DE1031801B - Verfahren zur Umwandlung von Pseudoephedrin in Ephedrin - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es ist bisher in der Literatur kein Verfahren beschrieben worden, nach dem es möglich wäre, Pseudoephedrin (threo-Phenylmethylaminopropanol) in irgendwie befriedigender Weise in Ephedrin (erythro-Phenylmethylaminopropanol) zu überführen. Eine solche Möglichkeit hätte technische Bedeutung, da bei den üblichen technischen Methoden der Ephedrinsynthese zu einem gewissen Prozentsatz Pseudoephedrin als nicht verwertbares Nebenprodukt anfällt.

Es sind zwar in der Literatur einzelne Angaben zu finden, wonach eine solche Umlagerung möglich sein soll. So beschreibt Späth, Mh. Chem. 41, S. 334 (1920), die angebliche Überführung von d-Pseudoephedrin in 1-Ephedrin durch 15stündiges Erhitzen auf 100⁰C mit 25°/₀iger Salzsäure. Aus den Angaben Späths ist zu entnehmen, daß er mit etwa 20°/₀iger Ausbeute diese Umwandlung durchgeführt haben will. Diese Angaben können wir nicht bestätigen, es tritt unter diesen Bedingungen auch nicht in nennenswerten Spuren eine Umlagerung ein.

In der deutschen Patentschrift 673486 wird ein Verfahren beschrieben, wonach aus optisch aktivem Ephedrin bzw. Pseudoephedrin durch Behandlung mit Alkalialkoholat bei etwa 195° C eine Racemisierung erfolgen soll. Aus den Beispielen ist jedoch zu entnehmen, daß z. B. aus d-Pseudoephedrin nur etwa 40°/₀ racemisches Ephedrin, hingegen in mehr als 50°/₀iger Ausbeute racemisches Pseudoephedrin, gebildet wird. Wir haben die Reproduzierbarkeit dieses Verfahrens nicht geprüft, da es infolge des uneinheitlichen Verlaufs sowieso ohne technische Bedeutung ist.

Es konnte jedoch überraschenderweise gefunden werden, daß es trotz der bisherigen in der Literatur mitgeteilten negativen Erfahrungen doch möglich ist, in einfacher Weise Pseudoephedrin sowohl in racemischer wie auch in optisch aktiver Form mit ausgezeichneter Ausbeute ausschließlich in Ephedrin zu überführen. Man geht dabei aus von 1-Chlor-N-acylderivaten des Pseudoephedrins. Schmidt, Arch. d. Pharmazie 252, S. 89ff. (1914), hatte bereits ein identisches 1-Brom-Derivat des Pseüdoephedrins undEphedrins hergestellt und dieses amStickstoff acetyliert. Die von Schmidt vorgenommene Behandlung dieser Verbindung mit wäßriger Silbernitratlösung führt nur zum Ersatz des Broms am Kohlenstoffatom 1 durch die Oxygruppe, es resultiert dasN-Acetyl-pseudoephedrin. Dieses geht bei Behandlung mit Salzsäure in der Wärme ausschließlich in Pseudoephedrin über. (Man konnte auch ein Zwischenprodukt dieser Reaktion fassen durch Behandlung mit verdünnterSalzsäurebei Zimmertemperatur, wobei unter Wanderung der Acetylgruppe vom Stickstoff zum Sauerstoff das O-Acetyl-pseudoephedrinchlorhydrat entsteht: P fan ζ und Müller, Archiv d. Pharmazie 288, S. 65ff, [1955]).

Demgegenüber wird das erfindungsgemäße Verfahren so ausgeführt, daß die Halogensubstitution am C-Atom 1 Verfahren zur Umwandlung
von Pseudoephedrin in Ephedrin

Anmelder:
VEB Fahlberg-List

Chemische und Pharmazeutische Fabriken, Magdeburg-Südost 13

Dipl.-Chem. Dr. Hermann Pfanz, Magdeburg-Stadtfeld, und Hans Wieduwilt, Magdeburg-Südwest,

sind als Erfinder genannt worden

zunächst aufrechterhalten wird und das 1-Chlor-N-acylpseudoephedrin entweder zunächst z. B. durch Behandlung mit wäßrigem Alkohol in der Wärme in das O-Acylephedrinchlorhydrat umgelagert wird, das dann sauer oder alkalisch verseift wird, oder indem man das 1-Chlor-N-acyl-pseudoephedrin gleich mit Säuren oder Alkalien behandelt. Dabei tritt zwar auch die Verseifung ein, aber überraschenderweise läuft dabei zeitlich bevorzugt auch die Umlagerung in die erythro-Konfiguration ab, so daß ausschließlich Ephedrin auf diese Weise erhalten wird. Man kann selbstverständlich auch so vorgehen, daß man das l-Chlor-N-acyl-pseudoephedrin gar nicht in Substanz . isoliert, sondern die in bekannter Weise durch Umsatz des Pseudoephedrins mit Thionylchlorid erhaltene Reaktionsmischung acetyliert und das so erhaltene Reaktionsgemisch unmittelbar der Umlagerung und Verseifung unterwirft.

Gleichartige Umlagerungsreaktionen lassen sich selbstverständlich auch ausgehend von den optisch aktiven Komponenten ausführen.
Das vorstehend geschilderte Verfahren gibt erstmalig die Möglichkeit, in technisch gangbarer Weise das Pseudoephedrin in das pharmazeutisch wertvollere Ephedrin zu überführen.

Beispiel 1

5 g threo-l-Phenyl-l-chlor-N-acetyl-methylaminopropan (Schmp. 102 bis 104° C) werden in 20 ml Wasser gelöst, 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, anschließend mit 5 ml konzentrierter Salzsäure 15 Minuten gekocht und das sich nach Einengen aus der Lösung abscheidende

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Ephedrin-chlorhydrat mit einer Ausbeute von 4,4 g isoliert.

Beispiel 2

5 g threo-l-Phenyl-l-cMor-N-acetyl-methylaminopropan werden mit 25 ml 2n-HCl 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, wobei sich nach dem Einengen und Erkalten aus der Lösung 4,4 g Ephedrin-chlorhydrat ausscheiden.

Beispiel 3

5 g threo-l-Phenyl-l-chlor-N-acetyl-methylaminopropan werden in einer Mischung von 20 ml Alkohol und 1 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es scheiden sich aus der Lösung 5 g des 1-Phenyl-l-O-acetyl-2-methylaminopropan-chlorhydrat vom Schmp. 205 bis 207° C ab. Die Kristalle werden abgetrennt und 15 Minuten mit 2n-HCl unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt, mit Aceton einmal abgedampft und der Rückstand mit wenig Aceton aufgenommen, wobei sich das Ephedrin-chlorhydrat vom Schmp. 186 bis 189° C in kristalliner Form abscheidet.

Beispiel 4

5 g threo-l-Phenyl-l-chlor-N-acetyl-methylaminopropan werden in 25 ml Wasser 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, worauf sich nach dem Abkühlen 3,6 g des l-Phenyl-l-O-acetyl-methylaminopropan-chlorhydrats abscheiden. Nach dem Abfiltrieren wird die Substanz mit 2n-HCl 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Einengen zur Trockne und Versetzen mit wenig Aceton ein Kristallbrei abgeschieden, der nach Absaugen und Trocknen einen Schmp. von 186 bis 189°C zeigte.

Beispiel 5 ₃g

5 g threo-l-Phenyl-l-chlor-N-acetyl-methylaininopropan werden in 50 ml 10°/₀iger Kalilauge 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die sich als Öl abscheidende Ephedrinbase mit Äther extrahiert, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend daraus in geeigneter Weise, z. B. mit gasförmiger Salzsäure, das Ephedrin-hydrochlorid abgeschieden. Es werden so 4,1 g vom Schmp. 186 bis 188°C erhalten.

Beispiel 6

5 g d-threo-l-Phenyl-l-chlor-N-acetyl-methylaminopropan (Schmp. 125 bis 127° C) werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, der Rückflußkochung und Aufarbeitung unterzogen. Es werden so 4,4 g 1-Ephedrin-chlorhydrat erhalten, welches nach einmaligem Umkristallisieren aus n-Propanol einen Schmp. von 215 bis 217⁰C und
a% = — 34,6° (c = 5) zeigt.

Beispiel 7

10 g tlireo-l-Phenyl-l-chlor-N-propionyl-aminopropan (Schmp. 80 bis 82°C) werden in 50 ml 2n-HCl 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Es werden so 8,1 g Ephedrin-chlorhydrat vom Schmp. 185 bis 188°C erhalten.

Beispiel 8

10 g threo-1-Phenyl-l-chlor-N-benzoyl-aminopropan (Schmp. 98 bis 100° C) werden in einem Gemisch von 35 ml Wasser und 35 ml Salzsäure (d = 1,19) 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Aus der durch Einstellen in Wasser gut gekühlten Lösung scheidet sich der Hauptanteil Benzoesäure ab. Nach dem Absaugen des Niederschlages werden aus dem Filtrat durch Eindampfen im Vakuum und Aufnehmen mit Aceton 4,6 g Ephedrinchlorhydrat vom Schmp. 185 bis 188° C erhalten.

Beispiel 9

18,3 g Pseudoephedrin-chlorhydrat vom Schmp. 162 bis 164° C werden langsam unter Rühren in 55 ml eisgekühltes Thionylchlorid eingetragen. Nach beendetem Eintragen wird kurz auf 60° C erhitzt und anschließend im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Nach Zusatz von 100 ml Wasser wird durch Natriumbicarbonatzusatz das p_H auf etwa 5 gebracht und riaclT Zusatz von 20 ml Essigsäureanhydrid 48 g Natriumbicarbonat eingetragen. Nach Rühren bei Zimmertemperatur werden allmählich etwa 85 ecm konzentrierte Salzsäure zugefügt, danach die gesamte Mischung 1 Stunde auf 95° C erhitzt. Aus der abgekühlten Lösung scheidet sich die Hauptmenge des Reaktionsproduktes in kristalliner Form aus. Ein Rest kann aus der Mutterlauge isoliert werden, z. B. nach Zusatz von Alkali durch Ausschütteln mit Benzol und Ausfällung mit Salzsäure aus der benzolischen Lösung. Man erhält insgesamt 14,8 g rohes Ephedrin-chlorhydrat, das nach Umkristallisation aus n-Propanol einen Schmp. von 186 bis 187° C zeigt und im Mischschmelzpunkt mit Ephedrin anderer Herkunft keine Depression zeigt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Umwandlung von Pseudoephedrin in Ephedrin, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Pseudoephedrin in bekannter Weise erhaltenes 1-Phenyl-l-cldor-2-N-acyl-methylaminopropan mit Säuren oder Alkalien behandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften: Archiv der Pharmazie, Bd. 252 (1914), S. 111, 118 und 135, Absatz 3.

   © 809 530/434 6.