CZ302091A3 - Triazole derivatives used as anti-mycotic agents - Google Patents
Triazole derivatives used as anti-mycotic agents Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302091A3 CZ302091A3 CS913020A CS302091A CZ302091A3 CZ 302091 A3 CZ302091 A3 CZ 302091A3 CS 913020 A CS913020 A CS 913020A CS 302091 A CS302091 A CS 302091A CZ 302091 A3 CZ302091 A3 CZ 302091A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- lower alkyl
- dichlorophenyl
- alk
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Triazolové deriváty pro použiti jako antimykotická činidla fel2St-t££!lQÍ!£X
Vynález se týká imidazolových a triazolových derivátů k užiti jako antimykotických činidel, a k užiti těchto sloučenin pro výrobu antimykotických činidel.
bosavadniw S£ hni kg
EP-A-183 147 popisuje beta-substituované aminofenethylazolové deriváty, které jsou používány jako fungicida v zemědělství a zahradnictví. Je popsáno v H. Bdckel: Fungicide Chemistry Advances and Practical Applications, Am. Chem.
Soc. Washington 1986, strany 11 - 12, a G. JSqer, Pesticide Chemistry: Human Welfare and the Environment, vol. I,
- 56, Pergamen Press Oxford 1983, že přes velkou strukturální podobnost mezi azolovou třídou sloučenin jsou často velké rozdíly v biologických vlastnostech a sloučeniny účinné jako fungicidy v zemědělství nejsou nezbytně vhodné pro použiti jako antimykotika v lidské a veterinární medicině. Imidazolové a triazolové deriváty, některé z nich jsou nové, byly nyní nalezeny a máji výborné antimykotické vlastnosti pro užiti v lidské a veterinární medicině.
Podle toho se vynález vztahuje na imidazolové a triazolové deriváty vzorce I
R1 l 3
Ar-CH-N-Alk-Y-/CH_/ -/Z/ -R /1/ c n m ' 2 CH-R
X ve kterém
Ar označuje thienyl nebo označuje fenyl, bifenylyl nebo naftyl, každý z nich je substituován halogenem, nižším alkylem nebo nižSi alkoxyskupinou,
R znamená vodik nebo nižši alkyl,
Alk znamená přímý řetězec nebo větvený řetězec alkylenu majici 1 až 10 atomů uhliku,
Y znamená kyslik, siru, sulfinyl nebo sulfonyl, n označuje nulu, 1 nebo 2,
Z znamená kyslik, siru nebo sulfinyl, m označuje nulu nebo 1, r3 označuje vodik, přimý řetězec nebo větvený alkyl, cyklohexyl nebo označuje fenyl, který je popřípadě substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, nižším alkylem nebo nižši alkoxyskupinou, nebo znáči bifenyl, pyridyl nebo označuje naftyl, který je popřípadě substituovaný halogenem,
X označuje CH nebo N,
R2 znamená vodik nebo nižši alkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adični soli pro použiti jako antimykotická činidla.
Látky podle vynálezu mohou být připraveny uvedením do reakce sloučenin vzorce II
Ar-CO ' 2 CH-R
/ ιιζ ve kterém
Ar a X mají shora uvedený význam, se sloučeninami vzorce III
R3-/Z/ -/CH,/ -Y-Alk-NH, /111/ η £ n £ ve kterém
R3z Zz m, η, Y a Alk máji význam uvedený shora, kde je to vhodné v přítomnosti inertního rozpouštědla redukováním výsledných iminosloučenin vzorce IV
Ar-C=N-Alk-Y-/CH,/ -/Z/ -R3 i a n ro 1 2
CH-R i
/IV/ ve kterém
3
Ar, Alk, Y, Z, R , R , n a m máji význam uvedený shora, kde je to vhodné v přítomnosti inertního rozpouštědla a, je-li to žádáno přeměněním výsledných sloučenin vzorce I, ve kterých
R označuje vodík běžnými alkylačnimi metodami, na sloučeni-j ny vzorce I, ve kterých R znamená nižší alkyl.
_ 4 Sloučeniny II a III jsou uvedeny do reakce například zahřátim reakčni směsi v organickém rozpouštědle. Jestliže sloučeniny III jsou užity formou jejich soli, pak přidáni jednoho ekvivalentu zásady, takové jako trialkylamin, alkoholát sodný nebo hydroxidu alkalického kovu je nezbytné.
Rozpouštědla, která jsou užita, jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorované, takové jako petrolové frakce, perchlorethylen, benzen, toluen, chlorbenzen, xylen, ethery, jako je dibutylether nebo dioxan, alkoholy, jako je butanol, pentanol nebo ethylenglykol, amidy, jako je dimethylformamid a jejích směsi se shora uvedenými rozpouštědly. Složky jsou zahřívány pod zpětným chladičem s odlučovačem vody, dokud se žádná dalši voda z reakce neodděluje. Imlnosloučenina IV získané po odstraněni rozpouštědla je rozpuštěna nebo suspendována v organickém rozpouštědle, následovaném chlazením. Rozpouštědla, která jsou užita, jsou zejména alkoholy, s výhodou methanol, nebo ethery, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran. Redukce se pak provede přidáním redukčního činidla, zejména komplexu kovových hydridů, jako je například borohydrid alkalického kovu, kyanoborohydr1d alkalického kovu nebo aluminiumhydrld lithný, s výhodou borohydrid sodný, při teplotě řekněme mezi -20 °C a refluxni teplotou užitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě od -5 °C do 120 °C.
Všechny běžné metody alkylace jsou vhodné pro zavedeni i
alkylového radikálu R . Například k zavedeni methylového radikálu je možné přidat vodný formaIdehydový roztok ke .sloučenině vzorce I, ve které R^ označuje vodík v alkoholickém, například methanolickém roztoku, zahřát směs k varu a potom co reakčni směs vychladla, dovolit na ni působit redukčním činidlem, s výhodou borohydridu sodného.
V jiném způsobu, sloučeniny obecného vzorce I jsou získá ny reagováním sloučeniny obecného vzorce II s aminoalkáno lem vzorce V
NH2-Alk-OH /V/ redukováním iminosloučeniny, která je získána jako reakční produkt vzorce VI
Ar-C=N-Alk-OH
I 2
CH-R*
I . N ť Xx /VI/
P ll přeměněním výsledné hydroxyaIkylaminosloučeniny vzorce VII
Ar-CH-NH-Alk-OH
I 2
CH-R
/VII/ na odpovídající halogenalkylamlnosloučenlnu obecného vzorce VIII
Ar-CH-NH-Alk-Hal
I 2
CH-R
I
N /VIII4 r
reagováním posledního se sloučeninou vzorce IX
HY-/CH2/n-/z/)n-R3 /IX/ a, je-li to žádáno, přeměněním výsledných sloučenin vzorce I, ve kterých R značí vodík, obvyklými alkylačnlmi metodami
- 6 1 na sloučeniny vzorce I, ve kterých R znáči nižši alkyl,
3 kde Ar, Alk, Y, Z, R , R , n a m ve shora uvedených vzorcích V až IX máji význam definovaný pro vzorec I a Hal znáči halogen.
Reakce sloučeniny vzorce II s aminoaIkoholem obecného vzorce V se provádí v organickém rozpouštědle, při teplotě mezi 0 °C a 180 °c, s výhodou byla užita refluxnl teplota rozpouštědla. Rozpouštědla, která jsou užita, jsou alifatické nebo aromatické uhlovodíky, které mohou být chlorované, takové jako petrolejové frakce, perchlorethylen, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, ethery, jako je dlbutylether nebo dioxan, alkoholy, jako je butanol, pentanol nebo ethylenglykol, amidy, jako je dlmethylformamíd a jejich směsi se shora' zmíněnými rozpouštědly. Imlnosloučenina VI získaná po odstraněni rozpouštědla, je rozpuštěna nebo suspendována v organickém rozpouštědle a roztok nebo suspenze je chlazena. Rozpouštědla, jež jsou užita, jsou zejména alkoholy, s výhodou methanol nebo ethery, jako je diethylether nebo tetrahydro furan. Redukce se provede přidáním redukčního činidla, s výhodou komplexu kovového hydrldu, zejména borohydrldu sodného, při teplotě kolem -20 °C k refluxnl teplotě užitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě kolem -5 °C až +20 °C. Hydroxyalky laminos loučenina VII, která je získána po obvyklém pracovním postupu, je rozpuštěna v organickém rozpouštědle, s výhodou v chlorovaném alifatickém uhlovodíku^ například chloroformu, a roztok je chlazen. Hydroxylové sloučenina VII je přeměněna na odpovídající halogen sloučeniny VIII přidáním halogenačnlho činidla, například trlbromidu fosforečného, reakce se provádí při teplotě kolem -50 °C do teploty místnosti, s výhodou od -20 °C do 0 °C. Reakce sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX se výhodně provádí v alkoholickém, například methanolovém roztoku v přítomnosti zásady, například methylátu sodného nebo hydroxidu alkalického kovu, při teplotě kolem -20 °C do 120 °C, s výhodou při teplotě od 20 °C do 80 °C.
2
R a R nezávisle jeden na druhém, ve vzorci I do IX označuji atom vodíku nebo alkylový radikál majici 1 až 4 atomy uhliku, výhodně vodíkový atom nebo methylový radikál.
Ar značí fenyl, bifenyl, naftyl nebo thienyl, každý z nich je substituován halogenem, nižším alkylem nebo nižši alkoxyskupinou, výhodně 2,4-dichlorfenylem. Alk znáči přimý řetězec nebo větvený nasycený uhlovodíkový radikál majici 1 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů jsou methyl, ethyl, n-propyt, i-propyl, butyl, s-butyl, t-butylové radikály a přimý řetězec nebo větvený pentyl, hexyl, heptyl a oktylové radikály.
Y znamená kyslík, siru, sulfinyl nebo sulfonyl, zejména především siru. Z může znamenat kyslik, siru nebo sulfinyl, r3 znamená atom vodíku, přimý řetězec nebo větvený uhlovodíkový radikál majici 1 až 12 atomů uhliku, cyklohexylový radikál, fenylová nebo naftylové radikály, které mohou být substituovány jedenkrát nebo několikrát halogenovými atomy, hydroxylovými skupinami, alkylovými nebo alkoxylovými radikály majícími 1 až 4 atomy uhliku nebo trifluormethylem, nebo značí bifenyl nebo pyridyl s výhodou 4-chlorfenyl,
4-bromfenyl, 4-jodfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-methylfenyl,
2,4-, 3,4- nebo 2,6-dichlorfenyl, 2-methyl-4-chlorfenyl, cyklohexyl nebo naftyl.
Činidla podle vynálezu máji zajímavé antimykotické vlastnosti a mohou být užita jako léky. Toto působeni může být demonstrováno určením minimální 1nh1biční koncentrace /MICZ pro kvasinky, plísně a dermatofyty.
Činidla podle vynálezu mohou být užita obvyklým způsobem jako tuhé, polotuhé nebo tekuté přípravky formou tablet, kapsuli, prachů, čipků, roztoků, krémů, koupeli, gelů, masti apod. Farmaceuticky tolerovatelná netoxická vehikula nebo doplňky, které jsou normálně užívány pro pevné přípravky jsou trikalciumfosfát, uhličitan vápenatý, kaolin, bentonit, talek, želatina, laktosa a škrob a podobné látky. Příklady vehikuli pro polotuhé přípravky jsou voda, rostlinné oleje a rozpouštědla s nizkou teplotou varu, jako je i-propanol, hydrogenované naftaleny apod.
Činidla podle vynálezu mohou být podrobeny konvenčním farmaceutickým opatřením jako je sterilizace, a mohou obsahovat konvenčni farmaceutické přidatné látky jako jsou ochran né látky, stabilizátory, emulsifikátory, soli pro úpravu osmotického tlaku a pufry. Činidla mohou také obsahovat ostatní terapeutické aktivní materiály vedle sloučenin podle vynálezu.
činidla podle vynálezu jsou normálně složena z farmaceuticky tolerovatelných netoxických vehikuli ve spojeni s jednou nebo více sloučeninami podle vynálezu v účinných množstvích, které vedou ke zmírněni nebo prevenci specifických podmínek, jež máji být léčeny. Jelikož aktivní sloučeniny podle vynálezu vykazuji antimykotické působeni v širokém koncentračním rozsahu, efektivní množství mohou se měnit. Například množství pro topické přípravky mohou být přibližně 0,1 až 10 X celkového farmaceutického přípravku, zatímco v jiných přípravcích množství může být přibližně od 5 do asi 95 X nebo vice. Je výhodné k usnadněni aplikace vytvořit farmaceutická činidla podle vynálezu jako dávkové jednotky.
Činidla podle vynálezu mohou být aplikována k farmaceutickému užiti u lidi a zvířat komerčním způsobem, například topicky, orálně, parenterálně nebo podobným způsobem.
Exaktní program pro farmaceutickou aplikaci sloučenin podle vynálezu nezbytně závisí na požadavcích individuálních případů, povaze léčeni, které například mohou být preventivní nebo léčebné a povahou ovlivněného organismu.
Pro systematickou, například orální nebo parenterální aplikaci, je obvykle vhodné aplikovat aktivní sloučeninu v množstvích kolem 1 až 120 mg/kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, bude také možné distribuovat toto množství na několik dávek /například 3 krát denně/, aby byly dosaženy dobré výsledky. Avšak pro lokalizovanou aplikaci odpovídající méně aktivní sloučenina je nezbytná.
P£Í!<l,ad^_£ro veden i. _ vyná lezu
Přiklad 1 /sloučenina č. 1/ /a/ Příprava meziproduktu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-bromf enylthio/propy ti mi no/ethyI/-1H-imidazolu
14.8 g /0,058 mol/ 2,4-dichlorfenacylimidazolu, 16,8 g /0,059 mol/ hydrochloridu 4-bromfenyIthiopropylaminu a 6,0 g /0,059 mol/ triethylaminu jsou suspendovány nebo rozpuštěny ve 100 ml toluenu a směs je zahřáta pod zpětným chladičem s odlučovačem vody, dokud se žádná další voda z reakce neodděluje. Reakční roztok je pak promyt vodou, organická fáze je sušena síranem sodným a po odpařeni rozpouštědla se získá 27,9 g 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-bromfenylthio/propylimino/ethyI/-1H-imidazolu jako viskosniho oleje, /Výtěžek: 98 %/.
/b/ Příprava finálního produktu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-bromfenyIthio/propylamino/ethy1/—1H-imidazolu
27.9 g /0,057 mol/ 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-brom feny Ithio/propy limino/ethy l/*1H-imidazolu se rozpustí ve
150 ml methanolu, roztok je chlazen na -5 °C a přidá se po porcích 6,4 g /0,169 mol/ borohydridu sodného takovým způsobem, že teplota nepřekročí 5 °C. Reakční směs je potom další 1 hodinu míchána při 30 °C, pak odpařena do sucha a pH upraveno na 1 s poloviční koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Potom je pH reakčního roztoku upraveno na pH asi 12 40% roztokem hydroxidu sodného a několikrát extrahován dichlormethanem. Potom jsou sloučené extrakty promyty vodou a sušeny a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu, tak se ziská olej, ze kterého působením acetonu a kyseliny dusičné se ziská 10,6 g čistého dinitrátu 1-/2-/2,4-dichlorfeny1/-2-/3-/4-bromfenyIthio/propylamino/ethyI/-1H-imidazolu, teploty táni 162 až 179 °C. /Výtěžek: 32 %/.
-10)Přiklad 2 /sloučenina č. 2/ /a/ Příprava meziproduktu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-hydroxypropylimino/ethyI/-1H-imidazolu /sloučenina č. 50/
153z2 g /0,60 mol/ N-/2,4-dichlorfenacy1/imidazolu a 53,0 g /0,705 mol/ 3-am1no-1-propanolu jsou suspendovány nebo rozpuštěny ve 400 ml toluenu a směs je zahřáta pod zpětným chladičem s odlučovačem vody, dokud se žádná voda z reakce neodděluje. Reakční roztok je pak třikrát promyt vodou, organická fáze je sušena síranem sodným a potom co rozpouštědlo bylo odpařeno, se získá 179 g 1-/2-/2,4-d1chlorfenyl/-2-/3-hydroxypropylim1no/ethyI/-1H-1midazolu jako silně vlskosni olej. /Výtěžek: 95,6 X/.
—/2-/2,4-díchlorfenyl/-2-/3-hydroxypropylamino/ethyl/-1H-Imidazol
179,0 g /0,5737 mol/ 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-hydroxypropylimino/ethylAlH-imidazolu se rozpustí ve 300 ml methanolu, roztok sě zchladl na 0 °C a přidá se po porcích 50,0 g /1,322 mol/ borohydridu sodného takovým způsobem, že teplota nestoupne nad 5 C. Po přidáni borohydridu se reakční směs míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny, pak se odpaří do sucha a pH se upraví na 1 polovičně koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Potom reakčni roztok je upraven na pH kolem 12 s 40X hydroxidem sodným a několikrát extrahován dichlormethanem. Po sloučeni, organické extrakty byly promyty vodou a sušeny a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, získá se 169 g surového produktu jako olej. Rekrystalizace oleje z acetonu vede ke 107 g čistého 1—/2-/2,4-d1chlorfenyl/-2-/3-hydroxypropy lamino/ethyl/-1H-imídazolu, teploty táni 77 až 79 °C. /Výtěžek: 51 X/.
1-/2-/2,4-dichlorfeny1/-2-/3-brompropylamino/ethyl/-1 H-i midazo1
12,6 g /0,04 mol/ 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-hydroxypropytamino/ethyI/-1H-imidazolu se rozpustí ve 30 ml chloroformu a roztok je zchlazen na -5 °C. Při mícháni se pomalu přidá po kapkách tribromid fosforečný rozpuštěný ve 20 ml CHClj tak, že teplota se nezvýší nad 0 °C. Po přidáni po kapkách, se přidá 100 ml petroletheru k reakční směsi vedoucí ke 20,5 g krystalického 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-brompropylamino/ethyl/-1H-imidazolu jako dihydrobromidu, teploty táni 140 až 150 °C a ten je ihned uveden do reakce, z důvodů stability. /Výtěžek: 95 X/.
/b/ Příprava konečného produktu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-chlorfenytthio/propylamino/-1H-iroidazolu
5,4 g /0,01 mol/ čerstvě připraveného dihydrobromidu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-brompropylamino/ethyI/-1H-imidazolu a 1,45 g /0,01 mol/ 4-chlorthiofenolu se rozpustí v 50 ml methanolu a přidá se 6 ml 30X roztoku methylátu sodného. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a pak se míchá při teplotě místnosti dalších 14 hodin. Potom je methanol ve vakuu odpařen, zbytek je vychytán v dichlormethanu a organická fáze je třepána s 5% roztokem hydroxidu sodného a promyta vodou. Po sušeni a odstraněni rozpouštědla ve vakuu, zbytek se rozpustí v acetonu a po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina dusičná, vedoucí ke 3,0 g dinitrátu 1-/2-/2,4-di chlorfeny1/-2-/3-/4-chlorfenyIthio/propylamino/ethyl/-1H-imidazolu. Rekrystalizace z alkoholu vede ke vzniku 2,2 g bezbarvých krystalů, teploty táni 168 až 177 °C. /Výtěžek 41 X/.
2
Přiklad 3 /sloučenina č. 3/
Příprava N-alkylové sloučeniny 1-/2-/2,4-dichlorfeny1/-2-/N-methyl-3-/4-chlorbenzylthio/propy lamino/ethyl/-lH-imidazolu
8,18 g /0,018 mol/ 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-chlorbenzylthio/-propylamino/ethyl/-1H-imidazolu se rozpustí ve 100 ml methanolu, přidá se 34,3 g 35% vodného roztoku formaldehydu a směs se vaři 2 hodiny. Reakčni roztok se chladl a potom se přidá 14,6 g borohydridu sodného a směs se michá při teplotě místnosti 14 hodin. Potom je methanol ve vakuu odpařen, ke zbytku se přidá polovičně koncentrovaná kyselina chlorovodíková a pak se přidá 40% roztok hydroxidu sodného, dokud neni dosaženo pH 12, a směs je třikrát extrahována dichlormethanem. Sloučené extrakty jsou promyty vodou a potom je rozpouštědlo odpařeno ve vakuu, čímž vznikne olej. Hrubý produkt je chromatografován na silikagelu /mobilní fáze: ethylacetát/methanol s 10:1/. Ziská se olej a je na něj působeno ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou, což vede ke 2,0 g 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/N-methy1-3-/4-chlorbenzyIthio/propylamino/ethyI/-1H-imidazolu jako dihydro chlorid, teploty táni 170 až 180 °C. /Výtěžek: 21 %/.
Následující sloučeniny byly získány jedním z indikovaných postupů.
I
Alk Y n Z R X sůl teplota •CB
o | O | Ό | 00 | 00 | CO | CJ | CM | O | Φ o | O | |S- | r- | K) | m | |||||
•Γ- | o | 00 | Ό | ΙΛ | CJ | ur | r- | •P- | •r· | 00 | in | in | o> | ||||||
c | c | m | Τ- | τ- | τ- | t— | CJ | r- | fM | >£. | H. | τ- | Τ- | ΙΛ | r“ | r- | |||
« | <0 | <ř | X | X | 00 | ||||||||||||||
o | o | CO | v— | Ι | Ι | Ι | 1 | r | 1 | 1 | Ι | Ι | 1 | 1 | |||||
jc | •r-i | cs- | •ri | 1 | w | <n | 1 | ||||||||||||
M | O | 1 | Φ | O | K) | KI | 00 | m | o* | P- | O | X | X | tn | 00 | O | ΙΛ | ||
*r- | ř- | *4* | Ό | Ό | 4 | IA | v— | 4 | o | u | u | co | 4 | r- | CO | ||||
> | > | O | h- | O | t— | r— | r— | t— | r- | CJ | T— | CM | Q. | a | T— | «— | 00 | v | r- |
Μ X
I I
X X CJ o
I
X
CJ z
I
X cj
X X
I o
I CM
K| | Kl | KI | X | • | KI | |||||||||
O | O | o | CM | Kl | o | |||||||||
Z | z | z | X | o | z | |||||||||
X | X | CJ | X | T— | z | X | ||||||||
CM | CM | X | CM | • | X | CM | ||||||||
4 | ||||||||||||||
o | 4 | |||||||||||||
Kl | —· | CM | m | O | ||||||||||
_( | o | -j | —t | —» | CJ | CJ | O | CM | ||||||
CJ | z | CJ | CJ | CJ | X | CM | z | CJ | ||||||
X | X | X | X | X | CM | X | X | CM | ||||||
cmm | CM | CM | CM | X | X | X | CM | X | ||||||
X | X | X | X | CJ | CJ | CJ | X | X | ||||||
CJ | Z | z | CJ | Z | CJ | Z | CJ | z | CJ | Z | CJ | |||
«J | -J | -J | ||||||||||||
X | X | X | ||||||||||||
c | c | c | -J | |||||||||||
φ | 0» | Φ | X | X | ||||||||||
-j | —J | —J | 4- | 4- | 4- | -J | —/ | CL | a | |||||
X | X | X | X | —J | —J | <_ | c. | C. | X | X | o | o | ||
c | c | c | c | X | X | o | o | O | c | c | c. | t. | ||
v | Φ | Φ | φ | c | c | -J | -J | _j | Φ | Φ | a | a | ||
4- | 4- | 4- | 4- | Φ | Φ | JZ | j: | JZ | 4- | 4— | _j | —j | ||
U | C. | U | u | Μ- | μ- | cj | cj | cj | c. | fc. | X | X | ||
O | O | O | o | Ε | ε | •f— | •γ- | •γ- | o | O | £ | JZ | ||
-J | —t | 3 | 3 | -j | O | o | TO | ΤΟ | ΤΟ | -J | -J | M | JJ | |
X | X | -j | <-* | £ | JZ | c. | c. | 1 | 1 | 1 | £ | £ | Φ | Φ |
c | c | 4- | Μ- | o | cj | 43 | 13 | 4 | 4 | 4 | CJ | u | S | E |
Φ | Φ | 1 | Ι | 1 | 1 | 1 | 1 | 4 | 4 | 4 | 1 | 1 | 1 | 1 |
4- | 4- | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | -4· | CM | CM | Kl | 4 | 4 | CM | CM |
o
CM
1 1 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 | ι i co | co | 1 | 1 |
1 1 | 1 1 | 1 | 1 1 | 1 1 | 1 1 1 CM | CM | 1 | 1 |
OCSOOOOOOOOOOOOOOOOOCOCO
CM c
« c
1 | 1 | -J | Φ | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
CM | CM | X | -J | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | (M |
-N. | ·>. | a | X | -4 | 4. | V» | •4. | 4. | 4. | 4- | 4. | >- | 4. | 4. | •4 | 4. | X | |||
CM | CM | o | -W | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | <M | CM | CM | CM |
X | X | c. | 3 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CJ | CJ | a | J3 | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | O | O | CJ | u | O |
s- | 1 | 1 | 4. | -s. | 4. | s. | *4 | 4 | X | 4. | -4 | 4 | •4 | 4. | 4. | *>. | 4 | •x. | ||
1 | 1 | r- | •t— | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
-J | «/ | -j | -J | -J | -j | -j | —r | -j | —r | |||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c |
Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ | Φ |
M- | *· | «♦- | M- | 'τ- | 'Τ- | 4- | 4- | 4- | 'Γ- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- |
t_ | C. | L | C- | ί- | Ι. | C. | C- | C. | Ι- | C- | u | C. | <_ | u | c. | c. | <_ | t_ | C_ | C_ |
o | o | O | o | ο | o | O | o | O | Ο | o | o | O | O | o | O | O | O | O | O | O |
-J | _J | -J | -J | —/ | —J | —J | -r | -J | —r | —r | -J | -J | ||||||||
.C | JZ | JC | JZ | -C | X | JZ | JZ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ |
u | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | O | CJ | CJ | O | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | U |
•Γ- | •Γ- | •γ- | •Γ- | •ř- | γ- | •Γ- | •γ- | γ- | •γ- | •^ | •r- | •r· | •γ- | •r- | •Γ- | •γ- | γ- | •γ- | •ř— | γ- |
ΤΟ | ΤΟ | ΤΟ | ΤΟ | Ό | ΤΟ | το | Ό | ΤΟ | ΤΟ | TO | Ό | Ό | ΤΟ | Ό | ΤΟ | ΤΟ | ΤΟ | ΤΟ | TO | ΤΟ |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | I | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
•4- | sř | <r | 4- | •4- | *4 | sř | •4 | vt | •4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
s | X | % | % | K | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | ||
CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
*tlOON-000*Ot- | fM | *4- | ΙΛ | r- | OO | O | O | r- | CM | KI | ||
r- r- | r- | r- | r- | Τ-» | r“ | V“ | r· | γ* | CM | <M | CM | CM -4· |
>u
CM
I
I
I | V | ||||||||||||||||||||
ι | _* | ||||||||||||||||||||
ι | ο | 4» | |||||||||||||||||||
a^l | X— | Ο | 00 | Ο | ο | ν | Ο | X— | r* | ΙΑ | 00 | ο | Ο | Ο* | Ο | ||||||
ΟΙ | Ό | •I” | 00 | at | Ο | Μ· | Ό | Ο* | χ— | χ— | 00 | ο | AJ | ΙΑ | Ο* | ||||||
<0 | Ο 1 | X“ | C | ><. | Κ| | ο | X— | χ— | (Μ | r— | κ» | τ— | ν— | OJ | ΑΙ | Τ- | (Μ | AJ | χ— | τ- | |
xai | V) | X | 00 | X | Ο | ||||||||||||||||
ο | 1 | 1 | ο | 1 | | | 1 | | | (Μ | 1 | 1 | I | 1 | Ι | 1 | 1 | 1 | Ι | ||||
aU | <Τ“| | «Λ | I | 1 | 1 | ||||||||||||||||
α | CI | Α- | <0 | X | ΙΑ | Ο | ΙΑ | řC | κι | ΛΙ | ΙΛ | α> | ΛΙ | ο | 00 | κι | ΙΑ | Κ> | 00 | ||
4» | •<1)1 | ΙΑ | •r~ | L | V | X | Α- | κι | 00 | to | Ο* | ΙΑ | 00 | V | χ— | X | Ο | χ— | Μ- | 00 | |
4J | -*j| • | Τ” | > | α | 00 | X | χ— | «— | τ— | χ— | χ— | τ— | ο | πα | ΑΙ | *- | χ— | AJ | χ— | χ— |
ι
ΙΑ τΙ
1*1 Μ Μ
1 I •3 1 ΙΑ 1 1 | Ο Ζ X ΛΙ | o z X AJ | •I o z Í\J | -a o z | o z | aa* u X AJ | o z X Al | |||||||||||||||
I I | κι | Kl | Kl | Kl | ||||||||||||||||||
ι | ο | o | —* | O | a. | a. | O | |||||||||||||||
I | ζ | z | O | Z | <J | o | O | z | ||||||||||||||
1 | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
1 | (Μ | | | 1 | 1 | Al | Al | Al | 1 | Al | Al | AJ | Al | ||||||||||
1 | X | X | X | 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
X | 1 1 | <_» | Ο | ο | z | o | X | z | o | z | o | <-> | z | o | o | t_> | z | ’ Z | o | z | o | |
1 1 | aa* | |||||||||||||||||||||
1 | X | X | ||||||||||||||||||||
1 | al | -J | c | c | a^ | aa* | .J | aa* | a. | |||||||||||||
1 | X | I | aa* | X | 41 | 4) | X | X | X | X | X | —* | .U | |||||||||
1 | C | U | X | C | 4- | 4- | c | c | c | c | c | X | X | X | _* | _* | ||||||
1 | α> | ο | C | 4» | _« | aa* | 4» | 4» | « | 41 | 4» | c | c | c | X | X | ||||||
1 | 4- | 3 | V | 4- | X | X | 4- | 4- | 4- | 4- | 4— | 41 | 4» | 41 | c | c | ||||||
1 | (. | «ll | 4- | t. | —i | a* | -w | 4-> | <. | l_ | L | (a | t. | 4- | 4- | 4- | 41 | 4» | ||||
1 | ο | 4- | Ο | X | . X | 3 | 3 | O | O | O | o | O | s | e | e | 4- | 4- | |||||
1 | ·*- | X | aa* | —* | aa* | —* | X | X | 3 | —< | a* | al | o | o | o | XJ | o | |||||
1 | j: | L. | X | X | X | o | o | 1 | 1 | aU | X | X | X | X | Ca | (a | u | O | O | |||
1 | tí | ΛΛ | ** | ο | c | 4J | 4J | 4* | 4* | 4- | O | o | O | O | X | X | X | •r-» | •i-x | |||
κ> | ι | 1 | 4) | 1 | 41 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
κ | 1 1 | *4 | Μ- | Ε | at | X | X | 4- | a | a | Μ- | Μ- | Μ- | xt | xt | -4 | -4 | -4 | «4 | Μ- | -4 | χ4 |
1 1 | Ο | |||||||||||||||||||||
ΑΙ | ( 1 | | I | Ι | m | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | Ι | Ι | Ι | 1 | 1 | 1 | 1 | • 1 | 1 | Ι | 1 | 1 | |
C | V 1 1 1 1 | Χ- | - | ΛΙ | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
> | 1 1 1 a | ΙΑ | <Α | O | o | o | o | o | o | o | O | O | o | o | o | O | o | o | o | o | o |
< | 1 1 1 AJ 1 Xa 1 Al 1 X I O 1 Xa 1 1 1 | 1 Al >a Al X O X 1 | 1 Al '•a Al X O X» 1 | 1 Kl Xa Al X O Xa 1 | 1 κι xa Al X o •a. 1 | 1 Kl Xa Al X O Xa 1 | 1 Kl Xa Al X O Xa 1 | 1 Kl X Al X o Xa 1 | 1 Kl Xa Al X o *a 1 | 1 Kl Xa Al X O Xa 1 | 1 Kl Xa Al X O Xa 1 | 1 Kl Xa Al X u Xa 1 | 1 K| Al X <-> X. 1 | 1 Kl Xa Al X O xa. 1 | 1 Kl Xa Al X O xa | 1 Kl •χ. AJ X u 1 | 1 Kl xa Al X u 1 | 1 Kl X. Al X o Xa 1 | 1 Kl Xa Al X u x*a | 1 Kl AJ X o Xa 1 | |
1 1 | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | |||||||||||||||
v | 1 | X | X | X | X | X | X | ||||||||||||||
Z | 1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ta, | u | u | u | u | o |
1 1 | aj | .U | aa* | aa* | a* | a* | «/ | aa* | a. | aU | —* | aa* | a. | aj | a^ | ||||||
1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
1 | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | |
1 | 41 | 41 | 41 | 41 | 4» | 41 | 4) | 41 | 4» | 4» | 4» | 4» | 4> | 41 | 41 | 4» | 41 | 41 | 4> | 4» | |
1 | 4- | 4— | 4— | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | |
1 | (. | la | U | (. | I. | (. | <- | u | (. | '4. | «_ | U | L | C. | f- | (. | t- | U | t- | t_ | |
1 | o | O | O | O | O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | O | O | O | o | O | O | |
1 | aa* | aa* | aa* | a* | aa* | a* | * | a* | aJ | a^ | aU | a^ | a^ | -j | aa* | aa* | ~* | ||||
1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | jc | |
1 | o | O | O | O | o | O | o | o | u | V | O | O | u | O | o | u | O | o | u | u | |
1 | •r- | ·»” | •r- | •r- | ·«“ | r- | •f | •r· | -r- | -ř- | •í— | •r- | ·*» | •r- | •t~ | •r· | •r- | ι- | |||
1 | XJ | XJ | XJ | xj | xj | ό | •o | XJ | XJ | o | Ό | XJ | XJ | XJ | XJ | XJ | XJ | XJ | XJ | Ό | |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
1 | x4 | *4 | χ4 | 4 | χ4 | «4 | at | -4 | χ» | •4 | at | xt | x* | at | xt | xt | at | at | χ4 | at | |
c. | 1 | 4 | X | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
< | 1 1 | Al | AI | AJ | Al | Al | Al | Al | AJ | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | AJ | Al | Al |
• | v 1 1 | Ό | A- | 00 | Ο» | O | r- | Al | K| | x* | in | Ό | Α- | 00 | <A | C3 | a— | Al | Kl | x4 | IA |
>o | 1 | »4 | -4 | >4 | -4 | IA | la | IA | IA | IA | ΙΛ | ΙΛ | ΙΑ | IA | IA | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό |
I
I re o o
a
4» •3 (A tn ee i
P>- M
JME <
oe
ΜΛ
Φ | ♦**> Φ O | ♦r^ Φ •U O | •1^ Φ O | |||||||||||||||||
τ- | in | O | tn | tn | -t | Cí | st | O | X | tn | tn | o | ||||||||
CO | CJ | fs- | ÍM | st | X | tn | st | ·»— | tn | o | tn | x | X | o | •r· | ·*· | ||||
Τ- | v- | t— | Τ- | v- | τ- | t- | Λ. | T— | cu | τ- | Τ- | r- | cu | C | c | c | ||||
00 | T— | X | in | <n | IM | (A | ||||||||||||||
Ι | 1 | 1 | Ι | 1 | ΙΛ | Ι | 1 | je | 1 | 1 | Ι | Ι | 1 | 1 | O | O | OO | O | ||
t— | t | (0 | Jt | |||||||||||||||||
00 | <t | st | v— | oo | O | o | X | 00 | Ό | r— | o | CU | tn | M | IA | |||||
N· | IM | o | IM | τ» | X | τ— | 00 | k | st | X | tn | o | X | o | •1— | •r· | «r· | |||
r- | r— | T“ | T— | t— | T— | t- | X | a | v | r— | τ- | T- | T— | v— | > | > | > | |||
Ο | ||||||||||||||||||||
tn | o | ÍM | ||||||||||||||||||
o | •M | X | ||||||||||||||||||
z | X | • | st | |||||||||||||||||
tn | tn | tn | X | tn | • | tn | tn | O | ||||||||||||
o | o | o | • | o | J | o | o | CO | ||||||||||||
z | 2 | z | al | o | z | O | z | z | cu | |||||||||||
X | X | X | cj | (Μ X | X | X | X | X | ||||||||||||
ÍM | IM | ÍM | X | X | ÍM | IM | IM | IM | cu |
»t
o | tn | tn | tn | tn | tn | ||||||
IM | o | o | o | o | o | a. | |||||
O | z | z | z | Z | z | o | |||||
CU | X | X | X | X | X | X | |||||
X | cu | cu | cu | cu | IM | cu | 1 | 1 | 1 | ||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 1 | X |
o | z o z | o z | o z | Z O | z o z | o z | CJ | o | o | z | o |
1 | X JS | X X | —J X | X | aí X | al X | —í X | X | |||||||||||
cu | aí | al | Jí | +t | c | c | c | c | c | c | |||||||||
1 | X | X | re | re | re | re | re | re | re | re | |||||||||
s | X | X | 8 | 8 | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | |||||||||
X | aj | -j | re | v | aí | al | k | k | k | k | k | k | k | k | |||||
JS | u | X | X | JS | JS | X | X | O | O | o | O | O | o | o | o | ||||
+> | X | j | aí | Cí | Cí | o | o -» | -í | -J | 3 | 3 | aí | at | í | -í | -j | -í | ||
re | M | X | X | re | re | -j | -» X | X | X | o | o | -í | ai | X | JS | X | X | X | X |
8 | 3 | JS, | JS | x | x | jt | J< c | c | c | Jí | 4- | 4- | Cí | Cí | Cí | <t | o | Cí | |
1 | X | +· | *» | o | o | X | x » | re | re | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | 1 |
cu | 1 | re | re | X | X | Cí | Cí 4- | 4- | 4- | St | •f | st | st | st | st | st | st | st | st |
1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | i | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 o | cu o | 1 | 1 | |
to | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ||
tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn | •n | tn | tn | tn | tn | tn | tn | tn |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
cu | ÍM | cu | IM | cu | cu | cu | M | cu | cu | cu | cu | cu | IM | cu | cu | cu | cu | cu | cu |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X . |
CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | o | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | . X | X | X | X | X | x | X |
aí | re·^ | aí | aí | al | al | aí | aí | ||||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
c | C | c | c | c | e | c | c | C | c | c | c | c | c | C | c | c | c | ||
re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | re | ||
4- | 4- | 4— | 4- | 4- | 4— | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4« | 4- | 4- | aí | |
k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | k | X | aí |
o | o | O | O | o | o | O | O | o | o | O | O | o | o | O | O | o | o | c | X |
aí | —i | —í | al | aí | ai | aí | aí | aí | aí | aí | aí | aí | « | c | |||||
JS | X | X | JS | JS | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | 4- | re |
Cí | u | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cí | Cl | k | 4- |
·«— | •r· | π- | •f- | s— | ·»- | •f— | •r· | f- | ·»“ | ·»« | •ř- | ·»· | •1— | •r· | o | 8 | |||
x | X | X | Χ | X | X | X | X | TJ | TJ | X | X | X | X | X | X | X | X | al | O |
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | | | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | X | k |
st | st | st | st | st | st | st | st | St | st | st | St | st | St | st | st | sf | st | u | X |
4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 | 1 |
m | ni | ni | CU | ni | ni | ni | CU | CU | CU | (M | CU | IM | ni | ni | cu | CU | cu | «t | st |
< 00 | cu | tn | st | in | Ό | fs. | oo | o | o | ni | tn | st | tn | X | X | oo | X | o | |
oo | 00 | oo | 00 | oo | oo | oo | oo | o | o | X | X | X | X | X | X | X | X | o |
ί
1 1 | •m | ··—< | •T-> | ·<—» | •rn | ||||||||||||||||||
1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||||||||||||||
1 | —J | —Λ | _J | -J | |||||||||||||||||||
1 | o | O | o | o | o | O | 0 | ||||||||||||||||
<tkl | ΙΛ | Γ- | aj | Ό | AJ | Ό | o | o | o | LA | o- | •0 | 0 | A- | |||||||||
CJl | •T— | •f- | Μ- | Ό | ΟΟ | T— | a— | o* | in | Ο- | ΙΛ | Ο- | Ό | -τ- | •T- | Α- | -r- | c | -r- | -4 | |||
<0 | O 1 | ε | c | ε | Τ- | v- | T— | AJ | τ- | τ- | Τ- | τ- | τ- | τ- | ε | c | Τ- | C | -M | >b | τ- | ||
4J | --.1 | « | OT | OT | Ό | OT | w | w | « | X | Ι | ||||||||||||
O | 1 | o | O | O | Ι | 1 | 1 | 1 | Ι | Ι | Ι | Ι | ι | Ι | σ- | o | o | Ι | o | 3 | JC | ||
•—1 | JC | JC | JJ | τ— | J£ | 00 | JC | a | OT | 00 | |||||||||||||
a | Cl | w | OT | M | -4 | oo | oo | AJ | o | Kl | m | AJ | o | O | OT | OT | u | N | X | ||||
0 | *01 | •r— | -r- | -r- | ΙΛ | r- | o | O | o | IA | X | -4 | 00 | Ό | -r- | •l— | Γ— | -f- | O | b | Kl | ||
4J | -Ml 1 1 | > | > | > | τ— | 1— | τ- | Al | T— | v- | t— | t— | > | > | t— | > | b | a | T— | ||||
1 1 1 | Ο | ||||||||||||||||||||||
1 | Kl | a | AJ | Kl | Kl | Kl | |||||||||||||||||
1 | o | —i | X | o | o | o | o | ||||||||||||||||
1 | z | CJ | ΙΛ | z | z | AJ | z | ||||||||||||||||
•3 | 1 | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||||||||
W | 1 | Al | Al | «- | Al | Al | CA | Al | |||||||||||||||
1 1 | Kl | A? | |||||||||||||||||||||
1 | o | Kl | Kl | a | |||||||||||||||||||
1 | —1 | —i | —j | z | o | O | —J | ||||||||||||||||
1 | O | CJ | O | _l | o | X | z | z | CJ | ||||||||||||||
1 | X | X | X | O | X | AJ | X | X | X | ||||||||||||||
1 | 1 | 1 | Al | Al | aj | X | Al | X | Al | 1 | Al | Kl | |||||||||||
1 | X | 1 | X | X | X | X | X | X | Z | o | X | 1 | X | X | 1 | X | |||||||
X | 1 | | cj | z | u | Z | CJ | Z | u | o | CJ | o | —J | z | cj | Z | o | o | z | o | Z | |||
1 | X | X | |||||||||||||||||||||
1 | c | c | |||||||||||||||||||||
1 | 0 | 0 | |||||||||||||||||||||
1 | -J | —u | —J | 4- | 4- | ||||||||||||||||||
1 | X | X | X | m | X | X | X | b | b | ||||||||||||||
1 | c | c | c | X | X | c | c | c | o | o | |||||||||||||
1 | 0 | 0 | 0 | c | c | 0 | 0 | 0 | —J | -J | -J | ||||||||||||
1 | 4- | 4— | 4- | 0 | 0 | 4- | 4- | 4- | X | JS | -J | «1 | X | X | X | X | X | ||||||
1 | b | u | b | 4— | 4— | —J | b | b | b | 0 | 0 | X | X | TJ | -o | tj | TJ | TJ | |||||
o | o | O | B | B | X | X | O | o | O | •ř— | •r— | JJ | JJ | ·»- | 4- | -T- | •T“ | •r- | |||||
1 | «f | O | O | „j | -J | 3 | 3 | tj | Ό | 4- | 4- | b | b | b | b | b | |||||||
1 | X | X | X | u | b | o | O | X | —j | -j | 1 | 1 | 0 | 0 | X | X | X | X | X | X | |||
1 | u | o | 0 | XI | JO | c | c | o | 4- | 4- | o | Ό | c | c | a | a | a | a | a | c | |||
1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 4 | x | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | |||
ot | 1 1 | -4 | -4 | -4 | -4 | -4 | 4- | 4- | -4 | -4 | -4 | Al | Al | AJ | Al | AI | AI | AI | -4 | -4 | 4- | ||
AI | 1 1 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
C | 1 1 1 1 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | T- | |||
X | 1 1 1 | V» | CO | CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co | CO | co |
1 | 1 | 1 | 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | Kl | K| | Kl | Kl | Kl | K| | Kl | Kl | Kl | Kl |
n | -η | *n | -«n | >» | X. | Ά | X. | X» | X» | X» | X» | X. | x. | X» | -x | X. | -x | ||
Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | Al | AJ |
X | X | X | s | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
O | O | u | o | CJ | O | CJ | o | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | o | CJ | CJ | CJ | CJ |
-- | *·» | -n | n | ·*» | A. | X. | X» | •x | •x | X. | X. | X» | x> | X» | •x | X» | X. | ||
1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
κ>
x
X | X | X | X | X | X | X | X | X | O | X | X | X | X | X | x | X | X | x |
_/ | -J | —» | -J | —J | _/ | -J | ||||||||||||
X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||
c | c | c | c | c | c | c | c | c | C | c | c | C | ||||||
X | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
c | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | |||||
0 | b | b | b | b | b | b | b | b | b | b | b | b | b | |||||
4- | o | O | o | o | O | O | O | O | o | O | O | O | O | |||||
X | <_J | _< | _t | M | >0 | M | -J | -J | —J | —J | ||||||||
X | JSÍ | JS | X | X | X | -J | 0^ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||
O | -M | 0 | 0 | 0 | 0 | X | X | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
-C | X | •f— | -r- | -r- | •ř— | X | -M | r- | -r- | t- | ·»“ | -γ- | -T- | -r- | -r- | |||
00» | M | c | TJ | TJ | T3 | TJ | c | 4- | *· | TJ | TJ | TJ | Ό | TJ | ΤΟ | TJ | •a | TJ |
>s | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
B | -4· | -4 | «4· | 4- | c | e | -4 | -4· | M· | *4 | -4 | -4 | -4 | -4 | -4 | |||
O | 1 | X | X | X | X | X | t— | 1 | | | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
-4- | 4-· | Al | Al | AI | Al | X | T- | w·» | Al | AI | AI | Al | Al | Al | Al | Al | Al | |
T· | Al | Kl | -4· | ΙΛ | -O | |X | 00 | o- | O | T- | Al | K| | -4 | ΙΛ | -O | Γ- | 00 | O- |
O | O | O | O | O | O | a | O | o | T— | T- | T- | t— | T— | T— | r- | t— | T- | T“ |
T | T“ | t— | T- | T— | T“ | T- | T— | T- | T* | T— | T“ | T— | T- | T- | T- | T- | T- | T— |
o •ΙΌ
I x
Al
O
Al
I
I i
o «γΙ
1 1 1 •Ssl Ul | N· tO | r- | ur ΙΌ | Φ -U O •Γ- | a> —j o | 4» «rf o ♦r· | 4> O | T— Ό | 4* «j O «ί- | 4» O •ί- | O O | *4* | -t fU | O f*. | ||||||
•r- | ni o | 4- | O st | |||||||||||||||||
<0 | O 1 | v- | V— | v- | Ul | c | c | Γ | c | c | Τ- | v— | ο | α | V“ | r*· | τ- | Τ- | ||
-M | -«.1 | v | CO | IA | IA | Γ- | IA | IA | IA | IA | ||||||||||
O | 1 | 1 | | | O | O | I | st | O | O | Ι | 1 | O | O | 1 | 1 | Ι | Ι | |||
u | •f— 1 | | | 1 | JC | JC | JC | JC | JU | ||||||||||||
a | Cl | CO | 00 | (A | IA | Ό | (A | IA | O | Ό | IA | IA | o | IA | *— | st | CU | |||
φ | •ml | CJ | m | O | sř | •r- | •f— | 00 | •r | •r- | st | Ul | •r- | •í— | st | O | m | t— | K | |
-u>l * | t— | o | V | CO | > | > | v | > | > | T— | v- | > | > | r- | > | v | r- | r- |
ni ni i*i ni ni
1 | o | o | O | O | u | o | |
1 | SE | Z | z | X | o | z | |
•3 | 1 | X | X | X | z | X | X |
(rt | 1 * | f\l | <M 1 | 1 CU | CJ | (M | CU |
NT | m | 1*1 | NT | 1*1 | ||||
O | o | o | o | o | ||||
Z | z | z | z | z | «—» | |||
X | X | X | X | X | O | |||
ru | ru | 1 | (M | 1 | ru | 1 | ru | X |
X | X | X | X | X | X | X | X | X |
CJ z | o z | CJ | z u z | Z CJ | Z o z | CJ z z | Z CJ | o |
x
1 1 | «J | _u | «rf | _i | -u | |||||||||||||||
1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||||||||
1 | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | |||||||||
1 | 4) | 4» | 4» | 4» | 4» | 4» | 4> | 4> | 41 | 4> | 4» | |||||||||
1 | 4- | 4- | 4- | 4- | «»- | 4- | 4- | 4- | 4— | 4- | «Τ- | |||||||||
1 | b | C. | b | b | b | C. | b | C. | b | b | Ι. | |||||||||
1 | O | O | o | o | o | O | O | O | O | O | O | |||||||||
1 | -u | _> | «rf | —J | «J | -J | ||||||||||||||
1 | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | ||||||||
1 | c | o | u | o | o | o | u | O | o | o | o | o | ||||||||
1*1 | 1 | 4» | 1 | 1 | 1 | | | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||||||
X | 1 1 | 4- | st | sř | X | X | st | st | X | X | X | st | st | X | X | -t | *t | st | st | st |
l*J | V 1 1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |
c | 9 1 1 1 1 | Γ- | r— | t— | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | • | 1 | 1 | 1 | 1 | |
>- | 1 1 1 a | ΙΑ | CA | CA | / o | o | o | o | o | o | o | o | CA | o | o | o | CA | o | o | CA |
1 t | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | |||
1 | NI | NI | NI | st | st | -t | st | IA | Ul | NI | Ul | Ul | Ό | Ό | Ό | Ό C | C | NI | |
1 | s«s | -s. | S·» | Ss. | ss. | ss. | s«s | Ss. | s. | X | 's. | s^ | X. | S«. | «χ 4» | 4> | X | ||
1 | ru | ru | ru | <11 | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru _» | <ii | ||
1 | X | z | X | Z | X | X | X | X | X | z | X | X | X | X | X | X X | X | X | |
JC | 1 | α | CJ | CJ | O | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ o | O | CJ |
—1 | 1 | •s. | •s. | -s | Ss. | -s. | Ss. | Ss. | ^s | s^ | Ss | «s. | s«s | S. | X. | •x | sx 4» | 4) | X. |
< | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 TO | to | 1 |
ce | 1 X | | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
9 1 | HA | ||||||||||||||||||
I —1 | —t | —Γ | —i | «j | —, | -a | _j | -a | «J | -u | |||||||||
1 X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |||
1 c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | c | |||
i a> | 4» | 4> | 41 | 4» | 4» | a> | v | 4» | 4» | « | 4) | 41 | 4» | 4> | v | 4» | |||
1 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4- | 4* | 4- | 4- | 4- | 4- | 4— | «τ- | 4- | 4- | 4- | 4- | |||
l t. | b | b | b | b | b | b | X | b | b | b | b | b | ο | b | b | b | b | ||
1 o | O | O | O | O | O | O | c | o | O | O | O | O | o | O | O | o | O | ||
| _J | —J | _/ | -J | -J | 4> | «rf | _4 | —t | sj | -J | |||||||||
1 JĚ | x | X | JĚ | X | JĚ | X | 4- | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | «rf | |
i o | o | o | o | o | O | o | b | u | o | o | o | u | o | o | o | o | u | X | |
1 ·ι- | •γ- | •γ- | •γ- | •t— | •f— | •r· | O | «ι- | •T· | •F- | •γ- | •f“ | •γ- | •γ- | •γ- | -M | |||
1 TO | ΤΟ | ΤΟ | ΤΟ | TJ | TJ | •o | -J | ΤΟ | TO | Ό | ΤΟ | Ό | Ό | ΤΟ | ΤΟ | Τ» | ΤΟ | 4- | |
1 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | X | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | I | 1 | (0 | |
1 st | st | st | st | st | «t | st | u | st | st | «t | st | st | st | st | st | st | st | c | |
u | 1 x | 4 | 4 | X | 4 | 1 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 1 | ||
< | 1 (M 1 | ru | ru | ru | ru | ru | ru | st | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | Τ- |
1 1 τ- | ru | NI | st | Ul | Ό | fs- | oo | θ' | o | r- | ru | NI | st | Ul | Ό | (S. | 00 | Ο* | |
• | Ι ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | ru | NI | NI | NI | NI | NI | NI | NI | NI | NI | NI |
Krf | l «— | T— | v— | v | v- | Ί— | r- | r- | r- | T- | T- | T— | T- | r- | t— | T- | r— | T- |
Přiklad A
Tableta obsahující 200 mg aktivni sloučeniny pro orálni aplikaci g sloučeniny čislo 96 a 1 g laktosy byly granulovány s 1 ml 10% vodného roztoku polyvinylpyrrolidonu K25. Směs byla protlačena skrze šito o velikosti ok 3 až 5 mm a byla sušena. Tato sušená směs byla homogenizována přes šito s velikosti ok 0,8 až 1,25 mm a pak smišena s 0,58 g mikrokrysta lické celulosy /Avicel PH102/, 30 mg Na karboxymethylového škrobu a 2 mg magnesium stearátu. Výsledná směs byla stlačena na 10 tablet.
Přiklad B
1% roztok pro topickou aplikaci
Dostatek polyethylenglykolu 400 bylo přidáno k roztoku 1 g sloučeniny č. 96 v 50 ml purifikované vody k vytvořeni celkových 100 ml roztoku.
Přiklad C
1% mast pro topickou aplikaci g tekuté vaseliny bylo roztaveno na vodné lázni s
3,5 g Alfol 16 /četylalkohol/ a 0,1 g chóiesterolu a přidá se roztok 1 g sloučeniny č. 96 ve 29,4 g purifikované vody. Při pomalém chlazeni byla tato směs homogenizována k vytvořeni 100 g masti.
Přiklad D
1% injekční roztok /ampule obsahující 100 mg aktivní sloučeniny/ g sloučeniny č. 96 a 0,3 g směsi 2 části methyl-p-hydroxybenzoátu a jedné části propyl-p-hydroxybenzoátu byla rozpuštěna a zhotovena se 300 ml vody pro injekci a roztok byl filtrován přes membránový filtr velikosti pórů 0,2 ^um ke sterilizaci a odstraněni části a pak dispensována do ml ampuli za aseptických podmínek.
Trichophyton mentagrophyt Trichophyton rubrum Trichophyton verrucosum Microsporum canis Epidermophyton floccosum Microsporum gypseum Candida albicans Candida tropicalis Aspergillus fumigatus Mucor tnucedo plus Mucor mucedo minus Absidia ramosa
Příklad Ε
Antimykotická aktivita sloučenin byla měřena in vitro určením minimální inhibični koncentrace /MIC/ pro kvasnice, plísně a dermatofyty.
dermatofytú, 2 kvasnice a 4 plísně byly užity pro tes tování s houbami, jak následuje:
/Tri.ma/ /Tri.ru./ /Tri.ve./ /Mi.can./ /Ep.flo./ /Mi.gyp./ /C.alb./ /C.trop./ /Asp.fu./ /Mu.mu*/ /Mu.mu”/ /Abs.ra./
Minimální inhibični koncentrace /MIC/ byla určena v sériových dilučnlch testech v testovnich zkumavkách. Objem tekutého živného média v každé testovné zkumavce byl 4,5 ml.
Substance byly rozpuštěny v DMSO a zředěny sterilní des tilovanou vodou na 10 koncentrací /100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12, 1,56, 0,78, 0,39 a 0,19 ^ug/ml/. 0,5 ml z každého těchto dilučnich stupňů bylo přidáno k tekutému živnéao médiu. Tak konstantní koncentrace rozpouštědla ve všech živných médiich byla zaručena, nezávisle na koncentraci aktivní sloučeniny. Srovnávací roztok, který obsahovat jenom rozpouštědlo v příslušných koncentracích, byt zahrnut při prováděni každého z testů.
Individuální kmeny byly přechovávány na Sabouraudově/ sladových agarových sešikmeních a před použitím v testu pro šly pasáži na modifikovaném Sabouraudově tekutém živném médiu. Kmeny pak byly sklizeny, promyty a přeměněny na suspen zi McFaerland 3 v případě kvasinek a plísni a McFaerland 4 - 5 v případě dermatofytů.
Množství inokulovaného materiálu /inoculum/ bylo
100 ,u1/testovni zkumavka /inokulačni hustoty: kvasinky • 3 4 kolem 10 /ml, plísně kolem 10 /ml, dermatofyty kolem
10^/ml/. pH tekutého živného média bylo 6,0. Po uskutečnění inokulace houby byly inkubovány při 22 °C 14 dni.
Pak byly určeny MIC. Koncentrační stupeň, při kterém dále viditelný vzrůst nebyl patrný při makroskopické inspekci, byl užit pro určeni MIC. Jako srovnávací látka byl užit 1-/2-/2,4-di chlorfeny1/-2-/2,4-di ch LorfenyImethoxy/ethyl/-1H-imidazol /sloučenina A/.
• l | to | IA | O | to | |
w | • | | oj | X | X | x |
Xi | <0 1 | X | Al | IA | OJ |
< | u l a | Ό | t— | ÍM |
IA | IA | IA | Ό | Aí | AJ | IA | to | o | to | o | ||
X | AJ | Aí | IA | r- | T* | X | OJ | X | Ol | o | X | o |
Aí | X | X | X | X | X | AJ | X | O | X | o | IA | o |
V | O | >O | τ- | IA | τ- | o | IA | o | t— | AJ | r- |
1 1 | AJ | ia | IA | IA | |
• | 1 1 | r— | AJ | X | X |
3 | 3 1 | X | X | Al | AJ |
ε | S 1 1 | řA | Ό | τ* | τ— |
AJ | AI | IA | Ό | o | IA | IA | AJ | to | AJ | IA | AJ | a |
T— | <r— | X | IA | X | AJ | X | r- | OJ | V | AJ | . r- | X |
X | X | Al | X | to | X | AJ | X | X | X | X | X | O |
m | řA | τ— | v- | OJ | O | r- | řA | Ό | ΓΑ | O | řA | IO |
1 1 OJ | IO | ia | IA | |||
• | + 1 | ▼— | OJ | X | X | |
3 | 3 1 | X | x | Al | AJ | |
£ | S 1 • | řA | Ό | r- | T* |
to | 00 | IA | Ό | IA | to | to | to | to | 00 | IA | to | IA |
OJ | X | IA | X | OJ | OJ | OJ | OJ | Ο- | X | OJ | X | |
X | X | AJ | X | AJ | X | X | X | X | χ | Al | X | AJ |
Ό | O | r- | r- | v | Ό | Ό | o | Ό | O | v | Ό | T- |
« | 1 to | to | IA | IA | |
a | • | | OJ | Ol | X | X |
«η | 3 1 | x | x | AJ | AJ |
< | M- 1 | Ό | O | v· | r- |
AJ | 00 | IA | oo | AJ | O | IA | 00 | o | to | O | ||
T— | ο- | X | o. | r— | IA | X | Ο- | X | OJ | o | X | o |
X | χ | AJ | X | X | X | AJ | Χ | to | X | o | to | o |
řA | o | r- | o | IA | r— | r- | o | OJ | Ό | r— | OJ | v |
MIC values /.ug/ml/
a » | OJ | to | to | to | |
o 1 | T- | Ol | X | OJ | |
• | £. 1 | X | X | Ol | X |
O | 4-1 | 1 | to | O | Τ- | O |
1 1 • | | Ol | LO | Ο | IO | |
JO 1 | r— | OJ | X | OJ | |
• | —J | | x | X | to | X |
O | ro 1 1 i | to | Ό | oj | Ό |
V 1 * 1 | «0 | 00 | to | OJ | |
e | a i | o- | 0- | OJ | «— |
•f· | X 1 | * | X | X | X |
ε | a> l 1 a | o | O | Ό | M |
v 1 • | | oo | Ό | to | to | |
• | O 1 | 0- | to | X | OJ |
a | —1 | | X | X | Ol | X |
UJ | Μ— 1 | O | τ— | r— | O |
AJ | IA | IO | 00 | o | Ό | to | to | 00 | AJ | IA | IA | IA |
r- | X | OJ | Ο- | IA | IA | OJ | OJ | Ο- | T- | X | AJ | X |
X | Al | X | Χ | X | X | X | X | χ | X | AJ | X | AJ |
řA | r— | o | o | V | r- | O | Ό | o | řA | T- | >0 | r- |
to | IA | IA | o | AJ | AJ | IO | AJ | AJ | to | IA | IA | o |
OJ | X | X | to | T· | V | OJ | T- | T~ | OJ | X | X | X |
X | AJ | AJ | X | X | X | X | X | X | X | Al | AJ | to |
Ό | T | r— | O | řA | IA | Ό | řA | řA | o | r· | τ- | OJ |
AJ | oo | AJ | o | Al | o | AJ | Al | to | AJ | IO | IO | to |
τ— | Ο- | T· | to | T· | to | T~ | T- | OJ | T“ | OJ | Ol | OJ |
X | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
IA | O | řA | o | řA | (3 | řA | řA | Ό | IA | Ό | Ό | Ό |
AJ | 00 | AI | O | to | 00 | AJ | AJ | O | oo | Al | AJ | IA |
T* | Ο- | t— | T* | Ol | Ο- | T— | T— | IA | Ο- | r- | r- | X |
X | χ | X | X | X | χ | X | X | X | χ | X | X | Al |
řA | o | řA | O | Ό | O | řA | řA | v- | (3 | IA | řA | T- |
• | « 1 | OO | to | IA | AJ | AJ | AJ | to | O | o | O | IA | oo | O | IA | IA | to | ||
• | C | 1 | Ο- | OJ | X | T“ | T— | V“ | Ol | to | IA | IA | X | o- | IA | X | X | OJ | O |
•r- | (9 | 1 | χ | X | AJ | X | X | X | X | X | X | X | AJ | X | X | AJ | AJ | X | O |
5E | O | 1 | o | o | T— | IA | řA | řA | Ό | o | T· | T- | T· | O | <— | T- | Ό | τ— |
• | 1 | oo | Ό | to | Ol | O | 00 | o* | <o | Ot | o | AJ | O | to | IO | IA | AJ | IA | |
•r· | • | 1 | Ο- | IO | OJ v- | IA | Ο- | to | IO | to | IO | T- | IA | Ol | OJ | X | v— | X | |
fc. | v | 1 | Χ | X | X | X | X | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | AJ | X | AJ |
1- | > | 1 | O t— | Ό | řA | T· | o | o | o | o | o | řA | T~ | Ό | Ό | V“ | řA | T“ |
• | 1 OO | o | IO | AJ | Ό | oo | 00 | O | O | o | AJ | Ό | to | AJ | to | AJ | to | ||
·»“ | • | 1 | Ο- | IA | OJ | T- | IA | r- | Ο- | v | t— | ro | r- | IA | OJ | T*· | OJ | T* | Ol |
£. | 3 | 1 | χ | X | X | X | X | X | χ | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
1. | 1 | O | τ- | O | řA | r— | O | O | O | O | O | řA | T— | Ό | řA | o | IA | Ό |
« • 1 | 00 | o | to | IO | o | oo | to | o* | IA | o | AJ | AJ | to | oo | IA | o | o | ||
•r· | • | 1 | Ο- | IA | OJ | Ol | X | Ο- | OJ | IO | X | ro | T“ | τ— | OJ | Ο- | X | X | X |
U | 01 | 1 | χ' | X | X | X | to | χ | X | X | AJ | X | X | X | X | χ | Aí | to | to |
H- | 1 1 | o | T | o | Ό | OJ | o | Ό | o | O | řA | řA | O | o | T* | OJ | Ol |
i ·
4» kj »O <o o c _» ·<(0 C
O- O o O K) M NI -í O
Ol <ř O Ol Q* θ'
Ol -4· ro
OJ tO ·<* tO O <- tO tO slouče- Tri. Tri. Tri. Mi. Ep. Mi. C. C. Asp. Mu. Mu. Abs nina č. me. ru. ve. can. flo. gyp. alb. trop. fu. mu+ mu- ra.
O | O | O | o | O | O | O | O | O | O | x |
o | IA | O | o | o | o | o | O | o | o | O |
x— | X— | x— | Γ— | r— | x— | T- | Γ— | r- | IA |
ΙΛ | CM | o | ΙΛ | IA | O | ru | IA | O | O | IA |
s | r- | s | X | AJ | x | t— | AJ | X | X | s |
(M | % | o | ru | * | IA | s | * | O | IA | ru |
r* | m | ΙΛ | r* | Ό | AJ | rn | Ό | IA | AJ | v |
ru | ru | o | IA | IA | O | ru | ΙΛ | in | tn | IA |
r“ | V“ | s | AJ | Al | X | t— | s | \ | ||
\ | s | O | X | X | IA | K | OJ | ru | ru | ru |
ro | IA | O | Ό | AJ | řO | <r· | T— | v | r- |
IA | O | ru | (A | o | O | |||||
Al | IA | o | O | v | o | o | O | X | X | |
X | \ | o | o | s | o | ru | o | O | IA | IA |
Ό | W™ | r- | r— | ÍA | T— | T | x— | X— | AJ | AJ |
IA | AJ | o | o | ru | o | IA | IA | IA | IA | o |
AJ | Γ— | X | X | t— | X | \ | \ | \ | X | |
X | X | o | IA | % | IA | ru | ru | ru | ru | O |
Ό | řA | IA | AJ | řO | Al | V | r- | r· | t— | IA |
IA | IA | O | Al | IA | IA | O | O | O | ||
S | Al | O | X | V | o | S | Al | X | X | X |
ru | X | o | O | \ | o | ru | X | IA | IA | IA |
5Γ· | Ό | x— | IA | r— | r- | Ό | AJ | AJ | Al |
ru | ru | o | O | IA | o | ru | ru | IA | AJ | IA |
T— | v | X | X Al | X | r* | r* | AJ r- | s | ||
\ | s | IA | IA | s | IA | % | S | X | ru | |
tA | IA | AJ | AJ | Ό | AJ | IA | IA | >0 | řA | T— |
OJ | co | O | IA | CJ | 00 | IA | IA | IA | o | |
v- | Α- | o | X | Al | X | Α- | AJ | s | X | |
% | χ | o | IA | X | IA | χ | X | ru | ru | O |
IA | O | r- | Al | Ό | AJ | O | Ό | T- | r· | IA |
OJ | ru | o | IA | O | O | IA | IA | O | O |
t— | r- | X | X | X | X | Al | X O | X | X |
s | X | o | Al | IA | IA | X | Al O | IA | IA |
IA | IA | IA | X— | AJ | AJ | Ό | χ— x— | Al | Al |
ru | <5 | IA | IA | O | IA | ru | ru | IA | ru | IA |
r- | IA | Al | AJ | IA | Al | T | s | «— | AJ | |
% | X | X | % | X | % | \ | ou | X | ||
IA | r· | Ό | Ό | T* | Ό | IA | IA | r* | IA | O |
ru | ru | o | O | ru | IA | O | ru | IA | IA | IA |
Τ- | v | X | X | r· | AJ | IA | T— | Al | AJ | Al |
Η | % | IA | O | X | \ | X | X | X | X | |
IA | IA | AJ | IA | IA | Ό | r™ | IA | Ό | <3 | Ό |
IA | O | o | O | IA | OU | IA | O | O | O | |
Al | IA | o | X | X | % | T“ | AJ | X | X | X |
X | % | o | IA | IA | ru | X | X | IA | O | O |
Ό | T- | t— | Al | AJ | r- | IA | O | Al | IA | IA |
AJ Al A- oo tn Ό Ό Ό aj i*» ia O* a- o* o o
IA | IA | IA | Al | IA | AJ | IA | IA | ||
X | AJ | X | r— | AJ | r— | AJ | X | ||
Al | X | AJ | O | % | IA | X | X | X | AJ |
Χ- | Ό | Γ— | IA | m | Al | Ό | řA | Ό | Χ- |
AJ | IA | ru | IA | 00 | IA | Ό | ΙΑ | ||
x— | Al | T— | X | Α- | AJ | IA | X | ||
ΙΑ | IA | X | X | % | AJ | χ | X | X | AJ |
AJ | AJ | IA | Ό | řO | Χ- | O | Ό | x— | Γ- |
IA | IA | Al | IA | ru | ΙΑ | Ό | IA | AJ | ΙΑ |
X | X | Γ— | AJ | T- | X | IA | Al | r- | X |
AJ | AJ | X | X | \ | AJ | X | X | X | AJ |
Χ- | Γ- | IA | Ό | ro | Γ- | Γ- | Ό | řA | x— |
ΙΑ | ΙΑ | O* | AJ | ru | ΙΑ | ΟΟ | Al | IA | AJ |
AJ | Al | IA | r— | V* | X | Α- | x— | AJ | r— |
X | X | X | X | AJ | Χ | X | X | X | |
Ό | Ό | O | řA | ΚΊ | Γ- | α | řA | Ό | řA |
IA | AJ | IA | (A | AI | Ό | Ό | IA | ||
X | T— | X | S | χ— | IA | IA | X | ||
IA | AJ | X | Al | OJ | ΙΑ | X | X | X | AJ |
AJ | r- | IA | Χ- | «Γ* | AJ | řA | r— | r— | Γ- |
IA | AJ | AJ | ΙΑ | OJ | IA | IA | Al | AJ | ΙΑ |
AJ | ’r- | Γ— | X | v· | X | X | x— | r— | X |
X | X | X | AJ | s | Al | Al | X | X | AJ |
Ό | řA | řA | x— | řO | Γ- | Tl. | řA | řA | r- |
AJ | IA | O | AJ | O | ΙΑ | AJ | AJ | AJ | AJ |
r— | Al | IA | x— | IA | AJ | r- | x— | x— | |
X | X | X | X | V | X | X | X | X | X |
řA | Ό | O | řA | r* | Ό | řA | řA | řA | řA |
AJ | IA | O | 00 | OU | AJ | IA | AJ | AJ | O |
x— | AJ | x— | Α- | V“ | Γ“ | Al | v— | r- | IA |
X | X | X | χ | X | X | X | X | X | |
řA | Ό | O | O | řA | řA | O | řA | řA | Γ- |
IA | IA | 00 | IA | *O | IA | Ό | Ό | ΙΑ | |
X | Al | Α- | Al | IA | X | IA | IA | AJ | |
AJ | X | χ | X | % | IA | AJ | X | X | X |
Τ- | O | O | Ό | <— | AJ | r— | x— | x— | Ό |
Α! | IA | O | OO | Ό | Al | Ό | Ό | Ό | IA |
x— | AJ | Γ- | Α- | IA | x— | IA | IA | IA | AJ |
X | X | X | χ | S | X | X | X | X | X |
řA | Ό | O | O | t— | řA | r— | Γ- | Γ- | Ό |
AI | AJ | O | Ό | Ό | Al | Ό | ΟΟ | ΟΟ | IA |
x— | T— | Γ- | IA | IA | Γ- | IA | Α- | Α- | Al |
X | X | X | X | % | X | X | χ | χ | X |
IA | řA | O | Γ- | r· | řA | x— | O | O | Ό |
IA | IA | o | ΟΟ | OJ | IA | Al | IA | IA | Ό |
AJ | AJ | r— | Α- | v— | X | τ— | AJ | AJ | IA |
X | X | X | χ | s | Al | X | X | X | X |
Ό | O | O | O | ÍA | t— | řA | Ό | Ό | x— |
ό a- o Al -o -4*
O ia oo o o o
Ο>· řA M o
O IA O ΙΑ Ό Ό <
Příklad F
Určené letální dávky dihydrochloridu 1-/2-/2,4-dichlorfenyl/-2-/3-/4-chlorfenyIthio/propylamino/ethyI/-1H-imidazolu /sloučenina č. 96/ u myši a potkanů po jednorázové aplikaci.
V každém případě orálni dávky 0, 500, 1000 a 3000 mg/kg tělesné hmotnosti byly aplikovány čtyřem skupinám samců a samic. /Kontrola: dvakrát destilovaná voda/.
Následující klinické příznaky byly pozorovány.
myši inaktivita, křeče potkani inaktivita, naježená kůže, křeče m^š i,
samice | >1000 | mg/kg | <3000 | mg/kg |
samci | > 500 | mg/kg | <1000 | mg/kg |
potkani | ||||
samice | > 500 | mg/kg | < 1000 | mg/kg |
samci | >1000 | mg/kg | <3000 | mg/kg |
Přiklad G
Určeni LD^q dihydrochloridu 1-/2-/2,4-dichlorfeny1/-2-/3-/4 -chlorfenyIthio/propylamino/ethyI/-1H-imidazolu /sloučenina č. 96/ u myši a krys po i. v. aplikaci. V každém případě 0 /0,9% NaCl roztok/, 12,5, 25,0, 50,0 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti bylo injikováno pěti skupinám samců a samic.
Následující klinické příznaky byly pozorovány.
myši inaktivita, nekrotický ocas potkani inaktivita, nekrotický ocas, křeče LD50 samice 84,1 /20,8-340,0/ mg/kg samci 42,0 /13,9-127,5/ mg/kg gotkani samice 56,1 /35,4-89,1/ mg/kg samci 70,7 mg/kg
Přiklad H
Sloučenina č. 96 byla zkoumána na svůj potenciál vyvolat genové mutace u pěti kmenů Salmonella typhlmurlum TA 1535, TA 1537, TA 1538, TA 98 a TA 100.
Následujici koncentrace byly testovány, oboji s metabolickým aktivátorem /S 9 mix/ a bez metabilického aktivátoru. I: 10, 33,3, 100,0, 333,3, 1000 ^g/destička
II; 3,3, 10, 33,3, 100, 333,3 ;ug/deštička
Žádná mutagenní aktivita nebyla pozorována jak s tak bez aktivátoru.
advokátka
2010
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Triazolový derivát vyznačený tím, že má vzorec <_____ _'UUdjλ.-)3ί-jO 7 j , 1\ . .Λ J é J ’ nw*ln- 27 Ar-CH-N-Alk-Y-/CH,/ -/Z/ -R3 . c n m 1 2CH-RI «0^7X39 C 9 2 ř T’2Wi. IWfAI.' A.CW3 ve kterémAr je thienyl nebo je fenyl, bifenyl nebo naftyl, každý z nich je substituován halogenem, nižšim alkylem nebo nižši alkoxyskupinou,-IR je vodik nebo nížši alkyl,Alk je přimý řetězec nebo větvený alkylen mající 1 až 10 atomů uhliku,Y je kyslik, sira, sulfinyl nebo sulfony, n je nula, 1 nebo 2,Z je kyslik, sira nebo sulfinyl, m je nula nebo 1,R3 je vodik, přimý řetězec nebo větvený alkyl majici1 až 12 atomů uhliku, cyklohexyl nebo je fenyl, který je popřípadě substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluormethylem, nižšim alkylem nebo nižši alkoxyskupinou, nebo je bifenylyl, pyridyl nebo je naftyl, který je- 28 popřípadě substituovaný halogenem aR2 je vodik nebo nižší alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adični sůl.
- 2. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1,1 2 vyznačený tim, že má vzorec I, ve kterém každý z R a R nezávisle jeden na druhém je vodik nebo methyl.
- 3. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1, vyznačený tim, že má vzorec I, ve kterém Ar je 2,4-dichlorfenyl nebo 4-chlorfenyl.
- 4. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1, vyznačený tim, že má vzorec I, ve kterém Alk je -/CH2/2nebo -/CH2/jm.
- 5. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1, vyznačený tim, že má vzorec I, ve kterém Y je kyslík nebo sira.
- 6. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1, vyznačený tim, že má vzorec I, ve kterém R^ je fenyl,4-CI-, 4-Br, 4-1, 4-methoxy nebo 4-methylfeny1, 2,4-,3,4- nebo 2,6-dich lorfenyl, 2-methyl-4-chlorfenyl, cyklohexyl nebo naftyl.
- 7. Triazolový derivát jak je nárokován v nároku 1, vyznačený tim, že ve vzorci I, každý z m a n je nula.
- 8. Metoda pro léčeni nebo prevenci mykotických infekci u pacientů vyznačená tím, že pozůstává z aplikace pacientovi antimykoticky účinného množství triazolového derivátu vzorceA r — C Η—N — A l k — Y—/C Η ~/—/ Z/—R 3 • í n mCH-R3X 1'N — ve kterémAr je thienyl nebo je fenyl, bifenyl nebo naftyl, každý z nich je substituovaný halogenem, nižšim alkylem nebo nižši alkoxyskupinou,R je vodik nebo nižši alkyl,Alk je přimý řetězec nebo větvený alkylen majici 1 až 10 atomů uhliku,Y je kyslík, sira, sulfinyl nebo sulfonyl, n je nula,1 nebo 2,Z je kyslík, sira nebo sulfinyl, m je nula nebo 1,R3 je vodík, přimý řetězec nebo větvený alkyl majici 1 až 12 atomů uhliku, cyklohexyl nebo je fenyl, který je popřípadě substituovaný hydroxylem, halogenem, trifluor methylem, nižšim alkylem nebo nižši alkoxyskupinou, nebo je bifenylyl, pyridyl nebo naftyl, který je popřípadě substituovaný halogenem aR je vodik nebo nižší alkyl, nebo farmaceuticky přijatelná kyselá adični sůl.
- 9. Metoda jak je nárokována v nároku 8, vyznačená tim, 12 že ve sloučenině vzorce I každý z R a R nezávisle jeden na druhém je vodik nebo methyl. Ar je 2,4-dichlorfenyl nebo 4-chlorfenyl, Alk je /CHg/j nebo -/CHj/j-, Y je kyslík nebo sira, R3 je fenyl, 4-CI-, 4-Br-, 4-1-, 4-methoxy- nebo 4-methylfenyl, 2,4-, 3,4- nebo 2,6-dichlorfenyl, 2-methyl-4-chlorfenyl, cyklohexyl nebo naftyl a každý z m a n* j e nula.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19863644615 DE3644615A1 (de) | 1986-12-29 | 1986-12-29 | Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ302091A3 true CZ302091A3 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=6317327
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS913020A CZ302091A3 (en) | 1986-12-29 | 1991-10-03 | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4812465A (cs) |
EP (1) | EP0277348A3 (cs) |
JP (1) | JPS63170314A (cs) |
KR (1) | KR880007479A (cs) |
AU (1) | AU604283B2 (cs) |
CA (1) | CA1323877C (cs) |
CZ (1) | CZ302091A3 (cs) |
DE (1) | DE3644615A1 (cs) |
DK (1) | DK688187A (cs) |
HU (1) | HU205746B (cs) |
MY (1) | MY102275A (cs) |
ZA (1) | ZA879696B (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089622A (en) * | 1988-12-12 | 1992-02-18 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | (-)-2-pyrazoline compounds and therapeutic agent for cerebrovascular disorders containing the same as effective ingredient |
EP0427242B1 (en) * | 1989-11-09 | 1994-09-21 | Kao Corporation | Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component |
IT1273509B (it) * | 1995-04-07 | 1997-07-08 | Zambon Spa | Composti azolici ad attivita' antimicotica per uso umano e veterinario |
JP5589110B1 (ja) * | 2013-03-08 | 2014-09-10 | 株式会社ポーラファルマ | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB216801A (en) * | 1923-12-10 | 1924-06-05 | Edward Barber | Improved method of and means for releasing life lines, buoys and the like |
SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
DE3100260A1 (de) * | 1981-01-08 | 1982-08-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Substituierte azolyl-glykolsulfonate, diese enthaltende fungizide und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
DE3200414A1 (de) * | 1982-01-09 | 1983-07-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyl-thioether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und pflanzenwachstumsregulatoren |
CH655103A5 (de) * | 1983-03-11 | 1986-03-27 | Sandoz Ag | Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung. |
NL8402755A (nl) * | 1983-09-22 | 1985-04-16 | Sandoz Ag | Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan. |
DE3406908A1 (de) * | 1984-02-25 | 1985-09-05 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue triazolylalkylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als pflanzenbehandlungsmittel |
JPS61130272A (ja) * | 1984-11-30 | 1986-06-18 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | β―置換アミノ―フェネチルアゾール誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤 |
NL8601189A (nl) * | 1985-05-23 | 1986-12-16 | Sandoz Ag | Nieuwe azoolderivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en voor hun toepassing. |
DE3617190A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Sandoz-Patent-GmbH, 79539 Lörrach | Neue azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1986
- 1986-12-29 DE DE19863644615 patent/DE3644615A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-12-08 HU HU876031A patent/HU205746B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-17 CA CA000554725A patent/CA1323877C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-18 MY MYPI87003223A patent/MY102275A/en unknown
- 1987-12-22 EP EP87119011A patent/EP0277348A3/de not_active Withdrawn
- 1987-12-23 US US07/137,551 patent/US4812465A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-28 JP JP62330331A patent/JPS63170314A/ja active Pending
- 1987-12-28 ZA ZA879696A patent/ZA879696B/xx unknown
- 1987-12-28 KR KR1019870015047A patent/KR880007479A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-12-28 DK DK688187A patent/DK688187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-29 AU AU83096/87A patent/AU604283B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-10-03 CZ CS913020A patent/CZ302091A3/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA879696B (en) | 1988-06-23 |
JPS63170314A (ja) | 1988-07-14 |
AU8309687A (en) | 1988-06-30 |
MY102275A (en) | 1992-05-15 |
DK688187D0 (da) | 1987-12-28 |
AU604283B2 (en) | 1990-12-13 |
US4812465A (en) | 1989-03-14 |
DE3644615A1 (de) | 1988-07-07 |
EP0277348A2 (de) | 1988-08-10 |
HUT45508A (en) | 1988-07-28 |
EP0277348A3 (de) | 1988-09-21 |
KR880007479A (ko) | 1988-08-27 |
DK688187A (da) | 1988-06-30 |
CA1323877C (en) | 1993-11-02 |
HU205746B (en) | 1992-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100386491B1 (ko) | 항진균제,이를위한화합물및이의제조방법 | |
DE60007329T2 (de) | N-heterozyklische derivate als nos inhibitoren | |
PL192029B1 (pl) | Zastosowanie heterocyklicznych eterów winylowych, nowe heterocykliczne etery winylowe, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
US4062966A (en) | 1-Aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers | |
US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
DE69229057T2 (de) | 1-(arylalkyl-aminoalkyl) imidazolderivate, herstellungs verfahren und verwendung als therapeutische mittel | |
IE56055B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
HUT76484A (en) | Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same | |
CZ302091A3 (en) | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents | |
JP5095070B2 (ja) | R−(−)−1−[2−(7−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル−メトキシ)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−エチル]−1H−イミダゾール | |
US4925855A (en) | Imidazole derivatives and antimycotics containing them | |
US4973599A (en) | Phenylthioheterocyclic derivatives | |
CS272226B2 (en) | Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production | |
SK281688B6 (sk) | Regioselektívny spôsob prípravy derivátov 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-olu | |
US4798844A (en) | Chemotherapeutant composition | |
HU186677B (en) | Process for preparing substituted hydroxy-alkyl-imidazole and -triazole derivatives | |
DE69509510T2 (de) | 2-(aminoalkoxy) phenylalkylamine mit entzündungskennenden eigenschaften | |
CS228931B2 (cs) | Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu | |
CS203077B2 (en) | Method of preparing nitroimidazole derivatives | |
US5360813A (en) | Sulfonamides as antifungal agents | |
RU2259354C1 (ru) | 1-(3-аминопропил)-3-гидрокси-5-(4-фторфенил)-4-(4-хлорбензоил)-3-пирролин- 2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность | |
RU2303448C2 (ru) | 3-гидрокси-5-(3-нитрофенил)-4-(4-хлорбензоил)-1-(2-диэтиламиноэтил)-3-пирролин-2-она гидрохлорид, проявляющий противовоспалительную активность | |
HUT62265A (en) | Process for producing beta-hydroxyethylamine derivatives comprising 1,1-disubstituted cyclopropyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
JPH02152972A (ja) | 1−(3−置換−2−フェニルプロピル)−1h−1,2,4−トリアゾール誘導体 | |
JPS63239254A (ja) | ベンジルオキシベンジルアミン誘導体、その製造法およびその用途 |