CZ76896A3 - Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-ethanesulfonamide - Google Patents
Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-ethanesulfonamide Download PDFInfo
- Publication number
- CZ76896A3 CZ76896A3 CZ96768A CZ76896A CZ76896A3 CZ 76896 A3 CZ76896 A3 CZ 76896A3 CZ 96768 A CZ96768 A CZ 96768A CZ 76896 A CZ76896 A CZ 76896A CZ 76896 A3 CZ76896 A3 CZ 76896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- mixture
- broad
- Prior art date
Links
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 12
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims description 3
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N CC=CNS(=O)=O Chemical compound CC=CNS(=O)=O WKCAAZXIRZOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 claims 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- -1 1-methyl-4-piperidinyl Chemical group 0.000 description 22
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical group [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N n-methylethenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C=C MVUKBEZYHBERNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N ethenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C=C JOXWSDNHLSQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole Chemical compound BrC1=CC=C2NC=CC2=C1 VXWVFZFZYXOBTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N Naratriptan hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AWEZYKMQFAUBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXMRGCNAGBUDHH-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)-1H-indol-5-yl]ethenesulfonamide Chemical compound C(=C)S(=O)(=O)NC=1C=C2C(=CNC2=CC=1)C=1CCN(CC=1)C OXMRGCNAGBUDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-bromo-1h-indol-3-yl)-1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(C)CCC1(O)C1=CNC2=CC=C(Br)C=C12 VKXJACAFAISRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl)-1h-indole Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C3=CC(Br)=CC=C3NC=2)=C1 IRJNNZSKGXPISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMSHMDUKBFIXTK-UHFFFAOYSA-N N-methyl-2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]ethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC=1C=C2C=C(NC2=CC=1)C1CCN(CC1)C XMSHMDUKBFIXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N anhydrous creatine Natural products NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910002094 inorganic tetrachloropalladate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidiny1)-lH-indol-5-ethansulfonamidu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidiny1)-LH-indol-5-ethansulfonamid vzorce I
a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jsou známé látky, které byly popsány v britském patentovém spisu č.
G3 2 208 646. Tyto látky mají vasokonstrikční účinnost a jsou vhodné pro léčení migrény.
V uvedeném patentovém spisu se mimo jiné popisuje způsob výroby teto látky, který spočívá v redukci příslušného 1-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)indol-5-ethansulfonamidového derivátu a také postup, při němž se redukuje příslušný 3-(l-methyl-4-piperidinyl)indol-5-ethensulfonamidový derivát. Nepopisuje se však žádný postup, při němž by docházelo k redukci 3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)indol-5-ethensulfonamidového derivátu.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeninu vzorce I je možno připravit v dobrém výtěžku a s vysokou čistotou redukcí nového dřeňového meziproduktu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby N-methyl-2-'1-methyl-4-piperidyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu vzorce Z, nebo jeho soli, který spočívá v redukci sloučeniny vzorce II
CH, (II)
H nebo její soli.
Redukci je možno uskutečnist v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, například paladia, oxidu paladia, Raneyova niklu, platiny, oxidu platiny nebo rhodia, popřípadě na nosiči, například na aktivním uhlí, je například možno použít 10% oxid paladia na aktivním uhlí.
Je však možno použít také homogenní katalyzátor, jako tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid. Redukci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou voda, alkohol, například methanol nebo ethanol, ethery, například dioxan, estery, například ethylacetát nebo amidy, jako dimethylformamid, reakce dobře probíhá při teplotě 10 až 50 °C. Redukci je možno uskutečnit také za podmínek katalytické hydrogenace, například v přítomnosti paladia a donoru vodíku, jako kyseliny mravenčí nebo jejích solí.
Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se redukce provádí v přítomnosti katalyzátoru, kterým je 10% oxid paladia na aktivním uhlí, s výhodou přidaný do reakční nádoby ve formě vlhké pasty, která obsahuje například 50 % hmotnostních katalyzátoru.
Meziprodukt vzorce II a jeho soli jsou nové sloučeniny, které rovněž tvoří součást podstaty vynálezu.
Vynález se tedy rovněž týká N-methyl-2-/3-(1,2,3
-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol-5-yl/ethensulfonamídu a jeho solí jako meziproduktu pro výrobu výsledného produktu vzorce I.
Vhodnými solemi jsou například adiční soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, fumaráty, maleáty, kreatinsulfáty a methansulfonáty.
Sloučenina vzorce II nebo její chráněný derivát nebo sůl mohou být připraveny kondenzací sloučeniny vzorce III
H (lil)
R a R spolecne tvoři dvojnou vazbu a
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například bromu nebo triflát (CF^SO^), s N-methylvinyIsulfonamidem obecného vzorce IV
CH2 = chso2nzch3 (IV) kde Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině, načež se v případě potřeby a/nebo je-li to žádoucí, odstraní z takto získaného chráněného derivátu ochranné skupiny.
Typickými ochrannými skupinami pro aminoskupinu jsou běžně užívané známé skupiny, které se užijí běžným způsobem, například podle publikací Protective Groups in Organic Chemistry, Ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press 1973 nebo Protective Groups in Organic Synthesis, T. W- Greene, John Wiley and Sons, 1981. Vhodnými ochrannými skupinami pro aminoskupi nu jsou například terč.butyl, silyl, jako trimethylsilyl, aralkylcvé skupiny a acylové skupiny. Tyto skupiny je možno odstranit běžným způsobem.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia, například kovového paladia nebo oxidu paladia na aktivním uhlí nebo soli nebo komplexu paladia. Soli paladia, které je možno použít jako katalyzátory, jsou například soli organických kyselin, jako acetáty nebo soli anorganických kyselin, jako chloridy nebo bromidy. Komplexy paladia zahrnují například lithiumtetrachlorpaladát a komplexy bez volné valence, například bis(dibenzylidenaceton)paladium a tetrakis(trifenylfosfin)paladium. Výhodným katalyzátorem je paladiumacetát.
Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti baze, například terciární dusíkaté baze, jako je triethylamin nebo tri-n-butylamin, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo octanu alkalického kovu, jako octanu draselného, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, například tetrabutylamoniumchloridu.
Reakci je popřípadě možno uskutečnit v přítomnosti fosfinu, například triarylfosfinu, jako trifenylfosfinu nebo tri-o-tollylfosfinu nebo fosfinovaného polystyrenu nebo dvojvazného vazného řetězce, jako difenylfosfin-(CH-) -di£L A.
fenylfosfinu, v němž x znamená celé číslo 2, 3 nebo 4. Fosfin by měl být použit v případě, že se užije sloučenina obecného vzorce III, v němž X znamená atom broríiu.
Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Je možno použít bezvodé prostředí nebo vodné prostředí s obsahem jednoho nebo většího počtu rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou nitril, jako acetonitril, dále alkoholy, například methanol, amidy, například dimethylformamid nebo dimethylacetamid, l-methyl-2-oyrrolidinon, amid kyseliny hexamethylfosforečné a také voda. Reakce dobře probíhá při teplotě 25 až 200, s výhodou 75 až 150, například 80 až 110 °C.
Některé sloučeniny obecného vzorce III jsou známé a jejich výrobě je popsána v GB 2 208 646.
Sloučeniny obecného vzorce III je například možno připravit kondenzací sloučeniny obecného vzorce V
(V) kde X má svrchu uvedený význam, s piperidonem vzorce VI
CH, (VI) ve vhodném reakčním prostředí v přítomnosti kyseliny nebo baze při teplotě 0 až 120 °C. Sloučeniny obecného vzorce III „ 1 ' 2 . v nemz R a R spolu tvoři dvojnou vazbu se s výhodou připravují v přítomnosti baze, například hydroxidu draselného při vyšší teplotě, například za varu pod zpětným chladičem.
Na druhé szraně sloučeniny obecného vzorce III, v němž R^ znamená hydroxyskupinu a R znamena atom vodíku, se s výhodou připravují v přítomnosti baze, například hydroxidu draselného při teplotě místnosti. Reakci je možno uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu jako methanolu nebo ethanolu.
Sloučenina vzorce II je možno připravit také methylací sloučeniny vzorce VII
H (VII) obvyklým způsobem.
Například je možno sloučeninu vzorce II připravit methylací sloučeniny vzorce VII reduktivní aminací při použití vodného formaldehydu a hydroborátu sodíku ve vhodném rozpouštědle, například methanolu nebo při použití vodného formaldehydu a kyseliny mravenčí při teplotě 100 °C (podmínky podle Eschweiler-Clarka).
Reakci je možno uskutečnit také při použití vhodného methylačního činidla, jako methylhalogenidu, methyltosylátu nebo dimethylsulfátu. Methylací je možno uskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, například v amidu jako dimethyl formamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu, v alkoholu, jako methanolu nebo průmyslovém methylovaném alkoholu nebo v nitrilech, napříklaf v acetonitrilu, s výhodou v přítomnosti baze. Vhodnými bázemi jsou například uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů. jako hydrogenuhličitan sodný nebo draselný. Methylační reakce snadno probíhá při teplotě v rozmezí 25 až 100 °C.
Sloučeninu vzorce VII je možno připravit tak, Že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII
se sloučeninou vzorce IX
HN
OH •OH (IX) při použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučenin obecného vzorce III ze sloučenin vzorce V a VI.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit tak, že se kondenzuje sloučenina obecného vzorce X
H kde L znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, s methylaminem. Vhodnými odštěpítelnými skupinami jsou například halogenové atomy, například acom chloru a aryloxyskupiny, jako fenoxyskupiny.
Kondenzaci je možno uskutečnit ve vhodném reakčním prostředí, například v amidu, jako dimethylformamidu, v etheru, jako tetrahydrofuranu, v nitrilu, jako acetonitrilu, v halogenalkanu, jako dichlormethanu nebo ve směsích těchto rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti organické baze, například pyridinu nebo triethylaminu nebo anorganické baze, například uhličitanu vápenatého nebo hydrogenuhličitanu sodného Reakci je možno uskutečnit při teplotě -70 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravit re„ „ i ? „ „ akcí sloučeniny obecného vzorce III, v neraz R a R_ spolecne tvoří dvojnou vazbu, se sloučeninou obecného vzorce XI
CH2 = CHSO2Y (XI) kde Y znamená odšcepitelnou skupinu L ve svrchu uvedeném vý známu nebo skupinu, kterou je možno na skupinu L převést, například hydroxyskupinu, při použití svrchu popsaných podmínek pro výrobu sloučeniny vzorce II ze sloučeniny obecného vzorce III a sloučeninu vzorce IV.
Sloučeninu obecného vzorce X je například možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III, v němž R1 a „ „
R spolecne tvoři dvojnou vazbu, se sloučeninou obecného vzorce XI, v němž Y znamená hydroxyskupinu s následnou reak cí s halogenačním činidlem, například PC14 nebo SOC^ při použití běžných postupů.
Sloučeninu vzorce II je také možno připravit dehydra tací sloučeniny vzorce XII
H v přítomnosti kyseliny nebo baze.
Sloučeninu vzorce XII je možno připravit reakcí slou čeniny vzorce XIII
H se sloučeninou vzorce XIV ch3so2nhch3 (XIV) v přítomnosti silné baze, například n-butyllithia.
Sloučeninu vzorce XIII je možno připravit reakcí siou ^„12 ceniny obecného vzorce III, v nemz R a R spolu tvoři dvojnou vazbu, se sloučeninou vzorce XV hcon(ch3)2 (XV) v přítomnosti alkyllithia jako reakčního činidla.
Sloučeninu vzorce II je možno připravit také tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII se sloučeninou vzorce VI při použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III ze sloučenin vzorce V a VI.
Sloučeninu vzorce II je možno získat také dehydratací sloučeniny vzorce XVI
například v přítomnosti kyseliny nebo baze, jako hydroxidu draselného.
Sloučeninu vzorce XVI je možno připravit reakcí slou čeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce VI za použití podmínek, které byly popsány svrchu pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, v němž znamená hydroxyskupinu a R“ znamená atom vodíku ze sloučenin vzorce V a VI.
V případě, že je žádoucí izolovat sloučeninu vzorce I ve formě fyziologicky přijatelné soli, je možno tuto sůl vytvořit běžným způsobem, například působením příslušné kyseliny ve vhodném rozpouštědle. Solváty sloučeniny vzorce I je možno snadno připravit krystalizací nebo překrystalová ním z příslušného rozpouštědla.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následuj čími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu. Všechny teplotní údaje jsou uvedeny ve °C. Zkratka IMS znamená průmyslový methylalkohol, DMF znamená N,N-dimethylformamid.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1
5-brom-3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-1H-indol
Postup A
Směs 1 kg 5-bromindclu, 692 ml 1-methy1-4-piperidonu a 30,6 g hydroxidu draselného v 6,0 litrech IMS se vaří v dusíkové atmosféře 18 hodin pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zchladí na teplotu 5 až 10 °C, nechá se 15 minut stát a pak se zfiitruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml methanolu a 800 ml vody a pak se suší ve vakuu při 50 °C.
Ve výtěžku 94 % se získá 1,40 kg produktu ve formě bílé pev né látky.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,54 (2H+DMS0-dc) m, 2,51 (2H) m, 3,08 (2H o m, 6,12 (1H) m, 7,2 (1H) m, 7,27 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz 7,40 (IH) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (IH) s, 7,98 (1H) d, J = 1,9 Hz, 11,4 (1H) široký s.
Postup B
Směs 5,0 g 5-bromindolu, 5,72 g 4-dihydroxy-l-methylpiperidinhydrochloridu a 2,28 g hydroxidu draselného ve 45 ml 1-propanolu se 5 hodin zahřívá v dusíkové atmosféře na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se suspenze zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 2 x 5 ml 1-propanolu a pak 2 x 10 ml vody, načež se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C. Tímto způsobem se ve výtěžku 75 % získá 5,7 g produktu jako bílá pevná látka.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,54 (2H+DMSO-d5) m, 2,51 (2H) m, 3,08 (2H) m, 5,11 (1H) m, 7,27 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,9 Hz, 7,40 (IH) d, J = 8,5 Hz, 7,49 (1H) s, 7,95 (1H) d, J = 1,9 Hz, 11,4 (1H) široký s.
Meziprodukt 2
5-brom-3-(4-hydroxy-l-methy1-4-piperidiny1)-lH-indol
Směs 490 g 5-bromindolu, 339 ml l-methyl-4-piperidonu a 15 g hydroxidu draselného ve 3 litrech IMS se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti celkem 24 hodin. Směs se zchladí na 7 °C a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml ethanolu a pak 800 ml vody, čímž se získá špinavě bílý prášek, který se suší ve vakuu při 50 °C celkem 24 hodin. Tímto způsobem se ve výtěžku 73 % získá 563,8 g produktu
NMR: 1,89 (2H), m, 2,03 (2H) m, 2,24 (3H) s, 2,55 (zakryto
DMSO-čL) m, 4,70 (1H) s, 7,19 (1H) dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz,
O
7,24 (1H) d, J = 2,3 Hz, 7,35 (1H) d, J = 8,7 Hz, 7,98 (1H) d, J = 2,0 Hz, 11,08 (1H) široký s.
Meziprodukt 3 (E)-N-methy1-2-(lH-indol-5-yl)ethensulfonamid
Směs 45 g N-methylethensulfonamidu, 60 g 5-bromindolu, 0,9 g paladiumacetátu, 18,6 g tri-o-tollylfosfinu a 90 ml triethylaminu ve 300 ml isopropanolu se zahřívá 18 hodin pod dusíkem na teplotu 85 C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje 30 ml isopropanolu. Filtrát a promývací kapalina se spojí a odpaří ve vakuu, čímž se získá 160 g žlutohnědé pevné látky. Tento materiál se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Jako eluční činidlo se užije zpočátku směs ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1 ; 1 a pak ethylacetát, čímž se ve výtěžku 36 % teoretického množství získá 26,4 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,55 (3H) d, J = 4,9 Hz, 6,51 (1H), m, 6,97 (1H) d,
J = 15,5 Hz, 7,00 (1K), m, 7,43 (1H), d, J = 15,5 Hz, 7,42 (1H) d, J = 2,8 Hz, 7,45 (1H) d, J = 8,6 Hz, 7,49 (lH)dd,
J = 8,6 Hz, 1,5 Hz, 7,90 (1H) s, 11,35 (1H) široký s.
Meziprodukt 4 (E)-N-methy1-2-/3-(4-hydroxy-1-methy1-4-piperidiny1)-lH-indol-5-yl·/ethensulfonamid
Směs 2,0 g (E)-N-methyl-2-(lH-indol-5-yl)ethensulfonamidu, 1,62 g 1-methy1-4-piperidonu a 0,7 g hydroxidu draselného ve 20 ml IMS se míchá 22 hodin při teplotě místnosti.
Pak se reakční směs odpaří a odparek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. K eluci se užije směs dichlormetha nu, ethanolu a amoniaku v poměru 25 : 10 : 1, čímž se získá olej, který stáním tuhne na hnědou pevnou látku. Po rozetření s etherem se ve výtěžku 64 % teoretického množství získá
1,85 g produktu ve formě bílého prášku.
NMR: 1,94 (2H), m, 2,10 (2H) m, 2,24 (3H), s, 2,46 (2H) m,
2,55 (2H+DMSO-d5) m, 4,69 (1H) široký s, 6,93 (1H) d, J =
15,4 Hz, 7,00 (1H) široký s, 7,25 (1H) d, J = 1,7 Hz, 7,^2 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,45 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,49 (1H) dd,
J = 8,5 Hz, 1,7 Hz, 11,12 (1H) široký s.
Příklad 1 (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridiny1)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 460 g N-methylethensulfonamid, 1 kg meziproduktu 1, 15,4 g paladiumacetátu,.315 g tri-o-tollylfosfinu, 960 ml triethylaminu a 400 g Celitu v 5 litrech dimethylformamídu „, ~ o se zahr.iva pod dusíkem 2,5 hodiny na teplotu 100 az 108 C. Suspenze se zchladí na 5 °C, zfiitruje a filtrační koláč se promyje 2 litry DMF. Podíl 3,7 litrů filtrátu se smísí s 250 ml vody a 3,0 litry cyklohexanu a směs se 10 minut míchá. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x 3,0 litru a pak 1 x 1,5 litru cyklohexanu. Dimethylformamidový roztok se zahřeje na 90 °C a v průběhu 40 minut se přidají 2 litry vody. Směs se zchladí v průběhu 3 hodin na 10 °C a pak se nechá 14 hodin stát při teplotě 5 °C. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 500 ml směsi DMF a vody v poměru 2 : 1 s teplotou 10 °C a pak se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 60 % teoretického množství získá 323,2 g žlutého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 široký s, 2,60 m (7H+DMSO-d5), 310 (2H) m, 6,30 (1H) m, 7,00 (1H) široká resonance, 7,05 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,45 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,47 (1H) široký s, 7,51 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz,
1.6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,38 (1H) široký s.
Příklad 2 (E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridiny1)-lH-indol-5-y1/ethensulfonamid
Směs 460 g N-methylethensulfonamidu, 1 kg meziproduktu 1, 15,4 g paladiumacetátu, 315 g tri-o-tollylfosfinu,
960 ml triethylaminu a 400 g Celitu v 5 litrech DMF se zahřívá pod dusíkem 2,5 hodiny na teplotu 100 až 108 °C. Suspenze se zchladí na 5 °C, pak se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 2 litry DMF. K 3,7 litrům filtrátu se při teplotě 4 °C po kapkách přidá 2,5 litrů vody. Suspenze se zchladí na 5 °C, nechá se 45 minut stát a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 1 litrech chladné směsi DMF a vody v poměru 7:5a pak ještě 1 litrem chladného IMS. Pak se zbytek uvede do suspenze ve 2,76 litrech ethylacetátu, suspenze se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se.promyje 500 ml ethylacetátu a pevný podíl se oddělí a suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C. Ve výtěžku 69,3 % teoretického množství se tímto způsobem získá
394.6 g výsledného produktu.
NMR: 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d J = 4,8 Hz, 2,60 m (7H+DMS0-dc), 3,09 (2H) m, 6,29 (1H) m, 6,99 (1H) q, J = 4,8 Hz, 7,04 O (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H, široký s, 7,51 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz,
1.6 Hz, 8,17 (1H) široký s, 11,38 (1H) široký s.
Příklad 3 (Ε)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 15,74 g N-methylethensulfonamidu, 30,02 g meziproduktu 1, 2,08 g paladiumacetátu, 7,21 g tri-o-tollylfosfinu a 28,7 ml triethylaminu v 90 ml DMF se zahřívá 4 hodiny na teplotu 110 až 115 °C. Směs se ještě za horka zfiltruje přes vrstvu hyflo. Filtrát se zchladí na 0 až 5 °C a v průběhu 30 minut se přidá 300 ml vody s teplotou 0 °C. Směs se pak míchá ještě 1,25 hodiny při teplotě 0 až 5 °C a pak se nechá stát přes noc při teplotě 5 °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se 90 ml vody a pak se filtrační koláč ještě dále odsává 20 minut. Žlutý pevný podíl se uvede do suspenze ve 120 ml ethylacetátu a při teplotě místnosti se nechá 3 hodiny stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 30 ml ethylacetátu a pak se suší ve vakuu přes noc při teplotě 55 °C, čímž se ve výtěžku 82 % teoretického množství získá 28,06 g výsledného produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,5 +DMS0-d5), 2,08 (2H) m, 6,28 Hz, 7,03 (1H) d, J = 15,7 Hz, (1H) d, J = 1,9 Hz, 7,49 (1H) J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H)
Příklad 4 d (J = 4,8 Hz), 2,60 m (7H + 1H) m, 6,98 (1H) q, J = 4,8 7,43 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,^5 d, J = 15,7 Hz, 7,52 (1H) dd, široký s, 11,38 (1H) široký s.
(E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidhydrochlorid
Směs 320 g N-methylethensulfonamidu, 700 g meziproduktu 1, 10,5 g paladiumacetátu, 140 g tri-o-tollylfosfinu, 670 ml triethylaminu a 280 g Celitu ve 3,5 1 DMF se zahřívá na 85 °C. Směs se za horka zfiltruje a filtrační koláč se promyje 700 ml DMF. Filtrát se zchladí na 15 až 20 °C a pc kapkách se přidá 8,4 litrů vody. Směs se nechá stát při teplotě 8 °C a pak se zfiltruje, produkt se promyje 2,1 litry vody a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 °C. Surový produkt se uvede do suspenze ve 2,8 litrech ethylacetátu a suspenze se nechá stát 3 hodiny při teplotě 21 °C.
Pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 700 ml ethylacetátu. Vlhký filtrační koláč se uvede do suspenze ve
2,1 litrech DMF, suspenze se zchladí na 15 °C a pak se v průběhu 30 minut při teplotě nižší než 25 °C přidá 210 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Pak se v průběhu 33 minut po kapkách přidá ještě 1,4 litru ethylacetátu. Po dalších 30 minutách se v průběhu 1 hodiny přidá ještě 5,5 lioru ethylacetátu. Produkt se odfiltruje, promyje se 1,4 litry ethylacetátu a pak ještě 700 ml 2-propan-l-olu a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se ve výtěžku
89,5 % teoretického množství získá 791,5 g produktu.
NMR: 2,55 (3H) d, J = 5,0 Hz, 2,82 (2H) široký m, 2,89 (2H) s, 3,30 (1H) široký m, 3,58 (1H) široký m, 3,79 (1H) široký m, 3,98 (1H) široký m, 6,34 (1H) m, 7,05 (1H) q, J = 5,0 Hz, 7,07 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,5 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,4 Hz, 7,58 (1H) dd, J = 8,5 Hz, 1,3 Hz, 7,52 (1H) d, J = 2,6 Hz, 8,22 (1H) široký s, 10,7 (1H) široká resonance, 11,68 (1H) široký s.
Příklad 5 (E(-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-4-pyridiny 1) -lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 30,08 g meziproduktu 2, 14,84 g N-methylethensulfonamidu, 1,97 g paladiumacetátu, 6,81 g tri-o-tollylfosfinu a 27 ml triethylaminu v 90 ml DMF se míchá a současně se 4 hodiny zahřívá na teplotu 110 až 115 °C. Pak se směs zfiltruje při teplotě 90 °C a pevný podíl se promyje 30 ml DMF. K filtrátu se po kapkách přidá 300 ml vody, pak se filtrát zchladí na 5 °C a nechá se 30 minut stát. Vzniklá suspenze se zfiltruje, promyje se 3 x 30 ml vody a pak se zfiltruje za odsávání, v odsávání se pokračuje 1,5 hodiny. Vlhký filtrační koláč se uvede do suspenze ve 120 ml ethylacetátu, suspenze se nechá 3 hodiny stát, pak se zfiltruje a zbytek se promyje 30 ml ethylacetátu. Produkt se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C, čímž se ve výtěžku 85 % teoretického množství získá 27,52 g produktu.
NMR: 2,31 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d, J = 4,8 Hz, 2,60 m, (7H + DMSO-dj. ) , 3,08 (2H) m, 6,28 (1H) m, 6,98 (1H) q, J =
4,8 Hz, 7,03 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,43 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,45 (1H) d, J = 1,9 Hz, 7,50 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,53 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,16 (1H) široký s, 11,39 (1H) široký s .
Příklad 6 (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 115 g N-methylethensulfonamidu, 250 g meziproduktu 1, 3,85 g paladiumacetátu, 77,5 g tri-o-tollylfosfinu, 240 ml triethylaminu a 100 g Celitu v 1,25 litrech DMF se zahřívá 2 hodiny pod dusíkem na teplotulOO až 110 °C. Pak se suspenze zchladí na 20 °C, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje 500 ml DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí se 125 ml vody a 1,5 litry cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová fáze se zpětně extrahuje 1 x 1,5 litry a 1 x 0,75 litry cyklohexanu. K dimethyIformamidovému roztoku se přidá 125 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 20 minut při teplotě nižší nebo rovné 35 °C přidá ještě 1,0 litrů vody. Suspenze se v průběhu 3o minut zchladí na 5 °C a pak se nechá 1,5 hodiny stát. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 250 ml směsi DMF a vody v poměru 2:1a pak ještě 125 ml vody a pak se suší 18 hodin ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 69 % teoretického množství získá 194,3 g výsledného produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,5 m, 2,56 široký s, 2,61 m (7H+DMS0-d5), 3,10 (2H), m, 6,30 (1H) m, 7,08 (1H) široká resonance, 7,04 (1H) d, J - 15,7 Hz, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s, 7,47 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,54 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,18 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Příklad 7 (E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridiny1)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Roztok 100 g meziproduktu 1 a 46 g N-methylethensulfonamidu ve 300 ml DMF a 70 ml 5N kyseliny chlorovodíkové se přidá v průběhu 0,75 hodiny za míchání ke směsi 31,3 g tri-o-tollylfosfinu, 1,54 g paladiumacetátu, 40 g Celitu a 144 ml triethylaminu ve 200 ml DMF pod dusíkem při teplotě 100 °C Reakční směs se pak míchá ještě 4 hodiny při teplotě 100 °C, načež se zchladí na teplotu místnosti, zfiltruje se a filtrač ní koláč se promyje 2 x 100 ml DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí s 50 mi vody a 600 ml cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexanu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá 48 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 15 minut při teplotě 35 °C nebo nižší přidá ještě 400 ml vody, suspenze se zchladí na 5 °C a nechá 1 hodinu stát. Pevný podíl se odfiltruje, promyje se 2 x 100 ml směsi DMF a a vody v poměru 2:1, načež se suší ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 68 % teoretického množství získá 76,9 g produktu ve formě žlutého prášku.
| NMR: | 2,32 (3H) s, 2,55 m, 2,56 d | (J = 4,8 Hz), | 2,60 m |
| (7H | + DMS0-d5), 3,09 (2H) m, 6,28 | (IH) m, 6,98 | (IH) q, |
| J = | 4,8 Hz, 7,03 (IH) d, J = 17,5 | Hz, 7,43 (IH) | d, J = |
| 8,4 | Hz, 7,45 (IH) s, 7,47 (IH) d, | J = 15,7 Hz, | 7,53 (IH) |
| dd, | J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,17 (IH) | široký s, 11, | 4 (IH) |
| široký s. |
Příklad 8 (E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl-/ethensulfonamid
Směs 43,08 g N-methylethensulfonamidu, 100 g meziproduktu 2, 1,45 g paladiumacetátu, 29,5 g tri-o-tollylfosfinu, 90 ml triethylaminu a 40 g Celitu v 500 ml DMF se zahřívá 4 hodiny pod dusíkem na teplotu 100 až 110 °C. Suspenze se zchladí na 20 °C, zfiltruje se a filtrační koláč se promyje 200 ml DMF. Filtrát a promývací kapalina se spojí a promísí s 50 ml vody a 600 ml cyklohexanu. Fáze se oddělí a dimethylformamidová vrstva se zpětně extrahuje 1 x 600 ml a 1 x 300 ml cyklohexanu. K dimethylformamidovému roztoku se přidá 45 ml triethylaminu. Pak se v průběhu 15 minut při teplotě 35 °C nebo nižší přidá ještě 400 ml vody, suspenze se zchladí v průběhu 1,5 hodiny na 5 °C a pak se nechá ještě 1 hodinu stát Pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se 2 x 100 ml směsi DMF a vody v poměru 2 : 1, 50 ml vody a pak se suší ve vakuu 18 hodin při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 67 % teoretického množství získá 76,7 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,33 (3H) s, 2,55 m, 2,57 s, 2,62 m, (7H + DMS0-d5),
3,10 (2H), m, 6,30 (IH) m, 7,0 (IH) široká resonance, 7,05 (1H), d, J = 15,7, 7,44 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,46 (1H) s,
7,48 (1H) d, J = 16,7 Hz, 7,55 (1H), d, J = 8,4 Hz, 8,18 (1H) široký s, 11,4 (1H) široký s.
Příklad 9 (E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid
Směs 3,93 g meziproduktu 3, 3,42 g l-methyl-4-piperidonu a 1,41 g hydroxidu draselného ve 35 ml IMS se vaří 17 hodin pod zpětným chladičem. Suspenze se zchladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Filtrační koláč se promyje 5 ml IMS, pak 10 ml vody a pak ještě 5 ml IMS, načež se usuší ve vakuu. Surový produkt se rozetře s 30 ml vody, roztok se zfiltruje, filtrační koláč se promyje 10 ml vody a suší ve vakuu při teplotě 50 °C, čímž se ve výtěžku 42 % teoretického množství získá 2,30 g produktu ve formě bleděžluté pevné látky.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMS0-d5) m, 2,60 (3H) s. 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,32 (1H) m, 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H) d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,53 (1H) d, J = 15,7 Hz), 7,56 (1H), dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20 (1H) s.
Příklad 10 (E)-N-methy1-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridinyl)-lH-indol-5-y/ethensulfonamid
Směs 1,0 g meziproduktu 4 a 90 mg hydroxidu draselného v 15 ml INS se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a vytvořená žlutá sraženina se odfiltruje. Pevný podíl se promyje 3 x 5 ml vody, pak 2 x 2 ml IMS, načež se suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 17 % teoretického množství získá 0,16 g produktu ve formě žlutého prášku.
NMR: 2,35 (3H) s, 2,57 (2H + DMSO-č^) m, 2,59 (3H) s, 2,64 (2H) m, 3,12 (2H) m, 6,22 (1H) m, 7,02 (1H) široká resonance 7,07 (1H) d, J = 15,7 Hz, 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz, 7,49 (1H) s, 7,50 (1H), d, J = 15,7 Hz, 7,57 (1H) dd, J = 8,4 Hz, 1,6 Hz, 8,20 (1H) s.
Příklad 11
N-methy1-3-(1-methy1-4-piperidiny1)-lH-indol-5-ethansulfcamidhydrochlorid
Směs 10 kg (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-i-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 10 kg
10% oxidu paladia na aktivním uhlí jako 50% vlhká pasta, která se přidá po dvou podílech, v 50 1 DMF, 20 1 vody a
1 2N roztoku lyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 18,5 hodiny za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 20 litry vody. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 litrů a zchladí se na 20 °C. V průběhu 1 hodiny se přidá 70 litrů ethylacetátu a výsledná suspenze se zchladí na 5 °C a nechá se 30 minut stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 20 litry ethylacetátu a pak se suší ve vakuu pres noc pri teplote 40 az o, čímž se ve výtěžku 81,6 % teoretického množství získá 9,2^ g produktu. Podíl 2,0 kg tohoto pevného produktu se nechá překrystalovat ze 6,0 litrů horké vody, čímž se ve výtěžku 70 % získá 1,40 kg produktu ve formě bílých krystalů.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s,3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,75 (1H) široká resonance, 10,9 (1H) široký s.·
Příklad 12
N-methy1-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethensulfonamidhydrochlorid
Směs 500 g (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidhydrochloridu a 700 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty, která se přidává po třech podílech, ve směsi 3 litry DMF, 3 litry vody a 1,5 litrů methanolu se hydrogenuje 24 hodin za atmosférického tlaku. Suspenze se zfiltruje a filtrační koláč se promyje 500 ml vody. Filtrát se odpaří na přibližně 2 litry destilací ve vakuu. V průběhu 10 minut se přidá 5 litrů ethylacetátu a směs se zchladí na 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se 1 litrem ethylacetátu a suší přes noc ve vakuu při teplotě 45 °C, čímž se ve výtěžku
90,1 % teoretického množství získá 453 g produktu. Po překrys talován.í z 1,35 litrů horké vody se ve výtěžku 71,2 % získá 324,0 g produktu ve formě bílých krystalů.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,54 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,14 m, 3,11 (široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,14 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,55 (1H) široká resonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 13
M-methyl-3-(-l-methyl-4-piperidinyl)-1H-indol-5-ethansulfonam i dhydrochlorid
Roztok 25 g (E)-N-methyl-2-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-inčol-5-yl/ethensulfonamidu ve 244,5 ml vody s obsahem 5,5 ml kyseliny methansulfonové se hydrogenuje za atmosférického tlaku v přítomnosti 25 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí, ve formě 50% vlhké pasty, která se přidá ve dvou podílech. Po 18 hodinách příjem vodíku ustane a katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 50 ml a přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se dále odpařuje, většina vody se odstraní azeotropní destilací s 3 x 100 ml IMS. Přibližně 100 ml výsledné suspenze se nechá stát 1,5 hodiny při teplotě 5 °C, pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 x 100 ml diisopropyletheru. Ve výtěžku 66 % teoretického množství se získá 18,5 g bledšžluté pevné látky, která se suší 20 hodin ve vakuu při teplotě 55 °C. Podíl 15 g se nechá překrystalovat z vody, čímž se ve výtěžku 88 % získá 13,2 g produktu jako špinavěbílé krystalky.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,79 (3H) s, 3,04 m, 3,11 široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H) m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,60 (1H) široký s, 10,6 (1H) široká resonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 14
N-methy1-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid
Směs 10 kg (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 10 kg 10% oxdiu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty, přidané ve dvou podílech, ve směsi 50 litrů DMF, 35 litrů vody a 15,75 litrů 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 20,5 hodin při atmosférickém tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrační koláč se promyje 40 litry vody. Filtrát se odpaří ve vakuu na objem přibližně 30 litrů a pak se zchladí na 18 °C. Pak se v průběhu 1 hodiny přidá 70 litrů ethylacetátu, výsledná suspenze se zchladí na 5 °C a nechá se 1 hodinu stát. Produkt se odfiltruje, promyje se litry ethylacetátu a suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se ve výtěžku 79,0 % teoretického množství získá 8,87 kg produktu. Podíl 0,2 kg tohoto pevného produktu se nechá překrystalovat z 1 litru horké směsi IMS a vody v poměru 4 : 1, čímž se ve výtěžku 71,7 % získá 0,143 g produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,54 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,C4 m, 3,11 (široký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,0 (2H‘ m, 7,13 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) Široký s, 10,5 (1H) široká resonance, 10,9 (1H) široký s.
Příklad 15
N-methy 1-3-( l-methyl-4-piperidiny 1 )-1H-indol-5-e thansulfor.amidhydrochlorid
Směs 8,5 kg (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-1-methy1-4-pyridiny1)-lH-indol-5-y1/ethensulfonamidu a 2,58 kg 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty ve směsi 85 litrů DMF a 12,3 kg N-kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 21 hodin za atmosférického tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 30 1 směsi DMF a vody v poměru 1:1. Filtrát a promývací kapalina se spojí a při teplotě 75 až 80 °C se na 2 hodiny přidá 0,85 kg aktivního uhlí k odbarvení. Pak se suspenze zfiltruje a pevný podíl se promyje 2 x 30 litry směsi DMF a vody. Filtráty z obou hydrogenací je možno spojit pro další zpracování. K tomuto roztoku se pak přidá 1,72 litrů 2N kyseliny chlorovodíkové a pak se roztok zahustí ve vakuu na přibližně 52 litrů. Přidá se 120 litrů ethylacetátu a výsledná suspenze se zchladí na 3 °C a nechá se 1 hodinu stát. Produkt se odfiltruje, promyje se 2 x 25 litry ethylacetátu a pak se suší přes noc ve vakuu při teplotě 40 až 50 °C, čímž se ve výtěžku 83 % teoretického množství získá 15,96 kg výsled26 něho produktu. Po překrystalování z 206 litrů horké směsi IMS a vody v poměru 7 : 1 se ve výtěžku 84 % získá 13,02 kg produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H) m, 2,64 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,04 m, 3,11 (šiorký m, (5H), 3,33 (2H) m, 3,47 (2H) m, 7,02 (2H) m, 7,12 (1H) široký s, 7,31 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,62 (1H) široký s, 10,9 (2H) široká resonance.
Příklad 16
N-methy1-3-(1-methy1-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidhydrochlorid
Směs 100 g (E)-N-methyl-2-/3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-methy1-4-pyridiny1)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a 30 g 10% oxidu paladia na aktivním uhlí ve formě 50% vlhké pasty ve směsi 1 litr DMF a 150 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje 48 hodin při atmosférickém tlaku. Pak se katalyzátor odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 200 ml směsi DMF a vody v poměru 1:1. Filtrát a promývací kapalina se spojí a přidá se 10 g aktivního uhlí pro odbarvení a směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě 75 až 80 °C. Pak se suspenze zfiltruje, pevný podíl se promyje 400 ml směsi DMF a vody v poměru 1:1a přidá se 10 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Pak se filtrát odpaří ve vakuu na objem přibližně 300 ml, načež se zchladí na 30 °C. V průběhu 30 minut se k filtrátu přidá 700 ml ethylacetátu, výsledná suspenze se pak zchladí na teplotu 0 až 5 °C a nechá se 30 minut stát. Produkt se izoluje filtrací ve vakuu, promyje se 150 ml ethylacetátu a pak 2 x 150 ml IMS. Vlhký filtrační koláč po promytí IMS se nechá překrystalizovat z 1,315 litrů horké směsi IMS a vody v poměru 7:1, čímž se ve výtěžku % teoretického množství získá 60,1 g produktu ve formě jemných bělavých krystalků.
NMR: 2,1 (4H), m, 2,62 (3H) d, J = 4,9 Hz, 2,78 (3H) s, 3,02 m, 3,10 široký m, (5H), 3,31 (2H) m, 3,47 (2H) m, 6,98 (2H) m, 7,11 (1H) široký s, 7,29 (1H) d, J = 8,2 Hz, 7,58 (1H) široký s, 10,5 (1H) široká resonance, 10,9 (1H) široký s.
Zastupuje:
Claims (15)
1. Způsob výroby N-methyl-3-(l-methyl-4-piperidinyl)-lH-indol-5-ethansulfonamidu vzorce I
H nebo soli této látky, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina vzorce II (Π)
CH, nebo její sůl.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m , že se redukce provádí v přítomnosti vodíku a katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj íc í se t í m, že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu užije paladium, oxid paladia, Raneyův nikl, platina, oxid platiny nebo rhodium, popřípadě na aktivním uhlí jako na nosiči.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj íc í se t í m, že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého ko vu užije oxid paladia na aktivním uhlí.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj íc í se t í m, že se jako katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu užije 10% oxid paladia na aktivním uhlí.
6. Způsob podle nároku 5 , vyznačuj íc í se t í m, že se oxid paladia přidává do reakční směsi ve formě vlhké pasty.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m, že se redukce provádí v přítomnosti vodíku a homogenního katalyzátoru.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj ící se t í m, še se jako homogenní katalyzátor užije tris(trifenylfosf in)rhodiumchlorid.
9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se t í m , že se redkce provádí v rozpouštědle, obsahujícím vodu nebo alkohol,ether, ester nebo amid nebo ve směsi těchto rozpouštědel.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačuj íc í se t í m, že se jako rozpouštědlo užije voda, methanol, ethanol, dioxan, ethylacetát , dimethylformamid nebo směs těchto rozpouštědel.
11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyzná č u j í c í se tím, že se redukce provádí při teplotě 10 až 50 °C.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m, že se redukce provádí za podmínek pro katalytický přenos vodíku.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačuj íc í se t í m, že se redukce provádí při použití paladia v přítomnosti donoru vodíku.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj íc í se t í m, že se jako donor vodíku užije kyselina mravenčí nebo její sůl.
15. N-methy1-2-/3-(1,2,3,5-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamid a jeho soli jako meziprodukty pro výrobu produktu vzorce I.
IS. Způsob výroby N-methyl-3-/3-(l,2,3,6-tetrahydro-l-methyl-4-pyridinyl)-lH-indol-5-yl/ethensulfonamidu a jeho solí,vyznačuj ící se tím, že se
A) kondenzuje sloučenina obecného vzorce III
H (III)
1 . 2 kde R znamena hydroxyskupinu a R je
1 2
R a R tvoři dvojnou vazbu, atom vodíku nebo
X znamená odštěpitelný atom, jako atom halogenu, napři klad bromu nebo odštěpitelnou skupinu, například tri flát (CF3SO3), nebo sůl této sloučeniny, s N-methylvinylsulfonamidem obecného vzorce IV
CH2 = CHSO2NZCH3 (IV) kde Z je atom vodíku nebo ochranná skupina na aminoskupině, popřípadě se, je-li to nezbytné nebo žádoucí, odštěpí ochra né skupiny ze získaného chráněného derivátu,
B) methyluje se sloučenina vzorce VII
H (VII)
C) sloučenina obecného vzorce X
H kde L znamená odštěpitelnou skupinu, se kondenzuje s methylaminem,
D) sloučenina vzorce XII
H se dehydratuje v přítomnosti kyseliny nebo baze,
E) sloučenina vzorce VIII se nechá reagovat se sloučeninou vzorce VI (VI) nebo se
Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939320115A GB9320115D0 (en) | 1993-09-29 | 1993-09-29 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ76896A3 true CZ76896A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ287581B6 CZ287581B6 (en) | 2000-12-13 |
Family
ID=10742727
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996768A CZ287581B6 (en) | 1993-09-29 | 1994-09-27 | Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5659040A (cs) |
| EP (1) | EP0721453B1 (cs) |
| JP (1) | JP3411284B2 (cs) |
| CN (2) | CN1132509A (cs) |
| AP (1) | AP529A (cs) |
| AT (1) | ATE228124T1 (cs) |
| AU (1) | AU682219B2 (cs) |
| CA (1) | CA2170645C (cs) |
| CO (1) | CO4290351A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287581B6 (cs) |
| DE (1) | DE69431759T2 (cs) |
| DK (1) | DK0721453T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187534T3 (cs) |
| FI (1) | FI111162B (cs) |
| GB (1) | GB9320115D0 (cs) |
| HK (1) | HK1004218A1 (cs) |
| HR (1) | HRP940613B1 (cs) |
| HU (1) | HU226828B1 (cs) |
| IL (1) | IL111071A (cs) |
| IS (1) | IS1877B (cs) |
| MY (1) | MY117934A (cs) |
| NO (1) | NO309324B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ274159A (cs) |
| PE (1) | PE18195A1 (cs) |
| PL (1) | PL178456B1 (cs) |
| PT (1) | PT721453E (cs) |
| RU (1) | RU2143428C1 (cs) |
| SG (1) | SG49322A1 (cs) |
| SI (1) | SI0721453T1 (cs) |
| SK (1) | SK282234B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995009166A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA947516B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| WO1999036422A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | The Uab Research Foundation | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme |
| WO2006010079A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing naratriptan hydrochloride |
| WO2006010078A2 (en) * | 2004-07-08 | 2006-01-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Polymorphic form of naratriptan hydrochloride |
| CN1315821C (zh) * | 2004-12-16 | 2007-05-16 | 上海美通生物科技有限公司 | 制备n－甲基－3－(1－甲基－4－哌啶基)－1,4－吲哚－5－乙硫胺的改进法 |
| WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| WO2009118753A2 (en) * | 2008-03-07 | 2009-10-01 | Usv Limited | Process for preparation of naratriptan hydrochloride |
| CN101676283A (zh) * | 2008-09-17 | 2010-03-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种那拉曲坦的制备方法 |
| US8735589B2 (en) | 2009-08-20 | 2014-05-27 | Cipla Limited | Process for the synthesis of naratriptan |
| CN101792411B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-05-30 | 常州晟永光电材料有限公司 | 一种合成乙磺酰胺的方法 |
| CN103073484B (zh) * | 2013-01-28 | 2014-10-22 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8903036D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1993
- 1993-09-29 GB GB939320115A patent/GB9320115D0/en active Pending
-
1994
- 1994-09-26 IS IS4212A patent/IS1877B/is unknown
- 1994-09-26 PE PE1994251470A patent/PE18195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-09-27 EP EP94928825A patent/EP0721453B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SG SG1996009269A patent/SG49322A1/en unknown
- 1994-09-27 DE DE69431759T patent/DE69431759T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CN CN94193590A patent/CN1132509A/zh active Pending
- 1994-09-27 HR HR940613A patent/HRP940613B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 ZA ZA947516A patent/ZA947516B/xx unknown
- 1994-09-27 MY MYPI94002565A patent/MY117934A/en unknown
- 1994-09-27 NZ NZ274159A patent/NZ274159A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 US US08/600,932 patent/US5659040A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 CA CA002170645A patent/CA2170645C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-27 WO PCT/EP1994/003216 patent/WO1995009166A1/en active IP Right Grant
- 1994-09-27 CZ CZ1996768A patent/CZ287581B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 CO CO94043932A patent/CO4290351A1/es unknown
- 1994-09-27 PL PL94313740A patent/PL178456B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 DK DK94928825T patent/DK0721453T3/da active
- 1994-09-27 RU RU96108268A patent/RU2143428C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 JP JP51011095A patent/JP3411284B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SK SK406-96A patent/SK282234B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 AT AT94928825T patent/ATE228124T1/de active
- 1994-09-27 AU AU78101/94A patent/AU682219B2/en not_active Expired
- 1994-09-27 HU HU9600814A patent/HU226828B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-27 PT PT94928825T patent/PT721453E/pt unknown
- 1994-09-27 ES ES94928825T patent/ES2187534T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-27 SI SI9430433T patent/SI0721453T1/xx unknown
- 1994-09-28 IL IL11107194A patent/IL111071A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-09-28 AP APAP/P/1994/000676A patent/AP529A/en active
-
1996
- 1996-03-26 FI FI961378A patent/FI111162B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-03-28 NO NO961252A patent/NO309324B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-19 US US08/820,833 patent/US5786473A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-24 HK HK98103467A patent/HK1004218A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-12 CN CN00120229A patent/CN1332166A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ76896A3 (en) | Process for preparing n-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1h-indol-5-ethanesulfonamide | |
| US5990311A (en) | Process for preparation of pyrimidine derivatives | |
| WO2011039782A1 (en) | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| CN101198601B (zh) | 用于制备任选放射-标记的伊马替尼的方法和中间体 | |
| KR100362982B1 (ko) | N-메틸-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1h-인돌-5-에탄술폰아미드의제조방법 | |
| US5723611A (en) | Heteroarylpiperidines | |
| CA2131963A1 (fr) | Derives de 1-¬2-amino-5-¬1-(triphenylmethyl) -1h-imidazol-4-yl|-1-oxopentyl|piperidine, leur preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| Micheli et al. | Substituted Indole‐2‐carboxylates as Potent Antagonists of the Glycine Binding Site Associated with the NMDA Receptor | |
| DE60111834T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-amino-1,5-benzodiazepinderivaten | |
| CA2072529A1 (en) | 2-piperidinylpyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 | |
| JPH10204084A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体の製造方法及び中間体化合物 | |
| FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US7122674B2 (en) | Process for preparing high-purity hydroxyindolylglyoxylamides | |
| EP1698611A1 (en) | Process for producing phenylacetic acid derivative | |
| KR100758522B1 (ko) | 신규 벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법 | |
| TW202225146A (zh) | 用於製備(s)-5-胺基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲醯胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)-1h-吡唑-4-甲醯胺之方法及中間體 | |
| JP2019196359A (ja) | ピリミジン誘導体およびそれらの中間体を調製する化学的方法 | |
| Clarke et al. | Pyrimidine. II. Amino Alcohols Derived from Pyrimidine1 | |
| KR20060087891A (ko) | 8-(2-피리미디닐)-8-아자-5-아조니아스피로[4.5]데칸설포네이트 염을 이용하여 아자피론 또는 그의 염을제조하는 방법 및 상기 방법에 사용되는 중간체 | |
| JPH0343276B2 (cs) | ||
| ZA200609723B (en) | 4-Phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130927 |