DE1028561B - Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer AEther von Diphenyl-aethinyl-carbinolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer AEther von Diphenyl-aethinyl-carbinolenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer Äther von Diphenyl-äthinyl-carbinolen Es ist bekannt, daß basische Äther von Diphenyl-carbinolen der allgemeinen Formel I: die auch als »Benzhydryläthera bezeichnet werden, Antihistaminwirkung aufweisen und deshalb unter anderem zur Behandlung allergischer Krankheitszustände Verwendung finden. Weiterhin geht aus dem Patent 952 715 hervor, daß die Antihistaminwirkung dieser Körperklasse eine wesentliche Steigerung erfährt, wenn entsprechend Formel II das in Formel I hervorgehobene, a-ständige Wasserstoffatom durch eine Methylgruppe ersetzt ist und zusätzlich in para-Stellung des einen aromatischen Ringes ein Chloratom steht Bei weiteren, auf der Basis der Verbindungen I und II durchgeführten Untersuchungen über chemische Konstitution und pharmakologische Wirkung wurde nun überraschenderweise gefunden, daß der Austausch der Methylgruppe am a-Kohlenstoffatom gegen die Äthinylgruppe (CH - C -) entsprechend Formel III eine erhebliche Verstärkung der anticholinergischen Wirkkomponente zur Folge hat. Dieser zunächst am isolierten Meerschweinchendarm erhobene Befund hat sich grundsätzlich in gleichem Ausmaße auch bei Versuchen am Ganztier bestätigt. Darüber hinaus tritt bei diesen Verbindungen auch eine starke nikotinolytische Wirkkomponente in Erscheinung, die bei Verbindungen der Formel I und II nicht nachweisbar ist. Mit der Entwicklung dieser spezifischen anticholinergischen Wirkkomponente gewinnen diese Verbindungen Bedeutung über den Rahmen als Antihistaminica hinaus für besondere klinische Indikationen, für die normalerweise Atropin zuständig ist. Dabei ergeben sich aber aus den tierexperimentellen Untersuchungen Anhaltspunkte dafür, daß die bekannten Nachteile des Atropins (Systemwirkungen) bei den neuentwickelten Verbindungen vermieden werden.
- Die nachstehende Tabelle zeigt Untersuchungen mit a-äthinyl-substituierten Benzhydryläthern am isolierten Meerschweinchendarm. In ihr ist der Anstieg der anticholinergischen Wirkung durch die Aktivitätsindizes veranschaulicht. Der Aktivitätsindex charakterisiert das Vielfache der Wirksamkeit des Diphenhydramins (= Dimethylaminoäthyl-benzhydryläthers), das in der nachfolgenden Tabelle als Substanz I aufgeführt ist. Als krampferzeugende Substanz wurde bei den Vergleichsversuchen der Carbamidsäure-cholinester verwendet. In einer Konzentration von 10-' der Ringerlösung zugesetzt, erzeugt dieser Ester einen cholinergischen Krampfzustand. Bei den Vergleichsversuchen wurde jeweils die Dosis bestimmt, die mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 °/o zu einer »positiven Spasmolysea (zumindest 75 °/oige Krampflösung) führte (Literatur: M. L. Tainter, J. of Pharmacology, 92, S. 260 [1948]). Zuerst wurde die anticholinergische Wirksamkeit von Diphenhydramin als mittlere wirksame Dosis bestimmt; dann wurde die entsprechende Dosis der Versuchssubstanzen auf Diphenhydramin bezogen. Die so ermittelten Werte wurden als DE5ö Werte bezeichnet. Aus der nachfolgenden Tabelle ist zu erkennen, daB die Äthinyherung in a-Stellung des Grundmoleküls eine starke Steigerung der Wirkung bewirkt.
Aktivitätsindex, anticholinergisch Konstitution (Carbamidsäure- cholinester 10-7) isoliertes Organ H I C-O-CH,-CH,-N =(CH3)z-HCl 1 CH, I Cl@/ \C-O-CH -CH2 -N= CH3)2#HCl 1 I / 2 C-CH v III \ C - O - C H2 - C H2 - N = (C H3) 2 # H Cl 8,0 Cl C-CH IV \C-O-CH2-CHz-N=(CH3)2#HCl 5,3 C-CH V Cl / \#C-O-CH2 -CH2-N=(C2H5)2#HCl 13,9 C#_CH Br / VI C - O -CH, - CH2 -N = (C2H5)2 # H Cl 3,0 C-CH F VII @C-O-CH2-CH2-N= (CH3)2#HCl 2,0 C-CH VIII C-O-CHZ-CH2-N=(C2H5)2.HCl 10,0 Cl / \\C-CH IX C - O - C HZ - CH. -N = (C H3)2 # H Cl 33,0 Cl / \ X Atropin 33,0 - Gemäß den nachstehenden Gleichungen wird z. B. nach A. p-Chlor-benzophenon (a) mit Natrium-acetylen in flüssigem Ammoniak zum Äthinyl-carbinol (b) kondensiert und dieses in zweiter Stufe nach B. mit einem basischen Alkylhalogenid in Gegenwart von Natriumamid zu dem entsprechenden basischen Äther (c) umgesetzt. Die so erhaltenen Basen (c) werden dann in üblicher Weise mit Halogenwasserstoff, z. B. Chlorwasserstoff, in die wasserlöslichen halogenwasserstoffsauren Salze übergeführt oder durch Umsetzung von Alkylhalogeniden oder Alkylestern in quaternäre Ammoniumsalze umgewandelt.
- Beispiel 1 Die Darstellung des 4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols kann wie folgt durchgeführt werden: In einen 2-1-3-Tubus-Kolben mit Rührwerk, Gaseinleitungsrohr und Tropftrichter wird 1 1 Ammoniak gegeben. Der Kolben wird mit einem Gemisch von Kohlensäure und Aceton gekühlt. In das Ammoniak wird Acetylen eingeleitet. Das Acetylen wird mit salzsaurer Sublimatlösung und salpetersaurer Kaliumdichromatlösung gewaschen und mit Calciumchlorid und Phosphorpentoxyd getrocknet. Während des Einleitens trägt man langsam 25,3 g (1,1 Mol) Natrium so ein, daß sich die Lösung nicht blau färbt. Nach dem Eintragen des Natriums wird noch 1 Stunde Acetylen eingeleitet und dann langsam eine Lösung von 216,5 g (1 Mol) 4-Chlorbenzophenon in 800 ccm Äther (über Natrium getrocknet) zugegeben. Nach dem Eintragen wird die Kühlung entfernt, man läßt das Ammoniak über Nacht verdunsten und trägt dann in ein Gemisch von Eis und Schwefelsäure ein. Das Gemisch wird ausgeäthert, der Äther abdestilliert und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
- Kp.o,2 = 150 bis 156° C; Fp. = 50 bis 52° C (aus Ligroin). Ausbeute 200 g = 82 °/o.
- Die Überführung des 4-Chlor-a-äthinyl-benzhydrols in den ß-Dimethylamino-äthyl-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther kann wie folgt durchgeführt werden: In einem 1-1-3-Tubus-Kolben mit Rührwerk und Rückflußkühler werden 121,3 g (0,5 Mol) 4-Clüor-äthinylbenzhydrol in 300 ccm Toluol gelöst und mit 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid versetzt. Nach 15 Minuten werden 54 g (0,5 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird erst dreimal mit Wasser und dann mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Der salzsaure Auszug wird zur Entfernung von unverändertem Carbinol zweimal mit Äther ausgeschüttelt, dann alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Ätherauszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgezogen und der Rückstand im Vakuum fraktioniert.
- Kp.o,2 = 150 bis 155° C; Fp. = 52 bis 55° C (aus Petroläther). Ausbeute 86 g = 54°/o.
- Das Hydrochlorid wird aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther in Äther hergestellt.
- Fp. = 150 bis 152° C (aus Essigester).
- Das N-Dimethyl-M-äthyl-N-[ß-(4-cblor-a-äthinylbenzhydryloxy)-äthyl]-ammonium-jodid wird wie folgt hergestellt: 15,7g (1/2o Mol) vorgenannter Base, 8 g (1l20 Mol) Äthyljodid und 50 ccm Essigester werden 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Äther gefällt, abgesaugt und mit Äther gewaschen.
- Fp. = 134 bis 138° C (aus Aceton und Äther). Ausbeute etwa 700/,.
- Das N-Trimethyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryloxy)-äthyl]-ammoniummethylsulfat wird aus 15,7 g (1/2o Mol) Base, 6,3g (1/2o Mol) Dimethylsulfat und 50 ccm Essigester hergestellt.
- Fp. = 154 bis 157'C (Rohsubstanz). Ausbeute etwa 60 °/o.
- Beispiel 2 Der ß-Diäthylamino-äthyl-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther kann aus 121,3g (0,5 Mol) 4-Chlora-äthinyl-benzhydrol, 300 ccm Toluol, 19,5g (0,5 Mol) Natriumamid und 68g (0,5 Mol) Diäthylaminoäthylchlorid analog zu den Angaben des Beispiels l hergestellt werden.
- Kp.o,is = 157 bis 160° C; WD = 1,5520. Ausbeute 108 g = 63 %. Das Hydrochlorid wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther in Äther erhalten.
- Fp. = 111 bis 113° C (aus Essigester).
- Das N-Triäthyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinyl-benzhydryloxy)-äthyl]-ammoniumjodid wird aus 17,1 g (112o Mol) der vorstehend erwähnten Base, 8 g (1/20 Mol) flthyljodid und 50 ccm Essigester hergestellt. Das Gemisch wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
- Fp. = 152 bis 155° C (aus Aceton und Äther). Ausbeute etwa 75 °/°.
- Das N-Methyl-N-diäthyl-N-[ß-(4-chlor-a-äthinylbenzhydryloxy)-äthyl]-ammonium-methylsulfat wird aus 17,1 g (1/2a Mol) vorgenannter Base, 6,3 g (112o Mol) Dimethylsulfat und 50 ccm Essigester hergestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Die Substanz wurde nicht fest erhalten. Beispiel 3 Der ß- Pyrrolidino - äthyl - (4-chlor-a-äthinyl-benzhydryl)-äther wird aus 121,3 g (0,5 Mol) 4-Chlor-a-äthinylbenzhydrol, 300 ccm Toluol, 19,5 g (0,5 Mol) Natriumamid und 67 g (0,5 Mol) Pyrrolidinoäthylchlorid erhalten.
- Kp.o,7b = 175 bis 184° C. Ausbeute 42 g = 24°/o. Das Hydrochlorid wird aus vorstehend erwähnter Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther in Äther erhalten.
- Fp. = 113 bis 116° C (aus Aceton und Äther). Beispiel 4 Aus 215 g (1 Mol) 4,4'-Dichlor-benzophenon, 25,3 g (1,1 Mol) Natrium, 1 1 Ammoniak und Acetylen wird analog zum Beispiel 1 das 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol hergestellt, das bei Kp.°,b = 157 bis 159° C siedet. Die Ausbeute beträgt 187 g = 670!o der Theorie.
- 138,5 g (0,5 Mol) 4,4'-Dichlor-a-äthinyl-benzhydrol, 19,5 g (0,5 Moi) Natriumamid und 54 g Dimethylaminoäthylchiorid werden in 300 ml Toluol analog zum Beispiel 1 in den ß-Dimethylamino-äthyl-(4,4'-dichlora-äthinyl-benzhydryl)-äther übergeführt. Der Siedepunkt dieses Produktes liegt bei Kp.°,e = 179 bis 183° C. Die Ausbeute beträgt 73 g @ 410/, der Theorie.
- Aus der vorstehend erwähnten Base und chlorwasserstoffhaltigem Äther in Äther wird das Hydrochlorid der Base erhalten. Fp. 173 bis 177° C (aus Aceton).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer Äther von Diphenyläthinyl-carbinolen, dadurch gekennzeichnet, daB Benzophenon oder ein an einem oder beiden Benzolkernen halogensubstituiertes Derivat des Benzophenons nach bekannten Verfahren mit Acetylen und einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in das entsprechende Äthinyl-carbinol übergeführt, dies mit tertiären, halogenierten Basen der allgemeinen Formel Halogen - (C H,)" - N = (R)2 oder worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt und jedes R einen Alkylrest bedeutet oder beide R Alkylenreste darstellen, die zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, in Gegenwart von alkalischen Stoffen, insbesondere Natriumamid, zu den basischen Äthern kondensiert und letztere dann in üblicher Weise mit Halogenwasserstoffen in halogenwasserstoffsaure Salze oder mit Alkylhalogeniden oder Alkylestern in quaternäre Ammoniumsalze übergeführt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1068 853.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA22262A DE1028561B (de) | 1955-03-12 | 1955-03-12 | Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer AEther von Diphenyl-aethinyl-carbinolen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEA22262A DE1028561B (de) | 1955-03-12 | 1955-03-12 | Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer AEther von Diphenyl-aethinyl-carbinolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1028561B true DE1028561B (de) | 1958-04-24 |
Family
ID=6925137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEA22262A Pending DE1028561B (de) | 1955-03-12 | 1955-03-12 | Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen basischer AEther von Diphenyl-aethinyl-carbinolen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1028561B (de) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1068853A (fr) * | 1951-09-13 | 1954-07-01 | Geigy Ag J R | Agents de lutte contre les parasites et leur procédé de préparation |
-
1955
- 1955-03-12 DE DEA22262A patent/DE1028561B/de active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1068853A (fr) * | 1951-09-13 | 1954-07-01 | Geigy Ag J R | Agents de lutte contre les parasites et leur procédé de préparation |
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