DD258983A1 - Verfahren zur herstellung und anwendung von 1-aryl-acetyl-pyrrolid-2-onen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Aryl-acetyl-pyrrolid-2-onen der Formel I durch Umsetzung von 2-Oxo-pyrrolidin-Natrium mit R-substituierten Benzylchloriden. Die erhaltenen Produkte besitzen antihypoxische und antiamnestische Wirkung und koennen als Arzneimittel angewendet werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1-Aryl-acetyl-pyrrolid-2-one der allgemeinen Formel .

=0 O=C-CH₂-/

worin R = 4-OCH₃,3,4-(OCH₃)₂, (3)-CH₂-O-CH₂(4) ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel zur Verbesserung der intellektuellen Leitungsfähigkeit angewandt werden; sie besitzen außerdem eine antikonvulsive Wirkung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Reaktion von 2-Oxo-pyrrolidin-Natrium mit substituierten Arylacetyl-

halogeniden hergestellt werden. ,

Beschriebene Verbindungen mit pharmakodynamischen Eigenschaften unterscheiden sich von den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nach Formel I dadurch, daß sie entweder am HeterozyclusOH-substituiertsind (EP 0005143), andere Substituenten enthalten (EP 0163260 und EP 0164853) oder durch einen anderen Syntheseweg erhalten wurden (US 3.637.746).

Außerdem besitzen heterozyclisch substituierte und unsubstituierte Pyrrolid-2-one zwischen dem Stickstoff des Pyrrolid-2-ons und dem Arylsubstituenten nur eine Carbonyl- und keine Alkylgruppe (DD-PS 141 828).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen der Formel.!, die antihypoxische und antiamnestische Wirkungen besitzen, eine Verminderung der Immobilität bewirken, zudem antikonvulsiv wirksam sind und als Arzneistoffe verwendet werden können.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Um Verbindungen der Formel I zu erhalten, kann Pyrrolid-2-on mit Phenylessigsäure-derivaten umgesetzt werden. Da eine direkte Substitution des Protons am Lactam-Stickstoff nicht möglich ist, verwendet man 2-Oxo-pyrrolidön-Natrium. Erfindungsgemäß wird das Ziel dadurch erreicht, daß man 2-Oxo-pyrrolidin-Natrium mit substituierten Phenylessigsäurechloriden bei niedrigen Temperaturen in aromatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt, die Reaktionslösung vom Lösungsmittel befreit und den öligen-Rückstand in eine Dispersion von Na₂CO₃ in Wasser und Diethylesther einträgt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden im Tierversuch getestet.

Antihypoxische Wirkung

Die Untersuchungen erfolgten unter normobarer Hypoxie. Zwei Gruppen von Mäusen (Präparat- und Kontrollgruppe) würden solange einem ständig steigenden Stickstoffgehalt ausgesetzt, bis in der Kontrollgruppe noch 0-3 Tiere am Leben waren.

Anschließend wurde die Anzahl der überlebenden Tiere in der Kontrollgruppe mit der Präparategruppe verglichen. Die Substanzen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor dem Versuch appliziert.

Die Verbindungen wirken antihypoxisch, die Wirkungsstärke ist zum Teil größer als bei Piracetam.

Antiamnestische Wirkung

In einem Lerntest (active avoidance test), der sich über 4 Tage erstreckte, wurde die Lernleistung von Ratten untersucht. Die Tiere erhielten unmittelbar nach dem täglichen Training einen elektrokonvulsiven Schock als antiamnestischen Faktor verabfolgt. Dies führte zur deutlichen Verschlechterung der Lernleistung. Die Ratten wurden wiederholt intraperitoneal mit den Substanzen vorbehandelt, sowie täglich 1 Stunde vor dem Training.

Verbindungen mit R = 3,4-(OCH₃J₂ bei 300mg/kg Einzeldosis und Verbindungen mit R = 4-OCH₃ bei 100mg/kg Einzeldosis besitzen eine signifikante amnestische Wirkung, indem die Lernleistung teilweise normalisiert wird.

Wirkung im Schwimrntest nach PORSOLT

Mäuse, in ein Wasserbecken gesetzt, aus dem sie nicht entfliehen können, geraten nach kurzer Zeit erhöhter motorischer Aktivität in eine Phase der Immobilität. Es wird die Verminderung der Immobilität und die Erhöhung der Aktivität gemessen. Die Substanzen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor Versuchsbeginn appliziert.

Verbindungen mit R = 4-OCH₃ bei einer Dosis von 300mg/kg vermindern die Immobilität. ι

Antikonvulsive Wirkung

An Mäusen wurde die Schutzwirkung der Substanzen gegen den durch einen maximalen Elektroschock verursachten Exitus gemessen. Die Substanzen wurden intraperitoneal 1 Stunde vor Versuch appliziert. Verbindungen mit R = 3,4-(OCH₃)2 bei einer Dosis von 300 mg/kg sind antikonvulsiv wirksam.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

246,7g (1,15 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenylessigsäurechlorid werden in 265ml Toluen gelöst, im Eis-Kochsalzbad auf — 10⁰C abgekühlt und unter weiterem Rühren und Kühlen eine Suspension von 107g (1 Mol) 2-Oxo-pyrrolidin-Natrium in Toluen unter Rühren portionsweise so zugegeben, daß die Temperatur 0°C nicht übersteigt. Es wird dann noch 1 Stunde ohne Kühlung und weitere 4 Stunden bei 60⁰C unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt. Anschließend wird bei der gleichen Temperatur unter Rühren das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Beim anschließenden Schütteln des öligen Rückstandes der Reaktionslösung mit dem gleichen Volumen kalt gesättigter Na₂CO₃-Lösung und 400 ml Diethylether fallen Kristalle aus, die abgesaugt und mit Wasser und Ether nachgewaschen werden.

Die Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Es werden Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 76,5-8O⁰C erhalten. Elementaranalyse:

Beispiel 2

226g (1,15 Mol) 3,4-Methylendioxy-phenylessigsäurechlorid werden in 265ml Toluen gelöst und analog Beispiel 1 mit 107g (1 Mol) 2-Oxo-pyrrolidin-Natrium umgesetzt. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt ebenfalls analog Beispiel 1. Es werden dabei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 99,5-181⁰C erhalten

Elementaranalyse:

% berechnet	% gefunden
63,87	64,06
6,51	6,44
5,32	5,53

% berechnet	% gefunden
63,15	63,04
5,30	5,12
5,66	5,57

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von i-Aryl-acetyl-pyrrolid-2-onen der allgemeinen Formel

worin R = 4-OCH₃,3,4-(OCH₃)₂, (3)-CH₂-O-CH₂-(4) ist, gekennzeichnet dadurch, daß man 2-Oxopyrrolidin-Natrium mit substituierten Phenylessigsäurechloriden bei niedrigen Temperaturen in aromatischen Kohlenwasserstoffen umsetzt, die Reaktionslösung vom Lösungsmittel befreit und den öligen Rückstand bei niedrigen Temperaturen in eine Dispersion von Na₂CO₃, Wasser und Diethylether einträgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man vorzugsweise bei Temperaturen von -15°C bis +5⁰C arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Lösungsmittel vorzugsweise Toluen verwendet.