JPS605590B2 - インダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−ペンジル−３−（３ージメチルアミノプロ
ピルチオ）‐汎−ィンダゾール（１）、そのスルホキシ
ド（ロ）およびそのスルホン（ｍ）、並びにそれらの製
造法及びそれらの医薬への応用に関する。

本発明に係る化合物群は２ーアルキル−３−アルキルチ
オ置換ィンダゾール類に属するものであるが、この種の
化合物群については全く報告されていない（この点につ
いては、Ｌ．ＢａｉＭｃｈｉらのＳ仇ｔｈｅｓｉｓ【９
｝１９７８ ｐ６３３−６４頚参照）。

本発明化合物に近似している化合物群はインダゾールの
１−アルキル−３−アルコキシキシ誘導体、例えばペン
ジダミン（Ｇ．Ｐａｌａｚｚｏ、米国特許第３３１８９
０５号、１９６７年５月９日）および１−アルキルー３
ーアルキルチオインダゾール誘導体（Ｔ．Ｋｕｒｏｄａ
ら、袴開昭５０−１３０７５９号、１９７０玉１０月１
６日）などである。しかし、この後者の化合物と本発明
化合物との間には物理化学的にそして薬理学的に本質的
な違いがある。例えば、ベンジダミンと比較すると、式
（１）の化合物の水溶液における蟹光スペクトルの強度
は１００倍低い（ベンジダミン：３１１ｎ肌で励起、３
６加川で発光 化合物（１）：３２肌肌で励起、３９軸
ので発光）。実験動物を用いて薬理実験を行なったとこ
ろ、本発明化合物は局所投与および全身投与のいづれに
おいても抗炎症作用を示し、また局所投与において局所
麻酔作用および殺菌作用を示すことがわかった。

上に述べたペンジダミンおよび１−アルキル−３ーアル
キルチオ誘導体と比較して、本発明化合物は、後で詳細
に述べる様に、薬理活性と刺激作用または毒性作用との
比がより好都合なものであるので、より好適に使用する
ことができる。以上のことから、本発明化合物群は、全
身投与および局所投与による炎症性の疾患の治療に有用
であると考えられる。

局所投与の場合には、本発明化合物の局所麻酔作用およ
び殺菌作用は抗炎症作用にとって有益な付随作用となる
。何故なら多くの炎症性疾患には痛覚過敏および感染症
状が伴うからである。以下の基礎試験を行なった。

抗炎症作用 Ｗｉｎにｒらの方法（Ｃ．Ａ．Ｗｉｎｔｅｒ、Ｅ．Ａ．
Ｒｉｓｌｅｙ、○．Ｗ．Ｎｕｓｓ；Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．
Ｅｘｐ．Ｂｊｏｌ．Ｍｅｄ．１１１、５４４１９６２王
）に従い、全身性投与法により、ラットの足底浮腫法を
用いて抗炎症活性を調べた。

炎症発生体としてはカラゲニンのほかにビール酵母（５
％）およびＺｎｃｋｅｒおよびＢｏｍｅｌｂの方法（Ｍ
．Ｂ．Ｚｕｃｋｅｒ、Ｊ．＆ｒｒｅｌｌｉ；Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、１０９、７７９
１９６２王）によって調製した結合組織のホモジネート
を使用した。対照化合物としてはアセチルサリチル酸、
フェニルブタゾン、インドメサシンおよびペンジダミン
を使用した。刺激剤を注射する３０分前に、薬物を経口
投与した。使用した３種の刺激剤全てに対し、経口投与
量６０の９′ｋ９からはじめた本発明化合物は統計的に
有意な抗炎症作用を示した。これより高い投与量では本
発明化合物の効力は増大し、良好な投与量ノ効果の相関
関係を示した。ペンジダミンはより高い投与量で活性を
示し、その比は１：２であった。

インドメサシンはカラゲニン試験においてのみ活性を示
し、ビール酵母および組織ホモジネート試験では不活性
であった。これはＷｉｎｔｅｒらの報告（１９６２年）
と一致している。フエニルブタゾンおよびアセチルサリ
チル酸もカラゲニン試験では活性を示したが、ビール酵
母および組織ホモジネート試験では不活性であった。こ
れら２つの薬物の活性量は本発明に係る３種の化合物の
それと匹敵するものである。従って、本発明に係る化合
物はインドメサシン、フェニルブタゾンおよびアスピリ
ンよりもスペクトルの広い抗炎症作用を有し、ベンジダ
ミンより顕著な抗炎症活性を示すと結論することができ
る。本発明に係る化合物の局所的な作用を上述と同じ方
法を用いて調べた。

即ち、これらの化合物を刺激剤と共に、足に注射するか
３％および５％の軟膏の形で局所的に塗布した。対照化
合物としては、本発明化合物に予想される局所使用に類
似した使用について報告されているペンジダミンを用い
た。本発明化合物は、軟膏の形で足に塗布した場合およ
び局所的に注射した場合のいづれにおいても抗炎症作用
を示した。注射の場合の活性量は０．０３２なし、し０
．０６４の９／ｋ９である。この様に経口による有効量
と局所投与による有効量との間には約１０００：１の比
があり、このことは、本発明化合物が局所機序により炎
症の進行を阻止する事実を示している。ペンジダミンの
活性は本発明化合物に比較して約１／２であった。局所
麻酔作用 ウサギの目を用いた古典的な局所麻酔試験法およびマウ
スの尾における浸潤試験（Ｃ．Ｂｉａｎｃｈｉ、Ｊ．Ｆ
ｒａｎｃｅｓｃｈｉｎｉ；Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｎｎａ
ｃｏｌ．９ ２９０、１９５４王）を採用した。

これら２種の方法の最初の試験で局所麻酔活性だけでな
く粘膜を通しての浸透能力を調べた。

これに対し２番目の方法では、薬物を組織の内側に注射
するので、組織を通しての浸透能力ときりはなして麻酔
作用を調べた。この２つの値が互いに近づけば近づくほ
ど、それは本発明化合物が組織を通しての浸透能を有す
ることを示すことになる。

本発明化合物は同じ濃度「即ち０．１％で両試験におい
て活性であった。この結果は、本発明化合物は組織を通
して良好な浸透性を有する事を示している。ペンジダミ
ンは、組織を通しての浸透については同じ挙動を示した
が、活性は本発明化合物の半分であった。一方、同じ実
験条件下において、インドメサシン、フェニルブタゾン
およびアセチルサリチル酸は全く局所麻酔作用のないこ
とがわかった。刺激作用 局所麻酔作用の試験と平行して局所刺激作用を調べた。

この刺激作用は浮腫症状と共に、ウサギにおける局所麻
酔の場合には目が、マウスにおける浸潤麻酔の場合には
尾が、それぞれ赤くなることによってわかる。本発明化
合物は局所麻酔作用を示す投与量の２倍を投与しても局
所刺激作用の徴候を示さなかった。これに対し、ベンジ
ダミンについては局所麻酔作用を示す投与量と刺激作用
を示す投与量とが重なり合った。殺菌作用 固形培養塔地上、普通のカップ法により試験した。

以下の微生物、即ち大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａＣ
ｏｌｉ）、ストレプトコツカス・アウレウス（Ｓｔｒｅ
ｐのｃｏｃｃｕｓＡｍｅ瓜）、糞便連鎖球菌（ Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｆａｅｃａｌｉｓ ）、肺 炎
村 菌（Ｋ１ｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅ皿ｏｎｌａ
ｅ ）、 緑 膿 菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒ
ｏｕｇｎｏｓａ）、力ンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄ
ｉね ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスベルギルス・ニガー（
Ａｓｐｅｒｇｍ船ｎｉｇｅｒ）および麦酒酵母菌（Ｓａ
ｃｃａｒｏｍｌｃｅｓｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）を用いて
試験した。

本発明化合物は、０．０５％の濃度から、非特異的抗菌
作用、即ち殺菌タイプの抗菌活性を示した。

ペンジダミンは質的におよび量的に同様の活性を示した
。一方、フェニルブタゾン、インドメサシ・ンおよびア
セチルサリチル酸は不活性であった。薄傷譲発作用Ｃｉ
ｏｌｊらにより記載された条件（Ｖ．Ｃｉｏｌｉ、Ｂ．
Ｓｉｌｖｅｓｔｅｒｉｎｉ、Ｆ．Ｄｏｒｄｏｎｉ：Ｅｘ
ｐ．ｍｏｌ．Ｐａ■１．、６６８１９６７年）下で、ラ
ットを用いて本発明化合物について試験した結果、経口
投与において２５０の９′ｋ９の投与量まで溝傷誘発作
用がみられなかった。

以上の薬理実験の結果、本発明化合物が主として抗炎症
作用を有する薬物であることを示している。これらの化
合物は、胃腸管粘膜に対し濃湯誘発作用を有しないこと
、および局所投与により非常に有効である点において、
いわゆるアスピリン様薬物とは明らかに異なるものであ
る。２ーベンジル−３一（３ｎジメチルアミノプロ＊ピ
ルチオ）一畑‐ィンダゾール（１）は、４種の異なった
タイプにわけられる合成法のいづれによっても製造する
ことができる。

■ 以下の反応式に示す様に、既知の２−ペンジル−イ
ンダゾリンー３−チオン（Ｗ）（Ｇ．Ｃｏｒｓｊら、Ａ
ｍＭ１ｉ Ｃｈｉｍｉｃａ；Ｒｏｍｅ、６０ ２４６−
２５８、１９？位王）のアルキル化によって製造する（
式中、×は適当な置換可能な基を表わす）。

Ｘの種類は状況に応じて、例えば関連する基質の利用可
能性、設備の問題および作業安全性に応じて変えること
ができる。×は、例えばハロゲン（特にＣＩ）、スルホ
ン酸ェステル（ＣＨ３など）または適当な 触媒の存在下における水酸基などであってよい。

この置換可能な基に何を選ぶかによって反応条件がかわ
る。反応は、大抵の種々の極性または非極性有機溶媒ま
たは二重相水一溶媒中で行なってもよいが、２ーベンジ
ルーインダゾリン−３−チオン（Ｗ）を相当するアニオ
ンに変換することができる。

アニオンを得る方法は溶媒、使用しようとする塩基の取
り扱いやすさおよび入手しやすさによってが決められる
。例えば、標準的な方法で調製した２ーベンジルーイン
ダゾリン−３−チオン（Ｎ）のアルカリ塩またはアルカ
リ士類塩を有機溶媒に懸濁し、この溶媒と同じであるか
またはこれと適合し得る他の溶媒に３−クロロプロピル
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアシンまたは前記したものの中から
選ばれる他のアルキル化剤を入れた溶液を加えてもよい
。あるいは、例えば２つの反応成分を溶媒中、炭酸アル
カリの存在下で混合することによりアニオンを反応系中
で生成させることもできる。この反応はエタノールの如
き極性溶媒を用いて単一相で行なうことができる。

この場合２−ペンジルーインダゾリンー３ーチオンのナ
トリウム塩を使用することもできるが、またそれを当モ
ルのアルカリンェチレート溶液に加えることによりその
場でそれを塩化してもよい。最後に、２ーベンジルーィ
ンダゾリンー３一４ーチオン（Ｎ）のナトリウム塩の水
溶液を、相間移動触媒の存在下で、適当な有機溶媒にア
ルキル化剤を入れた溶液で処理することもできる。

さらに、２−ペンジルーインダゾリン−３−チオン（Ｗ
）を相当するアニオンに変換することは必ずしも必要で
はない。×がＣＩである特定の場合において、２ーベン
ジルー３一（３ージメチルアミノプロピルチオ）‐汎‐
ィンダゾール（１）の塩酸塩を得ようとする場合には、
２ーベンジルーインダゾリンー３ーチオン（Ｗ）をその
まま、適当な有機溶媒中の３ークロロブロピルーＮ・Ｎ
ージメチルアミンと、通常溶媒の還流温度で直接反応さ
せることができる。

選択した溶媒が非犠牲溶媒である場合には、化合物１の
塩酸塩が反応中にそのまま直接分離してくるが、溶媒が
極性溶媒である場合には、塩酸塩は通常、反応終了時に
溶液を冷却することにより結晶化する。また、置換可能
な基としてＯＨ基を用いた場合には、適当な触媒の存在
下で、塩にしていないチオールと反応させる。

触媒としてはジシクロヘキシルカルボジィミドおよび少
量の塩化第一銅を使用するのが好都合である。当業者に
は明らかな様に「反応時間や温度の様な他の反応条件は
、選択した個々の反応およびそれを行なうのに使用する
設備に応じて、その都度決定することができる。

しかし、使用し得る最高温度は常圧における溶＊＊煤の
沸点温度であり、一方周囲温度より低い温度にまで下げ
ることは必要ないであろう。

反応時間は数分（高温および連続装置を用いて反応させ
た場合）から最高１袖時間（最も能率の悪い場合）まで
である。

佃 ２ーベンジルー３一（３−ジメチルアミノープロピ
ルチオ）‐班‐ィンダゾール（１）は、また、以下の反
応式に示す様に、２ーベンジルー３−ハローインダゾー
ル（Ｖ）に既知の３ージメチルアミノプロピルチオール
を作用させることにより製造することができる。

（式中、比１はハｏゲンを表わす） Ａタイプの反応と同じ様に、この場合もまた、反応条件
、溶媒、温度および時間は選択した個々の技術によって
かわり、そして一般に３ージメチルアミノブロピルチオ
−ルのアニオンに反応させるのが好適である。

２−ペンジル−３−クロローインダゾールは※文献に記
載されているが、３−フロモ体は標準的な方法により、
既知の２−ペンジルー１・２−ジヒドロ−３Ｈ−インダ
ゾール−３−オンから製造することができる。

に｝ ２ーベンジル−３一（３ージメチルアミノプロピ
ルチオ）−２日ーインダゾール（１）を合成する第３の
方法は以下の反応式で示される。

この場合もまた、Ｘはハロゲン、スルホン酸ェステル誘
導体またはＯＨでつてよい。ＸがＣＩである場合には、
入手し易い２ーベンジルー３一（３ークロロプロピルチ
オ）ーインダゾール（町ａ）を中間体として使用し得る
。

２−ペンジルーインダゾリンー３ーチオン（Ｗ）は、樋
性および非樋性溶媒のいづれにおいても、それを塩化す
るのに好適な塩基の存在下で、１−ブロモ−３ークロロ
プロパンと容易に反応し、好収率で２−ペンジル−３一
（３ークロロプロピルチオ）ーインダゾール（Ｗａ）を
与える。

ＸがＯＨである場合、２ーベンジル−３−（３ーヒドロ
キシプロピルチオ）ーインダゾールは式（Ｎ）の化合物
のナトリウム塩に３−クロロプロパノールを作用させる
ことにより製造される。

この様にして得たアルコール（Ｗｂ）は常法によりスル
ホニル誘導体に変換することができる。式（Ｎ）の化合
物（Ｘ：ハロゲンまたはスルホン酸ェステル）は、ジメ
チルアミンを極性および非極性溶媒に入れた溶液と反応
して式（１）の化合物の塩酸塩となる。

ガス状のジメチルアミンを使用することは勿論可能では
あるが、通常、特別の設備を使用しなければ、それは好
都合なものではないことは＊ 当業者には明らかであろ
う。

式（Ｎ）の化合物においてＸがＯＨである場合は、ジメ
チルアミンと反応させるには触媒、例えばＡタイプの合
成で述べたジシクロヘキシルカルボジィミドを使用しな
ければならない。

この同じタイプの合成法は、式（１）の化合物に相当す
る式（０）のスルホキシドおよび式（ｍ）のスルホンの
製造に用いることができる。事実、使用する過酸および
選択する反応条件に応じて、式（Ｗ）の化合物は過酸に
より相当するスルホキシド（血〉またはスルホン（肌）
に酸化することができる。

式（１）の化合物の製造において記載したものと類似の
条件下でジメチルアミンを反応させることによって、式
（肌）および式（皿）の化合物から式（０）および式（
ｍ）の化合物を製造することができる。■ 最後に、２
−ペンジルー３一（３ージメチルァミノプロピルチオ）
‐汎−ィンダゾール（１）は式（Ｋ）のアミドを適当な
還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムで還元する
ことにより製造することができる。

この式（Ｋ）のアミド‘ま、磁性および非樋性溶媒の両
者において、２−ペンジルーィンダゾリン−３−チオン
（Ｗ）のアニオンに既知の３ークロローＮ・Ｎ−ジメチ
ループロ／ぐンアミドを反応させて製造される。

式（１）、（０）および（ｍ）で示される化合物は塩基
の形で、そしてまた薬理学的に許容し得る酸との塩の形
で治療に使用することができる。

この様な塩は無機酸の塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸
塩「硝酸塩などであってもよく、また有機酸の塩、例え
ばマレィン酸塩、クエン酸塩、酒右酸塩などであっても
よいことは当業者には明らかであろう。薬理実験の結果
、本発明に係る化合物は当業者にはよく知られている適
当な剤型にした上で、治療に使用することができること
がわかった。

この医薬としての剤型は適応症によってかわる。例えば
、全身投与用としては、通常の炎症性疾患には、本発明
に係る化合物の１種またはそれ以上を錠剤（投与量は１
０なし、し１００の９、１日３回）、坐剤、バィアル、
または経口投与、非経口投与あるいは直腸内投与し得る
その他の剤型にして用いることができる。局所投与用と
しては、例えば、以下の薬剤の１種またはそれ以上の特
殊な使用法が考えられる。

｛ａ’口腔の炎症性疾患のためのうがい水（０．０５〜
０．２０％）｛ｂ｝ 関節および通常の筋肉ならびに骨
格の器官の炎症形態のための軟膏（１〜５％）【ｃ｝
外部生殖器および隆の炎症性疾患のための婦人科用洗浄
液（０．０５〜２％）【ｄー 直腸虹門炎および痔感染
症のための直腸虹門用クリーム（０．５〜２％）上記の
ほかへ当業者にはよく知られている特定の場合に適した
剤型にすることもできる。

以下に実施例をあげるがこれは本発明を限定するもので
はない。

実施例 １ ２−ペンジルー３一（３−ジメチルアミノプロピルチオ
）−２日ーインダゾールナトリウム３．３夕（０．１４
モル）をメタノール３５０の‘に入れた溶液に２−ペン
ジルーィンダゾリン−３ーチオン３４．５夕（０．１４
モル）を溶解する。

完全に溶液となったら蒸発裕上減圧下でメタノールを完
全に蟹去する。この様にして得た乾燥したナト ・リウ
ム塩を、３ークロロプロピルーＮ・Ｎ−ジメチルアミン
２１．７夕（０．１７モル）を含むトルヱン３７０の‘
に懸濁する。この混合物を沸騰させ、５時間はげしく鷹
拝する。次いで混合物を冷却し、有機相を水洗し、溶媒
を蟹去する。僅かに黄色味を帯びた油状残留物（４５．
６夕）を無水エーテルに溶解する。得られた溶液に、エ
ーテル溶液にした当モル量の無水塩化水素を加える。得
られた塩酸塩を炉過し、ィソプロバノールで再結晶する
。収量＝４４．５夕（８７，８％）、ｍ．ｐ．ニ１５２
〜１５３℃、ＵＶスペクトル；入ｍ松ニ３０４ｎの、ご
ニ８８００遊離塩基とし、これを常法により相当する酸
を用いて塩に変換するとクエン酸塩（ｍ．ｐ．：９８〜
１０１００ 分解）、シュウ酸塩（ｍ．ｐ．＝１７７〜
１７９００）、フマル酸塩（ｍ．ｐ．＝１３３〜１３５
℃）、マレイン酸塩（ｍ．ｐ．こ１１４〜１１６℃）、
メシレート（ｍ．ｐ．＝１２７〜１３０℃）が得られる
。実施例 ２ ２ーベンジルー３−（３ージメチルアミノプロピルチオ
）−２Ｈ−インダゾール無水エタノール１０の‘にナト
リウム０．０９５２（０．００４１モル）を溶解させる
。

次いで、これに２ーベンジルーインダゾリン−３−チオ
ン１夕（０．００４１モル）および３ークロロプロピル
−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミン０．６夕（０．００４１モル
）を、この順序で加える。この混合物を２時間還流させ
、過剰の水に注ぎ込む。析出した油をへキサンで抽出し
、溶媒を蟹去する。残留物を実施例１と同様にして塩酸
塩に変換する。収量＝１夕（７０％）、ｍ．Ｐ．：１５
１〜１５ぞ○実施例 ３ ２−ペンジル−３一（３−ジメチルアミノプロピルチオ
）‐波−ィンダゾ‐ルがＮａＯＨＩＯ叫（０．０２モル
）、２‐ペンジルーィンダゾリンー３−チオン２．４夕
（０．０１モル）、アリクアト（Ｎｉｑｕａｔ）（トリ
カプリルメチルアンモニウムクロリド）２夕および３ー
クロロプロピル−Ｎ・Ｎージメチルアミン１．８２夕（
０．０１５モル）を含有するキシレン溶液１５泌からな
る混合物を２時間還流する。

有機相を分離し十分に水洗し、乾燥する。無水塩化水素
を加え、析出した塩酸塩をイソフ。ロパノールで再結晶
する。収量＝２夕（５５．３％）、ｍ．ｐ．＝１５０〜
１５２０実施例 ４ ２ーベンジルー３−（３ージメチルアミノプロピルチオ
）−２日ーインダゾール実施例１に従って製造した２−
ペンジルーィンダゾリン−３ーチオンのナトリウム塩（
５．２６夕、０．０２モル）をトルェン５０の‘に懸濁
する。

これに３ージメチルアミノイソプロ／ぐノールのｐ一ト
ルエンスルホネート６．５９（０．０２モル）とエチル
エーテル５０の上からなるエーテル溶液を加え、この混
合物を７時間蝿梓下で還流する。加熱を終了したら反応
混合物を州ＨＣ１５０の‘で抽出し、水相を分離し、Ｎ
ａＯＨを用いて塩基性にする。析出した油をエチルエー
テルで抽出し、このエーテル溶液を直接無水塩化水素の
エーテル溶液で処理する。得られた塩酸塩を炉適し、エ
タノールで再結晶する。収量＝３．８夕（５２．６％）
、ｍ．ｐ．＝１５２〜１５３午○実施例 ５２ーベンジ
ルー３−（３ージメチルアミノプロピルチオ）−幻−ィ
ンダゾ−ル２ーベンジルーインダゾリンー３ーチオン６
夕（０．０２５モル）を１２．５％（０．００２５モル
）の３ークロロプロピル−Ｎ・Ｎージメチルアミンを含
有するキシレン溶液２４．３の‘に溶解する。

この混合物を２時間還流し、冷却し、溶媒を煩潟して除
去する。ゴム状浅漬を酢酸エチルにとり、これをこすっ
て結晶を析出させる。得られた固体を炉過し、ィソプロ
パノールで再結晶する。収量＝５夕（５５．５％）、ｍ
．ｐ．＝１５１〜１５２０実施例 ６ ２−ペンジル−３一（３−ジメチルアミノプロピルチオ
）‐が−ィンダゾールジシクロへキシルカルボジイミド
２．５夕（０．０１２モル）、３ージメチルアミノプロ
パノール１夕（０．０１モル）およびＣｕＣ１ ２５桝
からなる混合物を窒素雰囲気下、９０ｑｏで２時間、鷹
梓下に加熱する。

次いで２−ペンジルーインダゾリン−３ーチオン２．４
夕（０．０１モル）をトルェン１０の‘に懸濁した液を
加える。この混合物を９時間還流させ、反応混合物をベ
ンゼンで希釈し、がＨＣ１２０の‘で抽出する。この酸
抽出液にＮａＯＨを加えてアルカリ性とし、析出した油
状残笹を集め、これを、既述した方法により塩酸塩に変
換する。塩酸塩の収量＝２夕＜５５‐３％）、ｍ‐ｐ‐
＝１５１〜３℃実施例 ７２ーベンジルー３−（３−ジ
メチルアミノプロピルチオ）一２Ｈ−インダゾール２ー
ベンジルーインダゾリンー３ーチオン１２夕（０．００
４９モル）および炭酸カリウム６．９夕（０．０５モル
）をキシレン１２０の【中に含有する懸濁液を沸点温度
に加熱する。

次いでこれにキシレン中の２５％３−クロロプロピル−
Ｎ・Ｎージメチルアミン溶液（０．０５モル）２４．３
の‘を約３０分間で徐々に加える。３時間混合物を煮沸
した後、冷却し、水洗する。

溶媒を留去して得た残留物を、実施例１に述べた方法を
用いて塩酸塩に変換する。収量＝１０夕（５５．３％）
、ｍ．ｐ．＝１５０〜１５１℃実施例 ８２ーベンジル
ー３−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）‐が‐ィン
ダゾール無水エタノール５０の上にナトリウム０．５夕
（０．０２モル）を入れた溶液に、２ーベンジルー３一
クロローィンダゾール２．３夕（０．０１モル）、次い
で３−ジメチルアミノブロパンチオール塩酸塩１．６夕
（０．０１モル）を加える。

この混合物を１６時間煮沸した後冷却し、水１００机上
に注ぐ。析出した油をエーテルで抽出し、溶媒を留去し
て得られた残留物を実施例１と同様にして塩酸塩に変換
する。収量＝１．４夕（３９％）、ｍ．ｐ．＝１５０〜
１５３つ○実施例 ９｛ａ｝ ２ーベソジルー３一（３
ークロロプロピルチ・オ）ーインダゾール２−ペンジル
ーインダゾリン−３−チオン４４．３夕（０．１８５モ
ル）を、ＫＯＨ１２．９夕（０．２３０モル）を水５０
０の‘に入れた溶液に溶解させる。

完全に溶液となったら１−ブロモ−３−クロロプロパン
３１．９夕（０．２０３モル）を加える。この混合物を
蒸気裕上で鷹拝しながら３時間加熱した後冷却する。生
成した油をエーテルで抽出し、溶媒を徐去して得られる
残留油（５９夕、収率１００％）は、ＴＬＣで単一物で
あることがわかった。また、この油のＮＭＲは予想した
構造を支持した。‘ｂ｝ ２−ペンジルー３−（３ージ
メチルアミノプロピルチオ）‐班‐ィンダゾール上記生
成物５．５夕（０．０１７モル）を、ジメチルアミンの
トルェン溶液（１０％濃度、０．０３３モル）１５私を
入れた密閉試験管に入れる。

この試験管を１４０ｑｏで６時間加熱した後冷却する。
反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離する。この有機相
から、実施例１と同様にして塩酸塩を析出させる。収量
＝４夕（６５％）、ｍ．ｐ．：１５０〜１５３こ○実施
例 １０ ｛ａ｝ ２ーベンジルー３一（３ーヒドロキシプロピル
チオ）ーインダゾール無水エタノール１００の‘にナト
リウム０．９２夕（０．０４モル）を入れた溶液に、２
ーベンジルーインダゾリン−３ーチオン９．６夕（０．
０４モル）を加える。

蒸気裕上、減圧下でエタノールを留去し、この様にして
得た乾燥ナトリウム塩を３ークロロプロパノール５０の
【に懸濁する。この混合物を１８ぴ０に保った格に入れ
３時間加熱燈梓する。加熱が終了したら混合物を水に注
ぎ、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を乾燥し、溶
媒を高真空で除去する。この際、油裕中１３０℃で加熱
し、エーテルで抽出された過剰の３−クロロプロパノー
ルも除去する。油状残留物をシリカゲルを用いたクロマ
トグラフィー（溶出剤＝酢酸エチル）で精製する。得ら
れた油（７．３夕、収率＝６１％）（これは蒸留しよう
とすると分解する傾向がある）は元素分析およびＮＭ旧
スペクトルにより、事実上純粋な２−ペンジル−３−（
３−ヒドロキシプロピルチオ）ーインダゾールからなる
ことがわかつた。

（ｂ｝ ２−ペンジルー３一（３−ジメチルアミノプロ
ピルチオ）‐汎‐ィンダゾール上記生成物３夕（０．０
１モル）をピリジン１５の‘に入れた溶液に、ｐ−トル
ェンスルホニルクロリド１．９夕（０．０１モル）を加
える。

混合物を室温で３時間礎拝した後、氷水混合物１００の
‘に注ぎ、析出した油をエチルエーテルで抽出する。溶
媒を留去して得られる油を、１０％（０．０４４モル）
のジメチルアミンを含有するトルェン溶液２０の‘に溶
解し、得られた溶液を密閉試験管中１２０℃で１斑時間
加熱する。加熱が終了したらトルェン溶液を同容量のが
ＨＣＩで抽出し、ＮａＯＨで塩基性にする。分離した油
をエーテルで抽出し、このエーテル溶液にＨＣＩガスを
吹き込む。析出した塩酸塩を炉遇し、ィソプロパノール
ーィソプロピルエーテルから再結晶する。収量＝２夕（
５５％）、ｍ．ｐ．＝１４９〜１５〆○実施例 １１２
ーベンジルー３−（３ージメチルアミノプロピルチオ）
‐斑‐ィンダゾール適当な大きさのパィレックス管にジ
シクロヘキシルカルボジイミド２．５夕（０．０１２モ
ル）、２−ペンジルー３−（３ーヒドロキシプロピルチ
オ）ーインダゾール２．９８夕（０．０１モル）および
ＣｕＣ１ ２５柵を入れる。

窒素雰囲気下、混合物を１２０℃で２時間加熱する。１
０％のジメチルアミン（０．０４４モル）を含むトルェ
ン溶液２０の‘をこれに加える。

試験管を火炎で密閉し、１３０午○で９時間加熱する。
加熱を終了したら試験管を開き、反応混合物をトルェン
で希釈し州ＨＣＩで抽出する。この酸性溶液をアルカリ
性とし、分離した油をエーテルで抽出する。溶媒を留去
して得られる残留物を無水エーテルで溶解し、実施例１
と同様にして塩酸塩に変換する。収量＝１．８夕（４９
．５％）、ｍ．ｐ．＝１５１〜１５３００実施例 １２ ２ーベンジルー３−（３−ジメチルアミノプロピルチオ
）一２日ーインダゾール１０％のジメチルアミン（０．
１２モル）を含むトルェン溶液６０舷を氷水混合物で冷
却しておき、これに３ークロロープロピオニルクロリド
７．６夕（０．０６モル）を糟梓下に滴加する。

混合物を氷水混合物で絶えず冷却しながら１時間鷹拝し
、この溶液を炉過する（溶液Ａ）。実施例１に述って製
造した２−ペンジルーインダゾリンー３ーチオンのナト
リウム塩を１３．１５夕（０．０５モル）をトルェン１
００泌に懸濁した液を煮沸し、これに溶液Ａを半時間で
滴加する。

この混合物をさらに５５時間還流させた後冷却し、水洗
する。溶媒を留去して得られる残留物（１６．６夕、収
率＝８９％）のＮＭＲスペクトルは式（Ｋ）の構造を支
持している。上記生成物４．５夕（０．０１モル）を無
水エーテル２０肌に溶解する。

この溶液を、無水エーテル４０泌にＬｉＮＨ４０．４夕
（０．０１モル）を懸濁した液に、氷水で冷却しながら
縄梓下に滴加する。添加終了後混合物を４時間還流する
。過剰の水素化物を常法により分解し、得られたエーテ
ル溶液から直接塩酸塩を析出させる。収量＝３．２夕（
８８．５％）、ｍ．ｐ．＝１５１〜１５か○実施例 １
３ ２−ペンジルー３−（３ージメチルアミノプロピルチオ
）一２日ーインダゾールスルホキシド２ーベンジルー３
一（３ークロロープロピルチオ）−インダゾール１６．
２夕（０．０５１モル）をクロロホルムｌｏｏの‘に溶
解する。

冷後この溶液に、０．８Ｍの過安息香酸を含むクロロホ
ルム溶液１２０の【を２０分間で徐々に添加する。室温
で２時間縄拝した後この溶液を１０％炭酸ナトリウム、
次いで水で洗浄する。溶媒を蟹去し、残留物をへキサン
−酢酸エチルで再結晶したものの融点は７６〜７ぼ○で
ある。収量＝１４夕（８２．３％）上記生成物１０．１
夕（０．０３２モル）を、５％のジメチルアミン（０．
１１モル）を含むトルェン溶液１００泌と共に密閉試験
管中、１２０つ０で４時間加熱する。

加熱終了後トルェン溶液を水洗し、ＮＨＣ１ｌｏｏの‘
で抽出する。水相を分離し、ＮａＯＨで塩基性とする。
分離した油をエーテルで抽出し、溶媒を蟹去する。残留
物（７．５多）を無水エタノールに溶液し、この溶液に
マレィン酸２．６８夕を加える。酢酸エチル−無水エタ
ノールから再結晶したマレイン塩酸の融点は１４７〜１
４９ｑｏであった。収量＝６夕（４２．５％）実施例
１４ ２ーベンジルー３一（３−ジメチルアミノープロピルチ
オ）−２日ーインダゾールのスルホン２ーベンジル−３
−（３ークロロプロピルーチオ）−ィンダゾール１６．
２夕（０．０５１モル）を酢酸６０肌‘に溶解する。

この溶液に過酸化水素（濃度３０％）２０の‘を加え、
蒸気浴上３時間加熱する。加熱終了後混合物を水に注ぎ
、分離した油をエチルエーテルで抽出する。エーテル溶
液を水および重炭酸塩で洗浄した後溶媒を留去する。残
留物をへキサンー酢酸エチルから再結晶したものの融点
は９１〜９チ０である。収量＝１６．２夕（９０％）上
記生成物１１夕（０．０３２モル）を、５％のジメチル
アミン（０．１２モル）を含むトルェン溶液１１０の‘
と共に密閉した試験管中で加熱する。１６０ｑｏで６時
間加熱した後、反応混合物を水に注ぎ、分離した油をエ
ーテルで抽出し、このエーテル溶液から塩酸で再抽出す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−Ｓ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕 で示される化合物およびその塩。 ２ 式（I′） ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩の製造方法であって、式
   （IV）▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−ベンジル−イミダゾリン−３−チオンま
   たはその塩を一般式（X）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 〔式中、Ｘはハロゲン、スルホニルオキシまたは水酸基
   を表わす〕で示される化合物と反応させ、要すれば生成
   物をその塩またはその遊離塩基に変換することを特徴と
   する方法。 ３ ２−ベンジル−インダゾリン−３−チオンを３−ク
   ロロプロピル−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミンと反応させ塩酸
   塩の形の式（I′）の化合物を製造する第２項に記載の
   方法。４ 溶媒としてキシレンを使用し、生成物を濾過
   または傾瀉法により分離する第３項に記載の方法。 ５ Ｘがハロゲンまたはスルホニルオキシである場合、
   ２−ベンジル−イミダゾリン−３−チオンのナトリウム
   塩を使用する第２項に記載の方法。 ６ ハロゲンが塩素である第５項に記載の方法。 ７ スルホニルオキシがｐ−トシルオキシである第５項
   に記載の方法。 ８ 反応系中で２−ベンジル−インダゾリン−３−チオ
   ンの塩を生成される第２項に記載の方法。 ９ Ｘが水酸基である式（X）の化合物をジシクロヘキ
   シルカルボジイミドおよび塩化第一銅の存在下で２−ベ
   ンジル−イミダゾリン−３−チオンと反応させる第２項
   に記載の方法。 １０ 一般式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−Ｓ−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす〕 で示される化合物またはその塩の少なくとも１種を含有
   してなる抗炎症剤。 １１ 全身性投与に適した剤型である第１０項に記載の
   抗炎症剤。 １２ 局所投与に適した剤型である第１０項に記載の抗
   炎症剤。