HU184721B

HU184721B - Process for preparation of basic thioindazole derivatives

Info

Publication number: HU184721B
Application number: HU80367A
Authority: HU
Inventors: Bruno Silvestrini; Leandro Baiocchi
Original assignee: Acraf
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1980-02-18
Publication date: 1984-10-29
Also published as: GB2108957B; GB2108957A; JPS55113768A; PL222090A1; YU39880A; FR2450823A1; GB2043069B; FR2453156B1; US4264618A; JPS605590B2; PL130717B1; AU5531880A; SU1042614A3; GB2108958A; ATA91780A; IE800296L; YU260582A; IT7920305A0; DD149806A5; CA1131234A

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-benziI-3-(3-úimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol, annak (II) képletű szulfoxidja és (III) képletű szulfonja előállí- 5 tására.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek (melyeket az alábbiakban „termék”-eknek nevezünk) a 2-alkil-3-alkiltio-csoporttal szubsztituált Indazolok csoportjához tartoznak. _

E vegyületcsoportot korábban sehol sem írták le [ennek bizonyítására lásd: Baiocchi L. és munkatársai: Synthesis, 9. köt., 633—648.old. (1978)].

A találmány szerinti eljárással előállítható termékeket leginkább megközelítő vegyületek az indazol 1 -alkil -3-alkiloxi-származékai, így a benzidamin -jg (3.318.905. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és egyik l-alkil-3-alkiltio-származéka (Kuroda T. és mtsai, 75.130.759. számon közzétett japán szabadalmi bejelentés, 1975. október 16.].

Ez utóbbiak és a találmány szerinti termékek között azonban mind kémiai-fizikai, mind farmakoló- 20 giai szempontból lényeges különbségek vannak.

így például az (I) képletű vegyület fluoreszcencia-spektruma vizes oldatban a benzidaminéhoz képest 100-szor kevésbé intenzív (benzidamin: gerjesztés 311nm-nél, emisszió 360 nm-nél — (I) képletű vegyület: gerjesztés 320 nm-nél, emisszió 395 nm-nél). 25

A kísérleti állatokon végzett farmakológiai kísérletek azt mutatták, hogy a „termékek ”-nek gyulladásgátló aktivitásuk van, amely mind helyi, mind szisztémikus alkalmazás esetén jelentkezik, valamint helyi érzéstelenítő és fertőtlenítő hatásuk is van, ami csak helyi alkalmazás után tapasztalható. A fentiekben említett benzidaminhoz és 1-alkil-3-alkil-tio-származékhoz képest e „termékek” — mint ezt az alábbiakban még részletezzük — sokkal előnyösebb arányt mutatnak a farmakológiai aktivitás és az irritáló vagy mérgező hatás között, ami javítja és kitér- 35 jeszti felhasználási lehetőségeiket.

Ezen eredmények alapján a gyulladásos betegségek szisztémikus és helyi kezelése területén e termékek gyógyászati érdeklődésre tarthatnak számot. .Ez utóbbi adagolás esetén a helyi érzéstelenítő és fertőtlenítő hatás a gyulladásgátló hatás hasznos kiegészí- 40 tésének tekinthető, mert sok gyulladásos megbetegedést követ fájdalmas hyperaesthesia és fertőzéses jelenségek.

A laboratóriumi vizsgálatokat a következő tesztekkel végeztük.

Gyulladásgátló hatás

Szisztémikus úton a gyulladásgátló hatást Winter és mtsai [Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W., Proc.

Soc. Exp. Bioi, Med. 111, köt., 544. old. (1962)] cq módszerének felhasználásával patkányok plantáris ödémáján vizsgáltuk. Carrageenin-en mint gyulladáskeltő szeren kívül sörélesztőt (5%) és egy Zocker és Borelli ]Zucker M.B., Borelli J„ Proc. Soc. Exp. Bioi.

Med., 109. köt., 779. old. (1962)] módszerével előállított kötőszövet-homobenizátumot használtunk. 55 Referencia termékekként acetilszalicilsavat, fenilbutazont, indometacint és benzidamint használtunk. A gyógyszerkészítményeket orálisan adagoltuk, és az irritálószer injektálását 30 perccel megelőzően alkalmaztuk. Mindhárom irritálószer esetében a találmány szerinti eljárással előállítható termékek jelentős 60 gyulladásgátló hatást mutattak, már 60 mg/kg p.o. dózisban. Nagyobb dózisoknál a „termékek” hatása növekszik, és jó dózis/hatás korrelációt mutat.

A benzidamin nagyobb dózisokban, kétszeres mennyiség esetén bizonyult aktívnak. Az indometacin csak a carrageenin-tesztnél aktív, jó egyezésben azzal, amit Winter és munkatársai (1962) közöltek, de inaktívnak mutatkozott a sörélesztő- és a szövet-homogenizátum teszteknél. A fenilbutazon és az acetilszalicilsav szintén aktívak carrageenin-nel szemben, de nem azok sörélesztővel és szövet-homobenizátummal szemben. E két gyógyászati termék aktív dózisa hasonló a találmány szerinti eljárással előállítható három tennék dózisához.

Ílymódon az a következtetés vonható le, hogy ez utóbbiaknak szélesebb a gyulladásgátló hatás-spektruma, mint az indometacinnak, fenilbutazonnak és aszpirinnek. Ezen túlmenően a benzidaminhoz képest azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy nagyobb a gyulladásgátló hatásuk.

Helyileg e „termékeket” ugyancsak a fentebb leírt tesztekkel vizsgáltuk. 3%-os és 5%-os koncentrációjú kenőcsök alakjában lokálisan alkalmaztuk őket, vagy az irritálószerrel együtt injektáltuk őket az állatok talpába. Referencia-termékként itt a benzidamint használtuk, amelyre vonatkozóan a „termék ”-einkhez hasonló, lokális alkalmazást írtak le. E termékek gyulladásgátló hatást fejtettek ki, mind abban az esetben, ha kenőcs alakjában alkalmaztuk őket az állatok talpán, mind lokális injektálás esetében. Ez utóbbi esetben az aktív dózis 0,032—0,064 mg/kg volt. Az orális és a helyi alkalmazás esetén mért aktív dózis között ílymódon 1000:1 arány áll fenn, ami azt mutatja, hogy a „termékek” a gyulladást előidéző folyamatokat lokál-mechanizmussal gátolják.

A benzidamin hatása feleakkora volt, mint a találmány szerinti eljárással előállítható termékeké.

Helyi érzéstelenítő hatás

A patkányszemen alkalmazott klasszikus helyi érzéstelenítési és az egér farok infiltrációs tesztet [Bianchi C., Franceschini J., Brit. J. Pharmacol,, 9. köt., 290. old. (1954)] alkalmaztuk. Míge módszerek közül az elsővel nemcsak a helyi érzéstelenítő hatás, de a nyálkahártyákon keresztüli áthatolási képesség is meghatározható, a másodikkal a szöveteken az áthatolási képességtől független érzéstelenítő aktivitás határozható meg, mert a hatóanyagot nevezett szövetek belsejébe injektáljuk.

Minthogy a két érték egyre jobban megközelíti egymást, ez a hatóanyag szöveteken keresztüli áthatolási képességét mutatja. „Termékeink mindkét teszt esetében ugyanabban a koncentrációban, nevezetesen 0,1%-os koncentrációban bizonyultak aktívnak.

Ez az eredmény azt mutatja, hogy ezeknek a termékeknek igen jó a szövet-áthatolási képessége. A benzidamin fele olyan aktivitást mutat, mint e „termékek”, ami a szövetek áthatolása tekintetében ugyanazt a képességet jelenti.

Azonos kísérleti körülmények között az indometacin, fenilbutazon és acetilszalicilsav egyáltalában nem mutat helyi érzéstelenítő hatást.

Irritáló hatás

A helyi érzéstelenítő hatással párhuzamosan a helyi irritáló hatást is tanulmányoztuk, amely helyi érzéstelenítés esetében patkányoknál különösen a szem, egereknél a farok ödémájában és vörösödésében mutatkozik. A „termékek” nem okoztak egyetlen lokális irritációs jelenséget sem, a helyi érzéstelenítő hatást mutató dózis kétszeresének esetében sem.

A benzidamin esetében ezzel szemben átfedést figyelünk meg a helyi érzéstelenítő és az irritáló hatást kifejtő dózisok között.

Fertőtlenítő hatás

A szokásos csésze-tesztet („cup-test”) használtuk szilárd kultúrán. A következő mikroorganizmusokat vizsgáltuk: Escherichia coli, Stieptococcus aureus és faecalis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger, Saccnaromices cerevisiae.

A találmány szerinti „termékek” nem specifikus antimikróbás, azaz fertőtlenítő hatást váltottak ki, 0,05% koncentrációtól kezdődően. A benzidamin hasonló hatást mutatott. Másrészt a fenilbutazon» indometacin és acetilszalicilsav inaktívaknak bizonyultak.

Ulcerogén hatás '

A termékek 250 mg/kg p.o. dózisig ulcerogén hatástól mentesnek bizonyultak patkányokon a Cioli és munkatársai [Cioli V., Silvestrini B., Dordoni F., Exp. mól. Patol. 6. köt., 68. old. (1967)] által leírt. körülmények között.

A farmakológiái adatok ilymódon azt mutatják, hogy a „termékek” olyan gyógyászati hatóanyagok, amelyek főként gyulladásgátló hatásúak. Világosan megkülönböztethetők az ún. asz pirin-szerű szerektől, egyfelől a gasztrointesztinális nyálkahártyára gyakorolt ulcerogén hatásuk hiánya, másfelől helyi alkalmazás esetén kifejtett nagyobb hatásuk következtében.

Az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol négy, különféle típusba sorolható szintézis-módszerrel állítható elő.

a) Az ismert 2-benzil-indazolin-3-tion (IV) alkilezése útján az 1. reakcióegyenlet szerint, ahol X jelentése valamely alkalmas, helyettesíthető csoport. X az alkilezőszer kereskedelemből való beszerezhetőségének, a berendezés problémáinak és a munkabiztonságnak megfelelően választható meg. X lehet például halogénatom (különösen klóratom), valamely szulfonil-csoport, mint benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, vagy alkalmas katalizátor jelenlétében hidroxilcsoport.

A helyettesíthető csoport megválasztásától függően a reakciókörülmények változnak.

így a 2-benzil-indazolin-3-tion a megfelelő anionná alakítható át úgy, hogy a reakciót poláros vagy nem poláros szerves oldószerben, vagy víz-oldószer kétfázisú közegben hajtjuk végre.

Az anion előállítási módját az oldószer minőségétől, valamint a használt bázis hozzáférhetőségétől és kezelési lehetőségeitől függően választjuk meg. Így például a 2-benzil-indazolin-3-tlon Ismert módszerrel előállított alkálifémsójának vagy alkáliföldfémsójának szerves oldószerrel készült szuszpenziójához 3-klór-propil-N,N-dimetil-anün vagy egyéb, fentiekben említett alkilezőszer ugyanazon oldószerrel, vagy az előbbi szerves oldószerrel kompatibilis oldószerrel készült oldatát adjuk. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy az aniont in situ képezzük, például úgy, hogy a két reakciókomponenst oldószerben és valamely alkálikarbonát jelenlétében összekeverjük.

A reakció egy fázisban, poláros oldószerben, így etanolban is elvégezhető. Ebben az esetben a 2-benzil-indazolin-3-tion nátriumsóját alkalmazhatjuk, vagy a 2-benzil-indazolin-3-tion nátrium sóját ekvimoláris mennyiségű alkálifém-etilát hozzáadásával in loco állítjuk elő.

Végül az is lehetséges, hogy a 2-benzil-indazolin-3-tion nátriumsójának vizes oldatát az alkilezőszer alkalmas szerves oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk valamely fázis-átvivőszer jelenlétében.

Ezen túlmenően nem minden esetben szükséges a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont megfelelő anionná átalakítani.

Ha X jelentése Cl-atom, abban az esetben, ha a 2-benziI-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazolt (I) kívánjuk előállítani, a 2-benzil-indazolin-3-tiont (IV) közvetlenül reagáltathatjuk a 3-klór-propil-Ν,Ν-dimetil-aminnal valamely alkalmas szerves oldószerben, általában az oldószer forráspontján. Ha a választott oldószer nem poláros oldószer, az (I) képletű vegyület hidrokloridja kiválik a reakcióelegyből, ha pedig a választott oldószer poláros, a hidroklorid a reakció befejeződése után általában az oldat hűtésekor kikristályosodik.

A reakció a sóvá nem alakított tionnal, alkalmas katalizátor jelenlétében akkor is elvégezhető, ha a helyettesítő csoport OH-csoport. Katalizátorként a diciklohexil-karbodiimid és kis mennyiségű kuproklorid alkalmazható.

Mint ez szakember előtt nyilvánvaló, a reakciókörülmények, így a reakció-idő és -hőmérséklet is változtatható a választott reakciótól és az annak kivitelezésére rendelkezésre álló berendezéstől függően.

A legmagasabb alkalmazható hőmérséklet az oldószer forráspontja, a legalacsonyabb a szobahőmérséklet.

A reakcióidő a szükségletnek megfelelően néhány perc (magas hőmérsékleten, folyamatos üzemű berendezésben végrehajtott reakció esetében) és legfeljebb 18 óra (a legkedvezőtlenebb esetben) között változhat

b) Alternatív módon az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol (a 2. reakcióegyenlet szerint) az ismert (V) képletű 2-benzil-3-halo-indazollal is előállítható.

Csakúgy, mint az a) típusú reakció esetében, a reakciókörülmények, oldószer, hőmérséklet és reakcióidő a választott technikától függően változnak, és általában alkalmasaknak kell lenniök a 3-dimetiI-amíno-propil-tiol anionjának reagáltatására.

A 2-benzil-3-klór-indazolt az irodalomban már leírták, a 3-bróm-származék pedig az ismert 2-benzll-l,2-diítidro-3H-indazol-3-onból kiindulva a szokásos módszerekkel állítható elő.

c) Az (1) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol egy harmadik típusú szintézi4 sét a 3. reakcióegyenlet írja le.

X jelentése ebben az esetben is lehet halogénatom, azulfonsavészter-ezármazék vagy -OH csoport.

Abban az esetben, ha X jelentése klóratom közbenső termékként a könnyen hozzáférhető 2-benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt (Via) használjuk.

A (IV) képletű 2-benzil-lndazolin-3-tion könnyen reagál az l-bróm-3-klór-propánnal só képzésre alkalmas bázis jelenlétében, mind poláros, mind apoláros oldószerekben, és jó kitermeléssel szolgáltatja a 2-benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt.

Akkor, ha X jelentése OH-csoport, a 2-benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazolt (VIb) 3-klór-propanol és a (IV) képletű vegyület Na-sójának a reakciójával állítjuk elő. Az így nyert (VIb) képletű alkoholt azután a szokásos módszerekkel alakíthatjuk szulfonil-származékká.

A (VI) általános képletű vegyület (amelyben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavésztercsoport) dimetil-amin mind poláros, mind apoláros oldószerekkel készült oldatával az (I) képletű vegyület hidrokloridjának képződése közben reagál.

A gázalakú dimetil-amin használata természetesen lehetséges, de — kivéve ha speciális berendezést használunk - kevésbé előnyös, amit ez szakember számára érthető.

Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyületben X jelentése OH-csoport, a dimetil-aminnal végzett reakcióban katalizátor, például az a) típusú reakció esetében már említett diciklohexil-karbodiímid használatára van szükség.

Ugyanez a típusú szintézis alkalmazható a (II) képletű szulfoxid és a (III) képletű szulfon előállítására ls. A (VI) általános képletű vegyület persavakkal a megfelelő (VII) és (Vili) általános képletű szulfoxidokká vagy szulfonokká oxidálható, a használt persav anyagi természetétől és a reakciókörülményektől függően. Dimetil-aminnal a (VII) és (Vili) általános képletű vegyületekből az (I) képletű vegyületek előállításánál leírt körülményekhez hasonló körülmények között a (II) és (III) képletű vegyület állítható elő. Ezt az eljárást a 4. reakcióegyenlet mutatja be.

d) Végül az (I) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol előállítható a (II) képletű amid alkalmas redukálószerrel, mint például lítium-alumínium-hidriddel végzett redukciójával (5. reakcióegyenlet).

A (IX) képletű amidot az ismert 3-klór-N,N-dimetil-propán-amid és a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tion mind poláros, mind apoláros oldószerben végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő.

Az (I), (II) és (III) képletű vegyületek a gyógyászatban bázis alakjában vagy farmakológiailag elviselhető savakkal képzett sóik alakjában használhatók. A szakemberek ismerik a szervetlen (mint hidroklorid-, szulfát-, foszfát-, nitrát- stb.), vagy szerves (mint maleát, citrát, tartarát stb.) sókat.

A farmakológiai eredmények alapján a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyszerkészítmények valamilyen jól ismert kiszerelési formájában adagoljuk. W készítmények receptúrája a különböző indikációknak megfelelően változhat.

Így szisztémikus adagolás esetén a szokásos gyulladásos megbetegedések kezelésére a termékeket tabletták alakjában 10 100 mg/os dózisokban naponta háromszor adagoljuk, vagy beadhatjuk ampullázott készítmények, kúpok vagy bármilyen más, orálisan, parenterálisan vagy rektárísan alkalmazható készítmények alakjában.

Helyi adagolásnál differenciált használat javallt az alábbi kiszerelési fonnák egyikének vagy többjének alakjában:

a) a szájüreg gyulladásos megbetegedésénél szájvíz (0,05-0,20%) alakjában,

b) az ízületek és az izom, valamint csontvázrendszer gyulladása esetén kenőcs (1-5%) alakjában,

c) a külső nemiszervek és vagina gyulladásos megbetegedéseinél öblítő oldat (0,05-2%) alakjában,

d) proctitis és haemorrhoidális fertőzések esetében proctologikus krém (0,5—2%) alakjában, vagy bármely egyéb, szakember számára ismert formában.

A találmányt az alábbi kiviteli példák szemléltetik:

1. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid

3,3 g (0,14 mól) nátrium 350 ml metanollal készült oldatában 34,5 g (0,14 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont oldunk.

Az oldódás megtörténte után a metanolt vákuumba gőzfürdőn teljesen elpárologtatjuk. Az így nyert száraz nátriumsót 370 ml, 21,7 g (0,17 mól) 3-klórpropil-N,N-dimetil-amint tartalmazó toluolban szuszpendáljuk. Az elegyet 5 órán át erőteljes keverés közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük, a szerves fázist vízzel mossuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradék (45,6 g) enyhén sárgás olaj, amelynek forráspontja 133 Pa nyomáson 220 °C (enyhén bomlik), n^⁸ = 1,6100, pK_a = 7,90 (50 térfogat% vizet tartalmazó etanolban), melyet vízmentes éterben oldunk. A nyert oldathoz ekvimoláris mennyiségű vízmentes sósavat adunk éteres oldatban.

Az így nyert hidrokloridot szüljük, és izopropanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 44,5 g (87,8%), op.: 152-153 °C. Ultraibolya spektrum: X_ma„ = 304 nm, e = 8.800.

A bázis felszabadítása « a megfelelő savval standard technikával sóvá történő alakítása útján előállítható a citrát, op.: 98—101 °C (bomlik), az oxalát, op.: 177—179 °C, a fumarát, op.: 133—135 °C, a maleát, op.: 114-116 °C, a mezilát, op.: 127-130

2. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio>

-2H-indazol-hidroklorid ml abszolút etanolban 0,095 g (0,0041 mól) nátriumot oldunk. Ezután a megadott sorrendben 1 g (0,0041 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont és 0,6 g (0,0041 mól) 3-klór-propil-N,N-dimetil-amint adunk hozzá.

Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, és fölös mennyiségű vízbe öntjük. Az elkülönülő olajat hexánnal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradt maradékot az 1. kiviteli példában leírt módon hidroldoriddá alakítjuk át.

Kitermelés: 1 g (70%), op.: 151-152 °C.

3. példa

2-Benzil-3 (3 -dimetil-amino·-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid ml 2 n NaOH (0,02 mól)-ból, 2,4 g (0,01 mól) 2-benzil-indazol-3-tionból, 2 g trikapriÚl-metil-ammónium-kloridból és 1,82 g (0,015 mól) 3-klór-propíl-N,N-dimetil-amin 15 ml xiíollal készült oldatából előállított reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel alaposan kimossuk és szárítjuk. Ezután vízmentes sósavat adunk hozzá, és a kivált hidrokloridot izopropanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2 g (55,3%), op.: 150—152 °C.

4. példa

2-Benzil-3 -(3 -dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid

5,26 g (0,02 mól) 1. kiviteli példa szerint előállított 2-benzil-indazolin-3-tion-Na sót 50 ml toluolban szuszpendálunk. Ezután 3-dimetil-amino-propanol p-toluol-szulfonátjának 6,5 g-ját (0,02 mól) és 50 ml etilétert tartalmazó éteres oldatot adunk az elegyhez, és azt keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk. A hevítés befejezése után a reakcióelegyet 50 ml 2 n sósavval extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elkülönült olajat etil-éterrel extraháljuk. A nyert éteres oldatot ezután vízmentes sósav éteres oldatával kezeljük közvetlenül. A kapott hidrokloridot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 3,8 g (52,6%) terméket kapunk, op.: 152-153 °C.

5. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tío)-2H-indazol-hidroklorid g (0,025 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont 12,5% (0,0025 mól)-os xilolos 3-klór-propil-N,N-dimetil-amin oldatban oldunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, lehűtjük, ás az oldószert dekantálással elkülönítjük, A gumiszerű maradékot etil-acetátban oldjuk fel. Kapargatás hatásúra a termék kikristályosodik. Az így nyert szilárd anyagot szűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 5 g (55,5%), op.: 151-152 ^OC.

6. példa

2-Benzíl-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-in dazol -hidroklorid

2,5 g (0,012 mól) diciklohexil-karbodiimid, 1 g (0,0] mól) 3-dimetil-amino-propanol és 25 mg réz(l)-klorjd elegyét keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt, 2 órán át 90 °C-on melegítjük. Ezután 2,4 g (0,01 mól) 2-benzil-indazolin-3-tion 10 ml toluollal készült szuszpenzióját adjuk hozzá. Az elegyet 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, ezután benzollal hígítjuk, és 20 ml 2 n sósavval extraháljuk. A savas extraktumot nátrium-hidraziddal meglúgosítjuk, és a különvált olajos maradékot összegyűjtjük, majd az előző kiviteli példákban leírt módon a hidrokloriddá alakítjuk át.

g (55,3%) hidrokloridot kapunk, op.: 151-153

7. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid g (0,0049 mól) 2-benzil-indazolin-3-tion és 6,9 g (0,05 mól) kálium-karbonát 120 ml xiíollal készült szuszpenzióját forráspontig hevítjük. Ezután lassan, 30 perc alatt 24,3 ml 25%-os xilolos 3-klór-propil-N,N-dimetiI-amin (0,05 mól) oldatot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át forraljuk, hűtjük, és vízzel mossuk. A nyert maradékot az oldószer eltávolítása után az 1. kiviteli példában leírt módon a hidrokloriddá alakítjuk át. 10 g (55,3%) terméket kapunk, op.: 150-151 °C.

8. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidrokloí)d

0,5 g (0,02 mól) nátrium 50 ml abszolút etanollal készült oldatához 2,3 g (0,01 mól) 2-benzil-3-klór-indazolt, majd 1,6 g(0,0l mól) 3-dimetil-amino-propán-tiol-hidrokloridot adunk. Ez elegyet 16 órán át forraljuk, és lehűlés után 100 ml vízbe öntjük. A kivált olajat éterrel extraháljuk, és az oldószer eltávolítása után a maradékot az 1. kiviteli példában leírt módon a hidrokloriddá alakítjuk át.

Kitermelés: 1,4 g (39%), op.: 150-153 °C.

9. példa

a) 2-Benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazol

44,3 g (0,185 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont 12,9 g (0,230 mól) kálium-hidroxid 500 ml vízzel készült oldatában oldunk fel. Az oldódás befejeződése után az oldathoz 31,9 g (0,203 mól) l-bróm-3-klór-propánt adunk. Az elegyet keverés közben gőzfürdőn 3 órán át melegítjük, majd lehűtjük. A képződő olajat éténél extraháljuk, és az oldószer eltávolítása után kapott 59 g (100%) maradék anyag vékonyrétegkromatográfiával és mágneses rezonancia-spektruma alapján egységes, a kívánt szerkezetű anyagnak bizonyul.

b) 2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazoI-hidroklorid

5,5 g (0,017 mól) előzőekben leírt terméket 15 ml 10% koncentrációjú (0,033 mól) toluolos dimetil-amin-oldattal zárt bombacsőbe helyezünk. A bombacsöcet 6 órán át 140 °Chon hevítjük, majd lehűtjük.

A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. Nevezett fázisból az 1. kiviteli példában leírt módon kicsapjuk a hidrokloridot. Kitermelés: 4 g (65%), op.: 150-153 °C.

10. példa

a) 2-Benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazol

0,92 g (0,04 mól) nátrium 100 ml abszolút etanollal készült oldatához 9,6 g (0,04 mól) 2-benzil-indazolin-3-tiont adunk. Az etanolt gőzfürdőn vákuumban eltávolítjuk, és az így nyert száraz nátriumsót 50 ml 3-klór-propanolban szuszpendáljuk. Az elegyet 3 órán át keverés közben 180 C-os fürdőben hevítjük. A hevítés után az elegyet vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot megszárítjuk, az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk 130 C-os fürdőben végzett melegítés közben, hogy a 3-klór-propanol azon fölöslegét is eltávolítsuk. amelyet az éter extrahált.

Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon etilacetát aluenssel végzett kromatografálással tisztítjuk.

Az ilymódon nyert olaj (7,3 g, kitermelés 61%), amely desztilláció során bomlásra hajlamos, elemerítár- és magmágneses rezonancia-spektrum alapján gyakorlatilag tiszta 2-benzil-3-(3-liidroxi-propil-tio)-indazolnak bizonyul.

b) 2-Benzil-3-(3-dimetÍl-amino-propil-tio)-211-indazol-hidroklorid g (0,01 mól) 15 ml piridinben oldott, előzőek szerint előállított terméket 1,9 g (0,01 mól)p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük, és a kiváló olajat etil-éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert olajat 20 ml 10% (0,044 mól) dimetil-amin-tartalmú toluolban oldjuk, és a nyert oldatot 16 órán át bombacsőben 120 °C-on melegítjük. A melegítés után a toluolos oldatot azonos térfogatú 2 n sósavval extraháljuk, és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, és az cteres oldatba gázalakú sósavat vezetünk. A kicsapódó hidrokloridot szűrjük és izopropanol-izopropiléter elegyből átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2 g (55%), op.: 149-152 °C.

11. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid

Alkalmas méretű Pyrex-csőbe 2,5 g (0,012 mól) diciklohexil-karboxiimidet, 2,96 g (0,01 mól) 2-benzil-3-(3-hidroxi-propil-tio)-indazolt és 25 mg réz(I)-kloridot töltünk.

Λ reakcióelegyet nitrogén alatt 2 úrán át 120 °C-ra melegítjük. 20 ml 10%-os toluolos dimetil-amin (0,044 mól) oldatot adunk hozzá. A csövet leforrasztjuk, és 9 órán át 130 °C-on hevítjük. A hevítés után a csövet kinyitjuk és a reakcióelegyet toluollal hígítjuk, majd 2 n sósavval extraháljuk. A savas oldatot meglúgosítjuk, és a kiváló olajat éterrel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot vízmentes éterben oldjuk, és az 1. kiviteli példában leírt módon a hidrokloriddá alakítjuk át.

Kitermelés: 1,8 g (49,5%), op.: 151-153 °C.

12. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2H-indazol-hidroklorid

7,6 g (0,06 mól) 3-klór-propionil-kloridot cseppenként, keverés közben 60 ml 10%-os toluolos dimetilamin (0,12 mól) oldathoz adunk jeges jeges vizhűtés mellett. 1 órás keverés után az elegyet jeges víz hűtésének folytatása mellett az oldatot leszűrjük (A oldat).

13,15 g (0,05 mól) az 1. kiviteli példa szerint előállított 2-benzil-indazolin-3-tion-Na só 100 ml toluollal készült és forrásig melegített szuszpenziójához egy fél óra alatt cseppenként hozzáadjuk az A oldatot. Az elegyet további 5,5 órán át visszafolyató hűtő felhasználása mellett forraljuk, hú'tjük, és vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradék (16,6 g, 89% kitermelés) a (IX) képlet szerinti szerkezettel jő egyezésben lévő magmágneses rezonancia-spektrumot mutat.

4,5 g (0,01 mól) előzőek szerint előállított terméket 20 ml vízmentes éterben oldunk. Ezt az oldatot cseppenként keverés és jeges víz hűtés közben 0,4 g (0,01 mól) L1AIH4 40 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adjuk. A hozzáadás után az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hidrid fölöslegét a szokásos módon elbontjuk, és a hidroklorid a nyert éteres oldatból kicsapódik.

Kitermelés: 3,2 g (88,5%), op.: 151-152 °C.

13. példa ,

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfinil)-2H-indazol

16,2 g (0,051 mól) 2-benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt 100 ml kloroformban oldunk. Ehhez az oldathoz lehűtés után 20 perc alatt részletekben 120 ml 0,5 mólos kloroformos perbenzoesav oldatot adunk. 2 órás, szobahőmérsékleten végzett keverés után a nyert oldatot 10%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer eltávolítása után a kapott 2-benzil-3-(3-klór-propil-szulfinil)-2H-indazol hexán-etilaeetát elegyből átkristályosítva 76—78 °C olvadáspontot mutat.

Kitermelés: 14 g (82,3%).

Az előzőek szerint előállított termék 10,1 g-ját (0,032 mól) zárt csőben 120 ”C-on 4 órán át 100 ml 5%-os dimetil-amin (0,11 mól) toluolos oldattal melegítjük. A melegítés befejezése után a toluolos oldatot vízzel mossuk, majd 100 ml n sósav-oldattal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot (7,5 g) abszolút etanolban oldjuk, és ebhez az oldathoz 2,68 g maleinsavat adunk. Az etilacetát-abszolút etanol oldószerelegy bői átkristályosított maleát olvadáspontja 147-149 v.

A kitermelés: 6 g (42,5%).

184.721

14. példa

2-Benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfonil)•2H-indazol

16,2 g (0,051 mól) 2-benzil-3-(3-klór-propil-tio)-indazolt 60 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 20 ml 30% koncentrációjú hidrogén-peroxidot adunk, és az oldatot 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A melegítés után az eleget vízbe öntjük, és a kiváló olajat etiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 2-benzil-3-(3-klór-propil-szulfonil)-2H-indazol hexán—etilacetát oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 91—93 °C olvadáspontot mutat (kitermelés: 16,2 g, 90%).

Az előzőek szerint előállított termék 11 g-ját (0,032 mól) zárt csőben 110 ml 5%-os toluolos dimetil-amin (0,12 mól) oldattal melegítjük. 6 órás, 160 °C-on végzett melegítés után a reakcióeleget vízbe öntjük, a kiülepedő olajat éterrel extraháljuk, majd az éteres oldatból sósavval extraháljuk. A vizes fázis meglúgosítása után nyert olajat ismét éterben oldjuk. Ez utóbbi oldatot megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot (10 g) vízmentes sósai alkoholos oldatával hidrokloriddá alakítjuk át. Az etilacetát-etanol elégből átkristályosított hidroklorid olvadáspontja 151—153 °C, kitermelés: 7,4 g (56,4%).

A megfelelő szabad bázis hexánból átkristályosítva 58—60 °C olvadáspontot mutat.

Claims

1. Eljárás az (I) képletű

2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propiI-tio)-2H-indazol, a (II) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfinil)-2H-indazol vagy a (III) képletű 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-szulfonil)-2H-indazok és azok gógászatilag elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hog

a) az (I) képletű végűiét előállítása esetén a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vág annak alkálifém- vág alkáliföldfémsóját eg (X) általános képletű vegülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X halogénatomot, hidroxilcsoportot vág eg alkilvag ariloxi-szulfonil-csoportot jelent, vág

b) az (1) képletű végűiét előállítása esetén eg (V) általános képletű 2-benzil-3-halo-indazolt — a képletben Hal halogénatomot jelent — 3-dimetil-amino-propán-tiollal vág annak sójával reagáltatunk, vág c,( az (I) képletű végűiét előállítása esetén a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vág annak alkálifém- vág alkáliföldfémsóját eg (XI) általános kép5 letű vegülettel reagáltatjuk - a képletben X a fenti jelentésű -, majd a kapott (VI) általános képletű vegületet - a képletben X a fenti jelentésű — dimetilaminnal reagáltatjuk, vág

C2) eg (VI), (VII) vág (Ilii) általános képletű vegületet — a képletekben X a fenti jelentésű — dime10 til-aminnal reagáltatunk vág eg (VI) általános képletű vegületet (VII) vág (VIII) általános képletű vegyületté oxidálunk - a képletekben X a fenti jelentésű - majd a kapott vegületet dimetil-aminnal reagáltatjuk, vág

1 c d!) az (I) képletű végűiét előállítása esetén a (ÍV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vág annak alkálifém- vág alkáliföldfémsóját a 3-klór-propionsav N,N-dimetil-amidjával reagáltatjuk, majd a 3-(2-benzil-2H-indazol-3-il)-tio)-propionsav (IX) képletű N,Ndimetil-amidját redukáljuk, vág

20 ^) az (I) képletű végűiét előállítása esetén a 3-(2-benzil-2H-3-il-tio)-propionsav (IX) képletű N,Ndimetil-amidját redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (I), (II) vág (III) képletű vegületet gógászatilag elfogadható sójává vág az (I), (II) vág (III) képletű végűiét sóját a szabad vegületté alakítjuk/ ²⁵ 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 2-benzil-3-(3-dÍmetil-amino-propil-tio)-2H-indazol előállítására, azzal jellemezv e, hog a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vág annak sóját olyan (X) általános képletű vegülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X hidroxilcsoportot jelent, és a reakciót katalizátor, előnyösen diciklohexil-karboxiimid és réz(I)-klorid jelenlétében valósítjuk meg.

3. Az 1. igénypont szerinti Ci eljárás foganatosítási módja 2-benzil-3-(3-dimetil-amino-propil-tio)-2Hnc -indazol előállítására, azzal jellemezve, hog a (IV) képletű 2-benzil-indazolin-3-tiont vág annak sóját olyan (XI) általános képletű vegülettel reagáltatjuk, amelynek a képletében X hidroxilcsoportot jelent, és a reakciót katalizátor, előnyösen diciklohexil-karbodiimid és réz(I)-klorid jelenlété40 ben valósítjuk meg.

4. Eljárás gógászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hog az 1, igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) képletű, vág az 1. igénypont szerinti c₂) eljárással előállított, (II) vág (III) képletű vegületet vág ezeknek a ve45 gületeknek a gógászatilag elfogadható sóját a gógszerkészítésben szokásos módon, hordozóés/vag egéb segédanyagokkal összekeverve gógászati készítménnyé elkészítjük.