DE1008448B - Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin

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DE1008448B
DE1008448B DED22028A DED0022028A DE1008448B DE 1008448 B DE1008448 B DE 1008448B DE D22028 A DED22028 A DE D22028A DE D0022028 A DED0022028 A DE D0022028A DE 1008448 B DE1008448 B DE 1008448B
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Germany
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polymyxin
solution
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ion exchangers
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Pending
Application number
DED22028A
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English (en)
Inventor
John James Hunter Hastings
James Burnside Diamond
George Parker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Distillers Co Yeast Ltd
Original Assignee
Distillers Co Yeast Ltd
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K7/00Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
    • C07K7/54Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
    • C07K7/60Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation occurring through the 4-amino group of 2,4-diamino-butanoic acid
    • C07K7/62Polymyxins; Related peptides

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin Das Hauptpatent 941012 betrifft ein Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin unter Verwendung von bei der Herstellung von Antibiotika bekannten Ionenaustauschern, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von Polymyxin mit einem Ionenaustauscher, dessen Austauscheigenschaft durch Anwesenheit von Carboxylgruppen bedingt ist, in Berührung bringt und dann das adsorbierte Polymyxin mit der Lösung eines Elektrolyts auslaugt.
  • Die Erfindung stellt eine weitere Ausbildung dieses Verfahrens dar und ist dadurch gekennzeichnet, daß anschließend an das Verfahren des Hauptpatents der so erhaltene Extrakt nacheinander oder gleichzeitig mit einem Anionenaustauscher, dessen Austauschfähigkeit von (ler Gegenwart eines basischen, vorzugsweise mit ersetzbaren Hydroxylgruppen verbundenen Stickstoffatoms abhängt, und mit einem Kationenaustauscher, welcher ein vernetztes Kunstharz mit stark sauren Gruppen in der Form von freier Säure ist, behandelt und das gereinigte Polymyxin isoliert wird.
  • Für die Zwecke der Erfindung brauchbare Anionenaustauscher sind bekannte Kunstharze wie modifizierte Formaldehyd-Phenolpolymerisate mit Amingruppen oder Styrol enthaltende Polymerisate mit quaternären Ammoniumgruppen.
  • Die Benutzung eines solchen Austauschers hat die Adsorption von in der Lösung als Verunreinigungen anwesenden Anionen und damit deren Ersatz durch Hydroxylionen zur Folge. Als weiteres Ergebnis kann der PH-Wert der Lösung sich ändern. Daher können diese Stoffe auch zur Regelung des PH-Wertes der Lösung gebraucht werden.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man den Kontakt zwischen dem Extrakt und dem Anionenaustauscher so lange aufrechterhält, bis die vor sich gehenden Verdrängungsreaktionen bis zu einem vorher bestimmten Grad im Wechsel des PH-Wertes, z. B. im Säurebereich und vorzugsweise zwischen 3 und 4, gediehen sind. Extrakt und Austauschmaterial können getrennt werden, sobald dieser Wert erreicht ist.
  • Ein weiterer Vorzug der Anwendung des AustauscheT-s besteht darin, daß nur Hvdroxylionen in die Lösung gelangen, welche sich leicht als nicht ionisiertes Wasser in einem späteren Reinigungsvorgang entfernen lassen, ohne daß weitere Schritte zur Adsorption von Anionen zu unternehmen sind.
  • Der Kationenaustauscher, mit welchem der Extrakt gemäß der Erfindung ebenfalls in Berührung gebracht wird, ist ein solcher mit stark sauren Gruppen, z. B. Sulfonsäuregruppen, die als freie Säuren vorliegen, wobei diese Austauschet einen erheblichen Grad von Vernetzung innerhalb des Materials aufweisen. Solche Austauschet sind Stvrolmischpolvmerisate, wobei die Substanz, mit der das Styrol polymerisiert worden ist, aktive Gruppen besitzt, welche zur Vernetzung führen. Solche Substanzen sind z. B. Divinylbenzol. Die Sulfongruppen sind an die Benzolkerne gebunden.
  • Derartige Austauscher haben die Eigenschaft, daß in Berührung mit dem Extrakt eine selektive Adsorption vor sich geht, bei welcher das Polymyxinkation sehr wenig adsorbiert wird, während aber wesentlich kleinere, als Verunreinigungen anwesende Kationen in größerem Ausmaße adsorbiert werden. Wenn dieser Vorgang bis zu dem gewünschten Grade fortgeschritten ist, trennt man die Lösung von dem Austauscher.
  • Die Anwendung dieser Austauscher in saurer Form hat den Vorteil, daß die aus der Lösung adsorbierten Kationen im wesentlichen durch Wasserstoffionen ersetzt werden. Daher werden durch die gemeinschaftliche Anwendung der beiden Ionenaustauscher sowohl Anion wie auch Kationen, welche als Verunreinigungen zugegen sind, im wesentlichen aus der Lösung entfernt und durch Hydroxyl- bzw. Wasserstoffionen ersetzt, welche als nicht ionisiertes Wasser entfernt werden, beispielsweise durch Konzentrieren der Lösung oder durch Ausfällung, wobei das Polymyxin weitgehend unbeeinflußt bleibt.
  • Es liegt auch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, daß man die aus dem Carboxylionenaustauscher ausgelaugte Lösung mit einer Mischung dieser beiden Ionenaustauscher, z. B. in einem »gemischten Bett«, in Berührung bringt. Solche »gemischte Betten« der Austauscher enthalten 'die- verschiedenen Kunstharze in zur Erzielung des gewünschten Resultates geeigneten Verhältnissen.
  • DieAbtrennung des Polymyxins aus den gereinigten Lösungen nach der Adsorption der Verunreinigungen in der oben beschriebenen Weise läßt sich nach irgendeiner der bekannten Methoden durchführen, doch wird vorgezogen, den pH-Wert der Lösung, wenn erforderlich, auf einen sauren Wert, z. B. zwischen etwa 3 und 4, wieder einzustellen. Bei diesem Wert besitzt das Polymyxin eine angemessene Löslichkeit und gute Haltbarkeit. Die Einstellung erfolgt zweckmäßig mit Hilfe des Anionenaustauschers.
  • Die Lösung kann so-dann bis zu einem geeigneten Grade beispielsweise auf 100 000 bis 300 000 Einheiten je cm3 unter vermindertem Druck eingeengt werden. Hierauf gewinnt man das Polymyxin durch Fällung auf den Zusatz von Alkali, z. B. einer Ammoniaklösung, bis der pH Wert alkalisch ist. Vorteilhafterweise erwärmt man die konzentrierte Polymyxinlösung auf etwa 70°, ehe man die Fällung vornimmt, weil dadurch die Fällung in einer sich leichter zu handhabenden Form anfällt.
  • Das so gewonnene Polymyxin kann dann weiteren lfaßnahmen, wie Trocknen über einem geeigneten Trocknungsmittel bei vermindertem Druck, unterworfen und nach bekannten Methoden, z. B. durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.
  • Die Zeichnung zeigt in schematischer Weise die Ausführung der Erfindung im Zusammenhang mit dem Verfahren des Hauptpatents. Sie stellt nur zwei Säulen (Kolonnen) mit Carboxylionenaustauscher dar, doch läßt sich nach Wunsch eine beliebige Anzahl von Säulen oder 11ischgefäßen benutzen. Weiterhin läßt sich das Ionenaustauschmaterial in einfacher Weise derart anordnen, daß, wenn eine Einheit mit den zu adsorbierenden Bestandteilen bis zur Sättigung beladen ist, diese ausgeschaltet und extrahiert oder regeneriert werden kann, ohne daß die Fortdauer des Gebrauches der anderen Einheiten dadurch verhindert wird.
  • In der Zeichnung tritt die Polymyxin enthaltende Flüssigkeit durch Ventil 6 ein, während Ventile 7, 8, 10, 11 und 20 geschlossen bleiben und Ventile 9 und 12 geöffnet werden. Die Flüssigkeit strömt daher durch die Carboxylionenaustauscher enthaltenden Kolonnen 1 und 2. Wenn nötig, kann alkalische Lösung durch Ventil 13 eingeführt werden. Die bei 15 austretende Flüssigkeit kann dann durch weitere Kolonnen mit dem gleichen Austauscher oder ins Freie geleitet werden. Häufige Proben werden der das Ventil 9 passierenden Flüssigkeit entnommen, und es wird, wenn ihr Polymyxingehalt anzeigt, daß in Kolonne 1 keine weitere Adsorption mehr stattfindet, der Zustrom zum Ventil 6 durch Ventil 20 in die Kolonne 2 geleitet, welcher gegebenenfalls Alkali durch Ventil 21 zugeführt wird. Ventile 6, 9 und 13 sind geschlossen, wodurch die Kolonne 1 von dem Zustrom der Brühe abgetrennt wird. Ventile 7, 8 und 16 werden geöffnet, wodurch Gefäß 3, welches den extrahierenden Elektrolyt, zweckmäßig verdünnte Schwefelsäure, enthält, mit Kolonne 1 verbunden wird. Der Elektrolyt geht durch die Kolonne und fließt durch Gefäß 3, gegebenenfalls unter Zugabe von Schwefelsäurelösung, vermittels Ventil 14, bis der gewünschte, im wesentlichen konstante pH-Wert erreicht ist. Zweckmäßig wäscht man die Kolonne 1 mit deionisiertem Wasser aus, ehe man sie extrahiert. Die in der extrahierten Kolonne 1 zurückbleibende Flüssigkeit wird ausgeblasen oder auslaufen gelassen und mit der Flüssigkeit im Gefäß 3 vereinigt. Ventil 16 wird dann geschlossen und der Inhalt des Gefäßes 3 durch Ventil 17 dem Gefäß 4 zugeführt, in dem der pH-Wert durch Zusatz des Anionenaustauschers auf den erforderlichen Wert eingestellt wird. Sodann wird Ventil 19 geöffnet und die Lösung der Kolonne 5, welche den Kationenaustauscher enthält, zu und durch achtzehn weiteren Kolonnen mit solchem Austauscher oder, wenn gewünscht, anderen Reinigungsstufen zugeleitet. Kolonne 5 wird durch eine ähnliche Kolonne ersetzt, wenn sie mit adsorbierten Verunreinigungen gesättigt ist, und nach Bedarf regeneriert.
  • Die folgenden Beispiele sollen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen: Beispiel 1 und 3 beschreiben die Abtrennung und Reinigung von Polymyxin nach dem vorliegenden Verfahren.
  • Beispiel 2 zeigt den Reinigungsgrad in einem einzelnen Versuch auf der Basis des Gesamtgehalts an Festem und den Gehalt von mit Schwefelsäure veraschtem Material.
  • Beispiel 4 zeigt einen Vergleich des Adsorptionsausmaßes von Polymyxin unt°r Verwendung a) eines Carboxylionenaustauschers, im wesentlichen in Gestalt seines Ammoniumsalzes, und b) eines Carboxylionenaustauschers in Gestalt seiner freien Säure unter Zugabe von Ammoniak während der Adsorption. Beispiel 1 Unfiltrierte Polymyxin enthaltende Brühe mit einem analysierten Gehalt von 6244 Einheiten je cm3 wurde von unten nach oben durch eine einen Kationenaustauscher in Form seines Ammoniumsalzes mit einem pH-Wert von 7,5 enthaltende Kolonne geleitet. Die austretende Brühe wurde mit der gleichen Strömungsgeschwindigkeit abermals durch die Kolonne geleitet und dann fortlaufen gelassen. Die Säule und ihr Inhalt wurde dann mit deionisiertem Wasser gewaschen und der Ionenaustauscher ausgelaugt, indem man verdünnte Schwefelsäure durch die Kolonne leitete, bis der pH Wert des Extraktes auf einen Wert von ungefähr 1 zurückgegangen war und praktisch bei diesem Wert stehenblieb.
  • Der Extrakt wurde sodann ansatzweise mit dem Anionenaustauscher in Hydroxylform in Berührung gebracht, bis der PH-Wert ungefähr 3,7 betrug. Der Extrakt wurde darauf filtriert und dann zwei Kationenaustauscher in der Säureform und mit einem PH 3,7 enthaltende Kolonnen in Aufwärtsrichtung durchfließen gelassen.
  • Der p$ Wert der ausströmenden Flüssigkeit wurde dann durch weitere Berührung mit dem Anionenaustauscher in der Hydroxylform auf einen Wert von 3,6 eingestellt. Die Flüssigkeit wurde darauf filtriert und das Filtrat auf etwa ein Zehntel seines Volumens in einem Kletterfilmv erdampfer bei 30 bis 50° eingeengt. Ein Teil des Konzentrats wurde weiter in ähnlicher Weise auf die Hälfte des Volumens eingedampft, auf 70° erwärmt und unter Umrühren tropfenweise mit Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht: 0,880) versetzt, bis ein pH Wert von mehr als 10 mit einem Thymolphthaleinindikator erreicht war.
  • Das ausgefällte Polymyxin wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40° getrocknet.
  • Beispiel 2 100 cm3 einer Lösung, welche durch Einstellung des pH-Wertes mittels Anionenaustauscher in einem Extrakt erhalten worden war, wurden durch eine 17 cm hohe und 15,6 mm weite Kolonne, welche mit Kationenaustauscher in Säureform mit einem PH-Wert von 3,5 beladen war, mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 20 em3 in der Minute hinabgeführt. Die Kolonne wurde dann zweimal mit 10 cm3 Wasser gewaschen und trocken geblasen. Die ausfließende Lösung wurde abermals mit dem Anionenaustauscher in der Hydroxylform (pH-Wert 8,0) in Berührung gebracht, bis ein pH-Wert von 3,7 in der Flüssigkeit erhalten worden war.
  • Bestimmung der festen Substanz und des mit Schwefelsäure behandelten Aschengehaltes wurde vor und nach der Behandlung mit dem Austauscher durchgeführt und zeigte folgende Resultate: Ausgangslösung Gesamtfestsubstanz . . . . . . . . . . . . . . . . 40,88 mg/cm3 Schwefelsäure behandelte Asche .... 9,9 mg/cms Ausfluß aus der Kationenaustauscher-Kolonne (nach pH-Einstellung) Gesamtfestsubstanz . . . . . . . . . . . . . . . . 15,78 mg/cm3 Schwefelsäure behandelte Asche .... 4,6 mg/cm3 Die Ausgangslösung hatte ein Wirkungsvermögen von 1123 Einheiten/mg der Festsubstanz, die Lösung nach der Behandlung eine solche von 2163 Einheiten/mg der Festsubstanz. Beispiel 3 Es wurde ein Volumen der Fermentationsbrühe von Bacillus Polymyxa mit der Hälfte seines Volumens Wasser verdünnt und zur Entfernung von größeren Partikeln abgesiebt. Die anfallende, Bakterienzellen enthaltende Flüssigkeit wurde von unten nach oben durch zwei hintereinandergeschaltete, mit Kationenaustauscher gefüllte Säulen geleitet, wobei der Austause,her in Säureform vorlag und einen PH-Wert von 3,5 besaß. Wäßrige Ammoniaklösung (2,5 Gewichtsprozent) wurde jeder Säule in einem Ausmaße zugeführt, die erforderlich war, um das PH der ausströmenden Flüssigkeit bei 6 bis 7 zu erhalten. Die ausgezogene Brühe wurde wiederholt unter ähnlichen Bedingungen durch die Kolonnen geleitet und dann fortlaufen gelassen. Die Kolonnen wurden darauf mit deionisiertem Wasser gewaschen und getrennt mit Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 0,8 ausgezogen. Die Auszüge wurden voneinander getrennt aufbewahrt. Die Säulen wurden abermals getrennt ausgezogen und die Auszüge aufbewahrt. Die Auszüge wurden einzeln mit dem Anionenaustauscher in der Hydroxylform mit einem PH-Wert von 8,5 neutralisiert, bis die Auszüge einen pH Wert zwischen 3 und 4 aufwiesen. .
  • Die beiden Auszüge von der ersten Kolonne wurden dann getrennt durch Überleiten über den Kationenaustauscher in Gestalt der freien Säure und mit einem pH-Wert von 3,5 demineralisiert und der PH-Wert mit dem Anionenaustauscher auf einen PH-Wert von 3 bis 4 eingestellt. Die demineralisierten Auszüge mit einem PH-Wert von 3 bis 4 wurden getrennt bei 35° unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit Ammoniaklösung (spezifisches Gewicht 0,880) zur Fällung des Polymyxins als freie Base behandelt. Die Fällungen wurden abgesondert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Polymyxingehaltsbestimmungen wurden von den verschiedenen Stufen, wie angegeben, ausgeführt und die Ergebnisse in der folgenden Tabelle niedergelegt. Die Zahlen beziehen sich auf Mega-Einheiten von Polymyxin.
    Gesamtpolymyxin Gesamtpolymyxin, Gesamtpolymyxin, Polymyxin, extrahiert
    adsorbiert durch extrahiert aus aus erster IRC 50-Kolonne
    in der Brühe beide IRC 50-Säulen beiden Säulen
    1. Auszug I 2. Auszug
    10927
    7942
    6665 3615 1216
    Neutralisiert Demineralisiert erneut neutralisiert
    Anionenaustauscher
    Kationenaustauscher Anionenaustauscher
    Erster Auszug ....... 3042 3063 3068
    Zweiter Auszug ..... 1111 1024 1129
    Wirkungsgrad der endgültig erhaltenen Polymyxinbase Erste Kolonne, erster Auszug ... 5838 Einheiten/mg Erste Kolonne, zweiter Auszug .. 5387 Einheiten/mg Beispiel 4 a) 100 cm3, (feuchtes Volumen) eines Kationenaustauschers in Form der freien Säure mit einem p11-Wert von 3,5 wurden mit Ammoniaklösung behandelt, bis der pH Wert auf 7,4 gestiegen war und dort verblieb. Dieser Ionenaustauscher, der praktisch in Form seines Ammoniaksalzes vorlag, wurde in die Kolonne 1 gefüllt.
  • b) Eine zweite Säule wurde mit 100 cm3 (feuchtes Volumen) des gleichen Kationenaustauschers in Form der freien Säure mit einem PH-Wert von 3,5 gefüllt. Unfiltrierbare Brühe, die Polymyxin enthielt, wurde von oben nach unten mit genau gleichen Strömungsgeschwindigkeiten von 170 cms in der Minute durch die Kolonne geleitet. Jede Kolonne wurde gerührt. Verdünnte Ammoniaklösung wurde während des Durchgangs der Brühe der Kolonne 2 zugegeben, um den PH-Wert der ausströmenden Flüssigkeit zwischen 6 und 7 zu halten. Gleiche Raumteile der Brühe wurden durch jede Kolonne geleitet. Der Gehalt der Brühe wurde in jedem Falle vor dem Passieren über den Ionenaustauscher und auf ähnliche Weise hinterher bestimmt, und es wurden die folgenden Resultate erhalten
    Kolonne 1 Kolonne 2
    pH-Wert des Austauschers . . 7,5 3,5 (Ammonial
    zugefügt)
    Gesamtpolymyxin adsorbiert 30,9 53
    Prozent Polymyxin
    adsorbiert in gleicher Zeit 24°/0 41o/0

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Weitere Ausbildung des Verfahrens nach dem Hauptpatent 941012 zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin unter Verwendung von bei der Herstellung von Antibiotika bekannten Ionenaustauschern, wobei man eine wäßrige Lösung von Polymyxin mit einem Ionenaustauscher, dessen Austauscheigenschaft durch Anwesenheit von Carboxylgruppen bedingt ist, in Berührung bringt und dann das adsorbierte Polymyxin mit der Lösung eines Elektrolyts auslaugt, dadurch gekennzeichnet, daß anschließend an das Verfahren nach dem Hauptpatent der so erhaltene Extrakt nacheinander oder gleichzeitig mit einem Anionenaustauscher, dessen Austauschfähigkeit von der Gegenwart eines basischen, vorzugsweise mit ersetzbaren Hydroxylgruppen verbundenen Stickstoffatoms abhängt, und mit einem Kationenaustauscher, welcher ein vernetztes Kunstharz mit stark sauren Gruppen in der Form von freier Säure ist, behandelt und das gereinigte Polymyxin isoliert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Polymyxin aus der Lösung nach vollzogener Behandlung mit den Ionenaustauschern als freie Base durch Fällung mit Ammoniak isoliert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Polymyxin enthaltende Lösung nach der Behandlung mit den Ionenaustauschern auf Temperaturen zwischen etwa 60 und 90° erwärmt, bevor man die Isolierung des Polymyxins durch Fällung vornimmt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 565 057, 2 667 441, 2 695 261; schwedische Patentschrift Nr. 125 444, Referat im Chem. Zentralblatt 1950, I, S. 1759, 1760; Archives of Biochemistry, 15, 1947, S. 55 bis 64.
DED22028A 1955-01-06 1955-12-31 Verfahren zur Gewinnung und Reinigung von Polymyxin Pending DE1008448B (de)

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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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