CZ395597A3

CZ395597A3 - Použití oxazolinů pro potírání ektoparasitů

Info

Publication number: CZ395597A3
Application number: CZ973955A
Authority: CZ
Inventors: Norbert Mencke; Andreas Turberg; Udo Kraatz; Wolfgang Krämer; Reinhard Lantzsch; Albrecht Marhold
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft; Yashima Chemical Industry Co. Ltd.
Priority date: 1995-06-08
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 1998-05-13
Also published as: EP0831704A1; HUP9900369A2; CN1192651A; BR9609252A; AU5902096A; WO1996041534A1; MX9709648A; SK166297A3; TR199701531T1; CA2223147A1; PL323861A1; AR003433A1; JP2000501695A; ZA964831B; KR19990022300A; DE19520936A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití oxazolinú pro potírání ektoparasitů, jakož i ektoparasiticidních prostředků, obsahujících oxazoliny.

Dosavadní stav techniky

Oxazoliny, jakož i jejich výroba a jejich použití jako insekticidů a akaricidů v ochraně rostlin, jakož i proti určitým roztočům na zvířatech, jsou již známé. 0 jejich použití proti ektoparasitům a především proti hmyzu a jednohostitelským klíšťatům však dosud nebylo nic zveřejněno.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je použití oxazolinú obecného vzorce I

ve kterém

• · ·

B zmáčí popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo arylovou skupinu,

A značí arylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, které jsou popřípadě substituované a které jsou popřípadě vázané přes dvoj mocný zbytek Z na oxazolinový kruh a

R značí vodíkový atom nebo společně s A a sousedním uhlíkovým atomem spirocyklický tříčlenný až šestičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a na který je popřípadě nakondensován další kruh, přičemž systém je popřípadě substituovaný, pro potírání parasitujícího hmyzu a jednohostitelských klíšťat na lidech a zvířatech.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou například předměty následujících patentových přihlášek :

VO 93/21 165 , VO 93/24 470 , JP-OS H4 89 484 , JP-OS H6 145 155 , JP-OS H6 145 169 , JP-OS H6 100 546 , JP-OS H6 100 560 , JP-OS H6 73 030 , EP-OS 345 775 , EP-OS 432 661 , EP-OS 553 623 , VO 93/22 297 a VO 93/25 079 .

Na výhodné skupiny sloučenin, jakož i jednotlivé sloučeniny a jejich způsoby výroby je zde brán obzvláštní zřetel.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají substituenty následující významy :

♦ · ‘ • · · • · · • · * *· ··

Popřípadě substituovaná alkylová skupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou akylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 18 uhlíkovými atomy. Jako příkladné a výhodné významy je možno uvést popřípadě substituovanou methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, neopentylovou, undecylovou, dodecylovou, pentadecylovou a oktadecylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkenylová skupina, jakož i alkenylová část zbytku, jako je například popřípadě substituovaná alkenyloxyskupina nebo alkenylthioskupina v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu s výhodně 2 až 6 , obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou ethenylovou, 1-propenylovou, 2-propenylovou a

3-butenylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkinylová skupina, jakož i alkenylová část zbytku, jako je například popřípadě substituovaná alkinyloxyskupina nebo alkinylthioskupina v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu s výhodně 2 až 6 , obzvláště 2 až 4 uhlíkovými atomy. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou ethinylovou, 1-propinylovou, 2-propinylovou a 3-butinylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích značí monocyklickou, bicyklickou a tricyklickou cykloalkylovou skupinu s výhodně 3 až 10 uhlíkovými atomy, obzvláště se 3,5 nebo 6 uhlíkovými atomy. Příkladně a výhodně je možno uvést po

• · · případě substituovanou cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou akoxyskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příkladné a výhodné významy je možno uvést popřípadě substituovanou methoxylovou, ethoxylovou, n-propoxylovou, isopropoxylovou, n-butoxylovou, isobutoxylovou a terč.-butoxylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná alkylthioskupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou akylthioskupinu s výhodně 1 až 6 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Jako příkladné a výhodné významy je možno uvést popřípadě substituovanou methylthio-, ethylthio-, n-propylthío-, isopropylthio-, n-butylthio-, isobutylthio- a terč.-butylthioskupinu.

Popřípadě substituovaná karbalkoxyskupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích značí přímou nebo rozvětvenou karbalkoxyskupinu s výhodně 2 až 7 uhlíkovými atomy, obzvláště se 2 až 5 uhlíkovými atomy. Jako příkladné a výhodné významy je možno uvést popřípadě substituovanou karbomethoxylovou, karboethoxylovou, karbo-n-propoxylovou, karboisopropoxy1ovou, karbo-n-butoxylovou, karboisobutoxylΟνου a karbo-terčbutoxylovou skupinu.

Halogenalkylová skupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích, jako je například haiogenalkoxyskupina nebo haiogenalkylthioskupina, značí přímou nebo rozvětvenou halogenalkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště s 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a vý hodné s 1 až 5 , obzvláště 1 až 3 stejnými nebo různými, atomy halogenu, přičemž jako atomy halogenu je možno uvést výhodně fluor, chlor a brom, obzvláště fluor a chlor. Jako příkladné a výhodné významy je možno uvést trifluormethylovou skupinu, chlor-difluormethylovou skupinu, brommethylovou skupinu, 2,2,2-trifluorethylovou skupinu a pentafluorethylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná arylová skupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích, jako je například aryloxyskupina, arylthioskupina a arylalkylová skupina, značí výhodně popřípadě substituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná arylalkylová skupina v obecných vzorcích, značí popřípadě v arylové částí a/nebo v alkylové části substituovanou aralkylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy v arylové části (výhodně fenyl nebo naftyl, obzvláště fenyl) a výhodně s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž alkylová část může být přímá nebo rozvětvená. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou benzylovou a fenyletylovou skupinu.

Popřípadě substituovaná heteroarylová skupina samotná nebo jako součást zbytku v obecných vzorcích, jako je heteroaryloxyskupina, heteroarylthioskupina nebo heteroarylalkylová skupina, značí pětičlenné až sedmičlenné kruhy s výhodně 1 až 3, obzvláště s 1 nebo 2 stejnými nebo různými heteroatomy, které odpovídají aromatickému principu Huckelova pravidla. Jako heteroatomy je možno uvést kyslík, síru nebo dusík. Příkladně a výhodně je možno uvést popřípadě substituovanou thíenylovou skupinu.

Popřípadě substituované zbytky obecného vzorce I mohou nést jeden nebo více, výhodně 1 až 3, obzvláště 1 až 2 stejné nebo různé substituenty. Jako substituenty je možno příkladně a výhodně uvést :

Alkylovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 18 uhlíkovými atomy, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, terč.-butylová skupina, neopentylová skupina, hexadecylová skupina, oktadecylová skupina ; alkoxyskupinu s 1 až 14 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, n-butyloxyskupina, isobutyioxyskupina, terč.-butyloxyskupina ; alkylthioskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthioskupina, n-butylthioskupina, isobutylthioskupina a terč.-butylthioskupina ; halogenalkylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy a výhodně 1 až 5 atomy halogenu, obzvláště 1 až 3 atomy halogenu, přičemž atomy halogenu jsou stejné nebo různé a jedná se výhodně o fluor, chlor nebo brom, obzvláště fluor, jak je difluormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina ; hydroxyskupinu ; atom halogenu, výhodně fluoru, chloru a bromu, obzvláště fluoru a chloru ; kyanoskupinu ; nitroskupinu ; aminoskupinu ; monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 2 uhlíkovými atomy v každé alkylové skupině, jako je methylaminoskupina, methylethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, isopropylaminoskupina a methyl-n-butylaminoskupina ; acylové zbytky, jako je formylová • · · skupina, alkylkarbonylová skupina, například acetylová skupina nebo arylkarbonylová skupina, například benzoylová skupina ; karboxyskupinu s výhodně 2 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 2 nebo 3 uhlíkovými atomy, jako je karbomethoxyskupina a karboethoxyskupina ; alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy ; halogenalkylsulfinylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethylsulfinylová skupina ; sulfonylovou skupinu (-SO^H) ; alkylsulfonylovou skupinu s výhodně 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 nebo 2 uhlíkovými atomy, jako je methylsulfonylová skupina a ethylsulfonylová skupina ; halogenalkylsulfony1ovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště 1 až 2 uhlíkovými atomy as 1 až 5 atomy halogenu, jako je trifluormethy1sulfonylová skupina a perfluor-ΐ,η,s-butylsulfonylová skupina ; arylsulfonylovou skupinu s výhodně 6 nebo 10 uhlíkovými atomy, jako je fenylsulfonylová skupina ; acylovou skupinu ; arylovou skupinu ; aryloxyskupinu ; heteroarylovou skupinu ; heteroaryloxyskupinu, které samy mohou nést některý z výše uvedených substituentů, jakož i formiminoskupinu vzorce -CH=N-O-alkyl .

Výhodně je možno jmenovat sloučeniny obecného vzorce

I , ve kterém mají substituenty následující významy :

B značí alkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jakož i popřípadě jednou až třikrát, stejně nebo různě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylthíoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovanou fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylthioskupinou a benzylthioskupinou ;

alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou nebo víckrát, stejně nebo různě atomem halogenu ;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo halogenalkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy ;

cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy ;

fenylovou skupinu, popřípadě jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituovanou, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, ♦ · · ·

halogenalkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena dalšími 1 až 3 kyslíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy a halogenalkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy;

A značí popřípadě jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituovanou fenylovou, benzylovou, feneth-1-ylovou, feneth-2-ylovou, fenoxymefhylovou, fenylthiomethylovou, fenoxyeth-l-ylovou, fenylthioeth-l-ylovou, fenoxyeth-2-ylovou a styrylovou skupinu, přičemž jako substituenty fenylu je možno uvést atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, halogenalkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, která je popřípadě přerušena dalšími 1 až 3 atomy kyslíku, alkylthioskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, halogenalkylthioskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy,

3.4- difluormethylendioxoskupinu,

3.4- tetrafluorethylendioxoskupinu, benzylíminooxymethylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo atomem halogenu, cyklohexylovou a cyklohexyloxy-skupinu, vždy popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou,

pyridyloxyskupinu, substituovanou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou, benzylovou, fenoxylovou, fenylthio-, benzyloxylovou a benzylthio-skupinu, vždy popřípadě substituované jednou až třikrát, stejně nebo různě alkylovou skupinou s 1 až 12 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, halogenalkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, alkoxyethylenoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylthioskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atomy a

R značí výhodně vodíkový atom.

Obzvláště výhodně je možno jmenovat sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém mají substituenty následující významy :

B značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru, chloru nebo bromu, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, jakož i popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, halogenalkoxyskupinou s až 2 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy a/nebo halogenalkylthioskupinou s až 2 uhlíkovými atomy substituovanou fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenylthioskupinou a benzylthioskupinou ;

alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou nebo víckrát, stejně nebo různě atomem fluoru a/nebo bromu ;

cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy, halogenalkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy s fluorem a/nebo chlorem jako atomy halogenu, nebo halogenalkenylovou skupinou se 2 až 4 uhlíkovými atomy s fluorem a/nebo chlorem jako atomy halogenu ;

cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, která je popřípadě jednou nebo víckrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru nebo chloru, alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo halogenalkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy s fluorem a/nebo chlorem jako atomy halogenu ;

fenylovou skupinu, popřípadě jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituovanou, přičemž jako substituenty přicházejí v úvahu atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která je

*	v 4 ·	4 4	• · · I 4 · ·	4 •
	• 4 4 4 4	4	• « 444 . 4	• •
• ·	• 4	4	4 * * · ·	4
4 ·	• 4

« jednou až šestkrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru a/nebo chloru, nebo . alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atomy, která je jednou až pětkrát, stejně nebo různě substituovaná atomem fluoru a/nebo chloru ;

A značí obzvláště výhodně popřípadě jednou až čtyřikrát, stejně nebo různě substituovanou fenylovou, benzylovou, feneth-l-ylovou, feneth-2-ylovou, fenoxymethylovou, fenylthiomethylovou, fenoxyeth-1-ylovou, fenylthioeth-l-ylovou, fenoxyeth-2-ylovou a styrylovou skupinu, přičemž jako substituenty fenylu je možno uvést atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, alkoxyskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jednou až šestkrát, stejně nebo různě substituovanou fluorem a/nebo chlorem, alkylovou skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atomy, substituovanou jednou až pětkrát, stejně nebo různě fluorem a/nebo chlorem, alkoxyskupinu s 1 až 18 uhlíkovými atomy a

- (OC2H4) -^ ^-O-C^-C^-alkýlovou skupinu , alkylthioskupinu s 1 až 12 uhlíkovými atomy, alkylthioskupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy, jednou až šestkrát, stejně nebo různě substituovanou fluorem a/nebo chlorem,

3.4- difluormethylendioxoskupinu,

3.4- tetrafluorethylendioxoskupinu, skupiny φ · t ·

cyklohexylovou a cyklohexyloxy-skupinu, vždy popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, pyridyloxyskupinu, substituovanou popřípadě jednou nebo dvakrát, stejně nebo různě atomem fluoru nebo chloru, nebo trifluormethylovou skupinou nebo fenylovou, benzylovou, fenoxylovou, fenylxhio-, benzyloxylovou a benzylthio-skupinu, vždy popřípadě substituované jednou až třikrát, stejně nebo různě alkylovou skupinou s 1 až 12 uhlíkovými atomy, atomem fluoru, chloru, bromu, trifluormethylovou skupinou, nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jednou až šestkrát, stejně nebo různě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, alkoxyethylenoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, alkylthioskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a/nebo jednou až šestkrát, stejně nebo různě fluorem a/nebo chlorem substituovanou alkylthioskupínou s 1 až 4 uhlíkovými atomy a

4··* 4 « 4	• · • 4 4 * ·	4 • 4	• · ’ I • · · « · m	4 4 4
4 ·	4 «	4	4 ’ i 4··4 »4	4
44	• 4

R značí obzvláště výhodně vodíkový atom.

A a R v obecném vzorci I mohou společně výhodně tvořit spirocyklické kruhy, které samy mohou být opět například substituované zbytky A :

přičemž A má výše uvedený význam a η _e

R značí vodíkový atom nebo některý ze substituentů, uvedených u A .

Zcela obzvláště výhodně je možno jmenovat sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém je zbytek A charakterisován následujícím vzorcem, přičemž tento může být na oxazolinový kruh vázán buď přímo, nebo přes můstkový člen Z :

( R-) přičemž

značí zbytky podle následující tabulky 1 a (R²)_m značí zbytky, uvedené v následující tabulce 2 ···· φφφ *

Tabulka 1

R^l	R¹
Cl	-OCF₂CHFCF₃
F	-CH7CH7-0-C7H,-
-C_dHo-t	-CH^CH^-O-CjHo-n
C^Hp-Π	-CHqCIR-O-C.H,--n
^12^25'^	-CH_;-O-N = C—6 Λ— Cl
-C^H^-n	-SC₄Ha’n
-C^H^-n	-SC^Hp-n
-CqH ] qO	-SCgHp-n
cf₇	-SCpH-^-n
-CF7CHF7	-SČF,
-OCJG-n	-SCF^CHF,
-0C_sH₁₇-n	-SCECHFCH.
-OCnHic-n	-CO-CHq
-OCF3	0
-OCF₂CHF₂	—(7)—
-och₂cf₃
-ocf₂chfch₃	^c’^Hr'
-CO-C.H₉-í	-0

« · · · «

• 9

9« *

Tabulka 1 (pokračování)

R¹	R⁵
-CZ^ci	Fr	C₄H_fi
~CZ^Br	-F	-C₄H-s
		Cl
-0-°	-0	HCH₃
/—r^cl	,___^CI
-0		C₃H-n

ch₃o	o	oc,h₅
	o	~^CF3
0
	Cl A	-cf₃
0
	ch₃
YjW'	A	~^CF3
0	ch₃o	-cf₃
X?jA^c'^Hí	o	-0Cr₃

ί·

Tabulka 1 (pokračování)

RJ i BJ

—OCHF₂	~^CH> y y-^CF>
^—C-7 ^Cp3 Cl	“^CHíy2/^0CF!
ch₃ ch₃	^_OHO
	~θ~^α
-chhQ>-^f	-°^2Χ^βγ
-^CHť2>-^c'
—=-Ο~^βγ	~⁰~^ ý^~^C3^H7~ⁿ

- ^chH^ ý^~^C6^H1~3 ⁿ	~^Q~^ ^~^ΟΟ2^Η5
— CH —^)~ C ₍₂H₂t n	ch₃
~^CH2~^<^~^-~^QC2^H5	-o^-oc_:h₅

* 4 • · *

Tabulka 1 (pokračování) iy -

R¹	R¹
^CS--x
·°Ό·	-och₃	°V_/^ocF=
	-ch₃
-ví	)— Cl	-^CVM
^C1^		/=Λ
/=\		-O^^-OCH^Fj
	-OCH₃
cr ^z
-o^_Ch₂ch₂oc₂h₅
-°o	hCF₃	-o-^ ^)-qcf₂chci f
	ch₃
-°<3	*-cf₃	v /Z^0CFI^CHFCF3
CH,O^
-°D	ýCF,	._C0_AV
VA	^f 3	\ —/
		Cl
-o -Z	J-CF,	V\
Vj⁷	3	°^CFJ
		Cl
^CH’7-A		CH,
-V	acf₃	/----\ °\\ /r^c?'-
		^CV

Tabulka 1 (pokračováni)

R¹	R¹
Cl
	-OCHp^/c^-t
° \\ y ^0CHJ Cl
CH,.
	/ \
^ολ\ zN°^ch=	^-ochí\_j/^cf>
--------< ch₃
/=\	AA
-°V/^SCFs	-°^CHA\ A^ocf3
/-=r\	^C1A~\
	^0CHr4 A^CFa
	Cl-----
-°4/>-SCF₂CHF₂	-OCH₂-Z \-ocf₃
/^ν=Ά
-°AA^j	-^sA}
Cl
/=\	/=\
-°V/^sch>	-^sAA
CS__X	Λ“\

~^Q \\ ^SCH3	^-svA
ΑΛ	AA
	-AA^Fj
	AA
-OCHH^	AA^;
Ck__	H
— OCHj-Z \ci
-CO-O-CjHo-t	-CO-NH-Č+K-t

-CN

- 21 Tabulka 2

	(R²)_m
H	2-CH₃
2-C1	2-OCH₃
2-F	2,3-Cl₂
3-Cl	2,6-(OC₂H₅)₂
2,6-CI₂	3-CH₃
3,5-Cl₂	3,5-(OCH₃)₂
3,5-F₂	3-OC₆H₅
2,5-CI₂
3,5-Cl₂; 2-F	R¹
2,3-F₂	3,4-(OCF₂O-)
2,5-F₂	3,4-(OCF₂CF₂O)
2,3,5,6-Cl₄	2-Cl; 3-CF₃
3-CF₃	2-C1; 5-CF₃

Příkladně je možno pro substituenty A uvést zbytky, uvedené v následující tabulce la , které jsou na oxazolinový kruh vázány buď přímo nebo přes můstkový člen Z .

* · ·

Tabulka la

zbytek	A	zbvtek	A
al	-—— Heptyl-n	a6	____.Nonyl-n O-
a2	O		a7	~ Decyl-n
a3	---— Octyl-n	a8
a4	07-	a9	Ό
a5	Ol	Ύ	alO	---y- Dodecyl-n

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbytek	A
all	—Renta decyl-n	a20	—y^Heptyl-n
al2	-cy—	a21	CL·___ --C y- Octyl-n
al3	—^-Octyl-n	a22	ch₃ ---/H Octyl-n
al 4		a23	---Decyl-n
al 5		a24	---^-Dodecyl-n
a 16		a25	CL·___ —\ y-Dodecyl-n
al7	O—	a26	CL·___ —Decyl-n
al8	----N o ny l-n	a27	ch₃o— —Octyl-n
a!9	---Ncnyl-n	a2S	^CH’°\ —'ýx-Nonyl-n

Tabulka la (pokračování) • · f *

zbytek	A	zbytek	A
a29	^C^o —y-Decyl-n	a39	— Octyl-n
a30	—Nonyl-n	a40	—0 - H e p ty i -n
a31	^clz~\ —/ y-Undecyl-n	a41
132	—- '^-Tridecyi-n	a42	—^l· 0 - Octyl-n
a33	—^-Undecyl-n	a43	—0 - Nonyl-n
a34	—^-Tridecyl-n	a44	θ “ Decyi-n
a35	Decví-FK	145
a36	Cl·— —y-Heptyl-n	a46	—y yl· 0 — Undecyl-n
137	CH.O Octyl-Í	147	y>- O-Dodecyl-n
138	c_;KO^__ —y-Nonyl-n	148	'/-Q-Tridscyl-n

• · *

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbvtek	A
a49	—0 - T etradecyl-n	a59
a50	^)~O-Pentadecyl-n	a60
a51	—^-0-Hexadecyl-n	aó 1
a52	—y>- 0 - Heptadecyl-n	a62
a53	^-Q-Octadecyl-n	a63	^__^F
a54	—\ y>—5-Nonyl-n	a64
a55	CH — 0 - C,H₅	a65	“\_y--OCH,
a56		a66	O —y>— 0 — Butyl-n
a57	-^2^0Η-0-0₄Η₅-ί	a67	_CHj0^o> QCH-,
a5S	33	aóS	α0μ3Η'-°^η· CH_:

• ·

Tabulka la (pokračování)

zbvtek	A	zbvtek	A
a69	O	a78	j — Butyl-n
a70	Cl	a79	Cl ____ x '/-'xX //—Butyl-t
a 71	CH>	a80	—ButyPÍ
a72	~' ýť P e ntyl-n	a81
a73		a82
a74	CHŽ)-^c'	a83	/)~ ^pr°py^!-'
a75	Propyl-n	a84	C,H.
a76		a85	\ /~λ /)—Bijtyl-sec \^7 X_J/
a77		aSó

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbytek	A
a87	^Cl	a94	/ 0 * P ropy l-n
a88		a95
a89		a96
a90	Cj^^o'^cFa	a97	_
a91	Cl 'y /)—	a98	Cl
a92	Cl —^>- Prccyl-i	a99 .	CH>'
a93	ci ~~^ ^>~ Propyt-n	alOO	Cl^

Tabulka la (pokračování)

zbytek'-	A	zbytek	A
alOl	Cl Cl	al09
al02	^Cl____ Cl ~\ /—\\ //—^f’^r°pyi’ⁿ	allO	Cl—-, ___ ~\/ ^CjHs
al03	ch₃ \_/ ^CHj ch₃	al 11	O^-01 c₂h₅
al04		alI2	____,F \7 v
a!05	CH.O \ /---\\ ,y—Prcpyl-n	al 13
al06		al 14	^C17~~\
a!07		al 15	ČH.,0^--
alOS	y y---ú /y—O-Prapyl-i	al 16	ch₃ ch₃

··· *

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	[zbytek	A
al 17	Cl	al26
al 18	/--X CH₃ \H\ // ch₃	al27	O^chO^f
a!19	j·^ \ 'y	a!2S	^ch₂^}_ci
al20		a!29	Cl^___
al2I	exil	al30
aI22	0-0-+'	a!31	____ ____ Cl
a!23	----------------------------, .	a!32	F.___ Aýjý-CH₂-/~A_CI
al 24	_/O\ _rw _OA \ / \ RPrapyl-i	al33	-/Ox /O \ Λ^ϋΓ\|;Λ λ Butyl-í
al25	F-__ _OO_H O\_c —	al34	OV \ / \ )“Octyl-n

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zby Cek	A
al35	CL__ —/ y-Octyl-n	al44	\ZZ~ θ ~\ZZ~ ^EÍjty^fn
al36	F. ____ CH_: ^F	a 145	^CZZ θ—i\ Z~
al37	Cl____ —γ \ CH₂ \ F	a!46	—Z Z~ θ ~~\ Z~ h ^e 'ⁿ
a!38		al47	/* q—Z Z~ ^°^^ec^ⁿ
a!39		al48	*\ z a —\ Z θ ~ H ^sxy'
a!40	o —ch₃	al49	Cl
al41	___ ch₃ CZ/ ^- ° —Z Z~^{c Hj}	al 50	Cl
al42	O 0CH₃	al51	Butyl-sse ^?K_CI
a!43	—y>~ 0 —F r o p y 1 - n	al52	,Cr, _cl

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbytek	A
al53	Cl —0—^-CFj	alól	—(^ OC C1
a 154	f?_____ Cl_____ —0 —c f₃	al62	-4^ > OCH/^ P entyl-n
al55	o—y o > cf₃	aI63	^^OCH₂ý^^^C:H₅
a 156	—yk-Br	al64	___/CH, ^OCH^ y>-CA
aI57	oo -	a!65
a!58	OCH,-<^ Cl	al 66	ββπ,-β
al 59	⁰CH;Yj)	al67	OCH^ Butyl-t
a!60	—y 0 C H C1	al68	—y> OCri/^ y. Prcpyl-i

- 32 Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbytek	A
a!69	ocf ^Cl	al75
a!70	~O^ochC^	aI76	7----. ^CH3 '—^/ ch₃
al71		al77	C! \ / °·γ ^CFJ N—^z
al72		al7S	Cl —^J^-°cf₃ Cl
al 73	Cl -q—o- Cl	al 79	c: Cl
aI74	C! ---OCF-.CF, Cl	alSO	Cl \ o

Tabulka la (pokračování)

0	• *	·· · ’	• ·	•
• 4 4 · *	• · • · ♦ • · • ·	: 4 * • · • •4 ·*♦·	4 4 * • 4 ·	• • •

' zbytek	A	zbytek	A
		Cl				F Cl
al81		t—0-	AA	— CN	a!87
		Cl	F
		Cl				Cl
al82					al 88
	_/r	7-0-	AA	-Cl		—C ý—ocf₂chfci
						Cl
		Cl
		Cl	Cl			Cl
a!S3			Aa	-CF,	al89	ff \
			n=7			—c p—cf_:chf₂
		Cl				Cl
		Cl				AA
al 84		v			al90	-CF,
			Cl			AA	3
		>	<			F F
		Cl	ocf₃
		F	F			F
al 8 5		4	5		al9l		cf₃
		/	=<			\
		F	F			F
al 86			Cl		al92	F
		_JF	/ ^F			/fa_	-cf₃
		F	Cl			F

····

- 34 4r

Tabulka la (pokračování)

zbytek	A	zbytek	A
	F		F
al93		al95	-0'
	/\ F F		/\ F F
	Cl		F F
al94	O	a!96	Áý
	F		/\ F F

Dále může A značit zbytek následujícího vzorce al97

aI97 ve kterém značí popřípadě substituovanou alkandiylovou skupinu a

X značí vodíkový atom nebo atom halogenu.

• 44« *	V * Λ 4	* 4	·” · ·
4		4	4	4	• · 4	4
	V	•	4 4	4	4 4 ···	4
4	*	4 4	4	4 ·	4
t 4		4«			4

následující alkanJako výhodné je při tom možno uvést diylové zbytky E :

El	-cf₂-	E2	-CF(CCl_:CF₃)-
E3	-CFCl-	E4	-cf₂-cf₂-
E5	-CF(CH₃₎-	E6	-cf₂-cfci-
E7	-C(CH₃)(CH₂F)-	E8	-CF₂-CF(CH₃)-
E9	-C(CH₃)(CH₂C1)-	E10	-CF₂-C(CH₃)₂-
El 1	-C(CF₃)(CHC1CF₃)	E12	-CFCl-CFCi-
E13	-CH(CH₂CF₃)-	E14	-CF₂-CH(CH₃)-
E15	-CH(CHC1CF₃)-	E16	-CF₂-CH(CF₃)-

uvést náslePříkladně je možno pro substituenty B dující zbytky :

bl	C1CH₂-C(CH₃)₂-	bó	(CH₂C1)₃C-
b2	FCH₂-C(CH₃)₂-	b7	CH₃-C(CH₂OCH₃)₂-
b3 '	CH₃-C(CH₂C1)₂-	b8	NC-CH₂CH₂-C(CH₃)₂-
b4	CH₃-C(CH₂F)₂-	b9	CH_s-C(C₂H₅)(CH₂OCH₃)-
b5	cuocci-	blO	F₂CH=CFCl·
bil	cí₂c=cf-	bl5	Cl 0 - C(CH₃) —
b 12	F F ť ch₃	bló	Cl F ch₃
bl3	Δ_ Cl	bl7	zv
b!4	Cl Cl _CHJL	bl8	CH CH,
	C,H_;		C L C^: C H —--¹—*

Pro dvojmocný zbytek Z je možno například uvést následující významy :

-CH₂- , -CH(CH₃)- , -CH₂CH₂- , -CH=CH= , -CH₂O- , -CH₂S- , -CH(CH₃)S- , -CH(CH₃)O- , -CH₂CH₂O- , -CH₂S(O)- a CH₂-SO₂-.

Výroba oxazolinů obecného vzorce I je v zásadě známá.

Mohou se vyrobit tak, že se

a) nechají reagovat aminoalkoholy obecného vzorce II

Η N z^A2 p

Lh (II)

HO ve kterém mají A a R výše uvedený význam, s karboxylovýmí kyselinami obecného vzorce III

B - COOH (III), ve kterém má B výše uvedený význam, a s vodu odebírajícími činidly, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího prostředku, nebo se

b) nechají reagovat amidalkoholy obecného vzorce IV

A

B-CO-NH-C-R

I H ^H0 H ve kterém mají A, B a R výše uvedený význam.

s vodu odebírajícími činidly, popřípadě za přítomnosti zře• 9 · · · 9 • · ··· 9 *

ďovacího prostředku, nebo se

c) amidové deriváty obecného vzorce V (V) ve kterém mají A, B a R výše uvedený význam a

X značí odštěpítelnou skupinu, jako je atom halogenu, alkyl sulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, nechají reagovat s basí, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího prostředku.

Aminoalkoholy, používané při způsobu (a) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I jako výchozí látky, jsou známé a/nebo se mohou o sobě známými způsoby vyrobit redukci odpovídajících aminokyselin (viz Heterocycles 9 /1978/, 1277-1285; J. Org. Chem. 43 /1978/, 2539-2541; Liebigs Ann. Chem. 1980, 122-139; Tetrahedron Lett. 26 /1985/, 4971-4974).

Karboxylové kyseliny obecného vzorce III, používané dále jako výchozí látky při provádění způsobu (a) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , jsou známé chemikálie organické syntesy, popřípadě jsou získatelné pomocí známých způsobů.

• ··· · φ · ·* φφ ·*««

Φ* φφφφ φφφ φφφ φ φ ·· φ • φ φφ φ « φ φφφφ φφφφ φφ ·· • t «φ φφφφφφφ ·

Způsoby (a) a (b) podle předloženého vynálezu se provádějí za použití vodu odebírajících činidel. Mohou se zde použít v organické chemii běžná vodu odebírající činidla. Výhodně použitelná je kyselina sírová, kyselina polyfosforečná (PPS) , oxid fosforečný, dicyklohexylkarbodiimid (DCC) , sirník fosforečný a systém trifenylfosfin/ triethylamin/tetrachlormethan.

Jako zřeďovaci činidla pro provádění způsobu (a) až (c) podle předloženého vynálezu přicházejí v úvahu obvyklá organická rozpouštědla. Výhodně použitelné jsou alifatické, alicyklické nebo aromatické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako je například benzin, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, petrolether, hexan, cyklohexan, dichlormethan, chloroform a tetrachlormethan, ethery, jako je například diethylether, diisopropylether, dioxan, tetrahydrofuran, ethylenglykoldimethylether a ethylenglykoldiethylether, ketony, jako je například aceton, butanon nebo methyl-isobutyl-keton, nitrily, jako je například acetonitril, propíonitril nebo benzonitril, amidy, jako je například N,N-dimethylformamid a N,N-dimethylacetamid, dále N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, sulfoxidy, jako je například dimethylsulfoxid a popřípadě také alkoholy, jako je například methylalkohol a ethylalkohol.

Při provádění způsobu (a) podle předloženého vynálezu se mohou reakční teploty pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotách v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně 10 °C až 100 °C .

Způsob (a) podle předloženého vynálezu se provádí • «· · *· • · · · · · všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,01 až 1,0 MPa .

Při provádění způsobu (a) podle předloženého vynálezu se potřebné výchozí látky používaj i všeobecně v přibližně ekvimolárnich množstvích. Je však ale také možné použít jednu z obou používaných výchozích komponent ve velkém přebytku. Reakce se provádějí všeobecně ve vhodném zředovadle za přítomnosti vodu odebírajícího činidla a reakční smés se míchá po dobu několika hodin při potřebné teplotě. Zpracování reakční směsi se provádí pomocí obvyklých metod.

Při obzvláštní formě provedení způsobu (a) podle předloženého vynálezu je možno namísto karboxylových kyselin obecného vzorce III použít také odpovídajících nitrilů, přičemž potom se výhodně namísto vodu odebírajícího činidla použije katalysátor, jako je například chlorid zinečnatý.

Amidalkoholy, používané jako výchozí látky při způsobu (b) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , jsou známé a/nebo se mohou o sobě známými způsoby vyrobit.

Amidalkoholy obecného vzorce IV se získají například tak, že se nechají reagovat chloridy kyselin, odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce III , s aminoalkoholy obecného vzorce II za přítomnosti látek vázajících kyseliny, jako je například triethylamíη, pyridin, uhličitan draselný, hydroxid sodný nebo terč.-butylát draselný, a za přítomnosti zredovacích činidel, jako je například toluen, chlorbenzen, aceton nebo acetonitril, při teplotě v rozmezí

- 41 O °C až 100 °C .

Chloridy kyselin, odvozené od karboxylových kyselin obecného vzorce III , jsou známé a/nebo se mohou pomocí o sobe známých způsobů vyrobit, například reakci karboxylových kyselin obecného vzorce III s halogenačními činidly, jako je například thionylchlorid, popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla.

Chlorid kyseliny a-fluor-β,β-dichlor-akrylové vzorce VI se získá například tak,že se hydrolysuje 2-fluor-1,1,3,

3,3-pentachlorpropen, popřípadě za přítomnosti katalysátorů. Jako katalysátory přicházejí mimo jiné v úvahu Lewisovy kyseliny a anorganické kyseliny a jejich soli, jako je například chlorid železitý, fluorid boritý, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, hydrogensíran draselný a hydrogensíran sodný .

V závislosti na reakčních podmínkách, jako je například doba prodlení chloridu kyseliny v reakční směsi a na přidaném množství vody, se primárně vytvořený chlorid kyseliny a-fluor-β,β-dichlor-akrylové popřípadě částečně hydrolysuje na odpovídající kyselinu akrylovou, která se potom například může převést reakcí s thionylchloridem opět na chlorid kyseliny.

Při provádění způsobu (b) podle předloženého vynálezu se mohou reakční teploty pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecné se pracuje při teplotách v rozmezí -20 °C až 150 °C , výhodně 0 °C až 100 °C .

Způsob (b) podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné praco42 ••*999 9 Μ 9 9 v · · « • · 9 · 9 · 99· • 9« 9···«

99 9 · »·«·· • 9 · · « «9« ·· ·9 9999999 99« vat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,01 až 1,0 MPa .

Pří provádění způsobu (b) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I se pro jeden mol amidalkoholu obecného vzorce IV používá všeobecně 1 až 20 mol, výhodně 1 až 5 mol, činidla odebírajícího vodu.

Při výhodné formě provedení způsobu (b) podle předloženého vynálezu se předloží amidalkohol obecného vzorce IV ve zřeďovacím činidle a potom se nadávkuje vodu odebírající činidlo. Reakční směs se při potřebné teplotě míchá až do ukončení reakce a potom se dále zpracuje obvyklým způsobem.

Amidové deriváty, používané jako výchozí látky při způsobu (c) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , jsou známé a/nebo se mohou o sobě známými způsoby vyrobit.

Amid-deriváty obecného vzorce V se získají tak, že se nechají reagovat odpovídající amidalkoholy obecného vzorce IV s chloračními činidly, jako je například thionylchlorid nebo chlorid fosforečný, popřípadě se sulfonačními činidly, jako je například chlorid kyseliny methansulfonové nebo chlorid kyseliny p-toluensulfonové, obvyklým způsobem, popřídě za přítomností base a popřípadě za přítomnosti zřeďovacího činidla.

Způsob (c) podle předloženého vynálezu se provádí za přítomnosti base, přičemž přicházejí v úvahu všechny obvyklé anorganické nebo organické base. Výhodně použitelné jsou

- 43 hydridy, hydroxidy, amidy, alkoholáty, acetáty uhličitany nebo hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin nebo alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, amid sodný, ethylát sodný, methylát sodný, terč.-butylát draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, octan sodný, octan draselný, octan vápenatý, octan amonný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan amonný, jakož i terciní aminy, jako je například trimethylamin, triethylamin, tributylamin, N,N-dimethylanilin, pyridin, N-methylpiperi din, Ν,Ν-dimethylaminopyridin, diazabicyklooktan (DABCO), diazabicyklononen (DBN) nebo diazabicykloundecen (DBU).

Při provádění způsobu (c) podle předloženého vynálezu se mohou reakční teploty pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotách v rozmezí -20 °C až 150 °C , výhodně 0 °C až 100 °C .

Způsob (c) podle předloženého vynálezu se provádí všeobecně za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za tlaku sníženého nebo zvýšeného, například v rozmezí 0,01 až 1,0 MPa .

Při provádění způsobu (c) podle předloženého vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I se pro jeden mol amid-derivátu obecného vzorce V používá všeobecně 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, base.

Při výhodné formě provedení způsobu (c) podle předloženého vynálezu se amid-derivát obecného vzorce V a base smísí ve vhodném zřeďovacím činidle, směs se míchá při potřebné teplotě až do ukončení reakce a potom se zpracuje obvyklým způsobem.

- 44 Účinné látky jsou při dobré toxicitě pro teplokrevné vhodné pro potírání škůdců na zvířatech, především hmyzu a jednohostitelských klíšřat, kteří se vyskytuji při chovu a pěstování zvířat, jako jsou užitková zvířata, chovná zvířata, zvířata v zoologických zahradách, pokusná zvířata a zvířata, chovaná pro potěšení. Jsou účinné vůči normálně citlivým a resistentním druhům, jakož i vůči všem nebo jednotlivým vývojovým stadiím.

Potíráním škůdců na zvířatech se mají potlačit onemocnění a jejich přenos, případy úmrtí a snížení výkonu (například při produkci masa, mléka, vlny, kůže, vajec a podobně) , takže použitím účinných látek je umožněné hospodárnější a jednodušší využití zvířat a v určitých oblastech je teplrve umožněno.

Ke škůdcům patří :

Ze třídy Anoplura například Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp.;

ze třídy Mallophaga například Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp. , Trichodectes spp. , Felicola spp., Damalinea spp., Bobiola spp., Trinoton spp., Verneckiella spp., Lepikeutron spp.;

ze třídy Diptera například Crysops spp., Tabanus spp., Musea spp., Hydrotaea spp. , Muscina spp. , Haematobosca spp. , Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp.,, Auchmeromyia spp., Cardylobia spp., Cochiomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Vohlafartia spp., Gaserophilus spp., «

- 45 Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp,, Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..

Ze třídy Siphonaptera například Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp..

Z parasiticky žijících klíšťat následující rody a druhy:

Hyalomma spp., Rhipicephalus evertsi, Boophilus spp.,

A m η 1 vnrnmo FlprmQripnr n r Λτ-rTocspp., Ornithodorus spp., Otobius spp.;

ze třídy Mesastigmata Dermanyssus spp., Pneumonyssus spp..

Ze třídy Prostigmata například Cheyletiella spp., Psorergtes spp., Myobia spp., Demdex spp., Neotrombicula spp.;

ze třídy Astigmata například Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidodoptex spp., Lytodítes spp., Laminosioptes spp..

Obzvláště je třeba vyzdvihnout účinek sloučenin obecného vzorce I proti jednohostitelským klíšťatům. K těmto se počítá Boophilus spp. a Hyalomma spp..

K chovným a užitkovým zvířatům patří savci, jako jsou například krávy, koně, ovce, prasata, psi, kočky, kozy, velbloudi, vodní bůboli, osli, králíci, daňci, sobi a kožešinová zvířata, jako jsou norci, činčily a mývali, dále ptáci, jako jsou například kuřata, husy, krůty a kachny.

K laboratorním a pokusným zvířatům patří myši, krysy, morčata, křečci, psi a kočky.

Ke zvířatům, chovaným pro potěšení, patří psi a kočky.

Aplikace účinných látek se může provádět jak profylakticky, tak také terapeuticky.

AnliVace úč i nnvr.h látek se nrnvádí nrímn nebo ve formě

- - _r----” - - -----_r ' - - — - r £ vhodných přípravků enterálně, parenterálně, dermálně, nasálně, zpracováním okolí nebo pomocí tvarových těles, obsahujících účinnou látku, jako jsou například proužky, destičky, pásy, obojky, ušní známky, pásy na končetiny a značkovací zařízení.

Enteráln.í aplikace účinné látky se provádí například orálně ve formě prášků, tablet, kapslí, past, nápojů, granulátů, orálně aplikovatelných roztoků, suspensí nebo emulsí, bolí, medikovaného krmivá nebo pitné vody. Dermální aplikace se provádí například formou máčení (dippen) , postřikování (sprej), lázní, omývání, polévání (pour-on a spot-on) a pudrování. Parenterální aplikace se provádí například formou injekcí (intramuskulární, subcutánní, intravenosní, intraperitoneální) nebo implantáty.

Jako vhodné přípravky je možno uvést :

Roztoky, jako jsou injekční roztoky, orální roztoky, koncentráty pro orální aplikaci po zředěni, roztoky pro použití na kůži nebo v tělních dutinách, polévací přípravky a želé ;

4 ·

JI

Emulse a suspense pro orální nebo dermální aplikaci, jakož i pro injekce ; polopevné přípravky ;

Přípravky, u kterých je účinná látka zabudována v masťovém základu nebo v emulsním základu olej ve vodě nebo voda v oleji ;

Pevné přípravky, jako jsou prášky, premixy nebo koncentráty, granuláty, pelety, tablety, bolí, kapsle ; aero-

Injekční roztoky se aplikují intravenosně, intramus kulárně a subcutánně.

Injekční roztoky se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí ve vhodném rozpouštědle a přidají se eventuelně přísady, jako jsou látky zprostředkující rozpouštění, kyseliny, base, pufrovací soli, antioxidanty a konservační prostředky. Získané roztoky se potom sterilně filtrují a plní.

Jako rozpouštědla je možno uvést fyziologicky přijatelná rozpouštědla, jako je například voda, alkoholy, jako je ethylalkohol, butyLalkohol, benzylalkohol, glycerol, propylenglykol a dále polyethylenglykoly, uhlovodíky N-methyl-pyrrolidon a jejich směsi.

Úč inné látky se mohou případně také rozpustit ve fyziologicky přijatelných rostlinných nebo syntetických olejích, které jsou pro injekce vhodné.

Jako prostředky usnadňující rozpouštění je možno uvést rozpouštědla, která podporují rozpouštění účinné látky « «« ·

- 48 v hlavním rozpouštědle nebo zabraňují jejímu vysrážení. Jako příklady je možno uvést polyvinylpyrrolidon, polyoxyethylovaný ricinový olej a polyoxyethylovaný sorbitanester.

Konservační činidla jsou například benzylalkohol, trichlorbutanol, estery kyseliny p-hydroxybenzoové a n-butylalkohol.

Orální roztoky se používají přímo. Koncentráty se orálně aplikuji po předchozím naředění na požadovanou koncentraci. Orální roztoky a koncentráty se vyrábějí stejně jako je popsáno u injekčních roztoků, může se však vypustit sterilní práce.

Roztoky pro aplikaci na kůži se nakapávaji, natírají, vtírají, nastřikují, rozprašují nebo nanášejí máčením (namáčení, koupání nebo omýbání). Tyto roztoky se vyrobí stejně, jako je popsáno u injekčních roztoků.

Může být výhodné při výrobě přidávat zahušťovací činidla. Jako zahušťovací činidla je možno uvést anorganická zahušťovací činidla, jako jsou bentonity, koloidní kyselina křemičitá nebo monostearát hlinitý, nebo organická zahušťovací činidla, jako jsou deriváty celulosy, polyvinylalkoholy a jejich kopolymery, akryláty a methakryláty.

Gely se nanášejí nebo natírají na kůži, nebo se vnášejí, do tělních dutin. Tyto gely se vyrobí tak, že se připraví roztoky postupem popsaným u injekčních roztoků, a smísí se s takovým množstvím zahušťovacího činidla, že vznikne Čirá hmota s mastí podobnou konsistencí. Jako zahušťovací činidla se používají Činidla, která jsou uvedená výše.

• *· · «4 · · ·9 • « « 9 9 ·9 • 9 ··

9999999 999

Prostředky pro nalévání se nalijí nebo nastříkají na ohraničené oblasti kůže, přičemž účinná látka pronikne kůží a systemicky působí, nebo se rozptýlí po povrchu těla.

Prostředky pro nalévání se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí, suspenduje nebo emulguje ve vhodném pro kůži přijatelném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Případně se mohou přidat další pomocné látky, jako jsou barviva. resorpci podporující látky, antioxidanty, ocgranné prostředky vůči světlu a látky zprostředkující přilnavost.

Jako rozpouštědla je možno uvést vodu, alkanoly, glykoly, polyethylenglykoly, glycerol, aromatické alkoholy, jako je například benzylalkohol, fenylethylalkohol nebo fenoxyethylalkohol, estery, jako je například ethylester kyseliny octové, butylester kyseliny octové a benzylester kyseliny benzoové, ethery, jako jsou například alkylenglykolalkylethery, jako dípropylenglykolmonomethylether a diethylenglykolmonobutylether, ketony, jako je například aceton a methylethylketon, aromatické a/nebo alifatické uhlovodíky, rostlinné nebo syntetické oleje, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a 2,2-dimethyl-4-oxy-methylen-1,3-dioxolan.

Barviva jsou všechna barviva, přípustná pro použití na zvířatech, která se dají rozpustit nebo suspendovat.

Jako resorpci podporující látky je možno uvést například dimethylsulfoxid, oleje, jako je isopropylmyristát a dipropylenglykolpelargonát, silikonové oleje, estery mastných kyselin, triglyceridy a mastné alkoholy.

- 50 Antioxidanty jsou siřičitany nebo meta-hydrogensiřičítaný, jako je meta-hydrogensiřičitan draselný, kyselina askorbová, butylhydroxytoluen, butylhydroxyanisol nebo tokoferol.

Jako látku chránící vůči světlu je možno například uvést látky ze skupiny benzofenonů nebo kyseliny novantisolovou.

Látky zprostředkující přilnavost jsou například deriváty celulosy, deriváty škrobu, polyakryláty a přírodní polymery, jako jsou algináty, nebo želatina.

Emulse se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce.

Emulse jsou buď typu voda v oleji nebo typu olej ve vodě.

Uvedené emulse se vyrobí tak, že se účinná látka rozpustí buď v hydrofobní nebo v hydrofilní fázi a tato se homogenisuje za pomoci vhodných emulgátorů a popřípadě dalších pomocných látek, jako jsou barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranné látky vůči působení světla a viskositu zvyšující látky, s rozpouštědlem druhé fáze.

Jako hydrofobní fáze (oleje) je možno jmenovat parafinové oleje, silikonové oleje, přírodní rostlinné oleje, jako je například sezamový olej, mandlový olej a ricinový olej, syntetické glyceridy, jako je biglycerid kyseliny kaprylové a kaprinové, směsi triglyceridů s rostlinnými mastnými kyselinami s délkou řetězce s 8 až 12 uhlíkovými atomy • · · · * nebo jinými specielně zvolenými přírodními mastmými kyselinami, směsi parciálních glyceridů nasycených nebo nenasyce. ných, eventuelně také hydroxylové skupiny obsahujících mastných kyselin nebo monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin s 8 až 10 uhlíkovými atomy.

Dále je možno jmenovat estery mastných kyselin, jako je například ethylstearát, di-n-butyryladipát, hexylester kyseliny laurinové, dipropylenglykolpelargonát, estery rozvětvených mastných kyselin se střední délkou řetězce s nasycenými mastnými alkoholy se 16 až 18 uhlíkovými atomy, isopropylmyristát, isopropylpalmitát, estery kyseliny kapry1/kaprinové s nasycenými mastnými alkoholy s délkou řetězce s 12 až 18 uhlíkovými atomy, oleylester kyseliny olejové, decylester kyseliny olejové, ethyloleát, ethylester kyseliny mléčné, voskovité estery mastných kyselin, jako je umělý tuk mastné žlázy kachen, dibutylftalát, diisopropylester kyseliny adipové, směsi posledně uvedených příbuzných esterů a podobně.

Také je možno uvést mastné alkoholy, jako je isotridecylalkohol, 2-oktyldodecylalkohol, cetylstearylalkohol nebo oleylalkohol a mastné kyseliny, jako jsou například kyseliny olejové nebo jejich směsi.

Jako hydrofilní fázi je možno uvést :

vodu a alkoholy, jako je například propylenglykol, glycerol, sorbitol a jejich směsi.

Jako emulgátory se používají : neionogenní tensidy, například polyoxyethylovaný ricinový olej, polyoxyethylovaný sorbitanmonooleát, sorbitanmonostearát, glycerolmonostearát, polyoxyethylstearát nebo • · φφφφ alkylfenolpolyglykolether ;

amfolytické tensidy, jako je například di-Na-N-lauryl-β-iminodípropionát nebo lecitin ;

anionaktivní tensidy, jako je například Na-laurylsulfát, ethersulfáty mastných alkoholů nebo monoethanolaminová sůl esterů kyseliny mono/dialkylpolyglykoletherortofosforečné ;

kationaktivní tensidy, niumchlorid.

Ί Ρ ΓΊ Μ O Τ’ Ί V 1 α H -r r i mpT Vixr 1 omn

J'---- ---f'- - — ~~ i. J UXXJ

Jako další pomocné látky se mohou použít viskositu zvyšující a emulse stabilisujíci látky, jako je například karboxymethylcelulosa, methylcelulosa a jiné deriváty celulosy a škrobu, polyakryláty, algináty, želatina, arabská guma, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, kopol.ymery z methylvinyletheru a anhydridu kyseliny maleinové, polyethylenglykoly, vosky, koloidní kyselina křemičitá nebo směsi uvedených látek.

Suspense se mohou aplikovat orálně, dermálně nebo jako injekce. Vyrobí se tak, že se účinná látka suspenduje v nosné kapalině, popřípadě za přídavku dalších pomocných látek, jako jsou smáčedla, barviva, resorpci podporující látky, konservační látky, antioxidanty, ochranná činidla vůči působeni světla a podobně.

Jako nosné kapaliny je možno použít všechna homogenní rozpouštědla a směsi rozpouštědel.

Jako smáčedla (dispergační činidla) je možno jmenovat již výše uvedené tensidy.

Jako další pomocné látky se mohou použít látky již výše uvedené.

Polopevné přípravky se mohou aplikovat orálně nebo dermálně. Liší se od výše popsaných suspensí a emulsí pouze svojí vyšší viskositou.

Pro výrobu pevných přípravků se účinná látka smísí s vhodným nosičem, nonřínadé oři dávku Domocnvch látek, a převede se na požadovanou formu.

Jako nosiče je možno uvést všechny fyziologicky přijatelné pevné inertní látky. Jako takové slouží anorganické a organické látky. Anorganické látky jsou například chlorid sodný, uhličitany, jako je uhličitan vápenatý, hydrogenuhličitany, oxid hlinitý, kyselina křemičitá, jílové zeminy, srážený nebo koloidní oxid křemičitý nebo fosforečnany.

Organické látky jsou například cukr, celulosa, poživatiny a krmivá, jako je sušené mléko, živočišná moučka a obilná mouka nebo šrot, nebo škrob.

Pomocné látky jsou konservační činidla, antioxidanty, barviva a podobně, které již byly výše jmenovány.

Dalšími pomocnými látkami jsou maziva, jako je například stearát hořečnatý, kyselina stearová, mastek a bentonit, rozpadání podporující látky, jako jsou škroby nebo příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, pojivá, jako je například škrob, želatina nebo lineární polyvinylpyrrolidon, jakož i suchá pojivá, jako je mikrokrystalická celulosa.

- 54 Účinné látky se mohou v přípravcích vyskytovat také ve

• fl · · *	♦	t·	•	• · · • · · ·	99 9999 9 9 9
	•		•	• ·	9 9 9
«	•		• ·	• «	fl · · · ·
• ·	•		•	• ·	fl fl
• e		·«		• · · · fl 9 9	fl ·

směsi se synergisty nebo s jinými účinnými látkami.

Přípravky vhodné k aplikaci obsahuji účinnou látku v koncentracích 10 ppm až 20 % hmotnostních, výhodně 0,1 až 10 % hmotnostních.

Přípravky, které se před použitím ředí, obsahují účinnou látku v koncentraci 0,5 až 90 % hmotnostních, výhodně 5 až 50 % hmotnostních.

Všeobecné se ukázalo jako výhodné k dosažení účinných výsledků používat asi 1 až 100 mg účinné látky na jeden kilogram tělesné hmotnosti za den .

Příklady provedeni vynálezu

Jako účinná látka 1 se v následujících příkladech používá sloučenina vzorce

2-(2,6-difluorfenyl)-4-[4-(4-trifluormethoxyfenyl)-fenyl]-2-oxazolin.

Přípravek

386 g g

g

3.5 g

58,0 g

116,0 g

1,2 g

4.6 g

560,5 g

P ř i k 1

Přípravek

250 g

1,0 g

10,0 g

12,0 g

3.0 g

2,0 g

45,0 g ad I suspensního koncentrátu (SC) účinná látka 1 blokový polymer z emulgátoru, ethylenoxidu a propylenoxidu kondensát ditolylethersulfonátu a formaldehydu (emulgátor) vςζ vuuc LUipuaLiijr¹ put j v ±uj íu Lnunux chlorid amonný močovina

37% vodná kyselina chlorovodíková xanthanová guma destilovaná voda.

ad II dispergovatelného prášku (VP) účinná látka 1 diisobutyl-naftalen-Na-sulfonát n-dodecylbenzensulfonát vápenatý alkylarylpolyglykolether, obsahující vysoce dispersní kyselinu křemičitou kondensát ditolylethersulfonátu a formaldehydu (emulgátor)

R

Basilon-E , silikon obsahující odpeňovač fy.

Bayer AG jemně dispersní. oxid křemičitý a kaolin

9 9 9 9 9

Příklad III

Přípravek ve vodě rozpustného koncentrátu (SL)

18.3 g účinná látka 1

2.5 g neutrální emulgátor na basi alkylarylpolygly- koletheru

3.5 g diisooktylester kyseliny natriumsulfojantarové

38.4 g dimethylsulfoxid a

ΊΠ ς „ Ί ..-.. — ..i „ i 1. -u _.i

- ₆ ζ.-ριυμ_?±α±κθιιυι.

Příklad IV

Přípravek ve vodě rozpustného koncentrátu (SL)

185 g účinná látka 1

5,0 g diisooktylester kyseliny natriumsulfojantarové

76.5 g dimethylsulfoxidu se smísí se 100 g šamponového přípravku, sestávajícího ze

44,4 % hmotnostních	Marlon AT 50, triethanolaminové soli alkylbenzensulfonové kyseliny fy. Huls AG
11,1 % hmotnostních	Marlon A 350, sodné soli alkylbenzensulf onových kyselin fy. Huls AG
3,0 % hmotnostních	kondensačního produktu olejových kyselin a diethanolaminu fy. Huls AG a
41,5 % hmotnostních	polyethylenglykolu.

P ř í k	lad V
Sprej ový	přípravek
2.0 g	účinná látka 1
10,0 g	dimethylsulfoxid
35,0 g	2-propylalkohol
53,0 g	aceton.
Ví / Ή r-fc 1-* '-k f	π*.' 1-Ί „ J,-
1 J ± Í7 LZl 1 _L	j/J- ΧΛ. J.CLU_y
P ř í k	lad 1

K 1 g (6 mmol) 4-terč.-butyl-tbiofenolu v 50 ml methylalkoholu se za míchání přidá 0,3 g (6 mmol) methylátu sodného (lehce exothermní reakce). K tomuto roztoku se přikape při teplotě 40 °C 2,1 g 6 mmol) 2-(2,6-difluorfenyl)-4-(p-tolylsulfonyloxymethyl)-1,3-oxazolinu ve 30 ml. methylalkoholu a reakční směs se nechá míchat po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C a potom po dobu 16 hodin za varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje, získaný zbytek se vyjme do 100 ml ethylesteru kyseliny octové a třikrát se promyje vždy 50 ml vody. Rozpouštědlo se potom odtáhne a získaný zbytek se chromatografíčky čistí za pomoci sloupcové chromatografie na silikagelu za použití systému toluen/toluen, ethylacetát 10 : 1

Získá se takto 0,9 g (41,6 % teorie) 2-(2,6-difluorfenyl)-4-(4-terc,-butylfenylthio-methyl)-1,3-oxazolinu s koeficientem rozptýlení log P (oktanol/voda) ³ 4,64 as 20 indexem lomu np = 1,5660 ,

Výroba výchozích sloučenin

Přiklad la

Ke 5,3 g (0,023 mol) 2-(2,6-difluorfenyl)-4-hydroxymethyl-1,3-oxazolinu ve 100 ml ethylesteru kyseliny octové se přidá (5,6 ml (0,069 mol) pyridinu a potom se přikape 4,4 g (0,023 mol) chloridu kyseliny p-toluensulfonové v 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Při tom stoupne teplota na 50 °C . Reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 50 °C a potom po dobu 8 hodin za varu pod zpětným chladičem. Organická fáze se promyje čtyřikrát vždy 50 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje. Získaný zbytek se chromatografíčky čistí pomocí sloupcové chromatografie za použití toluenu s gradientem ethylesteru kyseliny » octové.

i Získá se takto 2,1 g (24,8 % teorie) 2-(2,6-difluorfenyl)-4-(p-toluensulfonyloxy-methyl)-1,3-oxazolinu s koeficientem rozptýlení log P (oktanol/voda) =» 2,68 a s indexem lomu n^ = 1,5491 .

Příklad lb

g (o , u ίου iui_jx y li - i i VJí x ux ~ u ^- *τ - ς. vx “ u u. l y _l učil“ zoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenzamidu se rozpustí ve 10 ml methylalkoholu, přidají se 2 ml (0,033 mol) 45% hydroxidu sodného a reakční směs se nechá míchat po dobu 4 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování pouštědla se získaný zbytek kyseliny octové, třikrát se pouštědlo se oddestiluje.

rozvyjme do 100 ml ethylesteru promyje vždy 50 ml vody a roz(72 % teorie) 2-(2,6-difluor82 °C.

Získá se takto 2,8 g fenyl)-4-hydroxymethyl-l,3-oxazolinu s teplotou tání

g (0,023 mol) N-[1-hydroxy-3-(4-terč,-butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenzamidu se suspenduje v 60 ml tetrachlormethanu, smísí se s 1,7 ml (0,023 mol) thíonylchloridu a reakční směs se zahřívá po dobu 1,5 hodin za

• ·	•	«1 · * ·	•
• b	* «	« · · ···
• · *	•	• ♦ «	•
• ·	« ·		9

varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo oddestilujC’

Získá se takto 9,3 g N[l-chlor-3-(4-terc.-butylbenzoyloxy)-2-propyl]-2,6-difluorbenzamidu s koeficientem rozptýlení log P (oktanol/voda) =3,86 .

Ke 21 g 2-amino-3-(4-terc.-butylbenzoyloxy)-1-propanolhydrochloriduíve, 400 ml ethylesteru kyseliny octové se nejprve přidá.. 21,9 ml (0,158 mol) triethylaminu a potom se přikape při teplotě 0 °C 13,9 g kyseliny 2,6-difluorbenzoové ve 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °Č , vytvořená sraženina se odsaje, organická fáze se třikrát promyje vždy 100 ml vody, rozpouštědlo se oddestiluje a získaný zbytek se rozmíchá s diisopropyletherem.

Po usušeni se získá 14 g (48 % teorie) N-[l-hydroxy-3-(4-terc.-butylbenzoyloxy)-2-propyl]- 2,6-difluorbenzamidu s koeficientem rozptýlení log P (oktanol/voda) '= 2,82 .

Přiklad 2

C(CH₃)₃

Ke 4,3 g (0,013 mol) amidu kyseliny N-[2-chlor-1 nové ve 100 ml methylalkoholu se za varu pod zpětným chla dičem přikape 1,6 ml (0,026 mol) 45% hydroxidu sodného v 5 ml vody, načež se reakční směs nechá míchat po dobu jedné hodině za varu pod zpětným chladičem. Potom se směs zahustí odpařením rozpouštědla, získaný zbytek se rozmíchá s vodou a sraženina se odsaje a usuší.

Získá se takto 3,8 g (99 % teorie) 2-(1,3-difluor-2-methyl-prop-2-yl)-4-(4-terč.-butylfenyl)-1,3-oxazolinu s teplotou tání 62 - 63 °C .

Výroba výchozích sloučenin k příkladu 2

Příklad 2a (stupeň 1)

CH,F

ChJ—CO-NH

I CH

CH,F |

HOCHj

Ke 3,9 g (0,02 mol) 2-amino-2-(4-terc.-butylfenyl)-1-ethanolu ve 150 ml ethylesteru kyseliny octové se přidá

3,3 ml (0,024 mol) triethylaminu a potom se tato směs při teplotě 0 °C smísí po kapkách se 3,7 g (0,024 mol) chloridu kyseliny 2,2-bis-(fluormethyl)-propionové. Reakční směs se pak nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Potom se vytvořená sraženina odsaje, filtrát se několikrát promyje vodou, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, přefiltruje se a zahusti .

Získá se takto 4,5 g (71,9 % teorie) amidu kyseliny N-[2-hydroxy-l-(4-terč.-butylfenyl)-ethyl]-2,2-bis - (fluormethyl)-propionové s teplotou tání 141 °C .

Příklad 2b (Stupeň 2)

Ke 4,5 g (/0,0144 mol) amidu kyseliny N-[2-hydroxy-1-(4-terc.-butylfenyl)-ethyl]-2,2-bis-(fluormethyl) - propionové (viz stupeň 1) ve 100 ml tetrachJormethanu se přidá 1,05 ml (0,0144 mol) thionylchlořidu, načež se nechá reakční směs reagovat po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování rozpouštědla se získá

4,3 g (90 % teorie) amidu kyseliny N-[2-chlor-l-(4-terc.butylfenyl)-ethyl]-2,2-bis-(fluormethyl)-propionové s tep- < lotou tání 98 °C • Příklad 3

K roztoku 2,0 g (5,2 mmol) amidu kyseliny N-[l-(4-terč.-butylfenyl)-2-chlorethyl]-2,3,5,6-tetrafluorbenzoové ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,75 g (6,7 mmol) terč.-butylátu draselného a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C . Po 3 hodinách se tato směs vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt se promyje vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a ve vakuu se zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí slooupcové chromatografie (chloroform).

Získá se takto 0,8 g (44,7 % teorie) 4-(4-terc.-butylfenyl)-2-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-1,3-oxazolinu s koeficientem rozptýlení log P (oktanol/voda) » 4,70 (pH 7,4) .

Výroba výchozích sloučenin k příkladu 3

Příklad 3a

2,1 g (5,7 mmol) amidu kyseliny N-[1-(4-terč.-butylfenyl) - 2-hydroxyethyl ]-2, 3 , 5 , 6-tetraf luorbenzoové se zahřívá v 50 ml toluenu s 5 ml thionylchloridu po dobu 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se ve vakuu přebytečný thionylchlorid a rozpouštědlo odpaří.

Získá se takto 2,2 g (100 % teorie) amidu kyseliny N- [ 1-(4-terč.-butylfenyl)- 2-chlorethy1]- 2,3,5,6-tetrafluorbenzoové, který se nechá přímo uálc reagovat.

Příklad 3b

K roztoku -butylfenyl)-ethanolu ve 20 ml methylenchloridu se teplotě 20 ^O|zoylchloridu, akční směs ridem, promyje se vodou a vakuu. Získaný zbytek se tanu a odsaje se.

mmol) 2-amino-2-(4-terč.g (7,5 mmol) triethylaminu přikape za míchání při 'C 1,6 g (7,5 mmol) 2,3,5,6-tetrafluorbenrorpuštěných v 10 ml nethylenchloridu. Řeše vaří přes noc, načež se zředí methylenchloorganická fáze se zahustí ve rozmíchá s malým množstvím n-pen1,45 (7,5

0,75

Získá se takto 2,3 g (83,1 % teorie) amidu kyseliny N~[l-(4-terc.-butylfenyl)-2-hydroxyethyl)-2,3,5,6-tetrafluorbenzoové s teplotou tání 158 °C až 160 °C ,

r

Příklad

Cl

3,4 g (8,7 mmol) 2-fenyl-5-(2,6-dichlorbenzoylamino)- 5-hydroxymethyl-1,3-dioxanu se suspenduje v 50 ml toluenu a míchá se se 2 g thionylchloridu po dobu 24 hodin při teplotě 80 °C . Potom se přebytečný rhionylchlorid a toluen oddestiluje za vakua vodní vývěvy.

Získaný zbytek se vyjme do 50 ml toluenu a smísí se s 0,9 g terč.-butylátu draselného. Reakční směs se potom míchá za kontroly chromatografií na tenké vrstvě při teplotě 50 °C . Po úplné reakci se získaný roztok promyje vodou a organická fáze se potom zahustí za vakua vodní vývěvy. Získaný zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexan/ethylester kyseliy octové (2:1).

Získá se takto 1 g (31 % teorie) 8-fenyl-2-(2,6-dichlorfenyl)-1-aza-3,7,9-trioxa-spiro[4.5]dec-1-enu s teplotou tání 158 až 160 °C .

- 66 Výroba výchozích sloučenin pro příklad 4

Příklad 4Ί

C(CH₃)₃

104 g (0,35 mol) 2-(4-terč.-butyl-fenyl)-5-hydroxymethyl-5-nitro-l,3-dioxanu se smísí vil ethylalkoholu s 10 ml triethylaminu a 10 g palladia na uhlí a směs se hydrogenuje po dobu 3 dnů při teplotě 20 °C a za tlaku 3,0 MPa . Potom se katalysátor odfiltruje, viltrát se zahustí za vakua vodní vývévy, získaný zbytek se digeruje s n-hexanem a při tom se isoluje odsátím krystalický produkt.

Získá se takto 43 g (47 % teorie) 2-(4-terc.-butyl-fenyl)-5-hydroxymethyl-5-amino-l,3-dioxan s teplotou tání 138 až 140 °C .

Příklad 4b

C(CH₃)₃ g (20 mmol) 2-(4-terc.-butyl-fenyl)-5-amino-567

-hydroxymethyl-1,3-dioxanu se v 80 ml methylenchloridu smísí s 5 ml triethylaminu. Potom se při teplotě 0 °C přikape roztok 4,5 g (20 mmol) 2,6-dichlor-benzoylchloridu v 5 ml methylenchloridu a reakční směs se míchá po dobu 15 hodin při teplotě 20 °C . Potom se promyje 0,5 N hydroxidem sodným, organická fáze se oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a přefiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy, získaný zbytek se digerací s n-hexanem přivede ke krystalisací a produkt se isoluje rl«-» X -* -ť vn uujo, umí .

Získá se takto 7,2 g (83 % teorie) 2-(4-terč.-butyl-fenyl)-5-hydroxymethyl-5-(2,6-dichlor-benzoyl-amino)-1,3-dioxanu s teplotou tání 178 až 180 °C .

Příklad 5

0,67 g (2 mmol) N-(2-hydroxy-l-(3,4-difluormethylendíoxy-fenyl)-ethyl)-2,6-difluor-benzamidu se předloží do 15 ml toluenu a při teplotě 20 °C se přidá 0,27 ml (4 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 15 ml tetrahydrofuranu a po přídavku 0,23 g (2 mmol) terč.-butylátu draselného se směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C . Potom se zahustí, získaný zbytek se vytřepe směsi methylen68

Φ · · · · · · Φ 44· ··· • «Φ • 4·

Φ ·· «4· ♦ chloridu a vody, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a přefiltruje se. Filtrát se zahustí a získaný zbytek se překrystalisuje ze směsi methylenchlorid/petrolether.

Získá se takto 0,13 g (20 % teorie) 2-(2,6-difluor-benzoyl)-4-(3,4-difluormethylendioxy-feny1)-2-oxazolinu s teplotou tání 86 °C .

Výroba výchozí látky k příkladu 5

Příklad 5a

2,31 g (10 mmol) kyseliny a-amino-a-(3,4-difluormethylentioxy-fenyl)-octové se předloží s 0,91 g (24 mmol) natriumborhydridu do 30 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C a potom se po kapkách přidá roztok 3,05 g (24 mmol) jodu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po odeznění vývinu plynu se reakční směs zahřívá po dobu 16 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se po ochlazení zředí methylalkoholem, dokud nevznikne čirý roztok, načež se zahustí, získaný zbytek se vyjme do 20 ml 20% hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu horečnatého a přefiltruji. Po odpaření filtrátu se získaný produkt jako zbytek nechá dále reagovat bez dalšího čištění.

I

Získá se takto 1,52 g produktu (70 % teorie) s te • plotou tání 70 °C .

Příklad 5b

1,0 g (2 mmol) N-[2-(2,6-difluorbenzoyloxy)-l-(3,4-difluormethylendioxy-fenyl)-ethyl]-2,6-difluor-benzamidu se předloží do 2 ml methylalkoholu, při teplotě 20 °C se přidají 2 ml 1 N hydroxidu sodného a směs se zahřívá po dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se třikrát vytřepe vždy 50 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a přefiltrují. Filtrát se zahustí a jako zbytek získaný surový produkt se bez dalšího čištěni nechá dále reagovat.

Získá se takto 0,67 g produktu (93 % teorie) s teplotou tání 158 °C .

V souladu s příklady provedení a podle všeobecných údajů pro výrobu se získají sloučeniny obecného vzorce I

(I)

I uvedené v následující tabulce :

Tabulka

1' . ' .	B	A	R	t-t. (°C)
6	F /			H	128-31
	ΛΑ_ M F	AA w	AC_c
7	F d-	€>	-/^y-OC^CF,	H	117
	—( F
8	F /		^cd	H	65-68
	4	AA	<^J>-ocf₃
	F
9	F		F	H	106-08
	A	AA	^\Zy^^0CF3
	\ F

• 9

Claims

P A T E N

T O V É

N Á R

OKY

1.

Použití oxazolinů obecného vzorce (I) ve kterém

B zmáčí popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, cykloalkylovou, cykloalkenylovou nebo arylovou skupinu,

A značí arylovou skupinu, aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, které jsou popřípadě substituované a které jsou popřípadě vázané přes dvojmocný zbytek Z na oxazolinový kruh a

R značí vodíkový atom nebo společně s A a sousedním uhlíkovým atomem spirocyklický tříčlenný až šestičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat jeden nebo více heteroatomů ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a na který je popřípadě nakondensován další kruh, přičemž systém je popřípadě substituovaný, pro potírání parasitujícího hmyzu a jednohostitelských klíšťat na lidech a zvířatech.

• 9
2. Prostředek proti parasitujícímu hmyzu a jednohostitelským klíšťatům na lidech a zvířatech, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 .
3. Způsob výroby prostředku proti parasitujícímu hmyzu a jednohostitelským klíšťatům na lidech a zvířatech, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 smísí s plnidly a/nebo povrchově aktivními látkami.
4. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , pro výrobu prostředků proti parasitujícímu hmyzu a jednohostitelským klíšťatům na lidech a zvířatech.