CZ658190A3 - Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in they are comprised - Google Patents
Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ658190A3 CZ658190A3 CS906581A CS658190A CZ658190A3 CZ 658190 A3 CZ658190 A3 CZ 658190A3 CS 906581 A CS906581 A CS 906581A CS 658190 A CS658190 A CS 658190A CZ 658190 A3 CZ658190 A3 CZ 658190A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Description
CD Π;
Substituované piperidinkarboxamidy, způsob jejich výroby, farmaceutické prostředky, které je obsahuji a jejich použití
Tento vynález je zaměřen na nové sloučeniny, které mají jak lokálně anestetický, tak analgetický účinek, na způsob výroby těchto sloučenin a jejich použití při přípravě farmaceutických prostředků. Vynález se zvláště týká substituovaných piperidinkarboxamidů, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků, které je obsahuji a použití těchto sloučenin k výrobě farmaceutického prostředku s anestetickým nebo analgetickým účinkem.
Dosavadní stav_techniky
Pethidin je často používaný lék ke snížení vnímavosti pro bolest, který má také slabý lokálně anestetický účinek. Anestetický a analgetický účinek pethidinu po spinálním podání je často nedostatečný v obou směrech. Spíše se používá kombinací bupivacainu a fentanylu nebo morfinu. Opiátová analgetika mají několik obtížných nevýhod, jako například je vývoj k návykovosti, narkománie a nebezpečí respirační deprese. Tak jsou zapotřebí prostředky, které způsobují lokální anestesii při uchováni analgesického účinku. Takové prostředky by se měly používat po spinálních nebo epidurálních injekcích intraoperativně jako lokální anestetika. Potom by sloučeniny mohly poskytovat dobrou pooperativní úlevu od bolesti. D. G. Hardy a kol. popsali v D, Med. Chem. 8, 847-851 /1955/ některé analogy pethidinu o příbuzné struktuře, které mají analgetický účinek. Ve švédském patentu č. 95 980 se popisuje kyselina 1-methyl-l-fenylpiperidin--4-karboxylová a její dva amidy. V tomto spisu nejsou uvedeny žádné zvláštní farmaceutické_účinky a pouze se popisuje použi- - 3 - tí těchto sloučenin při výrobě nových léčiv. Z francouzského patentu č* .2 156 470 jsou známy deriváty l-(3»3-difenyl-propyl)piperidinu, které v důsledku své vysoké rozpustnosti v lipidech mohou být účinné pouze jako analgetika a nikoli jako lokální anestetika. V Acta Pol. Pharm. 36(4), 439-444 /1979/ (Chemical Abstracts 93/1980/ 7970v) jsou popsány některé amidy l-butyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny. Ukazuje se, že tyto amidy mají analgetický účinek, avšak nemají účinek lokálně anestetický.
Bylo zjištěno, že sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce IV nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mají nejen mimořádně dobrý účinek jako spinální a epidurální anestetika, ale také mají dodatkový anaáljeiický účinek, který trvá dlouhou dobu po odeznění anestetického účinku. Tak není zapotřebí podávat kombinaci účinných sloučenin a je možné se vyhnout riziku spojenému s podáváním látek uvedených výše.
Sloučeniny podle vynálezu vyjadřuje obecný vzorec IV 4
N /
V
con(r2)r3 znamená alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu vzorce R^O-ÍCHg) kde R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a m představuje 2 až 4» R2 a Ry které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu až se 6 atomy uhlíku nebo tvoří dohromadv řetězec vzorce (CH0) . kde n představuje 4 až 6, nebo jeden z R2 a R3 znamená atom vodíku a druhý představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která má přímý nebo rozvětvený řetězec, :o jde o jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výhodné sloučeniny' podle tohoto' vynalezu 'jsou tako- vé sloučeniny, které jako R-^, R2 a R^ obsahují alkylové skupiny.
Zvláště výhodná je sloučenina, ve které R-^ je hexy-lová skupina, R2 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu a R^ představuje ethylovou skupinu. Výhodnými solemi podle vynálezu jsou soli, které jsou farmaceuticky přijatelné. Výhodnou solí je hydrochlorid.
Sloučeniny obecného vzorce IV uvedeného svrchu, se vyrábějí podle tohoto reakčního schématu: 6 6
má význam vysvětlený dále.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém A znamená kyanes' kupinu nebo skup inu vzorce -CO.C^H- a P-, má v vše uve-2^0 -L ďený v ýznam, se vyrábě jí z odpovídá jí čího sekundárního aminu (R-, = H) s výjimkou sloučeniny, ve která Po znamená methylovou. s kun inu .a .A ořeš stavuje skuuinu. vzorce- —S0„G»,H·- , .což je č. c komerčně dostupná sloučenina pethidin. Sloučeniny obecného - 7 - vzorce II se vyrábějí přímo ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém A znamená skupinu vzorce -CO^CJ-L- (srov. příklad 1) reakcí s alkylaminem nebo se vyrábějí stejným způsobem, jako sloučeniny obecného vzorce IV. Ty se získají nejprve hydrolýzou sloučenin obecného vzorce I na karboxylové kyseliny obecného vzorce III, které se potom nechají reagovat s oxalylchloridem a vhodným aminem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV. Příklady označené jako II až 16 popisují způsob výroby meziproduktů pro výrobu sloučenin obecného vzorce IV.
Sloučeniny obecného vzorce I Příklad II
Způsob výroby hydrochloridu ethyl- [l-hexyl-4-feny1-4-pipe-ridinkarboxylátu] 23»5 g (0,10 mol) norpethidinu, 23,5 g (0,11 mol) hexyljoaidu, 11,7 g (0,11 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 250 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 1,5 hodiny. Potom se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje 100 ml 1-normálního roztoku hydroxidu sodného a potom vodou a nakonec vysuší uhličitanem draselným. Poté se - 8 - k roztoku přidá plynný chlorovodík, který byl předem rozpuštěn v diethyletheru, načež se rozpouštědla odpaří a odparek se rekrvstaluje z ethylacetátu. Výtěžek hydrochloridu činí 22,5 g , jeho tepbia tání je 156 až 158 °C. Teplota tání uvedená v J. Med. Chem. 8, 847-851 /1965/ činí 158 °C. Příklad 12
Způsob výroby hydrochloridu ethyl-[l-(4-ethoxybutyl)-4-fenyl--4-p ip erid inkarboxylátu 15,63 g (67 mmol) norpethidinu, 10,67 g (70 mmol) 4-ethoxybutylchloridu, 7,77 g (73 mmol) uhličitanu sodného, 0,6 g jodidu draselného a 150 ml acetonitrilu se vaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 72 hodin. Směs se zfilt-ruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v diethyletheru a roztok se promyje vodou a vysuší síranem hořečnatýra. Destilací se dostane 17,9 g báze, která má teplotu varu 160 až 163 °C/6,7 Pa. Podle J. Chem. Soc. 3062 /1958/ je teplota varu 180 °C/133 Pa. Hydrochlorid má teplotu tání 143 až 145 °C. Příklad 13
Způsob výroby l-(2-ethoxyethyl)-4-kyano-4-fenylpiperidinu
Sloučenina pojmenovaná v nadpise se vyrobí jako je - 9 - popsáno v příkladě 12 z 4-kyano-4-fenylpiperidinu a 2-i>rom-ethyl-ethyletheru s tím rozdíleip. že se nepoužije jodidu draselného a reakční doba varu pod zpětným chladičem je 6 hodin. Sloučenina má teplotu varu 130 až 135 °C/ 0,7 Pa.
Sloučeniny obecného vzorce III Příklad 14
Způsob výroby hydrocnloridu kyseliny l-hexyl-4-fenyl-4-pipe-riainkarboxylové
Směs 22,5 g (64 mmol) ethyleí&eru, 225 ml 20i<> kyseliny chlorovodíkové a 70 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným bhladičem po dobu 30 hodin. Po ochlazení se směs vylije na 200 ml ledové vody, kyselina se odfiltruje a vysuší na vzduchu. Výtěžek činí 12,9 g. Filtrát se odpaří a na odparek se působí acetonitrilem, čímž se získá další kyselina o hmotnosti 4 g. Rekrystalizací z acetonitrilu se dostane 16,9 g sloučeniny, která má teplotu tání 193 až 195 °C. Kyselina obsahuje rozpouštědlo z krystalizace. Příklad 15
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(4-ethoxybutyl)-4-fe- nyl-4-piperiáinkarboxylové - -. .. . . ...... . 10 -
Směs 17,9 g (53,7 mmol) ethylešheru, 55 ml 2-normál-ního roztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu se uaří pod zpětným chladičem za míchání po dobu 24 hodin. Roztok se extrahuje diethyletherem a potom se okyselí působením zředěné kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se extrahuje acetonem. Acetonový roztok se filtruje a rozpouštědlo odpaří. Krystalický odparek se vysuší chloridem vápenatým za sníženého tlaku v exsikátoru a rekrysta_luje ze směsi tet-rahydrofuranu a ethylacetátu. Výtěžek činí 11,7 g sloučeniny, která má teplotu tání 131 až 133 °C. Příklad 16
Způsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(2-ethoxyethyl)-4-fenyl--4-piperidinkarboxylové
Směs 5,6 g kyanidu vyrobeného podle příkladu 13, 5,6 g hydroxidu draselného, 39 ml ethanolu a 17 ml vody se vaří v autoklávu za teploty 140 °C po dobu 6 hodin. Poté se reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vysrážená sůl se odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vyluhuje horkým acetonem. Z acetonových extraktů se získá 4,2 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která má teplotu tání 150 až 155 °C.
Sloučeniny obecného vzorce II 11 - Příklad 1
Způsob výroby N-butyl-i-methyl-4-fenyl-4-piperidinkarbox-amidu 2,56 g (9 niraol) hydrochloridu pethidinu a 5 ml butylaminu se zahřívá v autoklávu na teplotu 180 °C po dobu 3 dnů. Reakční směs se za třepání rozdělí mezi 10 ml 1-normál-ního roztoku hydroxidu sodného a diethylether a etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromátografuje na oxidu hlinitém za použití ethylacetátu jako eluentu. 1,0 g krystalického produktu se rekrystaluje z n-hexanu. Získá se 0,59 g vyráběné sloučeniny, která má teplotu tání 73 až 76,5 °C. Příklad 3
Způsob výroby N-ethyl-l-hjexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxamidu
Tato sloučenina se vyrobí jako je popsáno svrchu z 3,54 g (10 mmol) l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylát-hydrochloridu a 2,25 g (50 mmol) ethylaminu. Reakční doba činí 2 dny. 1,0 g surového produktu se rekrystaluje z diiso· propyletheru a získá se 0,81 g sloučeniny, která má teplotu tání 92 až 94 °C. Hydrochlorid taje za teploty 221 až 223 °C (z 2io vodného acetonu). ;Θ'.νν.ο,,, -ΰ'ΛΞύύ VY ΓΟΟ;/ y n ii oval. ylcv iorio. a se v VI i ϊ ε :.i y CO;y 1 a. ryse li vy pi ρ e ridi v var iv y -v 1 0 : ' C X i.:S v 0 V i v.i :r. lom xv a .v U 0 U 0 - 0 L w r-y j - 0 , pc V GDV. 2 10,1. ..v. ^ ! , 1-á· i CL O se i j ělO i.i v lva per t· oiuevv o c . -1 · ,-COO 0-. c L Do VO opus . 1 1 v! vi p — r- - .‘1 ' o Ί S 1 Γ0 3 ! j :Ί V •i -> a \_J . o yv .yj. y i. c O X 0 Ϊ v. o U, 0 v v ..a er div, v P Q 00 : y av; Cli: -0 ,va . eplo L-.y IííX 3v:ve 61 i i z ; 05 CL J_ v . VI V.; Ί . .. . U- „ i 1- - - x rov vi o ví vy V.4- i* •y; "; i.™ "y 0 . · í .· T7 * .jr sůví Oh J_1 o i x s v e;v dvae , e 1 li,niv _·_ v-1 o α o v v ' xc 1)0 pSvl
T :apaji v a vicvv.oi v rov •τν’Ι ovál1 sloudeviriv o dog ;e víc v oo .. 6 a -V 111 3 rvo s ó os ;v..yOiV iíoio - ~r ozpouexsu_o ve ope o oa vol _ a;:ii..; ve β» ves až ví ave JL-.^ poviv C 5 i. u scvviw, ve v rvi v po· a O o , o -.i S o r G .· o O* , c i- a Ό1 iv -eievev^vi o o. „i o 10. i. O c 1 o na; vivorve no. oji prip V víle ureo. ené taoulce podle volvoxo vyválevu. Tyv liQ i.Vnil. :VV. V VVliBC S V; . x jsov vii,rvu vy veirvero gvo,.v sloučeniny tyly vyrobeny vpv ^ -.7 13
Tabulka 1
*-/ J. 0 J*. C S “ nina R1 R2 hydrochlorid _ ieoloja R3 tání, ec 1) CH3 H C4H9 73-76,5 2) C6H13 H ch3 252-254 3) C6H13 H C2H5 221-223 4) C6H13 H ch(ch3)2 145-148 5) C6H13 ch3 CH3 155,5-158,5 6) C6H13 ch3 C2H5 137-141 7) C6H13 C2H5 C2H5 151-154 8) C6H13 (ch2)5 217-219 9) c2h^o(ch7)4 CH3 ch3 125-128 10) C2H5°(CH2)4 ch3 C2H5 115-117 11) c2hso(ch2)4 (CH ) 130-132 12) c2h5och2-ch2 C2H5 C2H5 142-144 13) c3h70(ch2)2 c2h5 C-H- 2 3 14) c4h90(ch2)2 C2H5 C2H5 - 14 -
Farmaceutické prostředky
Pro přípravu farmaceutických prostředku se nové slou ceniny rozpustí v kapalném ředidle, které je vhodné pro injekce. Prostředky se používají jako vodné roztoky, které otsahují mezi 2,5 a 40,0 mg/ml účinné látky, počítáno jako hydrochlorid*
Biologické studie
Spinální anestesie
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na spinální anestesii u myší. V každé skupině se použije šesti zvířat. Testují se jako referliční sloučenina: pethidin, výchozí látky pro sloučeniny 2 až δ, tedy hydrochlorid ethyl-[1--hexy1-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu] (příklad li) a pro sloučeniny 9 a 10, tedy hydrochlorid ethyl-[l-(4-ethoxybutyl)--4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu] (příklad 12), které jsou známé ze svrchu- uvedené publikace J. Med. Chem. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 2.
Tabulka 2 trvání (min) biokáže o c i * v o a a o -l η e a n a _l y e s o β : li my s i po subarachnoi dální infekci a ui těsto / Trvání 3e vypočteno od doby zavedení in .lekce. ;loučenina Koncentrace Ti /'- To os. Blokáž trvání (mi: *r~. r- O. « r V". ' Q ·* -* v* ^ \J. w V «u.i- 3 1 10 15 4 14 35 5 14 20 6 20 40 7 27 50 8 19 40 9 3 10 10 6 10 11 6 10 12 3 10 I 1 15 40 I 2 5 25 3 2 22 30 4 24 30 5 21 25 6 36 55 7 48 85 »—1 00 49 >120 9 6 10 10 " -..... · - • - 7 - .....Ί0 11 12 35 16 Tabulka 2 nokrač ování
Sloučenina Koncentrace :oba trvání (min’ Švihaní ocasem /3 7 /Onv 12 6 10 I 2 10 15 Pethidin 4 15 1 4 17 20 Pethidin 10 25 - 17 - s
Disku/e
Jak může být zřejmé z tabulky 2, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají lepší lokálně anestetický účinek než známý analgeéický prostředek pethidin. Pokud se lokálně anes tetický účinek kombinuje s dobrým analge£ickým účinkem, slou čeniny podle vynálezu jsou prospěšnější než pethidin. Tyto sloučeniny mohou také nahradit s dobrým výsledkem kombinace analgeéického a anestetického prostředku.
Nejlepší až dosud známý způsob provedení tohoto vynálezu spočívá v použití sloučenin-y 6 nebo 7*
Claims (8)
- tíOi v oU O J-b eoo ro j.
- Λ Γ1Λ 7 - ·-·*/ e mΊ b Λ ” i i.j e i * ' U .. 19 jí alkylové skupiny.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 znamená hexylovou skupinu, f?2 znamená methylovou skupinu a R3 představuje ethylovou skupinu.
- 4, Sloučenina podle nároku 2, kde R·^ znamená hexylovou skupinu a jak R^, tak R^ představují vždy ethylovou skupinu.
- 5· Farmaceutický prostředek pro řízení blokády epidurální nebo intrathekálni cestou, vyznačuj i -c ^ se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV definovanou v nároku 1.
- 6. Farmaceutický prostředek pro anestesii a analgesii, vyznačující se tí m, že jako učinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IV definovanou v nároku 1.
- 7» Použití sloučeniny obecného vzorce IV definované v nároku 1 k výrobě farmaceutického prostředku s anestetickým a analgetickým účinkem.
- 8* Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV podle nároku 1. vyznačující se tím, že Λ ester nebo nitril obecného vzorce IA o > O o < o J.C -? 3> <- — > m ϊ-ο <: r~ -c ΓΠ Γ>» o o C"r 'wl i- í ve kt.rémΑΊ má význam uvedený v nároku 1 a přestavuje kyanoskupinu nebo skupinu vzorce -co2c2h hydrolýzuie-na kyáoLinu obecného vzorce Iři(IIIX má význam uvedený v nároku 1, ve kterém R, a získaná kyselina obecného vzorce III se potom nechá reagovat s oxalylchloridem ε příslušným aminem za vzniku konečné sloučeniny obecného vzorce IV π ve T> L1(IV), eren „ a ] ;í význam uveden·’ vý>'e v nároku 1, ooe.cre:rc kpuso o n.arce IV., kde. pro v rcbu sloučeniny _.sy.j.í význ; m . uvedený v n-roku
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ658190A3 true CZ658190A3 (en) | 1993-01-13 |
CZ278035B6 CZ278035B6 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS906581A CZ278035B6 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-21 | Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5227389A (cs) |
EP (1) | EP0506778B1 (cs) |
JP (1) | JP2656152B2 (cs) |
KR (1) | KR0179382B1 (cs) |
CN (1) | CN1037841C (cs) |
AT (1) | ATE138650T1 (cs) |
AU (1) | AU647068B2 (cs) |
BG (1) | BG60912B1 (cs) |
BR (1) | BR1100379A (cs) |
CA (1) | CA2069608C (cs) |
CZ (1) | CZ278035B6 (cs) |
DE (1) | DE69027221T2 (cs) |
DK (1) | DK0506778T3 (cs) |
DZ (1) | DZ1468A1 (cs) |
EG (1) | EG19361A (cs) |
ES (1) | ES2087280T3 (cs) |
FI (1) | FI100881B (cs) |
HK (1) | HK22997A (cs) |
HR (1) | HRP920591B1 (cs) |
HU (1) | HU213110B (cs) |
IE (1) | IE74855B1 (cs) |
IL (1) | IL96636A (cs) |
IS (1) | IS1664B (cs) |
LT (1) | LT4005B (cs) |
LV (2) | LV10949B (cs) |
NO (1) | NO178858C (cs) |
NZ (1) | NZ236293A (cs) |
PL (1) | PL163591B1 (cs) |
PT (1) | PT96303B (cs) |
RO (1) | RO112864B1 (cs) |
RU (1) | RU2039043C1 (cs) |
SA (1) | SA91110209B1 (cs) |
SE (1) | SE8904298D0 (cs) |
SG (1) | SG46413A1 (cs) |
SI (1) | SI9012346B (cs) |
SK (1) | SK658190A3 (cs) |
UA (1) | UA26403A (cs) |
WO (1) | WO1991009845A1 (cs) |
YU (1) | YU48086B (cs) |
ZA (1) | ZA909903B (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
WO2002083134A1 (en) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists |
BR0317230A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-10-25 | Smithkline Beecham Corp | Composto, composição, métodos de antagonizar uma atividade do receptor de quimiocina ccr-5, e de tratar uma infecção viral em um paciente, e, uso de um composto |
US20100210633A1 (en) * | 2006-10-12 | 2010-08-19 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamide compounds and their use |
US8569282B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-10-29 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use |
US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
WO2020152212A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE96980C1 (cs) | ||||
US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
CH498836A (de) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/sk unknown
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ658190A3 (en) | Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in they are comprised | |
US4158005A (en) | Intermediates useful in the synthesis of optically active m-acyloxy-α-[(methylamino)methyl]benzyl alcohols | |
JP2895145B2 (ja) | 鎮痛剤として用いられるn―フエニル―n―(4―ピペリジニル)アミド | |
WO2011160267A1 (zh) | 取代苯酚的羟基酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用 | |
CA2770493A1 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
US4311706A (en) | Novel dopa/dopamine prodrugs | |
JPS63297365A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
NO124430B (cs) | ||
SU1053749A3 (ru) | Способ получени 1,2-бис-(никотинамидо)-пропана или его солей с фармацевтически приемлемой кислотой | |
US2288863A (en) | Process for the manufacture of substituted amides of 3,5-dimethylisoxazole-4-carboxylic acid | |
EP0727995A1 (en) | 4-(1h-2-methylimidazo 4,5-c pyridinylmethyl)phenyl sulphonamide carboxylic acid derivatives as antagonists | |
EP0433064A1 (en) | Naphthylsulfonylalkanoic acid compounds | |
US2903460A (en) | Pyrazolone derivatives | |
CN115175913A (zh) | 取代的双三环化合物及其药物组合物和用途 | |
CA1235706A (en) | (substituted-phenyl)-5-oxo-pyrrolidine-2-propanoic acids and derivatives as cognition activators | |
US4041038A (en) | 1-(3-Phenylpropyl)-4-(beta-alkoxyacryloyl)piperazine derivatives | |
CS225004B1 (en) | The production of the derivate of 3-amine-delta raised to the square-pyrasoline | |
EP0110484A1 (en) | Derivatives of aminopyridinecarboxylic acids, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS6127964A (ja) | 新規フエニルピペリジン誘導体 | |
JPS5840551B2 (ja) | プロパノ−ル誘導体及びその製法 | |
JPS5920256A (ja) | 2−(2,6−ジフルオロアニリノ)フエニル酢酸誘導体 | |
JPS59190980A (ja) | 2’−クロロ−3−アミノ−2−メチル置換プロピオフエノン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051221 |