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Verfahren zur Herstellung von 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
Die Erfindung bezieht sich auf die synthetische Herstellung von 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
der folgenden Formel:
2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol ist ein weißer, kristalliner, wasserunlöslicher
Feststoff. Bei oraler Verabreichung an Personen, die an Krampfanfällen leiden, stellt
es ein wirksames krampflösendes :Mittel dar. Ferner eignet es sich als Beruhigungsmittel.
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Es ist bekannt, 2,2-disubstituierte 1,3-Propandiole herzustellen.
Danach werden die entsprechenden Aldehyde mit Formaldehyd kondensiert. Die 1,3-Propandiole
erhält man durch Reduktion der entsprechenden substituierten Molonester mit Lithiumaluminiumhydrid.
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Die vorliegende Verbindung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt
werden, von denen anschließend einige erläutert sind.
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Beispiel 1 Einer Mischung aus 460g p-Chloracetophenon, 350 ccm Äther
und 500 ccm Wasser werden unter kräftigem Rühren 410g Natriumcyanid zugesetzt. Dem
auf etwa 5 bis 10° C gekühlten Reaktionsgemisch gibt man dann 700 ccm konzentrierte
Salzsäure mit solcher Geschwindigkeit zu, daß kein Cyanwasserstoff gebildet wird
und die Temperatur des Gemisches nicht -über etwa 10° C steigt. Nach beendigter
Säurezugabe wird das Reaktionsgemisch etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
danach läßt man es in eine wäßrige und eine organische Phase absetzen. Die organische
Phase wird von der wäßrigen Phase getrennt, und die wäßrige Phase und jegliches
Salz, das sich während der Reaktion abgeschieden hat, werden mit etwa 300 ccm Äther
gewaschen. Die Ätherwaschlöslichkeit und die organische Phase werden über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther durch Abdampfen im Vakuum bei Raumtemperatur
entfernt. Der Rückstand wird unter Rühren in 800 ccm konzentrierte Salzsäure gegeben,
die durch Kühlen mit festem Kohlendioxyd auf etwa 0° C gehalten wird. Das saure
Gemisch wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei 0° C gesättigt und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Der .entstandene Niederschlag von p-Chloratromilchsäureamid
wird abfiltriert, durch Aufschlämmen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der
Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das p-Chloratromilchsäureamid bei etwa 105
bis 107° C.
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Eine Mischung aus 200 p-Chloratromilchsäureamid und 1 1 25o/oiger
Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren etwa 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird sodann über Eisstücke gegossen und mit Wasser auf ein
Volumen von etwa 31 verdünnt. Die wäßrige Lösung wird zweimal mit je 1 1 Äther gewaschen
und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, worauf sich ein Niederschlag von p-Chloratromilchsäure
bildet. Die ausgefällte Säure wird abfiltriert, in 500 ccm Äther gelöst, die Ätherlösung
zweimal mit je 250 ccm Wasser gewaschen und getrocknet und der Äther anschließend
abgedampft. Die auf diese Weise hergestellte p-Chloratromilchsäure schmilzt bei
etwa 117 bis 120° C.
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Eine Mischung aus 185 g p-Chloratromilchsäure, 600 ccm Äthanol und
60 ccm konzentrierter Schwefelsäure wird etwa 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wird dann durch Abdampfen im Vakuum bei Raumtemperatur
entfernt, der Rückstand wird Tiber Eisstücke gegossen und mit Wasser auf ein Volumen
von etwa 21 verdünnt. Der bei der Reaktion entstandene p-Chlo-ratromilchsäureäthylester
wird zweimal mit je 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden nacheinander
mit 200 ccm Wasser, 200 ccm 5o/oiger Natriuincarbonatlösung und 200 ccm Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung wird
fraktioniert destilliert, und die bei einem Druck von 0,1 mm Quecksilber bei etwa
90 bis 100° C übergehende Fraktion wird gesammelt. Das Destillat besteht aus p-Chloratromilchsäureäthylester.
Einer
Lösung von 2 Mol Methylmagnesiumjodid in 1,5 I Äther werden unter kräftigem Rühren
107 g (0,5 Mol) p-Chloratromilchsäureäthylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird etwa 16 Stunden gerührt und anschließend durch Zugabe von etwa 320 ccm gesättigter
wäßriger Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach einigem Stehen wird die Ätherschicht
abdekantiert, die wäßrige Phase und die ausgefallenen Salze werden mehrere Male
mit je 500 ccm Äther gewaschen. Die Ätherwaschlösungen werden mit der Ätherschicht
vereinigt und nacheinander mit je 500 ccm 5°/oiger Ammoniumchloridlösung und Wasser
gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockene eingedampft. Der aus 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol bestehende
kristalline Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert.
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Das auf diese Weise hergestellte 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
schmolz bei etwa 66 bis 67° C.
| Analyse für C11 H16 Cl 02: |
| Berechnet ... ... C 61,53, H 7,04; |
| gefunden ...... C 61,56, H 7,14. |
Beispiel 2 Eine Mischung aus 300g rotem Quecksilberoxyd, 4 1 destilliertem Wasser
und 250 ccm konzentrierter Schwefelsäure wurde auf etwa 45° C erhitzt. Die Reaktion
wurde durch Zusatz von etwa 50 ccm Methylbutinol eingeleitet. Insgesamt wurden 8330
g Methylbutinol mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
trotz äußerer Kühlung 60 bis 70° C betrug. Das aus 2-Methylbutan-3-on-2-oI-suIfat
bestehende Reaktionsprodukt wurde durch dreieinhalbstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches
auf etwa 90° C hydrolysiert. Danach ließ man das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden
bei Raumtemperatur stehen. Das bei dieser Umsetzung gebildete Quecksilbersulfat
wurde abfiltriert und dem Filtrat 10 1 Benzol zugesetzt. Die Wasser- und Benzolschichten
wurden etwa 15 Minuten gerührt; anschließend ließ man sie absetzen. Der Benzolextrakt
wurde abdekantiert. Die extrahierte Wasserschicht wurde mit Natriumsulfat gesättigt
und die gesättigte Wasserschicht zweimal mit 500 ccm Benzol extrahiert, so daß man
weiteres Reaktionsprodukt erhielt. Die Benzolextrakte wurden vereinigt und durch
Abdestillieren eines konstant siedenden Wasser-Benzol-Gemisches getrocknet, wobei
gleichzeitig der größte Teil des Benzols entfernt wurde. Die letzten Spuren des
Benzols wurden durch Destillation im Vakuum entfernt und der aus 2-Methvl-2-oxybutan-3-on
bestehende, im Kalben zurückbleibende Rückstand im Vakuum destilliert, wobei die
bei einem Druck von etwa 90 mm Quecksilber bei 69 bis 81° C übergehende Fraktion
gesammelt wurde. Das 2-Methyl-2-oxyhutan-3-on hatte folgenden Berechnungsindex:
n ä = 1.4252 ± 10.
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Zur Herstellung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid wurden folgende Materialien
in einen 760 1 fassenden Destillationskolben gegeben: 10 050 g Magnesiumspäne,
75,71 wasserfreier Diäthvläther, 2,27 kg 1-Brom-4-chlorbenzol, 28,3 g Jod.
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Eine Lösung von 74,8 kg 1-Brom-4-chlorbenzol in 113,5 1 wasserfreiem
Äther wurde dem Gemisch im Destillationskolben mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt,
daß der Äther auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe des
1-Brom-4-chlorbenzols wurden 17 544 g 2-Methyl-2-oxybutan-3-on in 113,5 1 wasserfreiem
Diäthyläther zugesetzt, wobei die Zugabe mit solcher Geschwindigkeit erfolgte, daß
der Äther auf Rückflußtemperatur gehalten wurde. Nach beendigter Zugabe des Ketons
wurde das Reaktionsgemisch zur Gewährleistung einer vollständigen Umsetzung 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 16 Stunden stehen und
goß es anschließend in ein Gemisch aus 408 kg Eis und 115 g etwa 32o/oiger
Salzsäure. Die Wasserschicht wurde abgezogen und verworfen. Die das 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
enthaltende Ätherlösung wurde mit Aktivkohle entfärbt und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Trockenmittel wurde abfiltriert und der Äther im Vakuum abgedampft, so daß ein
2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol enthaltender Rückstand erhalten wurde. Der
Rückstand wurde auf etwa 55° C erhitzt und unter Rühren 492 1 warmes Benzin (Petroleumdestillat)
mit einem Siedebereich von 60 bis 80° C zugesetzt. Dieses Gemisch wurde gekühlt
und der sich abscheidende kristallineNiederschlag von 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
abfiltriert und mit kaltem Benzin gewaschen. Das kristalline Material wurde in etwa
60,51 Benzol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und der Lösung etwa 75,5 1 Benzin zugesetzt.
Das erhaltene Gemisch wurde auf etwa -5° C gekühlt, um eine im wesentlichen vollständige
Auskristallisation des 2-p-Chlorphenyl-3-methvl-2,3-butandiols zu bewirken. Das
kristalline 2-p-Chlorphenyl-3-methl-2.3-butandiol wurde abfiltriert, mit 18,9 1
Benzin' gewaschen, pulverisiert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 23,33 kg umkristallisiertes
2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol erhalten. Beispiel 3 Eine Lösung von 300
g Diacetyl in 1 1 Chlorbenzol wurde tropfenweise einer Suspension von 900 g wasserfreiem
Aluminiumchlorid in 1,51 Chlorbenzol zugesetzt. Die Diacetyllösung wurde mit solcher
Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionstemperatur etwa 30°C betrug. Nach beendigter
Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, um eine
vollständige Umsetzung des Diacetyls und Chlorbenzols zu 3-p-Chlorphenyl-3-oxybutan-2-on
zu gewährleisten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über etwa 2 kg Eis genossen
und das erhaltene Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert unter 2
angesäuert. Dem angesäuerten Gemisch wurden 31 Diäthyläther zugesetzt und
das organische Material mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde abgetrennt,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft, wobei als Rückstand
3-p-Chlorphenyl-3-oxybutan-2-on erhalten wurde. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert
und die bei einem Druck von etwa 0,1 mm Ouecksilber bei etwa 115° C übergehende
Fraktion gesammelt. Man erhielt 352 g 3-p-Chlorphenyl-3-oxybutan-2-on.
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Einem auf ähnliche Weise aus 568 g Methyljodid. 97 g Magnesiumspänen
und 3 1 wasserfreiem 1)iäthv#1-äther hergestellten Grignard-Reagens wurden langsam
252g 3-p-Chlorphenyl-3-oxybutan-2-on zugesetzt. Nach beendigter Zugabe des ketons
wurde das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde dann
1 1 gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt und die das während der Reaktion
entstandene 3-p-Chlorphenyl-3-methyl-
2,3-butalldiol enthaltende
Ätherschicht abgetrennt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit 1 1 5o/oiger Ammoniumchloridlösung
und 1 1 Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert
und der Äther im Vakuum abgedampft, wobei als Rückstand 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol
erhalten wurde. Der Rückstand wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 umkristallisiert.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 27,3 g Oxalsäurechloridäthylester in 50
ccm Chlorbenzol wurde innerhalb 1 Stunde tropfenweise einer Suspension von 30 g
wasserfreiem Aluminiumchlorid in 100 ccm Chlorbenzol zugesetzt. Die Reaktionstemperatur
stieg auf 40° C. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend 16 Stunden bei der gleichen Temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wurde dann über 300 g Eis gegossen und sein PH-Wert mit 12n-Salzsäure auf 2 eingestellt.
Mit dem angesäuerten Produkt wurden 750 ccm Chloroform gemischt. Die Cliloroformschicht
wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform und der
größte Teil des nicht umgesetzten Chlorbenzols wurden im Vakuum abdestilliert, wobei
als Rückstand ein Gemisch aus p-Chlorbenzoylameisensäureäthylester und Chlorbenzol
zurückblieb. Dem Rückstand wurden 500 ccm wasserfreies Äthanol zugesetzt, das 50
ccm 12 n-Salzsäure enthielt, anschließend ließ man das Gemisch 48 Stunden stehen,
um sämtliche p-Chlorbenzoylatne.is,ensäure, die während der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
entstanden sein konnte, erneut zu verestern. Der erhaltene p-Chlorbenzoylameisellsäureester
wird mit einem Methylmagnesiumjodid behandelt und die entstandene Grignard-Verbindung
anschließend zum 3-p-Chlorphenyl-3-methyl-butan-2,3-diol hydrolysiert. Beispiel
s Das durch Umsetzung von Natriumacetylid mit p-Chloracetophenon hergestellte p-Chlorphenyläthinylcarbinol
wurde nach dem Verfahren von H en n i o n und Flesh, JACS, 77, 3253 (1955), hydratisiert.
Das 3-(p-Chlorphenyl)-3-oxybutan-2-on wurde nach dem in Beispie13 beschriebenen
Verfahren mit Methylmagnesiumjodid zu 3 - p - Chlorphenyl - 3 - methyl -2,3-butandiol
umgesetzt. Beispiel 6 Aus 38,9 g Magnesium, 180 g Isopropylbromid und 11 wasserfreiem
Methyläther wurde ein Grignard-Reagens hergestellt. Dieser Lösung von Isopropylmagnesiumbromid
wurden 155 g p-Chloracetophenon mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß das Gemisch
unter Rückfluß leicht siedete. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch über Nacht
stehen, damit sich das Isopropylmagnesiumbromid vollständig mit dem p-Chloracetophenon
umsetzte. Das 2-p-Chlorphenyl-3-methylbutan-2-ol enthaltende Reaktionsgemisch wurde
mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt, die das 2-p-Chlorphenyl-3-methylbutan-2-ol
enthaltende Ätherschicht abgetrennt, getrocknet und destilliert. Die aus 2-p-Chlorphenyl-3-methylbutan-2-ol
bestehende Fraktion, die bei einem Druck von etwa 10 mm Quecksilber zwischen 117
und 127°C überging, wurde gesammelt. 117,6 g der Verbindung wurden etwa 11/2 Stunden
in Gegenwart von 10 g Kaliumbisulfat auf etwa 150° C erhitzt, um sie zu 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-buten
zu dehydratisieren. Das erhaltene Gemisch wurde bei einem Druck von etwa 6 mm Quecksilber
destilliert und das bei 91 bis 94° C übergehende Material gesammelt. 88,3 g des
auf diese Weise hergestellten 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2-baten wurden nach dem Verfahren
von Swern, JACS, 69, 1692 (1947), mit Perameisensäure peroxydiert und hydrolysiert,
so daß man 2-p-Chlorphenyl-3-methyl-2,3-butandiol erhielt.