DD157255A5

DD157255A5 - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-3-alkylthiosubstituierten indazolen

Info

Publication number: DD157255A5
Application number: DD80228371A
Authority: DD
Inventors: Bruno Sivestrini; Leandro Baiocchi
Original assignee: Acraf
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1980-02-19
Publication date: 1982-10-27
Also published as: IE800296L; US4264618A; FR2453156B1; HU184721B; IL59271A0; IE49399B1; IT1110282B; NL8000610A; GB2108957B; GB2043069B; AU518489B2; FR2450822A1; FR2450822B1; YU260582A; GB2043069A; GB2108958A; FR2450823B1; GB2108957A; AU5531880A; FR2450823A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-alkyl-3-alkylthiosustituierten Indazolen der allgemeinen Formel I, in der X = CH tief 2 CI, CH tief 2 OH, oder- CH tief 2- N = und Y beim zweiwertigen Schwefel gleich Null, beim vierwertigen Schwefel ein Sauerstoffatom und beim sechswertigen Schwefel zwei Sauerstoffatome bedeuten, aus entsprechenden Indazolderivaten. Die neuen Verbindungen haben gute therapeutische Wirksamkeit, insbesondere gute entzuendungshemmende Aktivitaet, die sowohl bei topischer als auch bei innertherapeutischer Applikation auftritt. Ausserdem besitzen sie eine lokalanaesthetische und desinfizierende Wirksamkeit.

Description

22 8 3 7 1 8 Berlin, den 5. 1. 1981

Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/ 219 - Λ ' 58 539 18

Verfahren zur Herstellung von 2-all<yl-3-alkylthiosubstituierten Indazolen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Λ Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-alkyl-3-alkylthiosubstituierten Indazolen, die vorrangig in der Pharmazie angewendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen (die nachstehend als "Produkte" bezeichnet werden) gehören zur Klasse der 2-alkyl-3-alkylthiosubstituierten Indazole. Diese Klasse von Verbindungen ist bisher noch nicht beschrieben worden; bezüglich eines vollständigen Oberblicks über das Thema siehe: L. Baiocci u. a., Synthesis, 9_, (1978) 633 bis 648.

) ' Die Verbindungen, die den in der Erfindung beschriebenen Produkten am nächsten kommen, sind die'l-Alkyl-3-alkyloxy~ derivate des Indazols wie das Benzydamin (G. Palazzo, US-PS 3.318.905, 5. Mai 1967) und ein l-Alkyl-3-alkylthioindazolderivat (T. Kuroda u. a.', 3A-0S 75 130 759,

16. Oktober 1975).

i . ·

Zwischen dem letztgenannten Derivat und den "Produkten"

bestehen jedoch wesentliche Unterschiede sowohl auf

chemisch-physikalischem als auch auf pharmakologischem Gebiet.

Verglichen mit Benzydamin zeigt zum Beispiel die Verbindung der Formel, in der Y=O und X = CH_?-N= ist, in wäßriger,

J O O O 7 1 Q 5-1. 1981

' *^ · Ausscheidungsanmel-

• dung aus

'".·.. .AP C 07 D/219 . - 2 - 58 539 18

Lösung ein Fluoreszenzspektrum von lOOmal geringerer Intensität (Benzydamin: Anregung bei 311 nm; Emission bei 360 nm - Verbindung der Formel: Anregung bei 320 nm; Emission bei 395 nm).

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung liegt in der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung reuer therapeutisch wirksamer Verbindungen mit guten pharmakologischen Eigenschaften.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt u±e Aufgabe zugrunde, neue pharmazeutisch verwertbare Verbindungen herzustellen, die den herkömmlichen überlegen sind, insbesondere mit einer guten entzündungshemmenden Aktivität.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-alkyl-3-alkylthiosubstituierten Indazolen der allgemeinen Formel (I) γ '

X gleich CH₂Cl, CH₂OH. oder -CH^H= und

Y beim zweiwertigen Schwefel gleichen _# beim vierwertigen Schwefel ein Sauerstoffatom und beim sechswertigen Schwefel zwei Sauerstoffatome bedeuten.

22837 1 8

5. 1. 1981 Ausscheidungsanmeldung aus

AP C 07 D/ 219 140 58 539 18

Die neuen 2-al!<yl-3-alkylthiosubstituierten Indazole der

allgemeinen Formel

I.

worin

a) X = CH₂Cl und • Y = Null ist

werden durch Umsetzung von l-Brom-3-chlorpropan in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Anion des 2-Benzylindazolin-3-thions hergestellt, und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin

b) X = CH₂OH und

Y =- Null ist, werden durch Umsetzung des Anions des 2-Benzylindazolin-i3-thions mit 3-Chlorprppanol hergestellt und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin

C) X = CH₂-N= und

Y ein Sauerstoffatom bedeuten,

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

VIIa

22837 1

5. 1. 1981 Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/219 140 58 539 18

in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Dimethylaminlösung und die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin /

d) X = CH₂-^N= und ·

Y zwei Sauerstoffatome bedeuten,

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Dimethylaminlösung. '

22837 1 8 _B.i.

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Die an Labortieren ausgeführten pharmakologischen Untersuchungen haben gezeigt, daß die "Produkte" eine entzün- . dungshemmende Wirksamkeit besitzen/ die sich sowohl bei topischer als auch bei innertherapeutischer Applikation J offenbart, sowie auch eine lokalanästhetische Wirksamkeit und eine desinfizierende Wirkung, die sich nur bei topischer Applikation zeigen. Verglichen mit Benzydamin und dem oben angeführten l-Alkyl-3-alkylthioderivat besitzen die "Ppodukte", wie später noch ausführlicher beschrieben wird, ein günstigeres Verhältnis .zwischen der pharmakologischen Wirksamkeit und den Reiz- oder toxischen Wirkungen, wodurch sich ihre Einsatzmöglichkeiten verbessern und erweitern. ' .

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse läßt sich Interesse an diesen Produkten zur Behandlung der allgemeinen Erkrankungen entzündlicher Art sowohl auf innertherapeutischem als auch J topischem Wege voraussagen» Bei der letztgenannten Art der Verabreichung stellen die lokalanästhetischen und desinfizierenden Wirkungen eine wertvolle Ergänzung der entzündungshemmenden Wirksamkeit dar, da viele entzündliche Erkrankungen von schmerzhafter Hyperästhesie und infektiösen Erscheinungen begleitet sind.

2 0 Q H 7 1 R " 5.1.1981

&L Ö ό I ι Ö Auscheidungsan-

- 6 - ' meldung aus

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Die Laboruntersuchungen wurden unter Anwendung der folgenden Teste durchgeführt:

Entzündungshemmende Wirksamkeit: Innertherapeutisch wurde die entzündungshemmende Wirksamkeit unter Anwendung der Plantarödemmethode bei der Ratte nach der Methode von Winter u, a, (C, A, Winter, E. A, Risley, G. V-J₀ Nuss, Proc, Soc, Exp, BoI. Med._f 1IjL₁, 544,1962) untersucht. Außer Caragheenin wurden als entzündungserregende Mittel Bierhefe (5 %) und ein nach der Methode von Zucker und Borrelli gewonnenes Homogenat von Verbindungsgewebe (M. B* Zucker, O. Borrelli, Proc. Soc. Exp_# Biol. Med., 109, 779,1962) . verwendet. Als Bezugsprodukte wurden Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon, Indomethacin und Benzydamin verwendet. Die pharmazeutischen Produkte wurden oral 30 Minuten vor der Injektion des Reizmittels verabreicht» Auf alle drei verwendeten Reizmittel haben die "Produkte", ausgehend von einer Dosis von 60 mg/kg per os, eine statistisch signifikante entzündungshemmende Wirkung gezeigt. Bei höheren Dosen erhöht sich die Wirkung der "Produkte", wobei sich eine günstig© Wechselbeziehung zwischen Dosis und Wirkung zeigt.

Das Benzydamin erwies sich bei höheren Dosen als wirksam, und zwar im Verhältnis von 1 : 2, Das Indomethacin ist nur bei dem Carragheenintest wirksam, wobei sich eine gute Übereinstimmung mit den von Winter u, a, (1962) getroffenen Feststellungen zeigt, während es bei dem Bierhefetest und bei dem Gewebehomogenattest unwirksam ist. Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure sind ebenfalls gegen das Carragheenin wirksam, nicht aber gegen die Bierhefe unddas Gewebehomogenat. Die wirksamen Dosen dieser beiden pharmazeuti-

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Ausscheidungsan- - 7 - ' meldung aus

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sehen Produkte sind mit denen der drei hier beschriebenen Produkte vergleichbar. .

Daraus läßt sich schließen, daß sie ein breiteres Spektrum entzündungshemmender Wirkungen aufweisen als Indomethacin, Phenylbutazon und Aspirin. Außerdem weisen sie gegenüber ν dem Benzydamin den Vorteil auf, daß sie eine ausgeprägtere entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

TopLsch wurden die "Produkte" unter Anwendung der gleichen Teste, wie oben beschrieben, untersucht. Sie wurden örtlich in Form einer Salbe mit einer Konzentration von 3 und 5 %. aufgetragen oder zusammen mit dem Reizmittel in den Fuß injiziert. Als Bezugsprodukt wurde das Benzydamin verwendet, ober das Berichte über ähnliche lokale Anwendungen vorliegen, wie sie für die "Produkte" vorausgesagt wurden. Letztere haben sowohl beim Auftragen auf den Fuß in Form einer.Salbe als auch bei lokaler Injektion eine entzündungshemmende Wirksamkeit bewiesen. In diesem letzteren Fall liegen die ) wirksamen Dosen zwischen 0,032 und 0,064 mg/kg. Zwischen den oral wirksamen Dosen und den topisch wirksamen Dosen besteht folglich ein Verhältnis von etwa 1000 : 1, woraus zu ersehen ist, daß die "Produkte" die Entzündungsvorgänge durch lokale Mechanismen hemmen.

Das Benzydamin erwies sich als halb so wirksam wie die "Produkte",

• Lokalanästhetische Wirkung - Es wurden der klassische Test der Lokalanästhesie am Auge des Kaninchens und der Infiltrationstest in den Schwanz der Maus (C. Bianchi, 0. Franceschini, Brit. 3. Pharmacol., 9_, 290, 1954) angewendet.

371

} 5.1.1981.

Ausseneidungsan~

- 8 - meldung aus

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Mit der ersten dieser beiden Methoden wird nicht nur die lokalanästhetische Wirksamkeit, sondern auch die Penetrationsfähigkeit durch die Schleimhäute bestimmt; mit der zweiten dagegen wird die Anästhesiewirksamkeit unabhängig von der Penetrationsfähigkeit durch die Gewebe bestimmt, da die pharmazeutische Verbindung an der Innenseite der Gewebe injiziert wird.

.Die immer stärkere. Annäherung der beiden Werte zeigt eine Penetrationsfähigkeit des pharmazeutischen Mittels durch die Gewebe an« Die "Produkte" haben sich in beiden Testen mit aer gleichen Konzentration, d, h, 0,1 %, als wirksam erwiesen, .

Dieses Resultat zeigt, daß sie sehr gute Penetrationseigenschaften durch die Gewebe besitzen. Die Wirksamkeit des Benzydamins ist halb so groß, wie die der "Produkte", was aber die Penetration durch die Gewebe betrifft, so ist das gleiche Verhalten zu beobachten.

Dagegen zeigen Indomethacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure unter den gleichen experimentellen Bedingungen, daß sie keinerlei lokalanästhetische Wirkungen aufweisen.

Reizwirkung - Parallel zur Untersuchung der lokalanästhetischen Wirkung wurde die örtliche Reizwirkung untersucht, die sich bei Lokalanästhesie des Kaninchens durch Ödem- bzw, Rötungserscheinungen im Auge und bei Infiltrationsanästhesie der Maus durch ödem- und Rötungserscheinungen am Schwanz zeigt. Die "Produkte" riefen keinerlei örtliche Reizungserscheinungen hervor, selbst bei Verwendung von Dosen, die

22 8 3 7 1 8 5.i

Auscheidungsan- - 9 - meldung aus

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zweimal so hoch waren wie die Dosen mit lokalanästhetischen Wirkungen.

Bei Benzydamin allerdings wurde eine Überschneidung zwischen den Dosen, die lokalanästhetische Wirkungen haben, und den, die Reizung verursachen, festgestellt.

Desinfektionswirkung - Es wurde der übliche Schalentest auf einem festen Nährboden angewendet. Die folgenden Mikroorganismen wurden untersucht: Escherichia coli; Streptococcus aureus und Faecalis; Klebsieila pneumoniae; Pseudomonas aerouginosa; Candida, albicans; Aspergillus niger; Sccaromices cerevisiae.

Die "Produkte" übten eine nichtspezifische antimikrobische Wirkung aus, d. h. desinfizierender Art, und zwar beginnend bei einer Konzentration von 0,05 %» Das Benzydamin übte sowohl qualitativ als auch quantitativ eine ähnliche Wirkung aus. Dagegen erwiesen sich Phenylbutazon, Indo-J) methacin und Acetylsalicylsäure als unwirksam.

Geschwürbildende Wirkung - Bei an der Ratte durchgeführten Untersuchungen unter den von Ciolo u. a, (V. Ciolo, B, Silvestrini, F. Dordoni, Exp. mol. Patol., 6_, 68, 1967) beschriebenen Bedingungen waren die "Produkte" bis zu einer Dosis von 250 mg/kg per os frei von geschwürbildenden Wirkungen,

Die pharmakologischen Daten zeigen also, daß es sich bei den "Produkten" um pharmazeutische Mittel mit vorwiegend entzündungshemmenden Wirkungen handelt. Sie unterscheiden sich deutlich von den sogenannten aspirinartigen Mitteln

5.1.1981

Ausseheidungsanmeldung aus AP C 07 D/219 140 58 539/18

sowohl auf Grund des Fehlens geschwürbildender Wirkungen auf die gastrointestinalen Schleimhäute als auch auf Grund der größeren Wirksamkeit bei topischer Anwendung,

In dem bestimmten Fall, in dem X = CH₂Cl ist, wird das 2~Benzyl~3~(3~chlorpropylthio)indazol, das leicht verfügbar ist, als Zwischenprodukt eingesetzt werden.

Das 2~Benzylindazolin-3-thion reagiert tatsächlich leicht mit l-Brom-3-chlorpropan in Anwesenheit einer Base, die geeignet ist, es in ein Salz zu überführen sowohl in polaren als auch nichtpolaren Lösungsmitteln, so daß das 2~Benzyl-3~(3~chlorpropylthio)indazol mit guten Ausbeuten entsteht.

Für X = CH₂OH wird das 2-Benzyl~3«-(3-hydroxypropylthio) indazol durch die Einwirkung des 3-Chlorpropanols auf das Natriumsalz der Formel· IV

IV

gewonnen. Der so gewonnene Alkohol kann dann nach herkömmlichen Verfahren in das SuIfonylderivat umgewandelt werden, .

8 3 7 1 8 5.1

Ausscheidungsan- - 11 - meldung aus

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Die Verbindung der Formel I (in der X = CH₂Cl und Y=O ist) reagiert mit Dimethylaminlosungen sowohl in polaren als auch nichtpolaren Lösungsmitteln,·so daß die Verbindung der Formel I als das Hydrochlorid entsteht.

Die Verwendung gasförmigen Dimethylamine ist grundsätzlich möglich, aber im allgemeinen, sofern keine speziellen Ausrüstungen verwendet werden, weniger vorteilhaft, wie der Fachmann verstehen wird.

Wenn dann in Formel IX= CHpOH ist, wird die Reaktion mit Dimethylamin die Verwendung eines Katalysators wie des Dicyclohexylcarbodiimids erfordern»

Die gleiche Art der Synthese ist auch für die Herstellung des Sulfoxids der Formel I, in der Y = 0, und des SuIfons der Formel I, in der Y = 2 0 bedeutet, anwendbar» Tatsächlich kann die Verbindung der Formel I, in der Y=O ist, mit Persäuren zu dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon je nach der verwendeten Persäure und den gewählten Reaktionsbedingungen oxydiert werden. Durch Wirkung des Dimethylamins unter ähnlichen Bedingungen wie den für die Herstellung von der Verbindung der Formel I, in der Y=O ist, können die entsprechenden Sulfoxide oder Sulfone der.Verbindung I hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln I können in der Therapie sowohl in Form von Basen als auch in Form von Salzen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren verwendet werden. Fachleuten sind diese Salze bekannt _e die anorganisch (wie z. B. Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Nitrat etc.) oder organisch (Maleat, Citrat, Tartrat etc») sein können.

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Ausscheidungsan- ~ 12 - meldung aus

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Auf der Basis der pharmakologischen Angaben finden die "Produkte" therapeutische Verwendung in einer' der geeigneten, Fachleuten bekannten pharmazeutischen Formen; die pharmazeutische Formulierung wird je nach den verschiedenen Indikationen variieren»

So werden für die innertherapeutische Verabreichung bei den allgemeinen entzündlichen Erkrankungen ein oder mehrere dieser "Produkte" in Form von Tabletten,, in Dosen zwischen 10 und 100 mg dreimal täglich, oder als Ampullen, Suppositorien oder in irgendeiner anderen Form, die oral, parenteral oder rektal verabreicht werden kann, verwendet· Für den äußerlichen Gebrauch ist eine differenzierte Verwendung in einer oder mehreren der folgenden pharmazeutischen Formen vorgesehen:

a) Mundwasser (0,05 bis 0,20 %) bei entzündlichen Erkran~ kungen der Mundhöhle;

b) Salbe (1 bis 5 %) bei Entzündungen des Gelenksystems,· der Muskulatur und des Skelett systems im allgemeinen;

c) Spülflüssigkeit für gynäkologische Zwecke (0,05 bis 2 %) bei Entzündungen der äußeren Genitalien und der Vagina;

d) proktologische Creme (0,5 bis 2 %) bei Proktitis und hämorrhoidalen Infektionen

oder in irgendeiner anderen Form, die für die besondere Verwendung geeignet und Fachleuten bekannt ist.

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert werden, die jedoch keine Einschränkung bedeuten*

2283 7 1 8 3.1

Ausscheidungsan- - 13 - meldung aus

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Ausführungsbeispiel Beispiel 1

In einer Lösung von 3,3 g Natrium (0,14 Mol) in 350 ml Methanol werden 34,5 g (0,14 Mol) 2-Benzylindazolin-3~thion ν gelöst.

Wenn die Lösung vollständig ist, wird das Methanol unter vermindertem Druck und auf einem Dampfbad vollständig verdampft« Das so gewonnene trockne Natriumsalz wird in 370 ml Toluol mit einem Gehalt von 21,7 g (0,17 Mol) 3-Chlorpropyl-N,N-dimethylamin suspendiert» Man läßt das Gemisch unter kräftigem Rühren fünf Stunden lang sieden. Danach wird das Gemisch abgekühlt, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (45,6 g) ist ein schwach gelbliches öl, das in wasserfreiem Ether gelöst wird« Zu der entstehenden Lösung wird eine äquimolare Menge wasserfreier Chlorwasserstoff in etherischer Lösung hinzugegeben.

Das auf diese Weise gewonnene Hydrachlorid wird durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol wieder auskristalli· siert»

Ausbeute: 44,5 g (87,8 %); Schmelzpunkt 152 bis 153 ⁰C.

Ultraviolettspektrum: λ max = 304 nm, £ - 8 800.

Durch Freisetzen der Base und Oberführen derselben nach Standardverfahren mit den entsprechenden Säuren in ein Salz können das Citrat, Schmelzpunkt 98 bis 101 ⁰C (Zerfall); das Oxalat, Schmelzpunkt 177 bis 179 ⁰C; das Fumarat, Schmelzpunkt 133 bis 135 °C; das Maleat, Schmelzpunkt 114 bis 116 °C; das Mesylat, Schmelzpunkt 127 bis 130 ⁰C gewonnen werden.

IP 5.1.1981

Ausscheidungsan-. " 14 - meldung aus

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Beispiel 2

a) 2_i«»_iB_[en2_iyl^_3_i-_i(3~chlorprpρylthio)indazol

2~Benzylindazolin~3~thion (44,3 g; 0,185 Mol) werden in einer Lösung von 12,9 g (0,230 Mol) KOH in 500 ml V/asser gelöst» Werin die Lösung abgeschlossen ist, werden 31,9 g (0,203 Mol) l~Brom-3~chlorpropan zugesetzt« Das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt und danach gekühlt. Das sich bildende öl wird mit Ether extrahiert, und der durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand (59 g; Ausbeute: 100 %) erweist sich bei Dünnschichtchromatografie als einheitlich, und seine · magnetische Kernresonanz entspricht der geforderten Struktur,

b) 2~Benzyl-»3~(3-«d.imethylaminopropylthio)~2H»indazol

5*5 g (0,017 Mol) des vorhergehenden Produktes werden in ein verschlossenes Reagenzglas mit 15 ml einer Toluollösung von Dirnethylamin (Konzentration 10 %; 0,033 Mol) gebracht. Das Reagenzglas 'wird 6 Stunden lang bei 140 ⁰C gehalten und danach gekühlt» Das Reaktionsgemisch wird in Wasser ge<» gössen, und die organische Phase wird abgetrennt* Aus der Phase, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Hydrochlorid ausgefällt« Ausbeute: 4 g (65 %); Schmelzpunkt 150 bis 153 ⁰C₆

Beispiel 3 - '

a) 2~Benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)indazol

Zu einer Lösung von 0,92 g (0,04 Mol) Natrium in 100 ml absolutem Ethanol werden 9,6 g (.0,04 Mol) 2-Benzylindazolin~

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Ausdcheidungsan- - 15 - meldung aus

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3-thion hinzugegeben· Das Ethanol wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt, und das auf diese Weise gewonnene trockene Natriumsalz wird in 50 ml 3-Chlorpropanol suspendiert. Das Gemisch wird drei Stunden lang unter Rühren in einem Bad bei einer Temperatur von 180 C gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert« Der Etherextrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum entfernt, während es in einem ölbad bei einer Temperatur von 130 C gehalten wird, um auch den überschüssigen Teil des 3-Chlorpropanols zu entfernen, das mit dem Ether extrahiert worden war«

Der ölige Rückstand wird durch Chromatografie auf einer Silikagelsäule unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt.

Das entstehende öl (7,3 gj Ausbeute: 61 %), das sich leicht zersetzt, wenn man es destillieren will, zeigt bei Elementaranalyse und im NMR-Spektrum, daß es praktisch aus reinem 2-Benzyl~3-(3~hydroxypropylthio)indazoi besteht.

b) Zu einer Lösung von 3 g (0,01 Mol) des vorhergehenden Produktes in 15 ml Pyridin werden 1,9 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid hinzugegeben. Das Gemisch wird drei Stunden lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann in 100 ml eines Wasser-Eis-Gemisches gegossen, und das sich absetzende öl wird mit Ethylether extrahiert. Das durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnene öl wird in 2.0 ml

g 5*1.1931 .

Ausscheidungsan- - 16 - meldung aus

AP C 07 D/219 .58 539/18

einer Toluollösung mit einem Gehalt von 10 % (0,044 Mol) ' Dimethylamin gelöst, und die entstehende Lösung wird 16 Stunden lang bei 120 C in einem verschlossenen Reagenzglas gehalten. Am Ende des Heizzyklus wird die Toluollösung mit einem gleichen Volumen 2n HCl extrahiert und mit NaOH basisch gestellt. Das sich abscheidende Öl wird mit Ether extrahiert, und zu der Etherlösung wird gasförmige HCl gegeben« Das sich absetzende Hydrochlorid wird durch Filtration entfernt und aus Isopropanol-Isopropylether wieder auskristallisiert« Ausbeute: 2 g (55 %); Schmelzpunkt 149 bis 152 ⁰C.

Beispiel 4

In ein Pyrexglas geeigneter Abmessungen werden 2,5 g (0,012 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 2,98 g (0,01 Mol) 2-Benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)indazol und 25 mg CuCl gegeben,

Das Gemisch wird unter Stickstoff zwei Stunden lang bei 120 C gehalten« Es werden 20 tnl einer Lösung von 10 % Dimethylamin (0,044 Mol) in Toluol zugesetzt» Das Pyrexglas wird flammenversiegelt und neun Stunden lang bei 130 ⁰C gehalten« Am Ende des Heizzyklus wird das Pyrexglas geöffnet, und das Reaktionsgemisch wird mit Toluol verdünnt und mit 2n HCl extrahiert. Die saure Lösung wird basisch gestellt, und das sich abscheidende Öl wird mit Ether extrahiert. Der beim Entfernen des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wird in wasserfreiem Ether gelöst und in das Hydrochlorid, wie in Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt« Ausbeute: 1,8 g (49,5 %); Schmelzpunkt 151 bis 153 °C_e '

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¥ 5,1.1981

Aussehe idungsan-

- IT-· meldung aus

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Beispiel '$ .

2-Ben_izyl-3"(3~dimethylaminopropylthio)~2H-indazolsulfoxid

16,2 g (0,051 Mol) 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol werden in 100 ml Chloroform gelöst· Zu dieser Lösung werden nach dem Abkühlen allmählich über einen Zeitraum von 20 Minuten 120 ml einer 0,5 m Perbenzoesäurelösung in Chloroform hinzugegeben* Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die entstehende Lösung mit 10$£Lgem Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels entstehende Rückstand zeigt nach Rekristallisation aus Hexan-Ethylacetat einen . Schmelzpunkt von 76 bis 78 ⁰C, Ausbeute: 14 g (82,3 %)«

10,1 g (0,032 Mol) des vorhergehenden Produktes werden mit 100 ml einer 5%igen (0,11 Mol) Dimethylaminlösung in Toluol vier Stunden lang in einem verschlossenen Reagenzglas bei einer Temperatur von 120 ⁰C gehalten. Am Ende ) des Heizzyklus wird die Toluollösung mit Wasser gewaschen und dann mit 100 ml η HCl extrahiert,- Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit NaOH basisch gestellt. Das sich abscheidende öl wird mit Ether extrahiert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand (7,5 g) wird in absolutem Ethanol gelöst, und zu der Lösung werden 2,68 g Maleinsäure hinzugegeben. Das aus Ethylacetat-absplutem Ethanol wieder auskristallisierte Maleat zeigt einen Schmelzpunkt von 147 bis 149 ⁰C, Ausbeute: 6 g (42,5 %)*

L· L· O O I J Q . 5.1.1981

Ausscheidungsan- - 1S — meldung aus

• AP C 07 D/219 140 • 58 539/18

SuIfon yon 2-BOnZyI-S₁-(S-dimethylaminopropylthio)-2H-indazpl

16,2 g (0,051 MoI) 2-Benzyl-3-(3-chlorpropylthio)indazol werden in 60 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung werden 20 ml Wasserstoffperoxid (Konzentration 30 %) hinzugegeben, und die Lösung wird drei Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt, Aip Ende des Heizzyklus wird das Gemisch in Wasser gegossen, und das sich abscheidende Öl wird mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wird mit Wasser und Hydrogencarbonat gewaschen, und das Lösungsmittel wird dann verdampft. Der Rückstand zeigt nach Rekristallisation aus Hexan-Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 91 bis 93 ⁰C, Ausbeute: 16,2 g (90 ^),

11· g £0*032 Mol) des vorhergehenden Produktes werden in einem verschlossenen Reagenzglas mit einer 5%igen 0,12 Mol) Dimethylaminlösung in Toluol erhitzt. Nach einem Zeitraum von 6 Stunden bei 160 C wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, das sich abscheidende öl wird mit Ether extrahiert und dann aus der Etherlösung mit Salzsäure reextrahiert. Das öl, das beim Bäsischstellen der wäßrigen Phase gewonnen wird, wird wieder in Ether aufgenommen. Diese neue Lösung wird getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand (10 g) wird mit einer alkoholischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid umgewandelt. Das aus Ethylacetat-Ethanol wieder auskristallisierte Hydrochlorid zeigt einen Schmelzpunkt von 151 bis 153 ⁰C, Ausbeute: 7,4 g (56,4 %) *

Die entsprechende, aus Hexan wieder .auskristallisierte freie Base zeigt einen Schmelzpunkt von 58 bis 60 C,

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen , Formel

wobei

X gleich CH₂Cl, CH₂OH oder -CH₂-N= und

Y beim zweiwertigen Schwefel gleich Null, beim vierwertigen Schwefel ein Sauerstoffatom und beim sechswertigen

Schwefel zwei Sauerstoffatome bedeuten, gekennzeichnet dadurch', daß man

a) zur Herstellung von 2~Benzyl-3-(3-chlorpropylthio) indazol der Formel

CH₂Cl

das l-Brom-3-chlorpropan in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Anion des 2-Benzylindazolin-3~thions umsetzt oder

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Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/219 58 539/18

b) zur Herstellung von 2-B8nzyl~3-(3~hydroxypropylthio) indazol der Formel

CH₂OH

das Anion des 2~Benzylindazolin~3-thions mit 3-Chlorpropanol umsetzt oder

c) zur Herstellung des Sulfoxids des 2-Benzyl~3~(3-°dimethylaminopropylthio)~2H~indazols der Formel

die Verbindung der Formel

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5.1.1981 Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/219 140 58 539/18

VIIa

in einem.geeigneten Lösungsmittel mit einer Dimethylarainlösung Umsetzt oder

d) zur Herstellung des Sulfons des 2-Benzyl-3-(3-dimethyl~ aminopropylthio)-2H-indazols der Formel

die Verbindung der Formel

Villa

in einem geeigneten Lösungsmittel nvit einer Dimethylaminlösung umsetzt.