DD258982A1 - Verfahren zur herstellung von pyrrolid-2-on-acetamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alkoxysubstituierten Pyrrolid-2-on-acetamiden durch Umsetzung von 2-Oxo-pyrrolidinyl-essigsaeure-alkylestern mit substituierten Phenylethylaminen. Das erfindungsgemaesse Verfahren gestattet es, die Reaktionsprodukte kristallin zu erhalten, indem man eine Loesung der Substanzen in Aceton in tiefgekuehlten Petrolether einfliessen laesst. Die erhaltenen Produkte besitzen antihypoxische und antiamnestische Wirkung und koennen als Arzneimittel eingesetzt werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von alkoxy-phenylethyl-substituierten Pyrrolid-2-on-acetamiden der allgemeinen Formel _t "

CH ~(/

NH-CH₂-CH₂-

worin R = H, (OCH₃)₂,-CH₂-O-CH;Hst

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können angewandt werden als Arzneimittel zur Bekämpfung bzw. Verhütung dercerebralen Insuffizienz, zur Verbesserung der intellektuellen Leistungsfähigkeit und als Antikonvulsivum.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Pyrrolid-2-on-acetamide können durch verschiedene Methoden hergestellt werden. Die Herstellung N-substituierter Lactame der allgemeinen Formel

,CCH₂)_n

C=O

η = ganze Zahl von 3-5

R' = H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl

R" = H, Alkyl

R' und R" können zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, ist im DT-AS 1620608 beschrieben. Die Verbindungen werden durch Ammonolyse von 2-Oxo-pyrrolidin-1-essigsäureethylester mit den entsprechenden Aminen in glatter Reaktion erhalten. Weitere Patente beschreiben ähnliche Lactame (BE 667906,

C = O

(m, η wie oben)

(CH ) -COOAIk

In den beschriebenen technischen Lösungen sind keine alkoxysubstituierten Arylamine zur Aminolyse eingesetzt worden.

Ziel der Erfindung

Der Erfindung liegt das Ziel zugrunde, durch Umsetzung von Lactam-N-alkylestem mit alkoxysubstituierten Arylethylaminen neue Verbindungen zu erhalten, die pharmakologisch als Nootropika oder Antikonvulsiva wirksam sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen herzustellen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 2-Oxo-pyrrolidinyl-essigsäure-alkylester mit substituierten Phenylethylaminen (H₂N-CH₂-CH₂-Ar-R R = H, (-OCH₃I₂-CH₂-O-CH₂-) bei Siedetemperaturen umsetzt, in Aceton aufnimmt und in tiefgekühlten Petrolether einträgt.

Diese Methode ist präparativ am einfachsten und liegt der Erfindung zugrunde. Der 2-Oxo-pyrrolidinyl-essigsäureethyiester wird zusammen mit dem Amin in einem organischen Lösungsmittel mehrere Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Destilliert man anschließend das Lösungsmitel ab, hat das den Vorteil, daß auch ηichtumgesetztes Amin aus dem Prozeß mit entfernt wird.

Der Rückstand wird im Feinvakuum destilliert und kann in Petrolether zur Kristallisation gebracht werden.

Zur Reinigung nimmt man die Kristalle wieder in Aceton auf, kocht mit Kohle und filtriert die Lösung. Durch anschließendes tropfenweises Eintragen des Filtrates in Petrolether kann man die Verbindung wieder zur Kristallisation bringen.

Durch die vorgenannt beschriebene Kristallisationsmethode sind kristalline Produkte von alkoxy-phenyl-substituierten Pyrrolid-2-on-acetamiden zu erhalten, die bei dem sonst üblichen Eintragen in Alkohol nicht entstehen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und weisen eine geringe Toxizität auf. In nachfolgend beschriebenen Tierversuchen hat sich gezeigt, daß die Substanzen sowohl antihypoxische als auch signifikante antiamnestische Wirkung besitzen.

Antihypoxische Wirkung

Die Untersuchungen erfolgten unter normobarer Hypoxie. Zwei Gruppen von Mäusen (Präparat- und Kontrollgruppe) wurden solange einem ständig steigenden Stickstoffgehalt ausgesetzt, bis in der Kontrollgruppe ncoh 0—3 Tiere am Leben waren.

Anschließend wurde die Anzahl der überlebenden Tiere in der Kontrollgruppe mit der Präparategruppe verglichen. Die Substanzen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor Versuch appliziert. Die Verbindung der allgemeinen Formel mit R = 4-OCH₃ besitzt bei einer Dosierung von 276 mg/kg eine antihypoxische Wirkung.

Antiamnestische Wirkung

In einem Lerntest (active avoidance test), der sich über 4Tage erstreckte, wurde die Lernleistung von Ratten untersucht. Die Tiere erhielten unmittelbar nach dem täglichen Training einen elektrokonvulsiven Schock als amnestischen Faktor verabfolgt. Dies führte zur deutlichen Verschlechterung der Lernleistung.

Die Ratten wurden interperitoneal 4 Tage lang mit den Substanzen vorbehandelt sowie täglich 1 Stunde vor dem Training. Die Verbindung der allgemeinen Formel mit R = 4-OCH₃ zeigten bei einer Dosierung von 276mg/kg als Einzeldosis und mit R = 3,4-(OCH₃J₂ mit 306 mg/kg als Einzeldosis eine signifikante antiamnestische Wirkung, indem die Lernleistung weitgehend normalisiert wurde.

Wirkung im Schwimmtest nach PORSOLT

Mäuse in ein Wasserbecken gesetzt, aus dem sie nicht mehr entfliehen können, geraten nach einer kurzen Zeit erhöhter motorischer Aktivität in eine Phase der Immobilität. Es wird die Verminderung der Immobilität und der Erhöhung der Aktivität gemessen. Die Substanzen werden intraperitoneal 1 Stunde vor Versuch appliziert.

Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel mit R = H vermindern bei einer Dosis von 100 mg/kg die Immobilität signifikant, bei R = 3,4-(OCH₃)₂ und gleicher Dosis ist eine schwache Wirkung vorhanden.

Antikonvulsive Wirkung

An Mäusen wurde die Schutzwirkung der Substanzen gegen den durch einen maximalen Elektroschock verursachten Exitus gemessen. Die Substanzen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor dem Versuch appliziert.

Alle getesteten Substanzen besitzen ein schwache antikonvulsive Wirkung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

15,5g (0,1 Mol) 2-Oxo-pyrrolidin-essigsäuremethylester und 18,1 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethoxyphenyl-ethylamin werden in 100ml Methanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und nichtumgesetzten Amins wird der Rückstand im Feinvakuum destilliert. Das Destillat wird in 20 ml Aceton aufgenommen und bei —15⁰C in Petrolether langsam bis zur beginnenden Kristallisation eingetragen. Die Kristalle werden abgesaugt, 40 ml Aceton aufgenommen und mit 1 g Aktivkohle

% berechnet	% gefunden
62,73	62,70
7,24	7,40
9,14	9,04

10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Es wird von der Kohle abfiltriert, das Filtrat gekühlt und bei -15°Cin Petrolether einfließen lassen. Die so erhaltenen Kristalle werden im Vakuum abgesaugt und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Es werden 19,5g 3',4'-DimethoxyphenylethyI-2-OXO-1-pyrrolidinyl-essigsäureamid erhalten. Elementaranalyse:

Beispiel 2

15,5g (0,1 Mol) 2-Oxo-pyrrolidin-essigsäure-methylester und 15,1g (0,1 Mol) 4-Methoxyphenyl-ethylamin werden in 100ml Methanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Aufarbeitung der Reaktionslösung erfolgt analog Beispiel 1. Nach der Umkristallisation und Trocknung im Vakuum bei 5O⁰C werden 19,6g 4'-Methoxyphenylethyl-2-oxo-1-pyrrolidinylessigsäureamid erhalten. Elementaranalyse:

% berechnet	% gefunden
65,20	« 65,22
7,30	7,48
10,13	10,28

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung alkoxyphenylethylsubstituierter Pyrrolid-2-on-acetamide der allgemeinen Formel,

^CHz~°^NH—CV₂-Cy₂

worin R = H, (-OCH₃)₂, -CH₂-O-CH₂- ist, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-Oxc-pyrollidinylessigsäurealkylester mit substituierten Phenylethylaminen H₂NCH₂CH₂-Ar-R, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei Siedetemperaturen umsetzt, in Aceton aufnimmt und in tiefgekühlten Petrolether einträgt.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionsprodukte kristallin erhält, indem man die acetonische Lösung im Petrolether bei Temperaturen von -2O⁰C bis -15°C einträgt.