NL8000610A - 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2h-indazool en het overeenkomstige sulfoxide en sulfon en de zouten ervan, werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen, alsmede gedoseerd farmaceutisch preparaat dat een of meer van deze verbindingen bevat. - Google Patents

Description

* * « 49 500/Bos/AS - 1 - 2-Benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool en het overeenkomstige sulfoxide en sulfon en de zouten ervan, werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen, alsmede, gedoseerd farmaceutisch preparaat dat één of meer van deze verbindingen bevat.

De uitvinding heeft betrekking op 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool met de formule 1 van het formuleblad, evenals op het sulfoxide ervan met de formule 2 van het formuleblad en op het sulfon ervan 5 met de formule 3 van het formuleblad.

De verbindingen volgens de uitvinding behoren tot de klasse van de 2-alkyl-3-alkylthio gesubstitueerde indazoolderivaten. Deze klasse van verbindingen is nooit tevoren beschreven; voor een volledig overzicht van de 10 argumentatie zie L.Baiocchi c.s., Synthesis (9) 1978, 633-648.

De verbindingen volgens de aanvrage worden het meest dicht benaderd door de l-alkyl-3-alkyloxyderivaten van indazool, zoals het benzidamine (Amerikaans octrooi-15 schrift 3.318.905) en een l-alkyl-3-alkylthioindazool-derivaat (Japanse octrooiaanvrage 75/130.759).

Tussen de laatstgenoemde en de verbindingen volgens de uitvinding bestaan echter aanmerkelijke verschillen zowel op het chemisch-fysische vlak als op het 20 farmacologische vlak.

Ten opzichte van benzidamine vertoont bijvoorbeeld de verbinding 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio) -2H-indazool een fluorescentiespectrum dat, in waterige oplossing, 100 maal minder intens is (benzida-25 mine : excitatie bij 311 nm; emissie bij 360 nm -verbinding met de formule 1 : exitatie bij 320 nm; emissie bij 395 nm).

De farmacologische onderzoekingen die werden uitgevoerd op laboratoriumdieren toonden aan, dat de 30 verbindingen volgens de uitvinding een anti-inflammatoire werking vertonen, die zichzelf zowel via de locale als de syst-emische weg manifesteert, evenals een locale anesthetische werking en een desinfecterende werking 8000610 - 2 - die zichzelf alleen na locale toediening manifesteert.

Ten opzichte van henzidamine en van het hiervoor genoemde l-alkyl-3-alkylthioderivaat bezitten de verbindingen volgens de uitvinding, zoals hierna verder zal worden 5 beschreven, een meer gunstige verhouding tussen de farmacologische werking en de irriterende of toxische effecten, hetgeen de vooruitzichten voor toepassing ervan verbetert en vergroot.

Op basis van deze resultaten kan een therapeu-10 tisch belang worden voorspeld bij de normale aandoeningen van het inflammatoire type, zowel via de syst--emische als de locale route.

Voor deze laatste toedieningswijze vormen de locale anesthetische en desinecterende werkingen een 15 nuttige aanvulling bij de anti-inflammatoire werking, aangezien vele ontstekingsaandoeningen worden vergezeld door pijllijke hyperesthesie en besmettingsverschijnselen.

De laboratoriumonderzoekingen werden uitgevoerd onder gebruikmaking van de volgende beproevings-20 methoden:

Anti-inflammatoire werking. - Voor de syst-emische weg, werd de anti-inflammatoire werking onderzocht onder gebruikmaking van de methode van het voetzooloedeem bij de rat, volgens de methode van Winter c.s. (C.A.Winter, 25 E.A.Risley, G.W.Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1962)). Naast carragenine werden als flogogene middelen. biergist (5%) en een homogenaat van bindweefsel, bereid volgens de methode van Zucker en Borelli (M.B.Zucker, J.Borrelli, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 109, 779, (1962)) 30 toegepast. Als vergelijkingsprodukten werden acetylsali- cylzuur, fenylbutazool, indomethacine en benzidamine gebruikt. De famaceutische produkten werden oraal toegediend, 30 min. voor de injectie van het irriterende middel. Op alle drie de gebruikte irriterende middelen 35 toonden de verbindingen volgens de uitvinding een statistisch significant anti-inflammatoir effect, dat begon bij de dosis van 60 mg/kg p.o. Bij hogere doses neemt het effect van de verbindingen volgens de uitvinding toe, waarbij een goede dosis/effect correlatie wordt 8000610 * » - 3 - getoond.

Het benzidamine bleek werkzaam te zijn bij hogere doses, met een verhouding van 1:2, Het indomethacine is alleen werkzaam bij de carragenineproef, in goede 5 overeenstemming met hetgeen eerder was beschreven door Winter c.s. (1961) , terwijl het niet werkzaam is bij de biergist-en bij de weefselhomogenaatproeven. Het fenyl-butazon en het acetylsalicylzuur zijn eveneens werkzaam tegen het carragenine, maar niet tegen de biergist en 10 het weefselhomogenaat. De werkzame doses van deze twee farmaceutische produkten zijn vergelijkbaar met die van de drie verbindingen volgens de uitvinding die hier worden beschreven.

Er kan dus worden geconcludeerd, dat deze een 15 breder spectrum van anti-inflammatoire effecten vertonen dan indomethacine, fenylbutazon en aspirine. Daarnaast bieden zij, ten opzichte van het benzidamine, het voordeel van een meer uitgesproken anti-inflammatoire werking.

Locaal werden de verbindingen volgens de uit-20 vinding onderzocht onder gebruikmaking van dezelfde hierboven beschreven proeven; zij werden locaal aangebracht in de vorm van een zalf in een concentratie van 3% en 5%, of geïnjecteerd in de poot tezamen met irriterende middelen. Als vergelijkingsprodukt werd het benzidamine 25 gebruikt, waarvoor toepassingen van het locale type zijn beschreven soortgelijk aan die welke worden voorspeld voor de verbindingen volgens de uitvinding. De laatstgenoemde brachten een anti-inflammatoire werking teweeg, zowel indien aangebracht op de poot in de vorm van een zalf als 30 wanneer locaal geïnjecteerd. In dit laatstgenoemde geval, waren de actieve doses tussen 0,032 en 0,064 mg/kg. Tussen de oraal werkzame doses en de locaal werkzame doses bestaat er dus een verhouding van ongeveer 1000:1, hetgeen aantoont dat de verbindingen volgens de uitvinding de 35 ontstekingsprocessen remmen via locale mechanismen.

Het benzidamine bleek ongeveer tweemaal minder werkzaam te zijn dan de verbindingen volgens de uitvinding. Locale anesthetische werking. - Er werden de klassieke proef van de locale anesthesie van het oog van het konijn 8000610 - 4 - en de proef van het infiltreren in de staart van de muis (C.Bianchi, J.Franceschini, Brit. J. Pharmacol. 9, 290 (1954) toegepast. Met de eerste van deze twee methoden werd niet alleen de locale anesthetische werking bepaald 5 maar ook het vermogen tot penetratie door de slijmvliezen; met de tweede werd anderzijds de anesthetische werking onafhankelijk van het vermogen tot penetratie door de weefsels bepaald aangezien de farmaceutische verbinding aan de binnenzijde van deze weefsels wordt geïnjecteerd.

Naarmate de twee waarden elkaar meer en meer benaderen, toont dit een vermogen tot penetratie van het farmaceutische middel door de weefsels. De verbindingen volgens de uitvinding bleken werkzaam te zijn bij beide proeven in dezelfde concentratie, d.w.z. 0,1%.

1^ Dit resultaat wijst er op dat zij zeer goede eigenschappen van penetratie door de weefsels bezitten.

Het benzidamine toont een werking die de helft is van die van de verbindingen volgens de uitvinding en toont hetzelfde gedrag voorzover hetdejpenetratie door de weefsels 20 betreft.

Onder dezelfde proefomstandigheden bleken het indomethacine, het fenylbutazon en het acetylsalicylzuur, aan de andere kant, volledig verstoken te zijn van locale anesthetische effecten.

25

Irriterende werking. - Parallel aan het onderzoek van de locale anesthetische werking, werd het locale irriterende effect bestudeerd dat zichzelf manifesteert met verschijnselen van oedeem en roodwording respectievelijk in het oog, in· het geval van locale anesthesie in het konijn, en 30 in de staart, in het geval van anesthesie door middel van infiltratie bij de muis. De verbindingen volgens de uitvinding veroorzaakten geen plaatselijk verschijnsel van irritatie zelfs niet in doses die tweemaal zo hoog waren als die welke locaal anesthetische effecten bezitten. 35

Met het benzidamine werd anderzijds een overlapping tussen de doses die locale anesthetische effecten en die welke irritatie veroorzaken waargenomen.

Desinfecterende werking. - Er werd de gebruikelijke cupproef toegepast, op een vaste cultuurgrond. De volgende 8000610 «. * - 5 - microörganismen werden bestudeerd: Escherichia coli; Streptococcus aureus en faecalis; Klebsiella pneumoniae; Pseudomonas aeroginosa? Candida albicans; Aspergillus niger; Saccharomices cerevisiae.

5 De verbindingen volgens de uitvinding oefenen een niet-specifieke anti-microbiele werking uit, d.w.z. van het desinfecterende type, beginnende bij een concentratie van 0,05%. Het benzidamine oefende een soortgelijk effect uit, kwalitatief en kwantitatief. Anderzijds bleken 10 hetjfenylbutazon, het indomethacine en het acetylsalicyl-zuur onwerkzaam te zijn.

Ulcerogene werking. - De verbindingen volgens de uitvinding bleken vrij van ulcerogene effecten te zijn tot een dosis van 250 mg/kg p.o,, wanneer onderzocht bij de rat 15 onder gebruikmaking van de omstandigheden als beschreven door Cioli c.s. (V.Cioli, B.Silvestrini, F.Dordoni, Exp. mol. Patol., 68 (1967)).

De farmacologische gegevens wijzen er dus op dat de verbindingen volgens de uitvinding farmaceutische 20 middelen zijn die voornamelijk anti-inflammatoire effecten bezitten. Zij onderscheiden zich zelf duidelijk van de z.g. aspirine-achtige middelen zowel wegens de afwezigheid van ulcerogene effecten op het slijmvlies van het maag-darmkanaal als vanwege hun voornaamste effectiviteit via 25 de locale route.

Het 2-benzyl-3-(3-dimethylminopropylthio)-2H-indazool met de formule 1 kan worden bereid volgens verschillende bereidingsmethoden die kunnen worden onderverdeel in vier verschillende types.

30 (A) Door middel van alkylering van het bekende 2-benzylindazolin-3-thion met de formule 4 van het formuleblad (G.Corsi c.s. Annali Chimica, Rome, 6£, 246-258,(1970)) volgens schema a van het formuleblad, waarin X een geschikte vervangbare groep is. De aard van X kan variëren en de 35 keuze ervan wordt bepaald door opportuniteitsredenen, zoals beschikbaarheid van het betreffende substraat, problemen van de inrichtingen en van de werkveiligheid.

X kan bijvoorbeeld een halogeenatoom zijn (in het bijzonder een chlooratoom), een aryl- of alkylsulfonyl-

80 0 06 1 G

- 6 - oxygroep (bijvoorbeeld een groep met de formule 5 of met de formule 6 van het formuleblad), of zelfs een hydroxy1-groep indien bij aanwezigheid van geschikte katalysatoren.

In overeenstemming met de gekozen vervangbare 5 groep zullen de reactieomstandigheden variëren.

Het 2-benzylindazolin-3-thion met de formule 4 kan dus worden omgezet in het overeenkomstige anion terwijl de reactie kan worden uitgevoerd in de meest verschillende polaire of niet-polaire organische oplosmid-10 delen of in een uit twee fasen bestaand water-oplosmiddel systeem.

De modaliteiten voor het verkrijgen van het anion zullen worden gekozen als functie van het oplosmiddel evenals van de beschikbaarheid en behandelingsgemak 15 van de te gebruiken base. Het zal dus mogelijk zijn een alkalimetaal-of een aardalkalimetaalzout van het 2-benzyl-indazolin-3-thion, bereid volgens standaardtechnieken, te suspenderen in een organisch oplosmiddel en een oplossing toe te voegen, in hetzelfde of in een ander oplosmiddel 20 dat verdraagbaar is met het eerste, van 3-chloorpropyl-Ν,Ν-dimethylamine of van een ander alkylerend middel uit diegene welke zijn beschreven. Ook is het mogelijk het anion in situ te vormen, bijvoorbeeld door de twee reactie-componenten te mengen in een oplosmiddel en bij aanwezig-25 heid van een alkalimetaalcarbonaat.

De reactie kan worden uitgevoerd in een enkele fase onder gebruikmaking van een polair oplosmiddel zoals ethanol. In een dergelijk geval zal het mogelijk zijn het natriumzout van 2-benzylindazolin-3-thion te gebruiken of 30 dit ter plaatse in zout om te zetten door het toe te voegen aan een equimolaire oplossing van een alkalimetaalethylaat.

Tenslotte is het ook mogelijk, een waterige oplossing van het natriumzout van 2-benzylindazolin-3-thion te behandelen met een oplossing, in een geschikt organisch 35 oplosmiddel, van het alkylerend middel bij aanwezigheid van een faseoverdrachtsmiddel.

Voorts is het niet steeds noodzakelijk, het 2-benzylindazolin-3-thion om te zetten in het overeenkomstige anion.

8000610 * * - 7 -

In het speciale geval waarin X een chlooratoom is, wanneer het gewenst is het hydrochloride van het 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool te verkrijgen, is het mogelijk het 2-benzylindazolin-3-thion als 5 zodanig rechtstreeks te doen reageren met het 3-chloor- propyl-N,N-dimethylamine in een geschikt organisch oplosmiddel bij een temperatuur die in het algemeen de terug-vloeitemperatuur van het oplosmiddel zelf zal zijn. Indien het gekozen oplosmiddel een niet-polair oplosmiddel is, 10 zal het 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool hydrochloride direct als zodanig afscheiden gedurende de reactie, terwijl, wanneer het oplosmiddel polair is, dit hydrochloride in het algemeen zal kristalliseren bij afkoelen van de oplossing aan het einde van de reactie.

15 Ook in het geval waarin als vervangbare groep de OH groep wordt gebruikt, kan de reactie worden uitgevoerd op het niet in zout omgezette thiol en bij aanwezigheid van geschikte katalysatoren. Als katalysator kan met succes het dicyclohexylcarbodiimide en een kleine hoeveel-20 heid koper(I)chloride worden gebruikt.

Zoals duidelijk zal zijn aan de deskundigen, kunnen andere reactieomstandigheden, zoals tijd en temperatuur, worden gekozen van geval tot geval als functie van de speciale gekozen reactie en van de inrichtingen die 25 beschikbaar zijn voor het uitvoeren daarvan.

De maximaal bruikbare temperaturen zullen echter die zijn van het kookpunt van de oplosmiddelen, bij atmosferische druk, terwijl het niet noodzakelijk zal zijn om te gaan naar temperaturen die lager zijn dan 30 kamertemperatuur.

De reactietijd zal geschikt variëren tussen enkele minuten (voor reacties die worden uitgevoerd bij hoge temperaturen en in een continue apparatuur) tot een maximum van 18 uren, in de meest ongunstige gevallen.

35 (B) Ook kan het 2-benzyl-3-(3-dimethylamino propylthio) -2H-indazool worden verkregen door inwerking van het bekende 3-dimethylaminopropylthiol op een 2-benzyl- 3-halogeenindazool met de formule 7 van het formuleblad, volgens schema b van het formuleblad.

8000610 - 8 -

Evenals bij de reacties van het type (A), zullen ook in dit geval de reactieomstandigheden, oplosmiddel, temperatuur en tijd variëren als functie van de speciale gekozen techniek en het zal in het algemeen geschikt zijn 5 te werken met het anion van het 3-dimethylaminopropylthiol.

Het 2-benzyl-3-chloorindazool is beschreven in de literatuur, terwijl het 3-broomderivaat kan worden bereid volgens standaardmethoden, uitgaande van het bekende 2-benzyl-l,2-dihydro-3H-indazool-3-on.

10 (C) Een derde type bereidingsmethode van het 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool wordt weergegeven in schema c van het formuleblad.

Ook in dit geval kan X een halogeenatoom zijn of een aryl- of alkylsulfonyloxygroep of kan ook een 15 hydroxylgroep zijn.

In het speciale geval waarin X een chlooratoom is, zal als tussenprodukt het 2-benzyl-3-(3-chloorpropyl-thio)indazool met de formule 8a van het formuleblad worden gebruikt, dat gemakkelijk verkrijgbaar is.

20 Het 2-benzyl-indazolin-3-thion met de formule 4 reageert in feite gemakkelijk met l-broom-3-chloorpro-paan bij aanwezigheid van een base die geschikt is om het in zout om te zetten, zowel in polaire als in niet-polaire oplosmiddelen, waarbij het 2-benzyl-3-(3-chloor-25 propylthio)indazool met de formule 8a in goede opbrengsten wordt verkregen.

Wanneer X een hydroxylgroep is, wordt het 2-benzy1-3-(3-hydroxypropylthio)indazool bereid door inwerking van het 3-chloorpropanol op het natriumzout 30 van 2-benzylindazolin-3-thion. De aldus verkregen alcohol met de formule 8b van het formuleblad kan dan worden omgezet in het sulfonylderivaat door middel van gebruikelijke technieken.

De verbinding met de formule 8 (X = halogeen 35 of een sulfonzure ester) reageert met oplossingen van dimethylamine in zowel polaire als niet-polaire oplosmiddelen waarbij 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool wordt verkregen.als het hydrochloride.

Het gebruik van gasvormig dimethylamine is 8000610

tf X

- 9 - natuurlijk mogelijk maar in het algemeen zal, tenzij speciale inrichtingen worden toegepast, dit minder voordelig zijn zoals duidelijk zal worden aan de deskundigen.

Wanneer in de verbinding met de formule 8 X 5 een hydroxylgroep is, zal de reactie met dimethylamine het gebruik van een katalysator vereisen, zoals het reeds voor de bereiding volgens (A) genoemde dicyclohexyl-carbodiimide.

Dit zelfde type bereidingsmethode is toepasbaar 10 voor de bereiding van het sulfoxide met de formule 2 en van het sulfon met de formule 3, overeenkomende met 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool. In feite kan de verbinding met de formule 8 worden geoxideerd met perzuren tot het overeenkomstige sulfoxide of sulfon 15 met respectievelijk de formules 9 en 10 van het formuleblad, in overeenstemming met het gebruikte perzuur en de gekozen reactieomstandigheden. Door omzetting met het dimethylamine onder omstandigheden die overeenkomen met die welke zijn beschreven voor de bereiding van de ver-20 binding met de formule 1, kunnen dan uit de verbindingen met de formules 9 en 10 de verbindingen met de formules 2 en 3 worden verkregen als weergegeven in schema d van het formuleblad.

(D) Het 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-25 2H-indazool kan tenslotte worden verkregen door reductie van het amide met de formule- 11 van het formuleblad met een geschikt reduceermiddel, zoals bijvoorbeeld lithium-aluminiumhydride, als weergegeven in schema e van het formuleblad.

30 Het amide met de formule 11 wordt op zijn beurt bereid door inwerking van het bekende 3-chloor-Ν,Ν-dimethylpropaanamide op het anion van het 2-benzyl-indazolin-3-thion met de formule 4 in zowel polaire als niet-polaire oplosmiddelen.

35 De verbindingen met de formules 1, 2 en 3 kunnen therapeutisch worden gebruikt zowel in de vorm van basen als in de vorm van zouten met farmacologische verdraagbare zuren. Het is aan de deskundigen bekend dat deze zouten anorganisch (zoals het hydrochloride, sulfaat, 8000610 - ιοί os faat, nitraat, enz.) of organisch (bijvoorbeeld maleaat, citraat, tartraat, enz.) kunnen zijn.

Op basis van de farmacologische informaties vinden de verbindingen volgens de uitvinding een thera-5 peutische toepassing in één van de geschikte farmaceutische vormen die welbekend zijn aan de deskundigen; de farmaceutische formulering zal variëren in overeenstemming met de verschillende indicaties.

Zo zal voor systemische toediening bij de ge-10 bruikelijke ontstekingsaandoeningen, ëén of meer van deze verbindingen worden gebruikt in de vorm van tabletten, in doses tussen 10 en 100 mg, drie maal daags, of als medicijn-flesjes, zetpillen of elke andere vorm die kan worden toegediend via de orale, parenterale of rectale weg.

15 Voor locale toediening wordt een verschillend gebruik voorzien, bijvoorbeeld met ëén of meer van de volgende farmaceutische vormen: (a) mondspoeling (0,05-0,20%) bij de ontste-kingsaandoeningen van de mondholte; 20 (b) zalf (1-5%) bij de ontstekingen van de gewrichten en van het spier- en beenderstelsel in het algemeen; (c) gynaecologische spoeling (0,05-2%) bij de ontstekingsaandoeningen van de uitwendige geslachtsdelen 25 en van de vagina; (d) proctologische crème (0,5-2%) bij proctitis en haemorrhoïdale infecties; of met elke andere vorm die geschikt is voor het speciale gebruik en bekend aan de deskundigen.

30 De volgende niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding toe.

Voorbeeld I.

In een oplossing van 3,3 g natrium (0,14 mol) in 350 ml methanol werden 34,5 g (0,14 mol) 2-benzylinda-35 zolin-3-thion opgelost. Toen alles volledig was opgelost, werd de methanol volledig afgedampt onder verminderde druk en op een stoombad. Het aldus verkregen droge natrium-zout werd gesuspendeerd in 370 ml tolueen,bevattende 21,7 g (0,17 mol) 3-chloorpropyl-N,N-dimethylamine. Men 8000610 » Λ - 11 - liet het mengsel koken onder heftig roeren gedurende 5 uren. Het mengsel werd daarna afgekoeld, de organische laag werd gewassen met water en het oplosmiddel werd afgedampt. Het residu (45,6 g) was een enigszins geel-5 achtige olie die werd opgelost in watervrije ether. Aan de verkregen oplossing werd een equimolaire hoeveelheid watervrije oplossing in ether van waterstofchloride toegevoegd. Het aldus verkregen hydrochloride werd verzameld door filtreren en herkristalliseerd uit isopropanol.

10 Opbrengst 44,5 g (87,8%); smeltpunt 152-153°C.

U.V.spectrum: λ = 304 nm, £=8800.

Door de base in vrijheid te stellen en deze om te zetten in zout met de respectievelijke zuren door middel van standaardtechnieken was het mogelijk het

15 citraat te verkrijgen met een smeltpunt van 98-101°C

(ontleed), het oxalaat met een smeltpunt van 177-179°C, het fumaraat met een smeltpunt van 133-135°C, het maleaat met een smeltpunt van 114-116°C en het mesylaat met een smeltpunt van 127-130°C.

20’ Voorbeeld II.

In 10 ml abs.ethanol werden 0,09 g (0,0041 mol) natrium opgelost. Er werden daarna, in deze volgorde, 1 g (0,0041 mol) 2-benzylindazolin-3-thion en 0,6 g (0,0041 mol) 3-chloorpropyl-N,N-dimethylamine toegevoegd.

25 Het mengsel werd gekookt onder terugvloeiing gedurende 2 uren en uitgegoten in een overmaat water. De olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met hexaan. Het residu dat werd verkregen door verwijdering van het oplosmiddel werd omgezet in het hydrochloride als beschreven in 30 voorbeeld I. Opbrengst 1 g (70%); smeltpunt 151-152°C.

Voorbeeld III.

Een mengsel gevormd uit 10 ml 2N NaOH (0,02 mol) , 2,4 g (0,01 mol) 2-benzylindazolin-3-thion, 2 g Aliquat 336 (trioctylmethylammoniumchloride) en 15 ml van een xyleen- 35 oplossing, bevattende 1,82 g (0,015 mol) 3-chloorpropyl-Ν,Ν-dimethylamine, werd gekookt onder terugvloeiing gedurende 2 uren. De organische laag werd afgescheiden, zorgvuldig gewassen met water en gedroogd. Watervrij waterstofchloride werd daarna toegevoegd en het hydrochlo-8000610 - 12 - ride dat zich afscheidde werd herkristalliseerd uit iso-propanol. Opbrengst 2 g (55,3%); smeltpunt 150-152°C.

Voorbeeld IV.

5,26 g (0,02 mol) van het natriumzout van 5 2-benzylindazolin-3-thion, bereid volgens voorbeeld I, werd gesuspendeerd in 50 ml tolueen. Daarna werd een oplossing in ether van het p-tolueensulfonaat van 3-dimethyl-aminopropanol, bevattende 6,5 g (0,02 mol) van deze verbinding en 50 ml ethylether, toegevoegd en het mengsel 10 werd gekookt onder terugvloeiing en roering gedurende 7 uren. Aan het einde van de verwarmingscyclus werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 50 ml 2N HC1, de waterige laag werd afgescheiden en basisch gemaakt met NaOH. De olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ethylether. 15 . De verkregen etheroplossing werd daarna direct behandeld met een etheroplossing van watervrij waterstofchloride.

Het verkregen hydrochloride werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit ethanol. Er werden 3,8 g (52,6%) pro-dukt verkregen met een smeltpunt van 152-153°C.

20 Voorbeeld V.

6 g (0,025 mol) 2-benzylimidazolin-3-thion werden opgelost in 24,3 ml van een xyleenoplossing, bevattende 12,5% (0,0025 mol) 3-chloorpropyl-N,N-dimethyl-amine. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeikoeling 25 gedurende 2 uren, afgekoeld en het oplosmiddel werd verwijderd door decanteren. Het gomachtige residu werd opgenomen in ethylacetaat tot, bij krassen, kristallisatie plaatsvond. De aldus verkregen vaste stof werd verzameld door filtreren en herkristalliseerd uit isopropanol.

30 Opbrengst 5 g (55,5%); smeltpunt 151-152°C.

Voorbeeld VI.

Een mengsel van 2,5 g (0,012 mol) dicyclohexyl-carbodiimide, 1 g (0,01 mol) 3-dimethylaminopropanol en 25 mg koper(I)chloride werd verwarmd onder roering en 35 onder een stikstofatmosfeer gedurende 2 uren bij 90°C.

Daarna werd een suspensie van 2,4 g (0,01 mol) 2-benzyl-indazolin-3-thion in 10 ml tolueen toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeiing gedurende 9 uren en het reactiemengsel werd daarna verdund met benzeen en ge- 8000610 * Μ - 13 - extraheerd met 20 ml 2N HC1. Het zure extract werd alkalisch gemaakt met NaOH en het olieachtige residu dat zich afscheidde werd verzameld en omgezet in het hydrochloride volgens de reeds in de voorafgaande voorbeelden 5 beschreven technieken. Er werden 2 g (55,3%) hydrochloride verkregen met een smeltpunt van 151-153°C.

Voorbeeld Vil.

Een suspensie, bevattende 12 g (0,0049 mol) 2- benzylindazolin-3-thion en 6,9 g ¢) ,05 mol) kaliumcar-10 bonaat in 120 ml xyleen, werd tot het kookpunt gebracht.

Daarna werd langzaam toegevoegd, in een periode van ongeveer 30 min. 24,3 ml van een 25%'s oplossing van 3- chloorpropyl-N,N-dimethylamine (0,05 mol) in xyleen.

Nadat men het mengsel had laten koken gedurende 3 uren 15 werd het afgekoeld en gewassen met water. Het residu dat werd verkregen na verwijdering van het oplosmiddel, werd omgezet in het hydrochloride volgens de in voorbeeld I beschreven techniek. Er werden 10 g (55,3%) produkt verkregen met een smeltpunt van 150-151°C.

20 Voorbeeld VIII.

Aan een oplossing 0,5 g (0,02 mol) natrium in 50 ml abs.ethanol werden 2,3 g (0,01 mol) 2-benzyl-3-chloorindazool en daarna 1,6 g (0,01 mol) 3-dimethylamino-propaanthiolhydrochloride toegevoegd. Het mengsel werd 25/ gekookt gedurende 16 uren en daarna, na afkoelen, uitgegoten in 100 ml water. De olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ether en het residu, dat werd verkregen na verwijdering van het oplosmiddel, werd omgezet in het hydrochloride als beschreven in voorbeeld I. Opbrengst 1,4 g (39%); smeltpunt 150-153°C.

Voorbeeld IX.

(a) 2-Benzyl-3-(3-chloorpropylthio)indazool.

44,3 g (0,185 mol) 2-benzylindazolin-3-thion werd opgelost in een oplossing van 12,9 g (0,230mol) KOH in 5oo ml water. Toen alles volledig was opgelost 35 werd 31,9 g (0,203 mol) l-broom-3-chloorpropaan toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd onder roering op een stoombad gedurende 3 uren en werd daarna afgekoeld. De olie die zich vormde werd geëxtraheerd met ether en het 8000610 - 14 - residu dat werd verkregen door verwijdering van het oplosmiddel (59 g; opbrengst 100%) bleek enkelvoudig te zijn bij dunne-laag chromatografie en het kernmagnetisch resonantiespectrum ervan is in overeenstemming met de 5 verwachte structuur.

(b) 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool.

5,5 g (0,017 mol) van het voorafgaande produkt werden gebracht in een afgesloten reageerbuis met 15 ml van een 10%'s tolueenoplossing van dimethylamine (0,033 10 mol). De reageerbuis werd verwarmd gedurende 6 uren op 140°C en werd dan afgekoeld. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water en de organische laag werd afgescheiden. Uit deze laag werd, als beschreven in voorbeeld I, het hydrochloride neergeslagen. Opbrengst 4 g (65%); smelt-15 punt 150-153°C.

Voorbeeld X.

(a) 2-benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)indazool,

Aan een oplossing van 0,92 g (0,04 mol) natrium in 100 ml abs.ethanol werd 9,6 g (0,04 mol) 2-benzylin-20 dazolin-3-thion toegevoegd. De ethanol werd verwijderd op een stoombad onder verminderde druk en het aldus verkregen droge natriumzout werd gesuspendeerd in 50 ml 3-chloor-propanol. Het mengsel werd verwarmd gedurende 3 uren onder roeren in een bad dat werd gehouden op een temperatuur van 25 180°C. Aan het einde van de verwarmingscyclus werd het mengsel uitgegoten in water en geëxtraheerd met ether.

Het etherextract werd gedroogd en het oplosmiddel werd verwijderd onder hoog vacuum terwijl het werd verwarmd in een oliebad op 130°C teneinde eveneens de overmaat 30 3-chloorpropanol die was geëxtraheerd met de ether, te verwijderen.

Het olieachtige residu werd gezuiverd door middel van chromatografie op een silicagelkolom, waarbij als eluënt ethylacetaat werd gebruikt. De verkregen olie 35 (7,3 g, opbrengst 61%), die de neiging heeft te ontleden wanneer wordt gepoogd deze te destilleren, bleek volgens elementair analyse en onder NMR spectrum uit praktisch zuiver 2-benzy1-3-(3-hydroxypropylthio)indazool te bestaan.

8000610 « ·» - 15 - (b) Aan een oplossing van 3 g (0,01 mol) van het voorgaande produkt in 15 ml pyridine werd 1,9 g (0,0l mol) p-tolueen-sulfonylchloride toegevoegd. Men liet het mengsel gedurende 3 uren onder roeren staan bij kamertemperatuur, daarna werd 5 het uitgegoten in 100 ml van een water-ijsmengsel en de olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ethylether.

De olie die werd verkregen door verwijdering van het oplosmiddel werd opgelost in 20 ml van een tolueenoplossing, bevattende 10% (0,044 mol) dimethylamine en de verkregen 10 oplossing werd verwarmd gedurende 16 uren op 120°C in een afgesloten reageerbuis. Aan het einde van de verwar-mingscyclus werd de tolueenoplossing geëxtraheerd met een gelijk volume 2N HC1 en alkalisch gemaakt met NaOH. De olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ether en aan de 15 etheroplossing werd gasvormig HC1 toegevoegd. Het hydrochloride dat neersloeg werd verwijderd door filtreren en herkristalliseerd uit isopropanol-isopropylether. Opbrengst 2 g (55%); smeltpunt 149-152°C.

Voorbeeld XI.

20 In een Pyrex buis van geschikte afmetingen werden 2,5 g (0,012 mol) dicyclohexylcarbodiimide, 2,98 g (0,01 mol) 2-benzyl-3“(3-hydroxypropylthio) indazool en 25 mg koper (I)chloride gebracht. Het mengsel werd verwarmd onder stikstof gedurende 2 uren op 120°C. Daarna werd 20 ml 25 toegevoegd van een oplossing van 10% dimethylamine (0,044 mol) in tolueen. De buis werd met een vlam dichtgelast en werd verwarmd gedurende 9 uren op 130°C. Aan het einde van de verwarmingscyclus werd de buis geopend en werd het reactiemengsel verdund met tolueen en geëxtraheerd met 30 2N HC1. De zure oplossing werd alkalisch gemaakt en de olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ether. Het residu dat werd verkregen wanneer het oplosmiddel werd verwijderd, werd opgelost in watervrije ether en omgezet in het hydrochloride als beschreven in voorbeeld I.

35 Opbrengst 1,8 g (49,5%); smeltpunt l5l-l53°C.

Voorbeeld XII.

7,6 g (0,06 mol) 3-chloorpropionylchloride werden druppelsgewijs, onder roeren, toegevoegd aan 60 ml van een 10%'s oplossing van dimethylamine (0,12 mol) in 8000610 - 16 - tolueen onder koeling met een ijs-watermengsel. Na roeren gedurende 1 uur, onder continu koelen van het mengsel met ijs en water, werd de oplossing gefiltreerd (oplossing A).

Aan een suspensie van 13,15 g (0,05 mol) van 5 het natriumzout van 2-benzylindazolin-3-thion, bereid volgens voorbeeld I, in 100 ml tolueen, gebracht op het kookpunt, werd druppelsgewijze, in een periode van een half uur, de oplossing A toegevoegd. Het mengsel werd gekookt onder terugvloeiing gedurende nog 5,5 uren en werd 10 daarna afgekoeld en gewassen met water. Na verwijdering van het oplosmiddel toonde het residu (16,6 g, opbrengst 89%) een NMR spectrum dat in goede overeenstemming was met de structuur van formule 11.

4,5 g (0,01 mol) van het voorgaande produkt 15 werden opgelost in 20 ml watervrije ether. Deze oplossing werd druppelsgewijs, onder roering en koeling met water en ijs, toegevoegd aan een suspensie van 0,4 g (0,01 mol) lithiumaluminiumhydride in 40 ml watervrije ether. Aan het einde van de toevoeging werd het mengsel gekookt onder 20 terugvloeiing gedurende 4 uren. De overmaat hydride werd ontleed volgens de gebruikelijke technieken en het hydrochloride sloeg direct neer uit de resulterende etherop-lossing. Opbrengst 3,2 g (88,5%)? smeltpunt 15l-152°C.

Voorbeeld XIII.

25 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool- sulfoxide.

16,2 g (0,051 mol) 2-benzyl-3-(3-chloorpropyl-thio)indazool werden opgelost in 100 ml chloroform; aan deze oplossing werden, na koeling, geleidelijk in een 30 periode van 20 min. 120 ml van een 0,5 M oplossing van perbenzoëzuur in chloroform toegevoegd. Na 2 uren roeren bij kamertemperatuur werd de resulterende oplossing gewassen met 10%'s natriumcarbonaatoplossing en daarna met water. Na verwijdering van het oplosmiddel toonde het 35 residu, na herkristallisatie uit hexaan-ethylacetaat, een smeltpunt van 76-78°C. Opbrengst 14 g (82,3%).

10,1 g (0,032 mol) van het voorgaande produkt werden verwarmd in een afgesloten buis bij 120°C gedurende 4 uren met 100 ml van een 5%'s ¢),11 mol) dimethyl amine-8000610 * <· - 17 - oplossing in tolueen. Aan het einde van de verwarmings-cyclus werd de tolueenoplossing gewassen met water en daarna geëxtraheerd met 100 ml N zoutzuur. De waterige laag werd afgescheiden en alkalisch gemaakt met NaOH; 5 de olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met ether en het oplosmiddel werd afgedampt. Het residu (7,5 g) werd opgelost in abs.ethanol en aan de oplossing werd 2,68 g maleïnezuur toegevoegd. Het maleaat, herkristalli-seerd uit ethylacetaat-abs.ethanol, toonde een smeltpunt 10 van 147-149°C; opbrengst 6 g (42,5%) .

Voorbeeld XIV,

Sulfon van 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool.

16,2 g (0,051 mol) 2-benzyl-3-(3-chloorpropyl-15 thio)indazool werden opgelost in 60 ml azijnzuur. Aan de oplossing werden 20 ml waterstofperoxide (30%'s oplossing) toegevoegd en de oplossing werd verwarmd gedurende 3 uren op een stoombad. Aan het einde van de verwarmings-cyclus werd het mengsel uitgegoten in water en de olie 20 dich afscheidde werd geëxtraheerd met ethylether. De ether-oplossing werd gewassen met water en natriumbicarbonaat-oplossing en het oplosmiddel werd daarna afgedampt. Het residu toonde, na herkristallisatie uit hexaan-ethylacetaat, een smeltpunt van 9l-93°C; opbrengst 16,2 g (90%).

25 11 g (0,032 mol) van het voorgaande produkt werden verwarmd in een afgesloten buis met 110 ml van een 5%*s (0,12 mol) dimethylamine-oplossing in tolueen.

Na 6 uren op 160°C werd het reactiemengsel uitgegoten in water, de olie die zich afscheidde werd geëxtraheerd met 30 ether en werd daarna opnieuw geëxtraheerd uit de ether-oplossing met zoutzuur. De olie die werd verkregen toen de waterige laag alkalisch werd gemaakt, werd opnieuw opgenomen in ether. Deze nieuwe oplossing werd gedroogd, het oplosmiddel werd verwijderd en het residu (10 g) werd 35 omgezet in het hydrochloride met een alcoholische oplossing van watervrij waterstofchloride. Het hydrochloride toonde, herkristalleerd uit ethylacetaat-ethanol, een smeltpunt van 151-153°C; opbrengst 7,4 g (56,4%).

De overeenkomstige vrije base, herkristalli-40 seerd uit hexaan, toonde een smeltpunt van 58-60°C.

8000610

Claims (21)

1. 2. Werkwijze ter bereiding van 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool in de vorm van het hydrochloride, met het kenmerk, dat men 2-benzylindazolin-3-thion doet reageren met 3-chloorpro- 10 pyl-N,N-dimethylamine in een geschikt oplosmiddel en de aldus verkregen vaste stof afscheidt en herkristalliseert.
2. 3. Werkwijze volgens conclusie 2, m e t het kenmerk, dat het gebruikte oplosmiddel xyleen is en dat het verkregen produkt wordt afgescheiden door middel 15 van filtreren of door middel van decanteren.
3. 4. Werkwijze ter bereiding van 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men het anion van 2-benzylindazolin-3-thion doet reageren in een geschikt oplosmiddel met een N,N- 20 dimethylpropylamine dat op de 3-plaats is gesubstitueerd met een vervangbare groep zoals een halogeen^atoom of een aryl- of alkylsulfonyloxygroep, en het verkregen produkt afscheidt uit het mengsel door middel van standaardtechnieken .
4. 5. Werkwijze volgens conclusie 4, m e t het kenmerk, dat de vervangbare groep het chlooratoom is.
5. 6. Werkwijze volgens conclusie 4, m e t het k e n m e r k, dat de vervangbare groep de p-tosyloxy-groep is.
6. 7. Werkwijze volgens een der conclusies 4-6, met het kenmerk, dat als bron voor het anion van het 2-benzylindazolin-3-thion het tevoren bereide 8000610 - 19 - natriumzout van de verbinding zelf wordt gebruikt.
7. 8. Werkwijze volgens een der conclusies 4-6, met het kenmerk, dat het anion van het 2-benzyl-indazolin-3-thion in loco wordt bereid.
8. 9. Werkwijze ter bereiding van 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men 3-N,N-dimethylaminopropanol doet reageren met 2-benzylindazolin-3-thion bij aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en koper(I)chloride.
9. 10. Werkwijze ter bereiding van 2-benzy1-3- (3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men een 2-benzyl-3-halogeenindazool doet reageren met 3-N,N-dimethylaminopropylthiol. 11. 2-Benzyl-3-(3-chloorpropylthio)indazool 15 met de formule 8a van het formuleblad.
10. 12. Werkwijze ter bereiding van 2-benzy1-3- (3-chloorpropylthio)indazool, met het kenmerk, dat men l-broom-3-chloorpropaan doet reageren in een geschikt oplosmiddel met het anion van 2-benzylindazolin-20 3-thion.
11. 13. Werkwijze ter bereiding van 2-benzyl-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men 2-benzy1-3-(3-chloorpropylthio)-indazool doet reageren met een dimethylamine-oplossing 25 in een geschikt oplosmiddel. 14. 2-Benzyl-3-(3-hydroxypropylthio)indazool met de formule 8b van het formuleblad.
12. 15. Werkwijze ter bereiding van 2-benzy1-3- (3-hydroxypropylthio)indazool, met het kenmerk, 30 dat men het anion van 2-benzylindazolin-3-thion doet rea geren met 3-chloorpropanol.
13. 16. Werkwijze ter bereiding van 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het 8000610 - 20 - kenmerk, dat men 2-benzy1-3-(3-hydroxypropylthio)-indazool doet reageren met dimethylamine in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en koper(I)chloride.
14. 17. Werkwijze ter bereiding van 2-benzyl-3- (3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men het p-tolueensulfonylderivaat van 2-benzy1-3-(3-hydroxypropylthio)indazool doet reageren met dimethylamine.
15. 18. Het sulfoxide van 2-benzy1-3-(3-chloor- propylthio)indazool met de formule 9a van het formuleblad.
16. 19. Het sulfon van 2-benzyl-3-(3-chloorpropyl-thio)indazool met de formule 10a van het formuleblad.
17. 20. Werkwijze ter bereiding van het sulfoxide 15 van 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men het sulfoxide van 2-benzy1-3-(3-chloorpropylthio)indazool doet reageren met een oplossing van dimethylamine in een geschikt oplosmiddel .
18. 21. Werkwijze ter bereiding van het sulfon van \ 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het kenmerk, dat men het sulfon van 2-benzy1-3-(3-chloorpropylthio)indazool doet reageren met een oplossing van dimethylamine in een geschikt oplosmiddel.
19. 22. Het Ν,Ν-dimethylamide van 3-(2-benzy1-2H- indazool-3-yl)thiopropionzuur met de formule 11 van het formuleblad.
20. 23. Werkwijze ter bereiding van 2-benzy1-3-(3-dimethylaminopropylthio)-2H-indazool, met het 30 kenmerk, dat men het Ν,Ν-dimethylamide van 3-(2-benzyl-2H-indazool-3-yl)thiopropionzuur reduceert in geschikte oplosmiddelen met een metaalhydride.
21. 24. Gedoseerd farmaceutisch preparaat met 8000610 - 21- anti-inf lammatoire werking, verkregen door op in de farmacie gebruikelijke wijze één of meer van de verbindingen volgens conclusie 1 of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, in een voor genoemde therapeutische werking 5 geschikte vorm te brengen- 8000510