CZ356196A3 - Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent - Google Patents

Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent Download PDF

Info

Publication number
CZ356196A3
CZ356196A3 CZ963561A CZ356196A CZ356196A3 CZ 356196 A3 CZ356196 A3 CZ 356196A3 CZ 963561 A CZ963561 A CZ 963561A CZ 356196 A CZ356196 A CZ 356196A CZ 356196 A3 CZ356196 A3 CZ 356196A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridinyl
amino
methylidene
bisphosphonic acid
tetraethyl ester
Prior art date
Application number
CZ963561A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291477B6 (cs
Inventor
Marjaana Heikkila-Hoikka
Hannu Nikander
Ritva Hannuniemi
Leena Lauren
Terttu Kleimola
Sirpa Liukko-Sipi
Kalervo Vaananen
Raija Sellman
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of CZ356196A3 publication Critical patent/CZ356196A3/cs
Publication of CZ291477B6 publication Critical patent/CZ291477B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Oblast techniky
Vynález se týká specifické skupiny tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové pro použití jako terapeutické činidlo, zejména pro použití při onemocnění kostí.
Dosavadní stav techniky
Bisfosfonáty jsou terapeutická činidla pro léčení patologických kostních zlomenin různého původu, jako jsou osteolytická kostní onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a osteoporóza. Jsou to analoga fyziologicky se vyskytujících anorganických pyrofosfátů. Zásaditá P-C-P struktura bisfosfonatů umožňuje vznik velkého počtu rozmanitých sloučenin buď změnami v částech řetězců uhlíkových atomů nebo spojováním fosfátů.
Bisfosfonáty obecně inhibují osteoklasty, buňky, které jsou odpovědné za kostní resorpci. Známé bisfosfonáty vážou resorbující osteoklasty na kostní matrici a tak aktivitu osteoklastů redukují. Inhibují kostní resorpci jak in vitro tak in vivo. Omezená absorpce z gastrointestinálního traktu, rychlý úbytek v kostní tkáni a nezměněné vyměšování do moči, to všecho jsou vlastnosti charakteristické pro známé bisfosfonaty. Zde uvedené zlepšení je založeno na úmyslu poskytnout bisfosfonatové deriváty s vysokou orální biologickou dostupností a s nízkou afinitou vůči kostem. Tím se lze vyhnout nežádoucímu vedlejšímu účinku, aniž by docházelo ke ztrátě antiresorptivní aktivity.
V patentech US 4,447,256, DE 28 31 578 (Suzuki a kol.), JP 55089210, JP 55098105, JP 55043054, JP 55043055 (Nissan Chemical Industries) se uvádí způsob přípravy některých tetraalkylesterů kyseliny pyridylaminomethylenbisfosfonové. Podle těchto patentů mohou být uvedené sloučeniny použity jako herbicidy.
Patent EP 337 706 (Isomura a kol.) uvádí způsob přípravy cyklicky nebo heterocyklicky substituovaných tetraesterů kyseliny aminomethylenbisfosfonové, kde je uvedený substituent na kruhu buď částečně nebo úplně nasycený. Tyto tetraestery nebyly testovány.
V patentu US 4,973,576 (Sakamoto a kol.) jsou uvedeny některé isox- a azolyl substituované tetraalkylestery kyseliny aminoimethylenbisfosfonové, avšak byly v podstatě testovány na artritidu. Jejich orální biologická dostupnost je nízká.
V patentu EP 282 309 jsou uvedeny azol-aminomethylenbisfosfonové kyseliny a nižší estery. Tetraestery nebyly testovány.
V patentu EP 325 482 jsou uvedeny cykloalkyl-aminomethylenbisf osf onové kyseliny a estery. Tetraestery nebyly testovány.
Podstata vynálezu
Tento vynález je zaměřen na skupinu pyridylfosfonatů s novými farmakologickými a farmakokinetickými výkonnostními křivkami. Tyto nové pyridylbisfosfonaty neinhibují kostní resorpci in vitro avšak inhibují kostní resorpci in vivo.
Pyridylbisfosfonaty se nevážou ke kostní matrici a zřejmě potřebují metabolickou aktivaci.
Tento vynález se týká tetraalkylesterů kyseliny pyridyl-aminomethylenbisfosfonové, které jsou popřípadě substituovány na pyridinovém kruhu, zejména derivátů kyseliny methylenbisfosfonové obecného vzorce I:
/0Ri ^or2 yOR3 '$xor4 kde každá ze skupin R| až R4 je přímá nebo rozvětvená C^-C^ alkylová skupina, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, přímou nebo rozvětvenou nasycenou C-^-C^ alkylovou skupinu, halogen, hydroxyl, C-^-C^ alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR^Rg, kde R5 a Rg jsou stejné nebo odlišné a znamenají vodík, C^-C^ alkyl nebo acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
Skupiny X a Y i aminoskupina v esteru kyseliny methylenbisfosfonové mohou být substituovány v jedné z poloh 2 až 6 pyridylového kruhu. Skupiny X a Y znamenají s výhodou vodík nebo hydroxylovou skupinu, přičemž je výhodnější druhá z uvedených skupin, a to jedna nebo dvě hydroxylové skupiny. Pyridylová skupina je s výhodou 2-pyridylová skupina.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jod.
Skupina C-^-C^ alkylová je přímá nebo rozvětvená, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-, iso- a terc.butyl nebo -pentyl, s výhodou methyl nebo ethyl. Alkylová skupina v alkoxylové skupině jak je definována pro X a Y může mít výše uvedený význam a je s výhodou methyl nebo ethyl.
Acyl v definici acyloxy jako X a Y nebo v definici Rg nebo Rg je s výhodou nižší alkylová kabonylová skupina, přičemž alkylová skupina obsahuje od jednoho do pěti atomů uhlíku a má výše uvedený význam, a s výhodou znamená methyl nebo ethyl. Skupiny až R4 jsou svýhodou stejné a nevýhodnější je ethyl.
Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou následující sloučeniny:
tetraethylester kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(6-meXhoxy-3-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny /(4-pyridinylamino)mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(5-chlor-2-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(5-meXhoxy-2-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylsxer kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(3-niXro-2-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(3,5-dichlor-2-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(3-chlor-5-XrifluormeXhyl-pyridinyl) amino/mexhyliden bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(2-chlor-3-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(6-chlor-3-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(5-niXro-2-pyridinyl)amino/meXhyliden/bisfosfonové xexraexhylesxer kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/mexhyliden/bisfosfonové.
TeXraesXery N-subsXiXuované kyseliny (aminoalkyliden)bisfosfonové mohou býx připraveny někxerým známým způsobem, například reagováním aminosubsxixuované sloučeniny s alkylorthoformiatem a reakcí iminoetherového derivátu, získaného jako meziprodukt, s dialkylfosfitem, buď jako takovým nebo v purifikované formě.
Při druhém způsobu reaguje nejprve vhodný aminopyridin se směsí kyseliny mravenči a acetanhydridem. Získaný formamid poté reaguje s trihalogenidem fosforu a trialkylfosfitem.
Tetraestery kyseliny aminoalkylidenbisfosfonové mohou být též připraveny reagováním aminopyridinového derivátu s halogenmethylfosfonatem a takto získaná sloučenina po bromaci dále reaguje s trialkylfosfitem. (Schrader a kol., Synthesis (1986), str. 372).
Sloučeniny jsou užitečné pro léčení kostních onemocnění jako osteolytická kostní onemocnění týkající se zhoubného bujení, Pagetovy nemoci a primární a sekundární osteoporózy u savců.
Aktivita uvedených sloučenin byla ověřována pomocí in vitro studií na zvířatech, jejich způsoby provádění a výsledky jsou zde dále uvedeny. U normálně rostoucích krys reprezentativní sloučenina, tetraethylester kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové, snižuje spontánní kostní resorpci, jak lze usoudit na základě vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys. Uvedená sloučenina byla též účinná při prevenci ubývání kostní tkáně u experimentální osteoporózy indukované ischiatickou nervovou částí u krys. Nebyl prokázán žádný vliv in vitro u pozorovaných myší na základě měření uvolňování vápníku. Nabízí se možnost, že je tato sloučenina metabolizována předtím, než může být zjištěn farmakologický efekt. Výchozí sloučenina neprokazuje žádnou vazbu na hydroxyapatitové krystaly in vitro.
Farmakokinetika sloučeniny tetraethylesteru kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden)bisfosfonové byla studována na krysách. Malá množství intravenozní dávky byla též vylučována jako výchozí sloučenina během 24 hodin do urinového podpůrného extenzivního metabolismu. Asi polovina orální dávky uvedené sloučeniny byla u krys absorbována.
Dále budou uvedeny příklady ilustrující tento vynález, přičemž nijak neomezují jeho obsah ani rozsah.
Příklady provedení vvnálezu
Příklad 1
Syntéza tetraethylesteru kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové
2-Aminopyridin (0,2 moly) se smíchá s triethylorthoformiatem (0,8 moly) a etheratem fluoridu boritého a směs se zahřívá na teplotu 150 po dobu 4 hodiny, pak se oddestiluje ethanol, který vzniká během reakce. Triethylformiat se oddestiluje za sníženého tlaku (vakuum). K reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 moly) a směs se zahřívá na teplotu 150 θϋ, vznikající ethanol se oddestiluje. Směs se ochladí a surový produkt se purifikuje pomocí chromatografie (eluentem je směs dichlomethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 29 g (37 %) .
Fyzikálně chemické vlastnosti produktu:
31P-NMR (CDC13) 15,52 ppm 1H-NMR (CDC13):
ppm protony multiplicita přirazení
1.27 12H m ch3
4.21 8H m ch2
4.78 1H d NH
5.57 1H dt CH
6.52 1H d CH (arom)
6.67 1H m CH (arom)
7.44 1H m CH (arom)
8.11 1H d CH (arom)
Hmotnostní spektrum (El Mass): 380 M
334 M-EtOH
243 M-P(O)(OC2H5)2
Příklad 2
Příprava tetraethylesteru kyseliny //(5-chlor-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tlaku moly)
5-Chlor-2-pyridin(0,2 moly) se smíchá s triethylorthoformiatem (0,8 molu) a etheratem fluoridu boritého a směs se míchá při teplotě 150 °C po dobu 4 hodin. Vznikající ethanol se během reakce oddestiluje. Triethylformiat se oddestiluje za sníženého reakční směsi se přidá diethylfosfit (0,4 zahřívá na teplotu 150 °C přičemž se oddestiluje vznikající ethanol. Směs se ochladí a surový produkt se chromatograficky purifikuje (eluentem je směs dichlomethanu a methanolu v poměru 1:1). Výtěžek 26,5 g (32 %). (31-P-NMR 15,20 ppm, CDC13).
(vakuum). K a směs se
Stejným způsobem se připraví:
tetraethylester kyseliny //(3,5-dichlor-2-pyriridyl)amino/methyliden/bisfosfonové (31-P-NMR 14,59 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny //(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové (31-P-NMR 14,15 ppm, CDCl^) tetraethylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové (hmotnostní spektrum (El Mass): 396 M, 350
M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2 tetraethylester kyseliny //(5-nitro-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisf osfonové (31-P-NMR 13,97 ppm, CDC13) tetraethylester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino)methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(5-methoxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3,5-dimethoxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové.
Příklad 3
Příprava tetraethylesteru kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové
2-Amino-3-hydroxy-2-pyridinyl se O-benzyluje benzylchloridem ve dvoufázovém systému a fázi s katalyzátorem (Bristol a kol., Synthesis 1981, 971). 2-Amino-3-benzyloxypyridin (0,1 molu) se rozpustí v dichlormethanu a roztok se ochladí na teplotu 0 °C. K roztoku se přidá kyselina mravenčí a acetanhydrid v poměru 5:3 a směs se míchá po celou noc při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se promyje diisopropyletherem, přičemž se získá 11,4 g 6-methoxy-3-formamidu. 10 ml chloridu fosforitého a 1,5 ml triethylfosfitu se zahřeje na teplotu 60 °C až 70 °C po dobu jedné hodiny. K roztoku se přidá 3-benzyloxypyridyl-2-formamid (0,01 molu) a směs se míchá po dobu pěti hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a chromatograficky se purifikuje (eluentem je směs dichlormethanu a methanolu v poměru 2:1) a získá se 0,8 g tetraethylesteru kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové. Benzylová skupina se hydrogenuje a získá se 0,4 g tetraethylesteru kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisf osf onové (hmotnostní spektrum (El Hass): 396 M, 350 M-EtOH, 259 M-P(O)(OC2H5)2.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny //(6-benzyloxy-3-pyriridyl)amino/methyliden/bisf osfonové tetraethylester kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisf osf onové
Příklad 4
Příprava tetraethylesteru kyseliny //(6-chlor-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové
Diethyljodmethylfosfonat se připraví podle Čada, J. Chem. Soc. 1959, 2266.
6-Chlor-3-aminopyridin se alkyluje pomocí diethyljodmethylfosfonatu, sodného amidu jako zásady, známými způsoby. Získaný diethylester kyseliny 6-chlor-3-pyridinylamino-methylfosfonové (0,5 molu) a N-bromsukcinimid (0,5 molu) se v bezvodém chloridu uhličitém po dobu dvou hodin pomocí 200 V lampy. Pevná látka se odfiltruje, promyje se tetrachlormethanem a roztok se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Získaný diethylester kyseliny
6-chlor-3-pyridinylamino(brommethyl)fosfonové (0,1 mol) se vaří v tetrahydrofuranu s triethylfosfitem (0,1 mol) za teploty 50 °C po dobu 4 hodiny. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (vakuum). Produkt se purifikuje chromatograficky (eluční činidlo je dichlormethan:methanol 9:1). Výtěžek je 5,1 g.
Stejným způsobem lze připravit:
tetraethylester kyseliny //(2-chlor-3-pyriridyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(6-methoxy-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny /(4-pyridinylamino/methylidenbisfosfonové tetraethylester kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3-nitro-2-pyriridyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(2-chlor-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(5-acyloxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové
Vliv na spontánní kostní resorpci stanovený podle vyměšování tetracyklinu v moči u předem označených krys
Použijí se samečkové krys druhu Sprague-Dawley. V prvním týdnu života se tyto krysy podkožně injektují roztokem obsahujícím 10 juCi/ml (7-^H(N))tetracyklinu rozpuštěného ve fyziologickém roztoku. Injekce se použijí dvakrát týdně po dobu 6 týdnů. každé zvíře obdrží celkovou dávku 20 jjCí z tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem. Všechna zvířata dostávaj i běžnou potravu pro rostoucí zvířata a vodu ad libitum. Jeden týden po poslední injekci tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem se krysy zváží a dále se začnou krmit potravou pro dospělé krysy. Pátý den se krysy vyberou náhodným výběrem do skupin a daj i se do individuálních metabolických klecí. Po deset dnů se sbírá moč za 24 hodin. Od druhého dne se podkožně injektuje tetraethylester kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové, sloučenina I, rozpuštěná ve fyziologickém roztoku, přičemž se aplikuje v různých dávkách denně po dobu šesti dnů. Srovnávací zvířata dostávají fyziologický roztok. Měří se objem moči a určuje se radioaktivita ve vzorcích moče pomocí detektoru s kapalným scintilátorem. Údaje se počítají jako poměr ošetřené/srovnávací po každý den pro stanovení maximální inhibice vyměšování tetracyklinu v moči.
Vyměšování nemetabolizovaného tetracyklinu do močového ústrojí a jeho odstraňování z kostí během resorpčního procesu umožňuje nepřetržité monitorování kostní resorpce. V Tabulce 1 (sloučenina I) je ukázána závislost mezi dávkováním tetracyklinu značeného radioaktivním izotopem a inhibováním vyměšování, čímž je indikována inhibice kostní resorpce.
Tabulka 1: Vliv na spontánní kostní resorpci u krys
inhibice vylučování tetracyklinu
%
n průměr (SE)
I 1 mg/kg 5 12.2 (6.4)
10 mg/kg 5 19.8 (5.9)
100 mg/kg 5 50.0 (6.1)
200 mg/kg 5 72.9 (2.6)
Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
Samečkové krys druhu Sprague-Dawley o hmotnosti 200 Í 25 g se zařadí náhodným výběrem z hlediska hmotnosti do skupin a podrobí se anestezi pomocí Hypnorm/Mebunat a Temgesic. Provede se dorsolaterální řez na pravé nebo levé kyčli, čímž se obnaží ischiatický nerv a vyzřizne se část o délce 0,5 cm. Sval a kůže se sešily a zvíře bylo vráceno do klece. Protilehlá noha zůstane neporušená. Sloučenina I se rozpustí ve fyziologickém roztoku a podává se denně podkožními injekcemi o různých dávkách, přičemž se začíná dva dny po chirurgickém zákroku a pokračuje se do dvacátého dne.
fyziologický roztok. Zvířata fluorochromem se ve standardizovaném čase usmrtí 21. dne a vyjme se jejich stehenní kost. Stehenní kost se ponoří do methylmethakrylatu, rozřeže se a zbarví. Metafyzální sekundární spongióza a diafyzální kortikální kost ze stehna histomorfometrické analýza. U srovnávacích krys povrch stehenní kosti zmenšuje v nepohyblivé noze. Jak ukazuje Tabulka 2, sloučenina I zvyšuje v závislosti na dávce povrch
Srovnávací zvířata dostávaj i označená dvoj ím způsobem se podrobí se celkový stehenní kosti v nepohyblivé noze. Nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na rychlost minerální apozice (vrstvení) u kortikální kosti (bližší údaje nejsou uvedeny).
Tabulka 2: Vliv na nepohyblivost indukovanou osteoporózou u krys
Nepohyblivá noha kost stehenní celkový povrch kosti %
Kontrola n průměr (SE)
20 5.3 (0.6)
I 1 mg/kg 4 6.0 (1.3)
37,5 mg/kg 5 17.3 (2.0)
75 mg/kg 5 24.5 (2.5)
200 mg/kg 7 35.5 (1.7)
Vliv na kost in vitro
Právě narozené myši se označí podkožní injekcí 4^Ca čtyři dny před usmrcením. Fragmenty kostí, jež se mikrodisektuji z parientálních kostí, se preinkubují v kultivační půdě s indomethacinem, promyji se a pak se kultivují po dobu třech dnů se sloučeninou I a bez sloučeniny I. Kostní resorpce se stimuluje pomocí hormonu příštítného tělíska (PHT, 10 nM) a měří se inhibiční účinek na stimulovanou resorpci. Jak ukazuje Tabulka 3, nebyla prokázána žádná inhibice resorpce in vitro kromě případů velmi vysokých nefyziologických koncentrací. K určení vazebnosti sloučeniny I ke kostnímu minerálu, se inkubují krystaly tetrahydrátu
C-dinatrium-clodrontu a hydroxyapatitu při teplotě místnosti v tlumivém roztoku kyseliny barbiturové při fyziologickém pH za nepřítomnosti sloučeniny I a za přítomnosti sloučeniny I při různých koncentracích. Po dvou hodinách inkubace se směs centrifuguje a stanoví se procento celkové specificky vázané radioaktivity supernatantu. Do koncentrace 500 ^juM nebyla zjištěna žádná vazebnost sloučeniny I k hydroxyapatitu (Tabulka 3)·
Tabulka 3: Vliv na kost in vitro
Inhibice PTH-stimulova- Vazebnost ke
né resorpce 100 (PTH-x)/PTH inhibice % (SE) kostnímu minerálu
I 1 /xmol/l žádná inhibice n.s.
5 /xmol/l n.s. žádná vazebnost
10 /xmol/l žádná inhibice n.s.
100 /xmol/l žádná inhibice žádná vazebnost
200 /xmol/l n.s. žádná vazebnost
500 /xmol/l · n.s. žádná vazebnost
1000 /xmol/l 12,9 (1.3) n.s.
n.s. = nebylo stanoveno
Farmakokinetika
Biologická dostupnost se určuje z celkového množství sloučeniny vyměšované z moči během 24 hodin nebo z koncentračních dat séra v různých časových intervalech po a intravenózní aplikaci. Vzorky moče a séra se testovací sloučeninu I pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Nad 10 % orální dávky a 14 % intravenózní dávky bylo vyměšováno jako výchozí látka během 24 orálním podání analyzuj i na hodin (Tabulka 4, biologická dostupnost 58 %). Biologická dostupnost sloučeniny I posuzovaná podle koncentračních dat séra byla 44 %.
Tabulka 4: Vyměšování moče AUCo.>« a biologická dostupnost po jednotlivé intravenózní nebo orální dávce *
vyměšování 0-24 h AUCq.;,,.
% dávky F % h * /ig/ml F %
p.0. 7.8 58 60.7 44
i.v. 13.6 138.7
Dávka 114 mg/kg
F = biologická dostupnost
AUCo.><e = oblast pod časovou křivkou hladiny v krvi
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, jež jsou skupinou tetraesterů kyseliny pyridylbisfosfonové, pro použití jako terapeutické onemocnění kosti a jsou specifickou j sou vhodné použití při průmyslové činidlo, zejména pro tedy z hlediska využitelnosti významné pro farmaceutický průmysl

Claims (8)

  1. PATE
    NÁROKY
    1. Tetraestery kyseliny pyridinyl-aminomethylidenbisfosfonové obecného vzorce I
    0R1
    0R2 or3 or4 kde každý z až R4 je nasycená C-^-C^ alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, každý z X a Y znamená nezávisle vodík, nasycenou C-^-C^ alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, halogen, hydroxyl, C^-C^-alkoxy, benzyloxy, acyloxy, nitro, trifluormethylovou skupinu nebo NR^Rg, kde R a R jsou stejné nebo se liší a znamenají vodík, Cý-C^-alkyl nebo -acyl, pro použití jako terapeuticky aktivní činidla.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo, kde C-^-C^-alkyl, zahrnující alkylovou skupinu v alkoxylové a acylové skupině, znamená methyl nebo ethyl a halogen znamená chlor.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo, kde skupiny R^ až R^ jsou stejné, s výhodou znamenají ethyl.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo, kde pyridinylová skupina je 2-pyridinyl.
  5. 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití jako terapeuticky aktivní činidlo, kterým je tetraethylester kyseliny /(2-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3-hydroxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(6-methoxy-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny /(4-pyridinylamino)methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(5-chlor-2-pyridinyl)amino/raethyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(5-methoxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylster kyseliny //(6-amino-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3-nitro-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3,5-dichlor-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(6-hydroxy-3-pyridinyl)amino/methy1i den/b i s fosfonové tetraethylester kyseliny //(5-hydroxy-2-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(3-chlor-5-trifluormethyl-pyridiny1) amino/methyliden bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(2-chlor-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové tetraethylester kyseliny //(6-chlor-3-pyridinyl)amino/methyliden/bisfosfonové
    Μ -Jftetraethy1ester kyseliny //(3-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/methyl iden/bisfosfonové tetraethy1ester kyseliny //(5-nitro-2-pyridinyl)amino/methyl i den/bisfosfonové tetraethy1ester kyseliny //(5-benzyloxy-2-pyridinyl)amino/methyl iden/bisfosfonové.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, pro použití při kostních onemocněních jako jsou osteolytická kostní oneaocněnl zhoubného bujení, Pagetova neaoc a primární a sekundární osteoporóza.
  7. 7. Farmaceutický přípravek pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická onemocnění zhoubného bujení, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza, vyznačujíc! se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle předcházejících nároků 1 až 5, jako aktivního činidla pro výrobu farmaceutického přípravku pro léčení kostních onemocnění jako jsou osteolytická kostní onemocnění zhoubného bujeni, Pagetova nemoc a primární a sekundární osteoporóza.
CZ19963561A 1994-06-09 1995-06-02 Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití CZ291477B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9402001A SE9402001D0 (sv) 1994-06-09 1994-06-09 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
PCT/FI1995/000315 WO1995033466A1 (en) 1994-06-09 1995-06-02 Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ356196A3 true CZ356196A3 (en) 1997-07-16
CZ291477B6 CZ291477B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=20394303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963561A CZ291477B6 (cs) 1994-06-09 1995-06-02 Deriváty tetraesteru kyseliny pyridylaminomethylidenbisfosfonové, farmaceutický přípravek je obsahující a jejich použití

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5866556A (cs)
EP (1) EP0762883B1 (cs)
JP (1) JP3883137B2 (cs)
KR (1) KR100363692B1 (cs)
CN (1) CN1077792C (cs)
AT (1) ATE208622T1 (cs)
AU (1) AU691616B2 (cs)
BG (1) BG63104B1 (cs)
BR (1) BR9508185A (cs)
CZ (1) CZ291477B6 (cs)
DE (1) DE69523914T2 (cs)
DK (1) DK0762883T3 (cs)
EE (1) EE03475B1 (cs)
ES (1) ES2162919T3 (cs)
HK (1) HK1012572A1 (cs)
HU (1) HU228618B1 (cs)
IS (1) IS1801B (cs)
NO (1) NO311069B1 (cs)
NZ (1) NZ287094A (cs)
PL (1) PL180705B1 (cs)
PT (1) PT762883E (cs)
RO (1) RO119433B1 (cs)
RU (1) RU2154482C2 (cs)
SE (1) SE9402001D0 (cs)
SK (1) SK282650B6 (cs)
UA (1) UA43918C2 (cs)
WO (1) WO1995033466A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE293450T1 (de) * 1999-05-21 2005-05-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese
US20020103161A1 (en) * 1999-12-17 2002-08-01 Manfred Weigele Novel heterocycles
IL150059A0 (en) * 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Novel heterocycles
IL150062A0 (en) 1999-12-17 2002-12-01 Ariad Pharma Inc Proton pump inhibitors
DE60126638T2 (de) * 2000-10-27 2007-11-22 Bayer Schering Pharma Ag Bisphosphonsäurederivate zur stärkung von kortikalknochen
US7208481B2 (en) * 2002-02-19 2007-04-24 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein E modulators
TW200413381A (en) * 2002-11-04 2004-08-01 Hoffmann La Roche Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US20050010305A1 (en) * 2003-01-28 2005-01-13 Lee Francis Y. Novel bone graft composite
WO2005009348A2 (en) * 2003-06-25 2005-02-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Substituted purine derivatives
JP2005060303A (ja) * 2003-08-12 2005-03-10 Sutaagen:Kk 不動性骨粗鬆の治療または予防剤
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US447256A (en) * 1891-02-24 Apparatus for flashing and exhausting incandescent electric lamps
US4447256A (en) * 1977-07-20 1984-05-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. N-(Unsubstituted or substituted pyridyl)aminomethylene-diphosphonic acids, herbicidal compositions containing same, their use for herbicides, and process for preparing same
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DK126888A (da) * 1987-03-10 1988-09-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Bisphosphonsyrederivater og terapeutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
EP0282309A3 (en) * 1987-03-11 1990-03-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Azole-aminomethylene bisphosphonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL180705B1 (pl) 2001-03-30
DE69523914T2 (de) 2002-06-27
EP0762883B1 (en) 2001-11-14
AU691616B2 (en) 1998-05-21
NO965228L (no) 1996-12-06
HUT75525A (en) 1997-05-28
EP0762883A1 (en) 1997-03-19
SE9402001D0 (sv) 1994-06-09
UA43918C2 (uk) 2002-01-15
HK1012572A1 (en) 1999-08-06
RO119433B1 (ro) 2004-11-30
HU9603375D0 (en) 1997-01-28
HU228618B1 (en) 2013-04-29
KR100363692B1 (ko) 2003-02-07
US6083938A (en) 2000-07-04
IS4392A (is) 1996-12-02
RU2154482C2 (ru) 2000-08-20
KR970703152A (ko) 1997-07-03
PT762883E (pt) 2002-05-31
NO965228D0 (no) 1996-12-06
ES2162919T3 (es) 2002-01-16
DK0762883T3 (da) 2002-03-11
SK282650B6 (sk) 2002-10-08
US5866556A (en) 1999-02-02
CN1077792C (zh) 2002-01-16
EE03475B1 (et) 2001-08-15
JPH10500977A (ja) 1998-01-27
CZ291477B6 (cs) 2003-03-12
BR9508185A (pt) 1997-08-12
WO1995033466A1 (en) 1995-12-14
IS1801B (is) 2002-01-22
CN1149830A (zh) 1997-05-14
AU2569895A (en) 1996-01-04
JP3883137B2 (ja) 2007-02-21
BG101116A (en) 1998-03-31
BG63104B1 (bg) 2001-04-30
NO311069B1 (no) 2001-10-08
SK157296A3 (en) 1997-06-04
PL317612A1 (en) 1997-04-14
NZ287094A (en) 1998-04-27
EE9600191A (et) 1997-06-16
DE69523914D1 (en) 2001-12-20
ATE208622T1 (de) 2001-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4621077A (en) Pharmacologically active biphosphonates, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
DK174744B1 (da) (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
JP5785939B2 (ja) オキサゾリジノン含有二量体化合物、組成物、ならびに作製および使用方法
CZ304038B6 (cs) Zpusob výroby geminálních bisfosfonátu
KR20110079813A (ko) 이미다조〔1,2－α〕피리디닐 비스포스포네이트
PL174726B1 (pl) Nowe związki fosfonokarboksylanowe i środek farmaceutyczny do leczenia nieprawidłowego metabolizmu wapnia i fosforanów
CZ356196A3 (en) Pyridylbisphosphonates usable as pharmaceutical agent
JP2007500727A (ja) 抗ウイルス処置のための核酸塩基ホスホネートアナログ
IE873457L (en) Heterocycle-substituted diphosphonate compounds.
FI87652B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oktahydropyridindifosfonsyror och farmaceutiskt godtagbara salter och estrar daerav
JPS637526B2 (cs)
JPH07116047B2 (ja) 特定のｇｅｍ−ジホスホネ−ト類含有医薬組成物
EP0753523A1 (en) Amino-substituted bisphosphonic acids
JP2702419B2 (ja) ジホスホン酸化合物
KR20110079669A (ko) 5-아자인돌 비스포스포네이트
CZ134394A3 (en) The use of creatine phosphate and phosphopyruvic acid for the preparation of medicaments for treating tumors and a pharmaceutical based thereon
FI117053B (fi) Pyridyylibisfosfonaatit käytettäväksi terapeuttisena aineena
CA2192456C (en) Pyridylbisphosphonates for use as a therapeutical agent
MXPA96006180A (en) Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent
WO1997008178A1 (en) Novel bisphosphonates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001030788A1 (en) Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use
DK200200115U3 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20150602