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Verfahren zur Gewinnung von reinem Phenoxymethylpenicillin Die vorliegende
Erfindung betrifft die Gewinnung von reinem Phenoxymethylpenicillin aus wäßrigen
Lösungen, die durch Extraktion erhalten werden, durch Fällung mit einer organischen
Base der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder eine Acylgruppe bedeutet. Verfahren zur Gewinnung von
Phenoxymethylpenicillin sind bereits in der Fachliteratur beschrieben. Nach diesen
Verfahren wird den wäßrigen Lösungen eine Säure zugefügt, wobei sich das Antibiotikum
ausscheidet. Man kann das Phenoxymethylpenicillin aber auch in saurem Medium mit
einem wasserunlöslichen Lösungsmittel extrahieren und durch Eindampfen des Lösungsmittelextraktes
gewinnen. Nach diesen Verfahren wird jedoch ein Produkt erhalten, das nicht ganz
rein ist, da während der Gärung neben Phenoxymethylpenicillin auch kleine Mengen
anderer Penicilline entstehen, die auf Grund ihrer sauren Eigenschaften bei Zusatz
von Säuren zusammen mit dem Phenoxymethylpenicillin ausfallen und durch Extraktion
mit organischen Lösungsmitteln nicht abgetrennt werden können.
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Es wurde gefunden, daß die Basen der oben angegebenen allgemeinen
Formel Phenoxymethylpenicillin selektiv ausfällen, indem sie mit diesem Salze bilden,
die aus Wasser kristallin ausfallen. Diese Salze ermöglichen die Gewinnung von reinstem
Phenoxymethylpenicillin, das völlig frei ist von anderen Penicillinen und sonstigen
Verunreinigungen. Wenn man sie im Wasser suspendiert und der Suspension eine starke
Mineralsäure zufügt, so tritt zuerst vollständige Lösung ein, dann beginnt Phenoxymethylpenicillin
auszukristallisieren, das nach einiger Zeit abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen
und getrocknet wird. Das Salz kann z. B. im Verhältnis 1 : 10 in Wasser suspendiert
werden, dann kann langsam und unter Rühren bei 0 bis 10° C Salzsäure bis zu einem
p.-Wert von 1,5 bis 2 zugefügt werden. Das Phenoxymethylpenicillin scheidet sich
dabei in reiner kristalliner Form aus.
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Die Salze der organischen Basen der angegebenen allgemeinen Formel
mit den Mineralsäuren, die der Suspension des Penicillinsalzes zugegeben werden,
sind in Wasser leicht löslich. Diese Eigenschaft erleichtert die Umwandlung der
Phenoxymethylpenicillinsalze in freies Phenoxymethylpenicillin.
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Die Basen der angegebenen allgemeinen Formel enthalten zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome und können sowohl in strukturisomeren als auch optisch aktiven
Formen vorliegen. Die diastereoisomeren Formen bezeichnet man als »erythro«- bzw.
»threo«-Form. Es wurde festgestellt, daß sowohl das Racemat als auch die optischen
Antipoden jeder diastereoisomeren Form Phenoxymethylpenicillin selektiv ausfällen.
Benzylpenicillin z. B. bildet mit den organischen Basen der obigen allgemeinen Formel
keine kristallinen Salze, sondern lediglich Öle, die auch nach langem Stehen nicht
kristallisieren. Außerdem sind die Benzylpenicillinsalze viel löslicher als die
entsprechenden Phenoxymethylpenicillinsalze.
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Beispiel 1 Eine wäßrige Lösung von 24,5g DL-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiolhydrochlorid
in 500 ccm Wasser wird unter Rühren zu 1 1 eines Wasserextraktes vom pH-Wert 6,5
gegeben, der durch Extraktion des Amylacetatextraktes einer Gärlösung vom pH-Wert
1,9 erhalten wurde und 58001. E/ccm Phenoxymethylpenicillin enthält. Es scheiden
sich sofort weiße Kristalle aus, die abgesaugt und getrocknet werden. Ausbeute 52
g Pbenoxymethylpenicillinsalz des DL-threo-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiols.
Schmelzpunkt: 131 bis 132° C; Reinheitsgrad 98 °/o.
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Das erhaltene Salz ist in Methanol löslich, in Äthanol, Butanol, Aceton,
Chloroform und Amylacetat jedoch wenig löslich. Es wird in 500 ccm Wasser suspendiert,
dann wird vorsichtig unter Rühren bei einer Temperatur, die 10° C nicht übersteigt,
5°/oige Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 2 zugefügt. Gegen Ende der Zugabe
geht das Salz in Lösung, aber nach einigen Minuten beginnt Phenoxymethylpenicillin
auszufallen, das nach 2 Stunden abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen
und
im Vakuum getrocknet «ird. Die Ausbeute ist praktisch quantitativ, der Gehalt beträgt
1640 I. E/mg.
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Beispiel 2 Eine Lösung von 100g DL-erythro-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiolhydrochlorid
in 1 1 Wasser wird rasch zu 1 1 einer wäßrigen Lösung gegeben, die 240 000 I. E/ccm
Phenoxymethylpenicillinnatrium enthält. Das Phenoxymethylpenicillinsalz des DL-erythro-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiols
fällt allmählich aus und wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 205 g; Schmelzpunkt
148 bis 149` C (aus Wasser); jodometrische Bestimmung 97,8 °/o. Das Salz ist in
Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, Chloroform und Amylacetat wenig löslich.
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Es wird in rund 21 Wasser suspendiert und nach den Angaben im Beispiel
1 mit 5°/oiger Schwefelsäurelösung versetzt. Die Ausbeute an Phenoxymethylpenicillin
mit einem Gehalt von 1658 I. E/mg ist praktisch quantitativ. Beispiel 3 Eine Lösung
von 80 g L-threo-1-p-Nitrophenyl-2-amino-1,3-propandiolhydrochlorid in 800 ccm Wasser
wird rasch zu 11 einer 185 000 I. E/ccm enthaltenden Phenoxymethylpenicillinnatriumlösung
gegeben. Das Phenoxymethylpenicillinsalz des L-threo-l-p-Nitrophenyl 2-amino-1,3-propandiols
fällt allmählich aus und wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 160 g; Schmelzpunkt
147 bis 148° C (aus Wasser); jodometrische Bestimmung 98,4°/o. Das Produkt ist in
Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, Chloroform und Amylacetat wenig löslich. Das
wie oben hergestellte freie Phenoxymethylpenicillin enthält 1648 I. E/mg; die Ausbeute
ist praktisch quantitativ.