DE1056618B

DE1056618B - Verfahren zur Herstellung eines neuen spasmolytisch wirksamen 1, 1-Diphenyl-3-dialkylaminopropans, seiner quaternaeren und seiner Saeureadditionssalze

Info

Publication number: DE1056618B
Application number: DEN12947A
Authority: DE
Inventors: Dr Paul Janssen; Dr David Karel De Jongh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV; Nederlandsche Combinatie voor Chemische Industrie NV
Priority date: 1955-11-15
Filing date: 1956-11-13
Publication date: 1959-05-06

Description

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung eines neuen spasmolytisch wirksamen 1,1-Diphenyl-3-dialkylaminopropans sowie dessen quaternäre und Säureadditionssalze.

Es ist allgemein bekannt, daß !,l-Diphenyl-S-dialkylaminopropane auf Nerven und auf Muskeln wirkende, krampflösende Mittel sind. Verschiedene dieser Verbindungen sind in der Literatur beschrieben (siehe z. B. Sander, Arzneimittel — Forsch. 4, 183, 257, 375 [1954]). Aus dieser Literatur geht hervor, daß die tertiären und quaternären Salze des l,l-Diphenyl-3-(N-piperidin)-propan wirksamer und weniger giftig als die anderen 1,1-Diphenyl-3-dialkylaminopropane sind, die auf Nerven und Muskeln krampflösend wirken (siehe z. B. Schaumann, Medizin u. Chem. 4, 229 [1942], Kleiderer u. a., BJOS Rapport No. P. B.-981 [1945] und White, Green und Hudson, Brit. J. Pharmacol. 6, 560 [1951]). Darüber hinaus schlugen alle Bemühungen, die Wirksamkeit durch Verzweigen, Verlängern oder Verkürzen der Propankette zu steigern, völlig fehl (siehe Lands, J. Pharmacol. exptl. Ther. 102, 219 [1951], Ruddy u. a., J. Am. Chem. Soc. 72, 718 [1950] und 73, 4096 [1951], Benoit Compt. rend. 232, 1252 [1951]).

Es wurde nun gefunden, daß die tertiären und quaternären Salze des l,l-Diphenyl-3-diisopropylaminopropans mit nichtgiftigen Anionen, die bis jetzt noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, wirksamere und weniger giftige, auf Nerven und Muskeln krampflösend wirkende Mittel sind als die tertiären und quaternären Salze des l,l-Diphenyl-3-(N-piperidin)-propans, die bisher als die wirksamsten Verbindungen galten.

Das wird durch die folgende Tabelle noch weiter erläutert werden.

	1,1-Diphenyl-	HCl	CH₃I	1,1-Diphenyl-
	3-(N-piper-			3-diisopropyl-
	idin) -propan	30		aminopropan
	als ein Salz	270		als ein Salz
	von			von	<1
			rid UrI₃I
Toxicität LD₅₀ in mg/kg	2	<1
intravenös (Maus)			30
per os (Maus)			320	30
Baryolytische Wirkung auf
isolierten Darm des Kanin	1	3		9
chens (Papaverin = 1) ....			6
Atropinwirkung auf isolierten	0,5	4,5		—
Darm des Kaninchens,
(Acetyl-Cholin-Spasmus)	40	—
Atropin — 100)	2,5
Mydriasis (intraperitoneal bei
der Maus)	1 0
Antinikotinwirkung bei
Mäusen in mg/kg	20

Verfahren zur Herstellung

eines neuen spasmolytisch wirksamen

!,l-Diphenyl-S-dialkylaminopropans,

seiner quaternären und seiner

Säureadditionssalze

Anmelder:

N. V. Nederlandsche Combinatie

voor Chemische Industrie,

Amsterdam (Niederlande),

und Laboratoria Pharmaceutica

Dr. C. Janssen N. V.,

Turnhout (Belgien)

Vertreter: Dr. phil. Dr. rer. pol. K. Köhler,
Patentanwalt, München 2, Amalienstr. 15

Beanspruchte Priorität:
Niederlande vom 15. November 1955

Dr. Paul Janssen, Turnhout (Belgien),

und Dr. David Karel de Jongh, Haarlem (Niederlande),

sind als Erfinder genannt worden

Wie bereits in der Tabelle angegeben ist, wurde weiterhin festgestellt, daß die tertiären Salze mit ungiftigen Anionen eine Antinikotin-Wirkung zeigen. In dieser Beziehung ist die neue Verbindung auch wirksamer als die bekannten l,l-Diphenyl-3-dialkylaminopropane.

Die tertiären Salze aus l,l-Diphenyl-3-diisopropylaminopropan mit Säuren, die nichtgiftige Anionen enthalten, können zur Behandlung der Parkinsonschen Erkrankung angewendet werden, während die tertiären Salze ebenso wie die quaternären Methylhalogenide dieser Base als Ersatz für Atropin und/oder Papaverin verwendet werden können.

Zur Herstellung des l.l-Diphenyl-S-diisopropylaminopropans haben sich folgende Verfahren besonders bewährt: Es kann durch eine Eisleb-Kondensation aus Diphenylmethan und l-Halogen-2-Diisopropylaminoäthan oder durch Reaktion von l,l-Diphenyl-3-halogenpropan und Diisopropylamin, weiterhin kann es durch Reduktion von l.l-Diphenyl-S-diisopropylaminopropanol-1 mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in

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Eisessig oder durch' Dehydratisation dieses Propanols und katalytisch^ Hydrierung des erhaltenen Propylens hergestellt werden. Wenn man von dem α,α-Diphenyly-diisopropylaminobutyronitril ausgeht, kann es durch Verseifung dieses Nitrils zur Säure und durch Abspaltung von Köhlendioxyd durch thermische Zersetzung hergestellt werden.

- Vorzugsweise wird es jedoch durch Abspalten der Nitrilgruppe von dem α,α-Diphenyl-y-diisopropylammobutyronitril hergestellt, z. B. mit Hilfe von Natriumamid oder einem Alkylmagriesiümhalogcnid. ^;

Die Erfindung soll durch das folgende Beispiel erläutert werden:

. Beispiel

Eine kräftig umgerührte Suspension von 0,2 bis 1 Mol Natriumamid in 200 ecm Xylol, in welcher 0,1 Mol a,a-Diphenyl-y-diisopropylaminbutyroriitril gelöst worden waren,, wurde 12, Stunden lang gekocht. Danach wurde der Überschuß an Natriumamid mit Wässer zersetzt; ao die Xylolschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Dieser saure Extrakt wurde mit konzentrierter Lauge stark alkalisch-gemacht, und die abgetrennte. Base wurde mit Äther extrahiert. Der Äther wurde nach dem Trocknen abgedampft, und das !,l-Dipheriyl-S-diisopropylaminopropan wurde im Vakuum destilliert. Aus dem erhaltenen " Öl können einige tertiäre und quaternäre Salze durch Zwischenreaktion mit geeigneten Säuren oder Alkylhalogeniden oder anderen Älkylestern¹ "hergestellt werden. Das Salzsäuresalz (C₂₁H₂₉N · HCl) hat einen Schmelzpunkt von 171° C (Thiele-Methode), das Methyljodid. :'' (C₂₁H₂₉N ■ CH₃J) einen Schmelzpunkt von 186° C unter Zersetzung. Das Ultraviolettspektrum in Isopropanol beider Salze zeigt 3 Maxima und 3 Minima, bei 254, 259,5 und entsprechend bei 268,8 und 240,5, 256 und 267,5 ΐημ. Die molare Auslöschung bei 259,5 ηιμ beträgt 450-±10.^: ··"'

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines neuen spasmolytisch wirksamen l.l-Diphenyl-S-dialkylaminopropans, seiner quatcrnären und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder Diphenylmethan mit l-Halogen-2-diisopropylaminoäthan in Anwesenheit eines Kondensationsmittels in an sich bekannter Weise kondensiert oder 1,1-Diphenyl-3-halogenpropan mit Diisopropylamin, zweckmäßig in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels, umsetzt oder !,l-Diphenyl-3-diisopropylaminopropanol-1 mit rotem Phosphor und Jodwasserstoffsäure in Eisessig reduziert oder 1,1-Diphenyl-, 3-diisopropylaminopropanol-l dehydratisiert und die erhaltene Propylenverbindung katalytisch hydriert, oder α,α-Diphenyl-y-diisopropylaminobutyronitril zur entsprechenden Säure verseift und Kohlendioxyd durch thermische Zersetzung abspaltet oder die Nitrilgruppe des α-α-Diphenyl-y-diisopropylaminobutyronitrils, z. B. mit Hilfe von Natriumamid oder einem Alkylmagnesiumhalogenid, abspaltet und das so erhaltene Produkt gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in physiologisch unbedenkliche Salze überführt oder mit Hilfe von Älkylestern, wie Methylhalogeniden, die ungiftige Anionen enthalten, quaterniert.

2. Verfahren zur Herstellung eines Säureadditionssalzes des l,l-Diphenyl-3-diisopropylaminopropans mit einer Säure, die ein nichtgiftiges Anion enthält, z. B. Salzsäure, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das¹ !,l-Diphenyl-S-diisopropylaminopropan mit der Säure, die ein nichttoxisches Anion enthält, in einem das gebildete Salz nicht lösenden Medium umsetzt.