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Verfahren zur Herstellung tertiärer Amine durch Hydrierung von Nitrilen
in Gegenwart sekundärer Amine Beim Hydrieren von Nitrilen über metallischen Katalysatoren
entstehen in der Hauptsache primäre Amine. Als Nebenprodukte bilden sich hierbei
außerdem in einer von der Konstitution des Nitrils und den Hydrierbedingungen, besonders
von der Natur des Katalysators abhängigen Menge die zugehörigen sekundären Amine,
deren Entstehung durch Hydrierung der Nitrile bei Gegenwart von Ammoniak weitgehend
zugunsten der gewünschten primären Amine zurückgedrängt werden kann.
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Es ist weiterhin bekannt, daß bei der Hydrierung von Nitrilen bei
Gegenwart sekundärer Amine unmittelbar unter Abspaltung von Ammoniak die zugehörigen
tertiären Amine entstehen, z. B.
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C«H5CH2CN t HN (CH2)2 + 2H2 --> C6H5-CH2-CH2-N(CH3)2+NH3 (s. z.
B. K. Kindler, F. Hesse, Arch. 271, [1933], S.439).
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Bei der Durchführung dieses Verfahrens hat sich nun aber gezeigt,
daß es durchaus nicht immer mit Sicherheit gelingt, durch den Zusatz des sekundären
Amins bei der Hydrierung des Nitrils die Bildung des tertiären Amins zu erreichen.
Vielmehr wurde beobachtet, daß das Ausmaß der Bildung des tertiären Amins neben
primärem und sekundärem Amin in bisher nicht übersehbarer Weise von der Konstitution
des Ausgangsnitrils abhängig ist. So erhält man beispielsweise bei der Hydrierung
von ß,ß-Diphenylhydracrylnitril bei Gegenwart selbst der 10molaren Menge Piperidin
nicht das erwartete tertiäre Amin, sondern lediglich das primäre 1,1-Diphenyl-3-aminopropanol-f
1); eine Beteiligung des Piperidins am Reaktionsablauf ist daher in diesem Falle
überhaupt nicht feststellbar.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Hydrierung von Nitrilen bei
Gegenwart sekundärer Amine dann mit Sicherheit die gewünschten tertiären Amine in
hohen Ausbeuten herstellen kann, wenn man die sekundären Amine als Salze zur Anwendung
bringt. Dabei hat sich überraschenderweise ergeben, daß die Durchführbarkeit dieser
Reaktion von der Natur der salzbildenden Säure weitgehend unabhängig ist, so daß
sowohl anorganische als auch organische Säuren, deren Säurenatur durch Hydrierung
nicht verändert wird, erfindungsgemäß anwendbar sind.
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Als Nitrile kommen ganz allgemein Carbonsäurenitrile in Betracht,
deren Cyangruppe an einen beliebig substituierten organischen Rest gebunden ist.
So lassen sich rein aliphatische Nitrile, wie Butyronitril ebenso als Ausgangsmaterialien
verwenden wie rein aromatische Nitrile, wie Benzonitril, bzw. Aralkylcyanide, wie
Benzylcyanid, Diarylhydracrylnitrile oder z. B. 9-Oxy-9-cyanmethylfluoren. Weiterhin
lassen sich die in großer Anzahl durch Cyanäthylierung herstellbaren Nitrile der
neuen Reaktion zuführen, wobei auch heterocyclische Ver-
bindungen wie N-Cyanäthylphenothiazin
und seine Substitutionsprodukte mit Vorteil zur Anwendung gelangen können.
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Die Natur des die Cyangruppe tragenden Restes ist nicht auf solche
beschränkt, die während der Hydrierung unverändert bleiben; es ist durchaus möglich,
auch solche Nitrile zur Anwendung zu bringen, deren organischer Rest während der
Hydrierung in übersehbarer Weise verändert wird.
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Als sekundäre Amine kommen vor allem aliphatische und cycloaliphatische
Amine der allgemeinen Formel H NR' R" in Frage, wobei die Substituenten R' und R"
in beliebiger Weise carbocyclisch oder unter Zwischenschaltung von Heteroatomen,
wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, miteinander verknüpft sein können.
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Als salzbildende Säuren verwendet man zweckmäßig solche organischen
oder anorganischen Säuren, die während der Hydrierung nicht verändert werden, wie
beispielsweise Fettsäuren bzw. Salz- oder Schwefelsäure.
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Hierbei ist es keineswegs erforderlich, die Säuren in einer den sekundären
Aminen äquivalenten Menge zu verwenden; zur Erzielung des gleichen Effektes genügt
es mitunter, daß nur ein Teil des sekundären Amins als Salz vorliegt.
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Die ganz oder teilweise als Salze angewandten sekundären Amine müssen
in mindestens dem Nitril äquimolarer Menge zur Anwendung gelangen, wobei man vorteilhaft
ein Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet, das geeignet ist, die Reaktionskomponenten
in homogener Lösung zu halten. Als solche kommen vor allem Alkohole mit oder ohne
Zusatz von Wasser in Frage.
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Zur Erzielung besonders guter Ausbeuten hat es sich als zweckmäßig
erwiesen, die ganz oder teilweise neutralisierten
sekundären Amine
im Überschuß zur Anwendung zu bringen. Den gleichen Effekt kann man auch dadurch
erzielen, daß man das Nitril während der Hydrierung dem Reaktionsgemisch im Maße
der Hydriergeschwindigkeit allmählich in geeigneter Weise zugibt.
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Die Durchführung der Hydrierung geschieht zweckmäßig unter Druck
bei gewöhnlicher oder mäßig erhöhter Temperatur, wobei sich als in vielen Fällen
günstigste Temperatur etwa 50 bis 90°C erwiesen hat. Als Katalysatoren kommen die
gebräuchlichen Hydrierungskatalysatoren in Anwendung, wobei sich vor allem Raney-Nickel
verschiedenen Aktivitätsgrades durch besondere Eignung zur Durchführung der erfindungsgemäßen
Umsetzung auszeichnet.
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Die Überführung eines Nitrils in ein tertiäres Amin stellt eine über
verschiedene aktive Zwischenstufen verlaufende gekoppelte Reaktion dar. Zur Erzielung
hoher Ausbeute an tertiärem Amin ist es daher wesentlich, die Geschwindigkeit der
einzelnen Tellreaktionen möglichst aufeinander abzustimmen. Reaktionstemperatur,
Menge und Aktivität des Katalysators, Wasserstoffdruck, Konzentration der reagierenden
Komponenten und dergleichen können daher Art und Menge des Reaktionsendproduktes
in gewissem Umfange beeinflussen, so daß es im allgemeinen erforderlich ist, die
optimalen Reaktionsbedingungen einer bestimmten Umsetzung jeweils durch besondere
Versuche zu ermitteln.
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Als Nebenprodukt der Umsetzung kann das zugehörige primäre Amin entstehen,
dessen Menge durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen - geringe Hydriergeschwindigkeit,
Überschuß an sekundärem Amin - gewöhnllch auf ein Mindestmaß reduzierbar ist.
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Seiner allgemeinen Gültigkeit entsprechend ist das neue Verfahren
vielseitig verwertbar sowohl zur Herstellung von Zwischenprodukten, als auch ganz
allgemein zur Herstellung von pharmazeutisch brauchbaren tertiären Aminen.
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Beispiel 1 Eine Lösung von 90 g (2 Mol) Dimethylamin in 600 ccm Methanol
wird unter Kühlung mit 120 g (2 Mol) Eisessig versetzt und nach Zugabe von 46,8
g Benzylcyanid (0,4 Mol) und 10 g Raney-Nickel bei 70°C und 70 bis 50 at H2-Druck
1 Stunde bis zur Beendigung der H2-Aufnahme behandelt. Nach dem Erkalten trennt
man vom Katalysator ab, macht das Filtrat mit Salzsäure kongosauer, dampft das Methanol
im Vakuum bei 40°C ab und nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wobei sich eine geringe
Menge (1,4 g) des schwerlöslichen Hydrochlorids des Di-(ß-phenyläthyl) -amins abscheidet.
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Man saugt hiervon ab, wäscht die erhaltene Lösung mit Äther, macht
die Basen mit Natronlauge frei, schüttelt mehrere Male mit Äther aus und destilliert
den Rückstand der Ätherlösung. Man erhält auf diese Weise 38,2 g einer bei 15 Torr
und 84°C siedenden Base, die 85 °/0 ß-Phenyläthyl-dimethylamin enthält. Die Beimengung
von primärem Amin läßt sich leicht durch Acetylierung entfernen.
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Arbeitet man mit einem Überschuß von 4 Mol Dimethylamin auf 0,4 Mol
Benzylcyanid, jedoch ohne Eisessigzusatz, so erhält man 34,8 g einer Base vom Kp2.
68 bis 75°C, die nur 37,5 °/0 ß-Phenyläthyl-dimethylamin neben ß-Phenyläthylamin
enthält.
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Beispiel 2 Hydriert man eine Lösung von 23,4 g (0,2 Mol) Benzylcyanid,
85 g Piperidin (1 Mol) und 63 g (1,05 Mol) Eisessig in 400 ccm Methanol nach Zusatz
von 5 g Raney-Nickel bei 60 bis 80°C und 50 at H2-Druck, so erhält man nach der
entsprechend Beispiel 1 durchgeführten Aufarbeitung des Reaktionsgemisches 23 g
einer Base
vom Kp14. 125° C, die zu 88 °io aus N-ß-Phenyläthylpiperidin besteht.
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Beispiel 3 Eine Lösung von 22,3 g (0,1 Mol) ß,ß-Diphenylhydracrylnitril,
60 g (1 Mol) Eisessig und 85 g (1 Mol) Piperidin in 400 ccm Alkohol wird nach Zusatz
von 10 g Raney-Nickel bei 80 bis 9000 und 80 bis 50 at H2-Druck 1 Stunde bis zum
Aufhören der H2-Aufnahme hydriert. Nach dem Erkalten saugt man vom Katalysator ab,
verdampft den Alkohol im Vakuum, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert vorsichtig
mit verdünnter Salzsäure an, entfernt nichtlösliche Anteile durch Absaugen und fällt
danach aus der sauren Lösung die Base durch Versetzen mit Natronlauge, wobei sich
das N-(y,y-Diphenyl-y-oxypropyl)-piperidin in kristalliner Form mit einem Rohschmelzpunkt
von 113°C abscheidet. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 17,5 g der
reinen BasevomF. 117°C.
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C20H25°N Berechnet 081,3 H 8,48 N 4,75 gefunden 081,57 H8,41 N 4155
Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol/Äther
bei 235°C.
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Führt man den gleichen Ansatz ohne Zusatz von Eisessig durch, so
erhält man nach analoger Aufarbeitung 17,4 g des primären y,y-Diphenyl-y-oxypropylamins
vom F. 14200.
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Cl6Hl70N Berechnet 079,4 H 7,5 N 6,17 gefunden C79,54 H7,76 N 5,88
Ersetzt man in dem zuerst beschriebenen Ansatz das Piperidin durch 1 Mol (87 g)
Morpholin, so erhält man analog 15,4 g N-(γ,γ-Diphenyl-γ-oxypropyl)-morpholin,
das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 101 bis 103°C schmilzt.
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Q9H28O2N Berechnet C 76,8 H 7,75 N 4,72 gefunden C 76,84 H 7,91 N
4,85 Das Hydrochlorid schmilzt bei 230 bis 232°C.
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Beispiel 4 Hydriert man eine Lösung von 25,8 g (0,1 Mol) ß-Phenyl-ß-o-chlorphenyl-hydracrylnitril,
85 g (1 Mol) Piperidin und 63 g (1,05 Mol) Eisessig in 500 ccm Alkohol nach Zusatz
von 10 g Raney-Nickel bei 70 bis 80° C/80 at H2-Druck bis zum Aufhören der H2-Aufnahme,
so erhält man nach entsprechender Aufarbeitung 16,6 g des N-(γ-Phenyl-γ-o-chlorphenyl-γ-oxypropyl)-piperidins,
das aus verdünntem Alkohol in feinen Kristallen vom F. 1070 C kristallisiert.
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Q0H24ON0l Berechnet N 4,25 Cl 10,75 gefunden N4,57 Cl 10,50 Wird in
dem oben beschriebenen Ansatz das Piperidin durch 1 Mol (87 g) Morpholin ersetzt,
so erhält man das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 142° C schmelzende N -
(y - Phenyl- 7 - o - chlorphenyl -7 - oxypropyl) - morpholin.
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Cl9H2202NCl Berechnet N 4,22 0110,68 gefunden N 4,27 Ol 10,50 Aus
ß-Phenyl-ß-p-chlorphenyl-hydracrylnitril erhält man analog das entsprechende N-(y-Phenyl-y-p-chlorphenyl
-y-oxypropyl)-piperidin
vom F. 100 bis 1020 C (aus verdünntem Methanol).
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Q0H24ONCl Berechnet C 72,8 H 7,28 N 4,25 gefunden C 73,00 H 7,67 N
4,19 Beispiel 5 Versetzt man eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) ß-Phenylp-p-methoxyphenylhydracrylnitril
in 400 ccm Methanol mit 90 g 50°/Oiger methanolischer Dimethylaminlösung (1 Mol)
und 60 g (1 Mol) Eisessig und hydriert die erhaltene Mischung nach Zugabe von 10
g Raney-Nickel 1 Stunde bei 75° C und 80 at H2-Druck bis zur Beendigung der H2-Aufnahme,
so erhält man nach der üblichen Aufarbeitung 22 g des 1 -Phenyl-1 -p-methoxy-phenyl-3-dimethylamino-propanol-
(1), das nach Kurzweg-Destillation bei 0,01 Torr bei 114 bis 116° C schmilzt.
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Beispiel 6 Hydriert man æ g (0,1 Mol) 9-Oxy-9-cyanmethylfluoren in
400 ccm Alkohol nach Zusatz von 85 g (1 Mol) Piperidin und 60,6 g (1,01 Mol) Eisessig
in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel 1 Stunde bei 70 bis 80° C und 80 at H2-Druck
bis zum Aufhören der H2-Aufnahme, so können nach entsprechender Aufarbeitung und
Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol 17 g des bei 135° C schmelzenden 9-Oxy-9-p-piperidinoäthyl-fluorens
erhalten werden.
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C20H23°N Berechnet C 81,9 H 7,85 N 4,78 gefunden C 81,77 H 7,96 N
4,88 Ersetzt man in obigem Beispiel das Piperidin durch 87 g Morpholin, so erhält
man in analoger Weise 21,8 g 9-Oxy-9-N-morpholinoäthyl-fluoren vom F. 138° C (aus
verdünntem Methanol oder aus Methylcyclohexan), C,9H21O2N Berechnet C 77,2 H 7,12
N 4,74 gefunden C 77,26 H 6,87 N 4,63 Beispiel 7 Ein Gemisch von 17,1 g p-Phenyl-p-pyridyl-(3)-hydracrylnitril
in 400 ccm Methanol, 62 g Piperidin und 46 g Eisessig wird nach Zugabe von 10 g
Raney-Nickel bei
70 bis 80° C in der zuvor beschriebenen Weise hydriert.
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Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man eine Rohbase, die durch
Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid des N-(y-Phenyl-y-pyridyl-(3)-y-oxypropyl)-piperidin
vom F. 223 bis 2270 C (aus Alkohol/Äther) übergeführt wird.
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Beispiel 8 Hydriert man ein Gemisch von 28,7 g 10-fl-Cyanäthyl-3-chlor-phenothiazin
in 500 ccm Dimethylformamid, 85 g Dimethylaminhydrochlorid und 20 ccm Wasser in
Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei 75 bis 80° C bis zur Beendigung der H2-Aufnahme,
so erhält man nach Abtrennung eines geringen Neutralanteils (1,3 g) 29,1 g Rohbase,
die durch Acetylierung mittels Essigsäureanhydrid-Pyridin von begleitendem primärem
Amin befreit wird. Nach Destillation im Hochvakuum bei 0,01 Torr erhält man 16,3
g 10-y-Dimethylaminopropyl 3-chlor-phenothiazin, das bei 195 bis 2000 C übergeht
und zu einer bei 54° C schmelzenden Kristalimasse erstarrt.
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Das aus der Base gewonnene Hydrochlorid schmilzt bei 191° C.
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Beispiel 9 Eine Lösung von 25,2 g 10-B-Cyanäthyl-phenothiazin in
300 ccm Dimethylformamid wird im Verlauf von 5 Stunden zu einer Lösung von 85 g
Dimethylaminhydrochlorid in 20 ccm Wasser und 500 ccm Dimethylformamid nach Zugabe
von 10 g Raney-Nickel bei 70° C und 80 at H2-Druck zugepumpt. Nach beendigter H2-Aufnahme
erhält man nach Abtrennen von 0,9 g eines nichtbasischen Anteils 23,8 g Rohbase,
die durch Acetylierung mittels Essigsäureanhydrid-Pyndin von primärem Amin befreit
wird. Durch Destillation des verbleibenden basischen Anteils werden 17,68 g des
bei 1800 C/0,01 Torr übergehenden 10-y-Dimethylaminopropyl-phenothiazins erhalten.
Das durch Umsetzung der öligen Base mit Maleinsäure in Äther gewonnene Maleinat
schmilzt bei 148° C.