DE1086240B - Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Hesperidinumwandlungs-produkte - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Hesperidinumwandlungsprodukte Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Hesperidinderivate sind bereits bekannt. So kann z. B. Hesperidin mit mehrbasischen Säuren umsetzen und in den so erhaltenen Produkten die freien Carboxy 1-gruppen mit Alkalien unter Bildung wasserlöslicher Salze neutralisieren. Es ist ferner möglich, durch Methylierung von Hesperidinchalkon mit Dimethylsulfat wasserlösliche Hesperidinderivate zu erhalten. Schließlich gelangt man zu wasserlöslichen Carbäthoxyderivaten des Hesperidins, wenn man Hesperidin mit Chlorkohlensäureester umsetzt. Auch die Behandlung von Hesperidin mit tertiären Aminen und anschließender Überführung der erhaltenen Verbindungen in Salze führt zur Bildung wasserlöslicher Derivate.
• Alle diese Verfahren genügen den Anforderungen der Praxis nicht. Die durch Zusatz von Alkalien zu Säurederivaten des Hesperidins erhaltenen wasserlöslichen Salze sind bei saurem pA nicht beständig. Methylierungen mit Dimethylsulfat sind - besonders im technischen Maßstab -gefährliche Reaktionen, die man, falls irgend möglich, zu vermeiden sucht, weil Dimebhylsulfat eine außerordentlich giftige Substanz ist. Auch die Einführung von Carbäthoxygruppen als hydrophile Komponenten in Hesperidin durch Umsetzung mit Chlorkohlensäureester ist nachteilig, da das benötigte Ausgangsmaterial teuer ist und der bei der Umsetzung frei werdende Chlorwasserstoff besondere Vorsichtsmaßnahmen notwendig macht.
• Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, wasserlösliche Hesperidinumwandlungsprodukte auf billigem und einfachem Wege herzustellen, welche für therapeutische Zwecke verwendbar sind und welche die oben geschilderten Nachteile nicht besitzen.
• Es wurde gefunden, daß man zu ausgezeichneten wasserlöslichen Umwandlungsprodukten des Hesperidins gelangt, wenn man letzteres durch Einwirkung von Alkalien (z. B. Natronlauge) nach an sich bekannten Methoden in Hesperidinchalkon überführt und diese Verbindung unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen acetyliert, bis das Hesperidinchalkon ein bis drei Acetylgruppen aufgenommen hat. Als Acetylierungsmittel eignen sich entweder Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid geht man vorteilhaft so vor, daß man das Hesperidin zunächst mit wäßriger Natronlauge versetzt, die Lösung kurze Zeit stehenläßt und anschließend Essigsäureanhydrid zugibt. Mindestens 1 NZol Essigsäureanhydrid pro '\7o1 Hesperidin muß angewendet werden, um ein wasserlösliches Produkt zu erhalten. Man kann aber auch mit einem großen Überschuß an Acetylierungsmittel arbeiten. Nach Entfernung des Wassers wird der Rückstand mit Aceton extrahiert und der Extrakt wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene wasserlösliche Hesperidinderivat ist in jedem Verhältnis in Wasser löslich. Die Ausbeute liegt bei etwa 8004, berechnet auf eingesetztes Hesperidin.
• Zur Durchführung der Acetylierung mit Acetylchlorid als Acetylierungsmittel benutzt man eine Lösung von Acetylchlorid in einem organischen, polaren Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das nach dieser Methode erhaltene Produkt enthält im Durchschnitt ebenfalls ein bis drei Acetylgruppen. Die Ausbeute ist theoretisch.
• Das Verfahren nach der Erfindung verläuft wahrscheinlich nach folgendem Reaktionsschema In der deutschen Patentschrift 745 561 wird unter anderem die Umsetzung von Hesperidin mit Acetobromglucose beschrieben. Nach diesem Verfahren erhält man indessen keine wasserlöslichen Hesperidinumwandlungsprodukte, sondern wasserunlösliche Hesperidinderivate, die im Glucosidrest acetyliert sind. Ferner ist in der deutschen Patentschrift 1018 875 eine partielle Acetylierungsmethode für das Flavonolderivat Rutin beschrieben, wobei wasserlösliche Rutinderivate erhalten werden. Die Übertragung dieses Verfahrens auf das Flavanonderivat Hesperidin liefert nicht die erwünschten wasserlöslichen Hesperidinumwandlungsprodukte, sondern wasserunlösliche _Hesperidinderivate.
• Demgegenüber lassen sich die neuen wasserlöslichen Hesperidinumwandlungsprodukte nach dem Verfahren der Erfindung in bester Ausbeute und ohne besonderen apparativen Aufwand herstellen.
• Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen lassen eine Anwendung in der Therapie aussichtsreich erscheinen. Beispiele 1. 50 g Hesperidin werden mit wenig Wasser angefeuchtet und unter ständigem Umschwenken 100 g 15%ige Natronlauge zugesetzt. Nach etwa 2 Minuten hat sich alles Hesperidin gelöst. Dann setzt man unter Rühren 50 ccm Acetanhydrid hinzu, läßt über Nacht stehen, filtriert und stellt durch Hinzufügen von NaOH-Lösung auf einen p11-Wert von etwa 4,5 ein. Anschließend wird die Lösung im Vakuum bis zu einem dickflüssigen Extrakt eingeengt und im Vakuumtrockenschrank bei mäßiger Temperatur in Gegenwart von Ätzalkali getrocknet. Die Substanz wird fein gepulvert und mit 500 ccm wasserfreiem Aceton rückfließend extrahiert, bis alle farbige Substanz gelöst ist. Der gelbe Acetonauszug wird filtriert, eingedampft und der Rückstand im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es wird ein hellgelbes Pulver erhalten, das sich in jedem Verhältnis klar in Wasser löst und 1,5 bis 2 Mol Acetyl pro Mol Hesperidinchalkon enthält. Die Ausbeute beträgt über 80%, das Produkt schmilzt zwischen 150 und 160° C und hat eine optische Aktivität von fa]_ ä = -83° ± 2 (c = 1, in Wasser).
• 2. 5 g Hesperidin werden in eine größere Reibschale gegeben und mit 8 ccm 15%iger Na O H verrieben. Danach werden 15 g Natriumsulfat und 1 g N atriumacetat zugesetzt. Man verreibt so lange, bis eine einheitliche Mischung vorliegt.
• Nach Zugabe von 150 ccm Tetrahydrofuran oder Dioxan wird eine Lösung von 1,4 ccm Acetylchlorid in 10 ccm Tetrahydrofuran oder Dioxan zugesetzt, worauf man mit einem Pistill gleichmäßig reibt. Nach I/4 Stunde setzt man 1 bis 2 ccm Eisessig zu und rührt noch 10 Minuten gut durch. Danach wird das Lösungsmittel abdekantiert, filtriert und eingeengt. Der viskose Rückstand wird im Vakuumtrockenschrank getrocknet und pulverisiert. Das erhaltene Produkt ist gelbgefärbt, löst sich in jedem Verhältnis in Wasser. Ausbeute: Theoretisch.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCIi: Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Hesperidinumwandlungsprodukte, dadurch gekennzeichnet, daß man Hesperidin durch Einwirkung von Alkalien nach an sich bekannten Methoden in Hesperidinchalkon überführt und diese Verbindung mit Acetylchlorid in Gegenwart eines geeigneten polaren organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder mit Essigsäureanhydrid in wäßriger Phase umsetzt, bis sie 1 bis 3 Acetylgruppen chemisch gebunden hat. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 745 561; deutsche Auslegeschrift Nr. 1018 875.