AT343813B - Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivateInfo
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- Saccharide Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Erythromycinderivate der allgemeinen Formeln
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
sowie ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
In den obigen allgemeinen Formeln (I), (la) und (Ib) bedeutet R die Hydroxygruppe, die Phenoxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkyl- aminoalkoxy-oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, die Mereaptogruppe, die Phenylmercaptogruppe, die gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder Propoxygruppen substituiert sein kann, eine Phenylalkylmercaptogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine geradkettige oder verzweigte Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Cyclohexylmereaptogruppe, eine Hydroxyalkylmercapto-,
Dialkylaminoalkylmereapto-, Alkoxycarbonylalkylmercapto- oder eine Cyanalkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen- und Alkylteil, eine Aminogruppe der allgemeinen Formel
EMI2.1
in der R2 und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, Phenylgruppen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen, heterocyclischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann ;
einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenylgruppe bedeutet ; eine Amidogruppe der allgemeinen Formel -NH-CO-R, in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder 2 Halogenatome oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die gegebenenfalls im Phenylrest durch 1 bis 2 Halogenatome oder eine Methoxygruppe und imAlkylenteil durch ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe,
die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Hydroxy-, Methoxyoder Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, bedeutet ; R bedeutet des weiteren eine Pyridyl-, Furyl-, Fluorfuryl- oder Thienylgruppe, den N-Phenylearbamoylrest, einen Carboxamidomethyloxyrest der allgemeinen Formel
EMI2.3
in der RundR, die gleich oder voneinander verschieden sein können, die Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Isopropylgruppe bedeuten, oder eine Dialkylphosphonogruppe der allgemeinen Formel
EMI2.4
in der R8 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt ;
eine Sulfonamidogruppe der allgemeinen Formel - NH-SO-R,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in der RiO eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (Ia) und (Ib) lassen sich wie folgt herstellen :
Durch katalytische Hydrierung und gleichzeitige Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
in der Rund RiS wie oben definiert sind und ruz die Hydroxy-, Alkoxy- oder Dialkylaminogruppe bedeutet, gewinnen. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Suspensions- oder Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0 und 150oC, vorzugsweise zwischen 20 und 120 C. Als Lösungs- oder Suspensionsmittel dienen
<Desc/Clms Page number 4>
Alkohole wie Äthanol, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische dieser Lösungmittel.
Die ungesättigten Ester der allgemeinen Formel (III), in der R14 die Hydroxygruppe bedeutet, können durch Kondensation von Essigsäureestern der allgemeinen Formel
EMI4.1
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
R13Fop. : 110C d) N-[2-(2-Dimethylamino)-äthoxy-2-carbobenzyloxyl-vinyl-erythromycylamin aus 1-(2-Dimethylamino)-äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin Fp. : 100 bis 1050C e) N- [2- (N'-o-Methoxybenzoyl)-amino-2-carbobenzyloxy] -vinyl-erythromycylamin aus 1-[N-(o-Methoxy)-benzoyl]-amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester und Erythromycylamin
Fp. : 140 bis 1440C
EMI5.2
[2- (N'-A cetyl)-amino-2-carbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylaminFp. : 125 bis 1310C Beispiel B :
l-Methoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester
Zu 1, 15g (0, 05 Mol) Natriumstaub in 50 ml absolutem Toluol wurde unter heftigem Rühren ein Gemisch aus 8, 4g (0, 05 Mol) Methoxyessigsäurebenzylester und 7, 5g (0, 055 Mol) Ameisensäurebenzylester in 10 ml absolutem Toluol bei Raumtemperatur in 1, 5 h zugetropft. Die klare Lösung wurde mit 80 ml Äther verdünnt und die organische Phase mit 100 ml Wasser ausgeschüttelt. Die wässerige Phase wurde bei PH 5 und 7 mit dreimal 30 ml Äther extrahiert und die Extrakte bei PH 5 verworfen. Aus dem Extrakt bei PH 7 wurden 1, 2g eines farblosen Öls erhalten.
Rf : 0, 3 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 40 : 1)
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen dargestellt : a) 1-Dimethylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Dimethylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester
Schwach gelbes Öl. Rf :
0, 7 (Silicagel, Äthanol) b) 1-Morpholino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Morpholinoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Fp. : 109 bis 110 C c) 1- Phenoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Phenoxyessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester
Gelbes Öl. d) 1-(2-Dimethylamino)-äthoxy-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus 2-Dimethylaminoäthoxyessigester und Ameisensäurebenzylester
Braunes Öl.
EMI5.3
Methoxybenzoyl) -amino-2-hydroxyacrylsäurebenzylesterFp. : 67 bis 69 C f) 1-Acetylamino-2-hydroxyacrylsäurebenzylester aus Acetylaminoessigsäurebenzylester und Ameisensäurebenzylester Öl. Rf : 0, 2 (Silicagel, Chloroform/Methanol = 13 : 1) Beispiel zur Herstellung der Endprodukte :
EMI5.4
hydriert.
Anschliessend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit Petroläther versetzt. Man erhielt 600 mg eines weissen Pulvers (85% der Theorie) vom Schmelzpunkt 191 C.
C40H12N2O13 (791,05)
EMI5.5
<tb>
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 73 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 43 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 54 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 43 <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP>
<tb>
Das aus der freien Base erhaltene Hydrochlorid zersetzt sich ab 193 C, das Laurylsulfat besitzt einen Schmelzpunkt von 132 C.
Auf dieselbe Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten :
EMI5.6
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Erythromycylamin- KondensationsproduktFp. : 1410C c) Phenoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N- (2-Phenoxy-2-carbobenzyloxy)-vinyl-erythromycylamin
Fp. :
115 bis 1200C d) 2-Dimethylaminoäthoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsproduld aus N- [2- (2-Dimethylamino)-äthoxy-2-carbobenzyloxyl-vinyl-erythromycylamin Fp. : 160 bis 1650C e) (o-Methoxybenzoyl)aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N- [2- (N'-o-Methoxybenzoyl)-aminocarbobenzyloxy]-vinyl-erythromycylamin Fp. : 148 bis 1500C f) Acetylaminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt aus N- [2- (N'-Acetyl)-aminocarbobenzyloxyl-vinyl-erythromycylamin Fp. : 143 bis 1470C g) n-Butoxyacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. : 92 bis 960C (Zers. )
EMI6.2
: 96 bis 1000C (Zers.)Fp. :
125 bis 1300C (Zers. ) z) N-[(2-Brom-2-phenyl)-acetyl]-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt Fp. : 117 bis 1210C (Zers. )
<Desc/Clms Page number 7>
aa) N- (2-Phenoxyacetyl)-aminoaoetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt Fp. : 120 bis 1250C (Zers.) bb) N- [2- (o-Chlorphenyl)-acetyl]-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. : 135 bis 1400C (Zers. )
EMI7.1
(o, o'-Dichlorphenyl)-acetyl]-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-KondensationsproduktFp. : 138 bis 1450C (Zers. ) ee) N- (o, o'-Dimethoxybenzoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt Fp.:
145bis 150 C (Zers.) ff) N- (m, m', p-Trimethoxybenzoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. : 184 bis 1860C (Zers. ) gg) N- (p-Methoxybenzoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt Fp. : 140 bis 1450C (Zers.)
EMI7.2
(p-Toluyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-KondensationsproduktFp. : 148 bis 150 C (Zers. ) kk) N- (2-Fluorfuroyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. : 134 bis 138 C (Zers. ) 11) N-(2-Thienoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. : 150 bis 1520C (Zers. ) mm) N- (Nicotinoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-Kondensationsprodukt
Fp. :
154 bis 1560C (Zers. )
EMI7.3
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Claims (1)
- (Cinnamoyl)-aminoacetaldehyd-Erythromycylamin-KondensationsproduktFp. : 122 bis 1260C (Zers. ) Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z. B. in Lösungen, Suppositorien, Tabletten, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene bei peroraler Applikation 50 bis 500 mg, die bevorzugte Einzeldosis 100 bis 250 mg, die Tagesdosis 0, 5 bis 4 g, die bevorzugte Tagesdosis 1 bis 2 g.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Erythromycinderivate der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 <Desc/Clms Page number 9> in der R die Hydroxygruppe, die Phenoxygruppe, eine Phenylalkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkoxy-, Alkoxyalkoxy-, Dialkylaminoalkoxy- oder Alkoxycarbonylalkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil und 1 bis 3 EMI9.1 men darstellen, wobei die Alkylgruppen zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 5-oder 6-gliedrigen monocyclischen, heteroeyelischen Ring bilden können, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann ;eine Amidogruppe der allgemeinen Formel - NH - CO - R5' in der R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Halogenatome oder eine Cyangruppe substituiert sein kann, eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, die gegebenenfalls im Phenylrest durch 1 bis 2 Halogenatome oder eine Methoxygruppe und im Alkylenteil durch ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenoxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine Phenylalkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylenteil, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methyl-, Hydroxy-, Methoxy- oder Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, bedeutet ;EMI9.2 Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe bedeutet, und von deren Säure- additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein Erythromycinderivat der allgemeinen Formel EMI9.3 <Desc/Clms Page number 10> in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R13 einen durch Hydrieren abspaltbaren Rest bedeutet, zwischen 0 und 1500C hydriert und gleichzeitig decarboxyliert wird, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formeln (1), (Ia) bzw. (Ib) nachträglich in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen Erythromycylaminderivaten der allgemeinen Formeln EMI10.1 <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 in denen R die folgenden Bedeutungen besitzt : die Mereaptogruppe, die Phenylmercaptogruppe, die gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder Propoxygruppen substituiert sein kann, eine Phenylalkylmercaptogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, eine geradkettige oder verzweigte Alkylmercaptogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Cyclohexylmercaptogruppe, eine Hydroxyalkyl- EMI11.2 gruppe mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylen-und Alkylteil ;einen Acyloxyrest der allgemeinen Formel EMI11.3 in der R4 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die Benzyl- oder Phenylgruppebedeutet, denN-Phenylcarbamoylrest; einen Carboxamidomethyloxyrest der allgemeinen Formel EMI11.4 in der R und R7 die gleich oder voneinander verschieden sein können, die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeuten, oder eine Dialkylphosphonogruppe der allgemeinen Formel EMI11.5 in der R8 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,dass ein Erythromycinderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R einen durch Hydrieren abspaltbaren Rest bedeutet, zwischen 0 und 150 C hydriert und gleichzeitig decarboxyliert wird, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I), (Ia) bzw. (lob) nachträglich in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit einem Edelmetallkatalysator in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels erfolgt.
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|---|---|---|---|
| AT281677A AT343813B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2515075A DE2515075C2 (de) | 1975-04-07 | 1975-04-07 | Erythromycinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19762606030 DE2606030A1 (de) | 1976-02-14 | 1976-02-14 | Neue erythromycinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| AT149976A AT342770B (de) | 1975-04-07 | 1976-03-01 | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
| AT281677A AT343813B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA281677A ATA281677A (de) | 1977-10-15 |
| AT343813B true AT343813B (de) | 1978-06-26 |
Family
ID=27421548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT281677A AT343813B (de) | 1975-04-07 | 1977-04-22 | Verfahren zur herstellung neuer erythromycinderivate |
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|---|---|
| AT (1) | AT343813B (de) |
-
1977
- 1977-04-22 AT AT281677A patent/AT343813B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA281677A (de) | 1977-10-15 |
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