiel für solche Salze können genannt der allgemeinen Formel
   werden diejenigen mit Mineralsäuren, wie die Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, oder diejenigen mit organischen Säuren, wie die Acetate, Tartrate, Maleate, Fuma- 60
   rate, Salicylate oder Methansulfonate. ,. Il I '— X

   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. ^x·/ N ν

   I / ^Ri

   Beispiel 1

   In eine Lösung von 15,9 g 3-Chlor-10-(3'-dimethyl- 65
   aminopropyl)-phenthiazin in 80 ecm Äthanol gießt man
   bei gewöhnlicher Temperatur 4,4 ecm Wasserstoffsuperoxyd (128Volumen, d.h. 39g H₂O₂ in 100ecm); man worin X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder erhitzt dann 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem einen Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Acyl-, Alkoxy-Erkalten fügt man 350 ecm Wasser zu und engt auf ein 70 carbonyl-, Cyano-, Alkylthio-, Alkylsulfonyl- oder

   N-Dialkylsulf amidorest, A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, von denen wenigstens 2 zwischen dem Stickstoffatom des Phenthiazinringes und der Gruppe

   ,R₁

   I ο

   IO

   stehen, und R₁ und R₂ Alkylreste bedeuten oder mit dem benachbarten Stickstoffatom einen monocyclischen, gesättigten heterocyclischen Rest bilden können, wie den Pyrrolidino-, Piperidino- oder MorphoKnorest, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß Basen der allgemeinen Formel

   worin die verschiedenen Reste wie oben definiert sind, in einem nicht sauren Medium oxydiert werden, wobei die Reaktionsteilnehmer, nämlich das Phenthiazinderivat und das Oxydationsmittel, in im wesentlichen äquimolaren Mengen angewandt werden.

   © 009 610/408 9.60