Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 2-benzylo-3-<3-metyloaminopropy- lotio)-2H-indazolu o wzorze 1, ewentualnie w po¬ staci jego sulfotlenku o wzorze 2 i sulfonu o wzo¬ rze 3 lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Pochodne te charakteryzuja sie dzialaniem prze¬ ciwzapalnym i odkazajacym.Zwiazki te naleza do klasy 2-alkilo-3-alkilotio- podstawionych indazoli. Ta klasa zwiazków nie byla dotychczas nigdzie opisana, o czym swiad¬ czy przeglad L. Baiocchi'ego i wsp. w Synthesis, 9,633—648 (1978).Zwiazkami, które sa najbardziej zblizone do produktów otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa l-alkilo-3-alkoksy-pochodne indazolu, takie jak benzydamina opisana w opisie patento¬ wym St. Zjedn. Am. nr 3 318 905, oraz pochodna l-alkilo-3-alkilotioindazolowa opisana przez T. Ku- roda i wysp. dziernika 1975).Pomiedzy tymi ostatnimi zwiazkami a produk¬ tem otrzymanym sposobem wedlug wynalazku Wystepuja jednak zasadnicze róznice, zarówno we wlasciwosciach fizyko-chemicznych jak i farma¬ kologicznych. W stosunku do benzydarniny zwia¬ zek o wzorze 1 daje na przyklad widmo fluore¬ scencyjne w roztworze wodnym stokrotnie mniej intensywne. Dla benzydaminy wzbudzenie ma miejsce przy 311 nm, emisja przy 360 nm, a dla zwiazku o wzorze 1 wzbudzenie przy 320 nm, emisja przy 395 nm.Wedlug wynalazku 2-benzylo-3-(3-dwumetylo- aminopropylotio)-2H-indazol o wzorze 1 wytwa- 5 rza sie sposobem, który mozna podzielic na dwie grupy, ale w obu z tych grup ma miejsce lacze¬ nie indazolu z grupa propyloaminowa poprzez siarke. Sa to: A) Alkilowanie znanego 2-benzyloindazolinotio- w nu-3 o wzorze 4, opisanego przez G. Corsi'ego i wsp. w Annali Chimica, Rzym, 60, 246—258 (1970), zgodnie ze schematem 1, za pomoca zwiaz¬ ku o wzorze X—(CH2h—N=, w którym X ozna¬ cza odpowiednia grupe wymienna. Rodzaj grupy 15 X moze sie zmieniac i zalezy od wielu okolicz¬ nosci, takich jak dostepnosc odpowiedniego sub- stratu, typ aparatury i bezpieczenstwo pracy.Grupa X moze byc atom chlorowca, zwlaszcza chloru, ester sulfonowy o wzorze 5 lub wzorze 20 6, lub nawet grupa hydroksylowa w obecnosci odpowiedniego katalizatora. W zaleznosci od wy¬ branej grupy wymiennej moga sie zmieniac wa¬ runki prowadzenia reakcji. 2-benzyloindazolinotion-3 o wzorze 4 mozna prze- 25 ksztalcac w odpowiedni anion a reakcje mozna prowadzic w wiekszosci polarnych lub niepolar- nych rozpuszczalników, lub w ukladzie dwufazo¬ wym z woda.Sposób otrzymywania anionu zalezy od rodzaju 30 uzytego rozpuszczalnika jak tez dostepnosci i lat- 130 717130 3 wosci operowania stosowana zasada. Mozna wiec zawiesic sól alkaliczna lub metalu ziem alkalicz¬ nych 2-benzyloindazolinotionu-3, otrzymana w ru¬ tynowy sposób, w rozpuszczalniku organicznym i dodac 3-chloro-N,N-dwumetyloamine lub inny z opisanych czynników alkilujacych, w tym sa¬ mym lub innym zgodnym rozpuszczalniku. Alter¬ natywnie, anion mozna otrzymywac in situ, np. mieszajac oba skladniki reakcji w rozpuszczalni¬ ku w obecnosci weglanu metalu alkalicznego. 1 Reakcje mozna prowadzic w ukladzie jednofa¬ zowym w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol. W takim przypadku mozna stosowac sól sodowa 2-benzyloindazolinotionu-3 lub otrzymy¬ wac sól dn situ, dodajac 2-benzyloindazolinotion-3 15 do równomolarnego roztworu etanolami meta¬ lu alkalicznego.Mozna wreszcie traktowac wodny roztwór soli sodowej 2Jbenzyloindazolinotionu-3 o wzorze 4 roztworem srodka alkilujacego w odpowiednim 20 rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci czyn¬ nika przenoszacego faze. Nie zawsze jest niezbed¬ ne przeksztalcanie 2-benzyloindazolinotionu-3 o wzorze 4 w odpowiedni anion.W przypadku gdy X oznacza atom chloru i chce- 25 my otrzymac chlorowodorek 2-benzylo-3-(3-dwu- metyloaminopropylotio)-2H-indazolu o wzorze 1, mozna 2-benzyloindazolinotion-3 o wzorze 4 bez¬ posrednio poddawac reakcji z 3-chloropropylo- -N,N-dwumetyloamina w odpowiednim rozpu- 30 szczalniku organicznym, na ogól w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika. Jesli stosu¬ je sie rozpuszczalnik niepolarny, wówczas chloro¬ wodorek zwiazku o wzorze 1 wypada bezposred¬ nio podczas reakcji, natomiast w przypadku roz- 35 puszczalnika polarnego chlorowodorek krystalizu¬ je po ochlodzeniu roztworu po zakonczeniu re¬ akcji.W przypadku gdy stosuje sie jako grupe wy- ^ mienna grupe hydroksylowa, reakcje mozna pro¬ wadzic z zastosowaniem wolnego tiolu, w obecno¬ sci odpowiedniego katalizatora. Jako katalizator mozna z powodzeniem stosowac dwucykloheksylo- karbodwuimid i mala ilosc chlorku miedziawego.Dla fachowców jest oczywiste, ze mozna stoso- 49 wac inne warunki reakcji, np. czas i temperatu¬ re mozna zmieniac w zaleznosci od rodzaju reak¬ cji i dostepnych urzadzen.Maksymalna stosowana temperatura moze byc temperatura wrzenia stosowanego rozpuszczalni- 50 ka pod cisnieniem atmosferycznym, a z drugiej strony nie ma potrzeby stosowania temperatury nizszej niz pokojowa.Czas reakcji moze wynosic od kilku minut dla reakcji prowadzonych w wysokiej temperaturze 55 i w sposób ciagly, do 18 godzin w najbardziej niekorzystnych przypadkach.B) Alternatywnie, 2-benzylo-3-(3-dwumetyloami- nopropylotio)-2H^indazol o wzorze 1 mozna otrzymywac w reakcji 3-dwumetyloaminopropylo- M tiolu z 2-benzylo-3-chlorowcoindazolem o wzorze 7, zgodnie ze schematem 2.Podobnie jak w przypadku reakcji typu A, tak¬ ze i w tym przypadku warunki reakcji, takie jak „ 4 rozpuszczalnik, temperatura, czas, zaleza od wy¬ branego sposobu postepowania i na og# dogodnie jest wykorzystywac anion 3-dwumetyloaminopro- pylotiolu. 2-benzylo-3-chloroindazol jest zwiazkiem opisa¬ nym w literaturze, natomiast pochodna 3-bromo- wa mozna otrzymywac ze znanego 1Maenzylo-l,2- -dwuwodoro-3H-indazolonu-3 znanymi sposobami.Takie same typy syntezy mozna stosowac dla wy¬ twarzania sulfotlenku o wzorze 2 i sulfonu o wzo¬ rze 3 zwiazku o wzorze 1. Zwiazek o wzorze 1 utlenia sie nadkwasami do odpowiedniego sulfo¬ tlenku lub sulfonu, w zaleznosc^ od uzytego nad- kwasu i warunków reakcji.Zwiazki o wzorach 1, 2 i 3 moga by£ atflsowa- ne w terapii zarówno w postaci zasad jak n soli z dopuszczalnymi w farmakologii kwasami. Spo¬ rzadzanie takich soli jest znane fachowcom. Mo¬ ga to byc sole z kwasami nieorganicznymi, ta¬ kie jak chlorowodorki, siarczany, fosforany, azo¬ tany itp., lub kwasami organicznymi, takie jak maleinian, cytrynian, winian itp.Badania farmakologiczne prowadzone na zwie¬ rzetach laboratoryjnych wykazaly, ze produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwzapalna, zarówno miejscowa jak i ogólnoustrójowa, jak równiez zdolnosc miej¬ scowego znieczulania oraz wykazuja dzialanie odkazajace, ale tylko przy podawaniu domiejsco- wym. W stosunku do benzydaminy i pochodnej l-alkilo-3-alkilotiolowej, wspomnianej uprzednio, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, jak to bedzie opisane szczególowo pózniej, wyka¬ zuja korzystniejsza reakcje pomiedzy aktywnoscia farmakologiczna i dzialaniem drazniacym lub tok- sycznym^ co stwarza lepsze perspektywy jego stosowania.Na podstawie powyzszych danych mozna prze¬ widziec zastosowanie produktów w terapii pospo¬ litych chorób zapalnych, droga podawania ogólno¬ ustrójowego lub miejscowego. W tym ostatnim przypadku zdolnosc do miejscowego znieczulania i aktywnosc odkazajaca stanowia korzystne uzu¬ pelnienie aktywnosci przeciwzapalnej, poniewaz wielu chorobom zapalnym towarzysza przeczulica i infekcja.Badania laboratoryjne prowadzono stosujac po¬ nizej opisane testy.Aktywnosc przeciwzapalna. Badania aktywno¬ sci przeciwzapalnej przy podawaniu ogólnoustro- jowym prowadzono stosujac metode obrzeku na stopie szczura wedlug C. A. Wintera, E. A. Ris- leya i G. W. Nussa, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). Poza karagenina jako czynnikiem wywolujacym zapalenie, stosowano 5% drozdze piwne i homogenizat tkanki lacznej sporzadzany metoda M. B. Zuckera i J. BorreUTego opisana w Proc. Soc. Exp, BioJ. Med., 108, 779 ^9)89. Ja¬ ko zwiazki porównawcze stosowano kwas acety¬ losalicylowy, fenylobutazon, indometacyne i ben- zydamine. Substancje farmaceutyczne podawano doustnie na 30 minut przed iniekcja czynnika drazniacego. W stosunku do wszystkich trzech srodków drazniacych zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku wykazywaly statystycznie130 717 6 znaczace dzialanie przeciwzapalne poczawszy od dawki 60 mg/kg przy podawaniu doustnym. Przy wyzszych dawkach dzialanie to zwieksza sie i wy¬ stepuje wlasciwa korelacja pomiedzy wielkoscia dawki i dzialaniem.Benzydamina wykazywala aktywnosc w dwu¬ krotnie wyzszych dawkach. Indometacyna wyka¬ zuje aktywnosc tylko w tescie z karagenina, co jest calkowicie zgodne z doniesieniem Wintera i wsp. z r. 1962, natomiast nie wykazuje aktyw¬ nosci w testach z drozdzami piwnymi i homoge- nizatem tkankowym. Fenylobutazon i kwas ace¬ tylosalicylowy sa takze aktywne wobec karageni- ny i nieaktywne wobec drozdzy piwnych i homo- genizatu tkankowego. Aktywne dawki powyz¬ szych dwóch preparatów sa porównywalne z daw¬ kami trzech produktów wedlug wynalazku.Mozna wiec stwierdzic, ze wykazuja one szer¬ szy zakres dzialania przeciwzapalnego niz indo¬ metacyna, fenylobutazon i aspiryna. Ponadto wy¬ kazuja one w porównaniu z benzydamina wiek¬ sza aktywnosc przeciwzapalna.W badaniach na dzialanie miejscowe stosowa- . no takie same testy. Zwiazki- podawano miejsco¬ wo w postaci masci w stezeniu 3 i 5% lub wstrzy¬ kiwano w lape razem ze srodkiem drazniacym.Jako zwiazek porównawczy stosowano benzyda- mine, która stosowano, jak wynika z doniesien, domiejscowo w sposób przewidywany dla wytwa¬ rzanych zwiazków. Stwierdzono, ze wykazuja one dzialanie przeciwzapalne, zarówno przy podawa¬ niu do lapy miejscowo w postaci masci jak i przy miejscowej inielkcji, w którym to przypadku aktywna dawka wynosi 0,032—0,064 mg/kg. Sto¬ sunek dawki aktywnej doustnie do dawki aktyw¬ nej miejscowo wynosi okolo 1000:1, co wykazu¬ je, ze produkty hamuja procesy zapalne przy podawaniu miejscowym.Benzydamina wykazywala okolo dwukrotnie mniejsza aktywnosc niz zwiazki otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku.Miejscowe dzialanie znieczulajace. Stosowano kla¬ syczny test na miejscowe znieczulanie oka królika oraz test na przenikanie do ogona myszy (C. Bianchi, J. Franceschini, Brit, J. Pharmacol, 9, 290, 1954). W pierwszym z testów oznaczano nie tylko miejscowa aktywnosc znieczulajaca ale takze objetosc prze¬ nikania przez blony sluzowe. W drugim tescie oznaczano aktywnosc znieczulajaca niezaleznie od przenikania przez tkanki, poniewaz farmaceutyk wstrzykiwany jest do wewnatrz tkanki. W mia¬ re jak obie te wartosci zblizaja sie do siebie uzy¬ skuje sie obraz objetosci przenikania leku przez tkanki. Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc w obu testach przy takim samym stezeniu to znaczy 0,li%.Powyzsze wyniki wykazuja, ze charakteryzuja sie one dobra przenikalnoscia przez tkanki. Ben¬ zydamina wykazuje aktywnosc o polowe mniejsza i takie same zachowanie przy przenikaniu przez tkanki. W takich samych warunkach indometa¬ cyna, fenylobutazon i kwas acetylosalicylowy nie wykazuja zupelnie miejscowego dzialania znieczu¬ lajacego. 10 20 25 40 45 50 55 Dzialanie drazniace. Równolegle z badaniem? miejscowego dzialania znieczulajacego prowadzo¬ no badania miejscowego dzialania drazniacego^ wyrazajacego sie obrzekami i czerwienieniem oczu, w przypadku miejscowego znieczulania u królików, lub czerwienieniem ogona w przypadku, znieczulania przez przenikanie u myszy. Produk¬ ty otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie* wywolywaly miejscowego draznienia nawet w przypadku dawek dwukrotnie wyzszych niz po¬ trzebne dla uzyskania miejscowego dzialania znie-^ czulajacego. Natomiast w przypadku benzydami- ny obserwuje sie nakladanie wielkosci dawek wymaganych dla uzyskania miejscowego dzialania znieczulajacego i dawek wywolujacych dzialanie^ drazniace.Dzialanie odkazajace. Stosowano zwykly test: plytkowy na stalym podlozu hodowlanym. Bada¬ no nastepujace drobnoustroje: Escherichia coli,.Streptococcus aureus i faecalis, Klebsiella pmeu- moniae, Pseudomonas aeruginosa, Candida albi- cans, Aspergillus niger, Saccaromyces cerevisiae.Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja niespecyficzne dzialanie przeciw drobnoustrojom typu odkazajacego poczynajac od stezenia 0,05%. Podobne dzialanie jakosciowe i ilosciowe wykazuje benzydamina. Natomiast fenylobutazon, indometacyna i kwas acetylosalicy¬ lowy sa w tym przypadku nieaktywne.Dzialanie wrzodotwórcze. Stwierdzono, ze zwiaz¬ ki otrzymane sposobem wedlug wynalazku nie wykazuja dzialania wrzodotwórczego do wysoko¬ sci dawki 250 mg/kg przy podawaniu doustnym.Badania prowadzono na szczurach, w warunkach opisanych przez Cioli i wsp. (V. Cioli, B. Sivestri- ni, F. Drodoni, Exp. mol. Patol., 6, 68, 1967).Przedstawione powyzej dane farmakologiczne wykazuja, ze produkty otrzymane sposobem we¬ dlug wynalazku sa czynnikami o aktywnosci glównie przeciwzapalnej. Odróznia je to wyraznie od zwiazków aspiryno-podobnych, zarówno ze wzgledu na brak dzialania wrzodotwórczego w stosunku do zoladkowo-jelitowej blony sluzowej, jak i ze wzgledu na wieksza aktywnosc przy po¬ dawaniu miejscowym.Produkty otrzymane sposobem "wedlug wynalaz¬ ku nadaja sie do stosowania w terapeutyce w od¬ powiednich postaciach farmaceutycznych, róznych dla róznych zastosowan.Do stosowania ogólnoustrojowego w zwyklych chorobach zwiazanych z zapaleniem, produkt sto¬ suje sie w postaci tabletek, w dawkach od 10— 100 mg trzy razy dziennie, w postaci fiolek, czop¬ ków lub innej odpowiedniej do podawania do¬ ustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego.Do podawania miejscowego mozna sporzadzac np. nastepujace postacie farmaceutyczne: a) plyn do przemywania ust (0,05—0,20%) w chorobach zapalnych jamy ustnej; b) masc (1—5%) w choro¬ bach zapalnych stawów i w. ogóle ukladu mies¬ niowego i szkieletowego*; c) plyn do przemywan ginekologicznych (0,05—2%) w chorobach zapal¬ nych zewnetrznych narzadów Todnych i pochwy; d) krem do stosowania doodbytniczego (0,5—2%130 717 8 -w zakazeniach odbytniczych i hemoroidalnych; Wynalazek jest ilustrowany nastepujacymi nie ograniczajacymi go przykladami.Przyklad I. Do roztworu 3,3 g (0,14 mola) sodu w 350 ml metanolu dodano 34,5 g (0,14 mo¬ la) 2-benzyloindazolinotionu-3. Po zakonczeniu rozpuszczania metanol odparowano calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem, na lazni parowej.Otrzymana bezwodna sól sodowa zawieszono w 370 ml toluenu zawierajacego 21,7 g (0,17 mola) 3-cWoropropylo-NyN-dwumetyloaminy. Calosc ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia podczas ener¬ gicznego mieszania w ciagu 5 godzin. Mieszanine nastepnie ochlodzono, faze organiczna przemyto woda i odparowano rozpuszczalnik. Pozostale 45,6 g lekko-zóltego oleistego produktu rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym. Otrzymany roztwór dodano do równomolowej ilosci bezwodnego chlo¬ rowodoru w eterze etylowym. Otrzymany chloro¬ wodorek odsaczono i rekrystalizowano z izopropa- nolu, otrzymujac 44,5 g (87,8%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 152—153°C. Widmo U.V.: A, max = 304 nm, £ = 8.800.Uwalniajac zasade i poddajac ja reakcji z od¬ powiednim kwasem, przy zastosowaniu znanych sposobów, otrzymano cytrynian o temperaturze topnienia 98—101°C (z rozkladem), szczawian o temperaturze topnienia 177—179°C, fumaran o temperaturze topnienia 133—135°C, maleinian o temperaturze topnienia 114^116°C, mezylan o temperaturze topnienia 127—130°C.Przyklad II. Do roztworu 0,095 g (0,0041 mola) sodu w 10 ml bezwodnego etanolu dodano kolejno 1 g (0,041 mola) 2-benzyloindazolinotionu-3 i 0,6 g (0,041 mola) 3-chkxropropylo-N,N-dwumety- loaminy. Calosc ogrzewano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia, po czym wlano do nad¬ miaru wody. Wydzielony olej ekstrahowano hek¬ sanem. Heksan odparowano a pozostalosc prze¬ ksztalcono w chlorowodorek w sposób opisany w przykladzie I. Otrzymano 1 g (70%) produktu o temperaturze topnienia 151—152°C.Przyklad III. Mieszanine zawierajaca 10 ml 2n roztworu wodorotlenku sodowego (0,01 mola) 2,4 g (0,01 mola) 2-benzyloindazolinotionu-3, 2 g preparatu „Aliauat" (mieszanina IV rzedowych chlorków amoniowych) oraz 15 ml roztworu 1,82 g (0,015 mola) 3-chloropropylo-N,N-dwumetyloaminy w ksylenie, ogrzewano ^w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Warstwe organiczna od¬ dzielono, staranriie przemyto woda i osuszono i nastepnie dodano suchy chlorowodór, odsaczo¬ no wytracony chlorowodorek i rekrystalizowano :go z izopropanolu. Otrzymano 2 g (55,3%) chloro¬ wodorku produktu o temperaturze topnienia 150— 152°C.Przyklad IV. 5,26 g (0,02 mola) soli sodo¬ wej 2-benzyloindazolinotionu-3, otrzymanej we¬ dlug przykladu I, zawieszono w 50 ml toluenu i dodano roztwór eterowy 6,5 g (0,02 mola) p-tolu- enosulfonianu 3-dwumetyloaminopropanolu w 50 ml eteru etylowego. Calosc mieszano i ogrzewano -w temperaturze wrzenia w ciagu 7 godzin. Po 10 15 20 25 30 40 45 50 55 60 zakonczeniu ogrzewania mieszanine ekstrahowa¬ no 50 ml 2n kwasu solnego i faze wodna oddzie¬ lono, po czym zalkalizowano wodorotlenkiem so¬ dowym. Wydzielony olej ekstrahowano eterem etylowym. Do otrzymanego roztworu eterowego dodano bezposrednio eterowy roztwór suchego chlorowodoru. Otrzymany chlorowodorek odsaczo¬ no i rekrystalizowano z etanolu, otrzymujac 3,8 g (52,6%) produktu o temperaturze topnienia 1*2— 153 °C.Przyklad V. 6 g (0,025 mola) 2-benzyloin- dazolinotionu-3 rozpuszczono w 24,3 ml roztworu w ksylenie 12,5% (0,0025 mola) 3-chloropropylo- N,N-dwumetyloaminy. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin, ogrzewajac w temperaturze wrzenia, a nastepnie ochlodzono i zdekantowano rozpuszczal¬ nik. Do gumowatej pozostalosci dodano octanu etylu az do chwili gdy przy pocieraniu rozpocze¬ la sie krystalizacja. Otrzymany osad odsaczono i rekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 5 g (55,5%) produktu o temperaturze topnienia 151— 152°C.Przyklad VI. Mieszanine 2,5 g (0,012 mola) dwucykloheksylokarbodwuimidu, 1 g (0,01 mola) 3-dwumelyloaminopropanolu i 25 mg chlorku mie- dziawego ogrzewano i mieszano w atmosferze azo¬ tu, w temperaturze 90°C w ciagu 2 godzin. Na¬ stepnie dodano zawiesine 2,4 g (0,01 mola) 2-ben- zyloindazolinotionu-3 w 10 ml toluenu. Calosc ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 9 godzin, po czym rozcienczono benzenem i ekstra¬ howano 20 ml 2n kwasu solnego. Kwasny ekstrakt alkalizowano wodorotlenkiem sodowym i oddzie¬ lono wytracony oleisty produkt, który nastepnie przeksztalcono w chlorowodorek postepujac tak jak w poprzednich przykladach. Otrzymano 2 g (55,3%) chlorowodorku produktu o temperaturze topnienia 151—153°C.Przyklad VII. Zawiesine zawierajaca 12 g (0,0049 mola) 2-benzyloindazolinotionu-3 i 6,9 g (0,05 mola) weglanu potasowego w 120 ml ksyle¬ nu ogrzewano do temperatury wrzenia a nastep¬ nie powoli dodano w ciagu 30 minut 24,3 ml 25% roztworu 3-chloropropylo-N,N-dwumetyloami- ny (0,05 mola) w ksylenie. Calosc ogrzewano w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochlodzono i przemyto woda. Pozostalosc po od¬ parowaniu rozpuszczalnika przeksztalcono w chlo¬ rowodorek stosujac postepowanie z przykladu I.Otrzymano 10 g (55,3%) produktu o temperaturze topnienia 150—151°C.Przyklad VIII. Do roztworu 0,5 g (0,02 mo¬ la) sodu w 50 ml bezwodnego etanolu dodano 2,3 g (0,01 mola) 2-benzylo-3-chloroindazolu i na¬ stepnie 1,6 g (0,01 mola) chlorowodorku 3-dwume- tyloaminopropanotiolu. Calosc ogrzewano w cia¬ gu 16 godzin w temperaturze wrzenia a nastep¬ nie ochlodzono i wlano do 100 ml wody. Wydzie¬ lony olej ekstrahowano eterem etylowym, po czym odparowano eter i pozostalosc przeksztalco¬ no w chlorowodorek w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Otrzymano 1,4 g (39%) produktu o tem¬ peraturze topnienia 150—153°C.Przyklad EX. Sulfotlenek 2-benzylo-3-(3- -dwumetyloaminopropylotio)-2H-indazolu.9 Do roztworu 2-benzylo-3-(3-dwumetyloaminopro- pylotio)-indazolu w 100 ml chloroformu wkroplo- no w ciagu 20 minut podczas chlodzenia 120 ml 0,5 molarnego roztworu kwasu nadbenzoesowego w chloroformie. Calosc mieszano w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwór przemyto 10% roztworem weglanu sodo¬ wego i nastepnie woda. Rozpuszczalnik odparo¬ wano a pozostalosc rozpuszczono w bezwodnym etanolu i dodano 2,68 g kwasu maleinowego.Otrzymany maleinian rekrystalizowal z mieszani¬ ny octanu etylu i bezwodnego etanolu dajac pro¬ dukt o temperaturze topnienia 147—149°C.Przyklad X. Sulfon 2jbenzylo-3-(3-dwumety- loaminopropylotio)-2H-indazolu.Do roztworu 2-benzylo-3-(3-dwumetyloaminopro- pylotio)-indazolu w 60 ml octanu etylu dodano 20 ml 30% nadtlenku wodoru i calosc ogrzewano w ciagu 3 godzin. Po zakonczeniu ogrzewania mieszanine reakcyjna wlano do wody i wydzielo¬ ny olej wyekstrahowano eterem etylowym a na¬ stepnie reekstrahowano z roztworu eterowego kwasem solnym. Warstwe wodna zalkalizowano a wydzielony olej rozpuszczono w eterze etylo¬ wym, roztwór osuszono i odparowano rozpuszczal¬ nik. Pozostalosc przeksztalcono w chlorowodorek w reakcji z alkoholowym roztworem bezwodnego chlorowodoru. Po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i etanolu otrzymano chlorowodorek zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 151—153°C.Wolna zasada po rekrystalizacji z heksanu mia¬ la temperature topnienia 58—60°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 2-benzylo-3- -(-3-metyloaminopropylotk)-2H-indazolu o wzorze 1 ewentualnie w postaci jego sulfotlenku o wzorze 2 lub sulfonu o wzorze 3, lub dopuszczalnych w farmacji soli powyzszych zwiazków, znamienny tym, ze alkiluje sie 2^benzyloindazolinotion-3 o ^wzorze 4 za pomoca zwiazku o wzorze 717 li X—(CH^z—N=, w którym X oznacza atom chlo¬ rowca, zwlaszcza chloru, estrowa grupe sulfono¬ wa o wzorze 5 lub 6, badz grupe hydroksylowa lub poddaje sie reakcji 3-podstawiony aminopropylo- 5 tiol z 2-benzylo-3-chlorowcoindazolem o wzorze 7, po czym ewentualnie przeprowadza sie utlenia¬ nie i ewentualnie przeksztalca sie zwiazek w je¬ go farmaceutycznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 2-benzyloindazolinotion-3 poddaje sie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z 3-chloropropylo- -N,N-dwumetyloamina i otrzymany chlorowodorek produktu oddziela sie i rekrystalizuje. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 15 jako rozpuszczalnik stosuje sie ksylen a otrzyma¬ ny produkt oddziela sie przez odsaczenie lub de- kantacje. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie anion 2-benzyloindazolinotio- 20 nu-3 w odpowiednim rozpuszczalniku z N,N-dwu- metylopropyloamina podstawiona w pozycji 3 grupa wymienialna, taka jak atom chlorowca lub grupa o wzorze 5 lub 6, a otrzymany produkt wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej znanym 25 sposobem. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie N,N-dwumetylopropyloamine, w której wymienialna grupa jest grupa p-tozylo- oksylowa, lub atom chloru. 30 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako zródlo anionu 2-benzyloindazolinotionu-3 sto¬ suje sie jego uprzednio przygotowana sól sodawa. 7. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze anion 2-benzyloindazolinotionu-3 przygotowuje sie 35 in situ. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 3-N,N-dwumetyloaminopropanol poddaje sie reak¬ cji z 2^benzyloindazolinotionem-3 w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu i chlorku mie- 40 dziawego. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-benzylo-3-chlorowcoindazol poddaje , sie reakcji 3-N,N-dwumetyloaminopropylotiolem.130717 0 Sv^N\ i/izór / -fi~K 0V/0 Hzórz Wzór 3 K-iCH^kH- — Nz.ór 4 Schemat 1 CHg£S03- = Wzór 1 Wzór 5 Oo3- hlzór6 Wztff 7 _^SwNC Schemat 2 !'Yzcr f PZGraf. Koszalin A-71 85 A-4 Cen* 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL