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Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer
Äther von Diphenyl-äthinyl-carbinolen Es ist bekannt, daß basische Äther von Diphenyl-carbinolen
der allgemeinen Formel I:
die auch als »Benzhydryläthera bezeichnet werden, Antihistaminwirkung aufweisen
und deshalb unter anderem zur Behandlung allergischer Krankheitszustände Verwendung
finden. Weiterhin geht aus dem Patent 952 715 hervor, daß die Antihistaminwirkung
dieser Körperklasse eine wesentliche Steigerung erfährt, wenn entsprechend Formel
II das in Formel I hervorgehobene, a-ständige Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe
ersetzt ist und zusätzlich in para-Stellung des einen aromatischen Ringes ein Chloratom
steht
Bei weiteren, auf der Basis der Verbindungen I und II durchgeführten Untersuchungen
über chemische Konstitution und pharmakologische Wirkung wurde nun überraschenderweise
gefunden, daß der Austausch der Methylgruppe am a-Kohlenstoffatom gegen die Äthinylgruppe
(CH - C -) entsprechend Formel III
eine erhebliche Verstärkung der anticholinergischen Wirkkomponente zur Folge hat.
Dieser zunächst am isolierten Meerschweinchendarm erhobene Befund hat sich grundsätzlich
in gleichem Ausmaße auch bei Versuchen am Ganztier bestätigt. Darüber hinaus tritt
bei diesen Verbindungen auch eine starke nikotinolytische Wirkkomponente in Erscheinung,
die bei Verbindungen der Formel I und II nicht nachweisbar ist. Mit der Entwicklung
dieser spezifischen anticholinergischen Wirkkomponente gewinnen diese Verbindungen
Bedeutung über den Rahmen als Antihistaminica hinaus für besondere klinische Indikationen,
für die normalerweise Atropin zuständig ist. Dabei ergeben sich aber aus den tierexperimentellen
Untersuchungen Anhaltspunkte dafür, daß die bekannten Nachteile des Atropins (Systemwirkungen)
bei den neuentwickelten Verbindungen vermieden werden.
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Die nachstehende Tabelle zeigt Untersuchungen mit a-äthinyl-substituierten
Benzhydryläthern am isolierten Meerschweinchendarm. In ihr ist der Anstieg der anticholinergischen
Wirkung durch die Aktivitätsindizes veranschaulicht. Der Aktivitätsindex charakterisiert
das Vielfache der Wirksamkeit des Diphenhydramins (= Dimethylaminoäthyl-benzhydryläthers),
das in der nachfolgenden Tabelle als Substanz I aufgeführt ist. Als krampferzeugende
Substanz wurde bei den Vergleichsversuchen der Carbamidsäure-cholinester verwendet.
In einer Konzentration von 10-' der Ringerlösung zugesetzt, erzeugt dieser Ester
einen cholinergischen Krampfzustand. Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils die
Dosis bestimmt, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 °/o zu einer »positiven
Spasmolysea (zumindest 75 °/oige Krampflösung) führte (Literatur: M. L. Tainter,
J. of Pharmacology, 92, S. 260 [1948]). Zuerst wurde die anticholinergische Wirksamkeit
von Diphenhydramin als mittlere wirksame Dosis bestimmt; dann wurde die entsprechende
Dosis
der Versuchssubstanzen auf Diphenhydramin bezogen. Die so ermittelten Werte wurden
als DE5ö Werte bezeichnet. Aus der nachfolgenden Tabelle ist zu erkennen, daB die
Äthinyherung in a-Stellung des Grundmoleküls eine starke Steigerung der Wirkung
bewirkt.
| Aktivitätsindex, |
| anticholinergisch |
| Konstitution (Carbamidsäure- |
| cholinester 10-7) |
| isoliertes Organ |
| H |
| I C-O-CH,-CH,-N =(CH3)z-HCl 1 |
| CH, |
| I Cl@/ \C-O-CH -CH2 -N= CH3)2#HCl 1 |
| I / 2 |
| C-CH |
| v |
| III |
| \ C - O - C H2 - C H2 - N = (C H3) 2 # H Cl 8,0 |
| Cl C-CH |
| IV |
| \C-O-CH2-CHz-N=(CH3)2#HCl 5,3 |
| C-CH |
| V Cl / \#C-O-CH2 -CH2-N=(C2H5)2#HCl 13,9 |
| C#_CH |
| Br / |
| VI C - O -CH, - CH2 -N = (C2H5)2 # H Cl 3,0 |
| C-CH |
| F |
| VII |
| @C-O-CH2-CH2-N= (CH3)2#HCl 2,0 |
| C-CH |
| VIII C-O-CHZ-CH2-N=(C2H5)2.HCl 10,0 |
| Cl / \\C-CH |
| IX C - O - C HZ - CH. -N = (C H3)2 # H Cl 33,0 |
| Cl / \ |
| X Atropin 33,0 |
Die Darstellung der neuen Verbindungen erfolgt, indem Benzophenon
oder ein an einem oder beiden Benzolkernen halogensubstituiertes Derivat des Benzophenons
entsprechend dem Verfahren der französischen Patentschrift
1068 853 mit Acetylen
und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in das entsprechende Äthinyl-carbinol
übergeführt, dies mit tertiären, halogenierten Basen der allgemeinen Formel Halogen
- (CH2)n -N = (R)2 oder
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und jedes R einen Alkylrest bedeutet
oder beide R Alkylenreste darstellen, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen
heterocyclischen Ring bilden, in Gegenwart von alkalischen Stoffen, insbesondere
Natriumamid, zu den basischen Äthern kondensiert und letztere dann in üblicher Weise
mit Halogenwasserstoffen in halogenwasserstoffsaure Salze oder mit Alkylhalogeniden
oder Alkylestern in quatemäre Ammoniumsalze übergeführt werden.
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Gemäß den nachstehenden Gleichungen wird z. B. nach A. p-Chlor-benzophenon
(a) mit Natrium-acetylen in flüssigem Ammoniak zum Äthinyl-carbinol (b) kondensiert
und dieses in zweiter Stufe nach B. mit einem basischen Alkylhalogenid in Gegenwart
von Natriumamid zu dem entsprechenden basischen Äther (c) umgesetzt.
Die so erhaltenen Basen (c) werden dann in üblicher Weise mit Halogenwasserstoff,
z. B. Chlorwasserstoff, in die wasserlöslichen halogenwasserstoffsauren Salze übergeführt
oder durch Umsetzung von Alkylhalogeniden oder Alkylestern in quaternäre Ammoniumsalze
umgewandelt.
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Beispiel 1 Die Darstellung des 4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols kann
wie folgt durchgeführt werden: In einen 2-1-3-Tubus-Kolben mit Rührwerk, Gaseinleitungsrohr
und Tropftrichter wird 1 1 Ammoniak gegeben. Der Kolben wird mit einem Gemisch von
Kohlensäure und Aceton gekühlt. In das Ammoniak wird Acetylen eingeleitet. Das Acetylen
wird mit salzsaurer Sublimatlösung und salpetersaurer Kaliumdichromatlösung gewaschen
und mit Calciumchlorid und Phosphorpentoxyd getrocknet. Während des Einleitens trägt
man langsam 25,3 g (1,1 Mol) Natrium so ein, daß sich die Lösung nicht blau färbt.
Nach dem Eintragen des Natriums wird noch 1 Stunde Acetylen eingeleitet und dann
langsam eine Lösung von 216,5 g (1 Mol) 4-Chlorbenzophenon in 800 ccm Äther (über
Natrium getrocknet) zugegeben. Nach dem Eintragen wird die Kühlung entfernt, man
läßt das Ammoniak über Nacht verdunsten und trägt dann in ein Gemisch von Eis und
Schwefelsäure ein. Das Gemisch wird ausgeäthert, der Äther abdestilliert und der
Rückstand im Vakuum fraktioniert.
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Kp.o,2 = 150 bis 156° C; Fp. = 50 bis 52° C (aus Ligroin). Ausbeute
200 g = 82 °/o.
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Die Überführung des 4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols in den ß-Dimethylamino-äthyl-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther
kann wie folgt durchgeführt werden: In einem 1-1-3-Tubus-Kolben mit Rührwerk und
Rückflußkühler werden 121,3 g (0,5 Mol) 4-Clüor-äthinylbenzhydrol in 300 ccm Toluol
gelöst und mit 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 54
g (0,5 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und 2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Nach dem Erkalten wird erst dreimal mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure
ausgeschüttelt. Der salzsaure Auszug wird zur Entfernung von unverändertem Carbinol
zweimal mit Äther ausgeschüttelt, dann alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Ätherauszug
wird mit Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgezogen und der Rückstand im Vakuum
fraktioniert.
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Kp.o,2 = 150 bis 155° C; Fp. = 52 bis 55° C (aus Petroläther). Ausbeute
86 g = 54°/o.
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Das Hydrochlorid wird aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem
Äther in Äther hergestellt.
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Fp. = 150 bis 152° C (aus Essigester).
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Das N-Dimethyl-M-äthyl-N-[ß-(4-cblor-a-äthinylbenzhydryloxy)-äthyl]-ammonium-jodid
wird wie folgt hergestellt: 15,7g (1/2o Mol) vorgenannter Base, 8 g (1l20 Mol) Äthyljodid
und 50 ccm Essigester werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird
mit Äther gefällt, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
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Fp. = 134 bis 138° C (aus Aceton und Äther). Ausbeute etwa
700/,.
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Das N-Trimethyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryloxy)-äthyl]-ammoniummethylsulfat
wird aus 15,7 g (1/2o Mol) Base, 6,3g (1/2o Mol) Dimethylsulfat und 50 ccm Essigester
hergestellt.
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Fp. = 154 bis 157'C (Rohsubstanz). Ausbeute etwa 60 °/o.
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Beispiel 2 Der ß-Diäthylamino-äthyl-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther
kann aus 121,3g (0,5 Mol) 4-Chlora-äthinyl-benzhydrol, 300 ccm Toluol, 19,5g (0,5
Mol) Natriumamid und 68g (0,5 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid analog zu den Angaben
des Beispiels l hergestellt werden.
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Kp.o,is = 157 bis 160° C; WD = 1,5520. Ausbeute 108 g = 63 %.
Das
Hydrochlorid wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther
in Äther erhalten.
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Fp. = 111 bis 113° C (aus Essigester).
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Das N-Triäthyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryloxy)-äthyl]-ammoniumjodid
wird aus 17,1 g (112o Mol) der vorstehend erwähnten Base, 8 g (1/20 Mol) flthyljodid
und 50 ccm Essigester hergestellt. Das Gemisch wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
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Fp. = 152 bis 155° C (aus Aceton und Äther). Ausbeute etwa 75 °/°.
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Das N-Methyl-N-diäthyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinylbenzhydryloxy)-äthyl]-ammonium-methylsulfat
wird aus 17,1 g (1/2a Mol) vorgenannter Base, 6,3 g (112o Mol) Dimethylsulfat und
50 ccm Essigester hergestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die
Substanz wurde nicht fest erhalten. Beispiel 3 Der ß- Pyrrolidino - äthyl - (4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther
wird aus 121,3 g (0,5 Mol) 4-Chlor-a-äthinylbenzhydrol, 300 ccm Toluol, 19,5 g (0,5
Mol) Natriumamid und 67 g (0,5 Mol) Pyrrolidinoäthylchlorid erhalten.
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Kp.o,7b = 175 bis 184° C. Ausbeute 42 g = 24°/o. Das Hydrochlorid
wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther in Äther erhalten.
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Fp. = 113 bis 116° C (aus Aceton und Äther). Beispiel 4 Aus 215 g
(1 Mol) 4,4'-Dichlor-benzophenon, 25,3 g (1,1 Mol) Natrium, 1 1 Ammoniak und Acetylen
wird analog zum Beispiel 1 das 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol hergestellt, das
bei Kp.°,b = 157 bis 159° C siedet. Die Ausbeute beträgt 187 g = 670!o der Theorie.
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138,5 g (0,5 Mol) 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol, 19,5 g (0,5 Moi)
Natriumamid und 54 g Dimethylaminoäthylchiorid werden in 300 ml Toluol analog zum
Beispiel 1 in den ß-Dimethylamino-äthyl-(4,4'-dichlora-äthinyl-benzhydryl)-äther
übergeführt. Der Siedepunkt dieses Produktes liegt bei Kp.°,e = 179 bis 183° C.
Die Ausbeute beträgt 73 g @ 410/, der Theorie.
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Aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther
in Äther wird das Hydrochlorid der Base erhalten. Fp. 173 bis 177° C (aus Aceton).