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Verfahren zur Herstellung von 5,7-disubstituierten 1,4-Diaza-cycloheptanen
Es ist bekannt, daß man, ausgehend von a,p-ungesättigtenCarbonsäurenoderß-Ketonsäureesternsowie
1,3-Diketonen, durch Kondensation mit Äthylendiamin zu heterocyclischen Siebenringsystemen
kommen kann, die gegebenenfalls durch Hydrierung in gesättigte Verbindungen übergeführt
werden können. Die Ringschlußreaktion mit a,ß-ungesättigten Retonen gelingt nicht,
wenn als basische Komponente o-Phenylendiamin verwendet wird (s. Chem. Ber.,
90, S. 815 [1957]).
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Es wurde nun gefunden, daß man 5,7-disubstituierte 1,4-Diaza-cyclobeptane
der allgemeinen Formel
worin R, einen Alkyl- oder Arylrest und R, einen Aryl-oder OH-sulbstituierten Arylrest
bedeutet, dadurch erhält, daß man Äthylendiamin mit a,ß-ungesättigten Ketonen der
Formel R, - CO - CH = CH - R, worin R, und R2 die obige Bedeutung besitzen,
umsetzt und das entstehende Reaktionsprodukt ohne vorherige Isolierung katalytisch
hydriert.
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Die auf diese Weise erhaltenen Substanzen sind in der Literatur nicht
vorbeschrieben. Das Verfahren hat den Vorteil, daß man auf diese Weise auch zu 5,7-diarylierten
1,4-Diaza-cycloheptanen gelangen kann, die nach bisherigen Verfahren nicht zu erhalten
waren.
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Durch Tierversuche wurde ermittelt, daß diese Substanzen pharmakologisch
wirksam sind. Insbesondere bewirken die diarvlierten Verbindungen eine langanhaltende
Blutdrucksteigerung.
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Beispiel 1
Herstellung von 5,7-Diphenyl-1,4-diazacvcloheptan-dihydrochlorid
10,4g Benzalacetophenon und 3,9g Äthylendiaminhydrat werden zusammengegeben
und auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 30 bis 40'C in Lösung gebracht.
Nach einigem Stehen bei Raumtemperatur erstarrt der Ansatz zu einer festen, weißen
Masse, die im Mörser zerstoßen, in 250 cem Methanol gelöst und nach Hinzufügung
eines Platinkatalysators hydriert wird. Nach der Hydrierung wird die Platinkontaktmasse
abfiltriert, das farblose Filtrat unter Kühlung mit Salzsäure angesäuert und im
Vakuum bei einer Temperatur_ von 40'C eingeengt. Der Rückstand wird in
100 ccm Wasser gelöst und die Lösung mit 200 ccm Äther extrahiert. Der Wasserteil
wird zur Entfernung des restlichen Äthers kurze Zeit im Vakuum auf eine Temperatur
von 40'C erwärmt und anschließend mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das hierbei ausfallende
hellgelbe Öl wird in Petroläther aufgenommen, diese Lösung mit Natriumsulfat
getrocknet und der Petroläther im Vakuum abdestilliert. Nach weiterer dreimaliger
Aufnahme der Substanz in Methanol und Einengen zur Trockne wird eine liellgelbgefärbte
Masse erhalten, welche in Äther aufgenommen wird. Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff
in die ätherische Lösung fällt eine feste Substanz aus, die zwecks Reinigung in
Methanol gelöst und durch Zugabe von Äther kristallisiert erhalten wird. Der Schmelzpunkt
liegt bei 325'C.
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Beispiel 2 Herstellung von 5-Methyl-7-phenyl-1,4-diazacycloheptan-dihydrochlorid
30g Benzalaceton werden zerstoßen und mit 17,5g
Äthylendiaminhydrat
im Wasserbad bei einer Temperatur von 40'C zur klaren Lösung gebracht. Darauf rührt
man bei Raumtemperatur mit einem Glasstab so lange, bis sich eine undurchsichtige,
weißgelbe, steife Masse gebildet hat. Diese wird in 250 ccm Methanol gelöst
und in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert. Es wird von der Platinkontaktmasse
abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Von einer in geringer Menge
anfallenden Substanz wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Die so
erhaltene feste Masse wird in 200 ccm Wasser gelöst und mit Äther extrahiert. Zum
Wasserteil gibt, man Ammoniak im Überschuß, wobei eine Base ausfällt,
die
mit Petroläther ausgeschüttelt wird. Der Petroläther wird mit Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, das noch dreimÜ in
Methanol aufgenommen und jedesmal zur Trockne eingeengt wird. Der Rückstand wird
in 100 ccm absolutem Äther gelöst und unter Kühlung getrockneter Chlorwasserstoff
eingeleitet, wobei das Salz ausfällt. Dieses -vdrd zur Reinigung aus Methanol-Äther
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt zwischen 160 und 164'C.
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Beispiel 3
Herstellung von 5-Phenyl-7-o-oxy-phenyl-1,4-diazacycloheptan-dihydrochlorid
11,2g o-Oxybenzalacetophenon und 3,9g Äthylendiaminhydrat werden zusammengegeben
und vorsichtig auf eine Temperatur von 40'C erwärmt, wobei eine rotgefärbte Lösung
entsteht. Nach einiger Zeit bei Raumtemperatur aufbewahrt, erstarrt diese Lösung
zu einer festen Masse. Man löst diese Substanz in 200 ccm Methanol auf und hydriert
sie unter Benutzung von Platin als Katalysator. Nachdem die Patinkontaktmasse abfiltriert
ist, wird das Filtrat mit Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Den Rückstand löst man in 250 ccm Wasser und äthert aus. Nachdem der Ätherteil
abgetrennt ist, wird der Wasserteil durch Erwärmen im Vakuum vom Äther befreit und
mit Ammoniak alkalisch gemacht. Die hierbei anfallende Base wird in Petroläther
aufgenommen, die ätherische Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und unter Kühlung
Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei sich das Salz abscheidet. Zur Reinigung wird
aus Methanol-Äther umkristallisiert Der Schmelzpunkt liegt zwischen 199 und
201'C.