CZ293395A3

CZ293395A3 - Novel crystalline cephem acid addition salts and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ293395A3
Application number: CZ952933A
Authority: CZ
Inventors: Rudolf Dr Lattrell; Walter Dr Durckheimer; Peter Dr Schmid
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1994-11-10
Filing date: 1995-11-08
Publication date: 1996-05-15
Also published as: CN1066452C; AU3772895A; NO954511D0; PL311326A1; CZ290936B6; SK139795A3; FI955382A; TW422847B; SK282545B6; ZA959510B; NO311891B1; PL182806B1; HU219475B; ES2172549T3; NZ280424A; KR960017670A; PT711774E; IL115914A; CN1129220A; JP3920939B2

Description

Vynález se týká nových krystalických edičních solí ce?emu s^kyl selinami, které se vyznačují obzvláště nesnadnou rozpustností, způsobu jejich výroby, jakož i jejich upotřebení jako léčiv.

Dosavadní_stav_techniky

V německých patentových přihláškách č. D3 3 248 281 /US 4 609 653/ /pro n = 1/ a rovněž č. DE 3 706 020 /US 4 845 087/ /pro n = 2/ jsou navrženy krystalické adiční soli s kyselinami obecného vzorce A

které se používají k léčení bakteriálních infekcí. Hladiny jejich účinné látky v plazmě nejsou však, zejména pro používání ve veterinárním sektoru, uspokojivě vysoké po dostatečně dlouhou dobu.

Podstata_vynálezu

Úkolem tohoto vynálezu bylo proto nalezení takových solí, které by měly ve srovnání se známými solemi zřetelně delší terminální poločas a tím i déle trvající hladiny účinné látky v plazmě a v

- 2 tkáních. Tento úkol překvapivě řeší sole obecného vzorce I

(i) ve kterém n se rovná 1 nebo 2 a m se rovná 0,4 až 2,6, přičemž

X značí anion fenolické karboxylové kyseliny obecných vzorců iia až na;

(l I o) (i I b)

R

COOH

COOH (lid) nebo anion hydroxyfenyloctové kyseliny obecného vzorce III

R

HO

CH₂C00H nebo anion hydroxyskořicové kyseliny obecného vzorce IV

R

YV_CH.

HO

CH-CH-COOH /IV/, nebo anion hydroxyhippurové kyseliny obecného vzorce V

CONHCHjCOOH /V/, přičemž H a H*, nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v obou případech s přímým nebo rozvětveným, nasyceným nebo nenasyceným řetězcem a kdy X může v případě dvouprotonové kyseliny také znamenat X/2.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují karboxylové kyše liny obecných vzorců II až V, ve kterých H a R' představují at< vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu a ve kterých m se rovná 0,5 až 2.

>m

Obzvláště výhodné jsou například tyto kyseliny:

dihydroxybenzoové kyseliny, například 2,4-, 2,5- nebo 3,5-di hydroxybenzoová kyselina, trihydroxybenzoové kyseliny, například gallová kyselina, hydroxydikarboxylové kyseliny, například 4-hydroxyisoftalová kyselina,

- 4 hydroxynaftalenkarboxylové kyseliny, například 2-hydroxynafta1en-1-karboxylová kyselina nebo 6-hydroxynaftalen-l-karboxylová kyselina, methylen-bis-hydroxybenzoové kyseliny, například 5,5 '-methylen

-bis-4-hydroxybenzoová kyselina, methylen-bis-hydroxynaftoové kyseliny, například embonová kyše lina, hydroxyskořicové kyseliny, například ferulová kyselina, hydroxyhippurové kyseliny, například salicylurová kyselina.

Pomocí následujícího obecného vzorce I *

je znázorněn zjednodušený příklad sloučeniny podle vynálezu, přičemž m = 1. Znázornění má zjednodušující charakter proto, poněvadž skutečná struktura soli a především přesná lokalizace náboje nejsou zjištěny. Sloučeniny, kde m je asi 1, jsou obzvláště výhodné.

Pojem XH ve výše uvedeném obecném vzorci I může samozřejmě zahrnovat také anion dvouprotonové kyseliny, z čehož vyplývá, že přísně vzato, by tento pojem musel potom znamenat ^/2^’

Vynález se dále týká způsobů výroby solí obecného vzorce I, kte ré spočívají v tom, že se

1/ ve vodě rozpustná sůl obecného vzorce I, například dihydrochlorid, dihydrojodid nebo síran, nechá reagovat se solemi kar- 5 boxylových. kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, betain cefemu obecného vzorce VI nebo že se

ve kterém n má význam uvedený v obecném vzorci I, nechá reagovat s karboxy lovými kyselinami obecných vzorců II, III, IV a V.

Příprava ve vodě rozpustných solí obecného vzorce I je popsána ve výše zmíněných patentových přihláškách, betain obecného vzorce VI je popsán v evropském patentovém spise č. EP 64740 /US 5 071 979/.

Podle způsobu 1/ se k vodnému roztoku některé z uvedených solí i obecného vzorce I přidává ve vodě rozpustná sůl karboxylových i kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, například sůl sodná, draselná nebo hořečnatá, přičemž příslušný anion vytvoří ve voáe nesnadno rozpustnou adiční sůl s kyselinou. Zmíněné sole lze přidávat jako pevné látky nebo ve vodném roztoku nebo ve směsích Vody s organickými rozpouštědly, mísitelnými s vodou, jako je na+ příklad methanol, ethanol, isopropylalkohol, aceton, tetráhydrófuran nebo dimethyl sulf oxid.

Tvorba solí obecného vzorce I se uskutečňuje při teplotách v rc mezí od -10 °C až do *60 °C, s výhodou v rozmezí od +5 °C až dc +30 °C. Krystalizace solí nastává spontánně v průběhu přidávání solí karboxylových kyselin obecných vzorců II až V, které se po užívají od ekvimolámího množství až asi do 2,6násobného přebytku.

z- 6 Způsob podle vynálezu lze realizovat také tak, že se předloží sole karboxylových kyselin obecných vzorců II až V a přidá se ve vodě rozpustná -adiční sůl s kyselinou obecného vzorce I.

Sole obecného vzorce I podle vynálezu se izolují filtrací nebo odstřečováním a suší se obvyklým způsobem, například lyofilizací nebo s pomocí činidla odnímajícího vodu, jako je například hydroxid draselný nebo oxid fosforečný. Příměsi, například přebytečných karboxylových kyselin obecných vzorců II až V, mohou být popřípadě odstraněny vymíchánim s některým organickým, s vodou mísitelným rozpouštědlem, jako je aceton, ethanol a isopropylalkohol.

Je také možno, samozřejmě při vhodné volbě výchozích komponent, získávat i nesnadno rozpustné sole, které obsahují stechiometrický přebytek nebo nedostatek karboxylové kyseliny, například 0,4 mol až 2,6 mol kyseliny na 1 mol betainu obecného vzorce VI. Je například možné v soli z příkladu 1 působením organickými rozpouštědly, jako je například aceton nebo ethanol, snožit podíl kyseliny.

Při způsobu 2/ se vodný roztok sloučeniny obecného vzorce VI uvádí do reakce s karboxylovými kyselinami obecných vzorců II až V. Tyto kyseliny lze přidávat v podobě pevné látky nebo roztoku, například v organických, s vodou mísitelných rozpouštědlech, jako je aceton, ethanol nebo isopropylalkohol. Průběh reakce a krystalizace jsou stejné, jak je to popsáno u způsobu 1/.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, projevují velmi dobrou antibakteriální účinnost jak proti grampozitivním tak i proti gramnegativním zárodkům, včetně těch, které produkují penicilinázu a cefalosporinázu. Poněvadž zároveň vykazují příznivé toxikologické a farmakologické vlastnosti, před stavují cenná chemoterapeutika.

Vynález se tedy rovněž týká léčiv k terapii mikrobiálních infekcí u savců, a to jak u člověka tak i u zvířat, jakož i u ptáků a ve

- 7 vodních kulturách; tato léčiva jsou charakterizována obsahem fyziologicky přijatelných adičních solí s kyselinami podle vyn lezu. Mohou být také používána v kombinaci s jinými účinnými 1 kami, například ze skupiny penicilinů, cefalosporinů nebo amin glykosidů.

ááto—

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány bud subkutánně nebo intramuskulámě, zvířatům též navíc intratracheálně nebo lokálně, jako například do vemene zvířat, která produkují mléko.

Přitom vykazují adiční soli s kyselinami podle vynálezu ve srovnání se solemi, které jsou již známé a ve vodě snadněji rozpustné, pozoruhodné výhody, které spočívají.výjéjich obtížné rozpustnosti a farmakokinetice u zvířat. Například u skotu se po intramuskulární /i. m./ aplikaci resorbují pomaleji, terminální poločasy /tabulka 1/ a hladiny účinné látky v plazmě jsou ve srovnání se známými solemi zřetelně delší. V tabulce 1 jsou shrnuty terminální poločasy ^sl°^u^^eniⁿ poál® vynálezu po jednorázové injekci /i. m./ dávky 5 mg betainu obecného vzorce VI /n = 2/ na 1 kg tělesné hmotnosti u skotu. Na obr. 1 jsou znázorněny křivky závislosti koncentrace v plazmě na čase u skotu po jednorázové aplikaci různých solí cefchinomu obecného vzorce I /n = 2/, a to i. m., dávka 5 mg betainu/kg tělesné hmotnosti; jako standard slouží známé sole síran a dihydrojodid z patentového spisu č. DE 3 706 020. Význam jednotlivých křivek: 1/ síran, 2/ dihydrojodid, 3/ salicylurát, 4/ 6-hydroxy-l-naftoát, 5/ 2,4-dihydroxybenzoát. Z adičních solí s kyselinami podle vynálezu byly pro názornost připraveny 6-hydroxy-l-naftoát /příklad 1/ a

2,4-dihydroxýbenzoát cefchinomu /příklad 11/, jakož i salicylurát /příklad 23/.

Také výše popsané sole, které se odchylují od poměru 1 : 1, jso použitelné jako depotní formy a dovolují nastavení farmakokinetiky u zvířete.

u

- 8 Tabulka 1

Terminálni poločasy solí cefchinomu podle vynálezu u skotu po jednorázové i.m.

aplikaci dávky 5 mg betainu/kg tělesné hmotnosti

Příklad č.	h	Příklad č.	^X'A h	Příklad č.	h
Sulfát	2,15	11	16,20	18	13,00
Dihydrojodid	4,19	12	15,20	19	7,07
1	9,20	13	9,21	20	9,39
2	18,8	15	11,1	21	9,96
6	5,87	16	9,16	22	8,77
9	15,6	17	17,8	23	12.70 t

Léčiva, která obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzoíc· • I jako účinnou látku a která patří rovněž k předmětu tohoto vynálezu, lze připravovat tak, že'se sloučeniny obecného vzorce I mísí s jedním nebo více fyziologicky přijatelnými nosiči, zřelo vadly nebo pufrovacími látkami a upravují do aplikační formy vhodné k parenterální nebo lokální aplikaci.

Jako zřelovadla lze uvést například polyglykoly, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, N,N-dimethylacetamid, ethanol a vodu. Pufrovací látky jsou například organické sloučeniny, jako je například N ',N '-dibenzylethylendiamin, diethanolamin, ethylamin, tris/hydroxymethyl/aminomethan, popřípadě anorganické sloučeniny, jako je například fosfátový pufr, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný. Pro parenterální aplikaci přicházejí v úvahu s výhodou vodné suspenze nebo roztoky s pufrovacími látkami nebo bez nich.

- 9 Vhodné dávky sloučenin obecného vzorce I se při podávání lidem pohybují v rozmezí asi od 0,4 až do 20 g/den, s výhodou 0,5 až do 4 g/den u dospělého jedince s tělesnou hmotností a 60 kg.

od si

Je možno podávat jednorázové nebo obecně vícenásobné dávky, při čemž jednorázová dávka může obsahovat účinnou látku v množství asi od 50 až do 1000 mg, s výhodou asi od 1200 až do 500 mg.

Při aplikaci zvířatům přicházejí principiálně v úvahu všichni savci, jakož i ptáci a ryby, s přihlédnutím k jejich významu jako domácích a užitkových zvířat. Dávkování u jednotlivých zvířecích druhů se mění a může být například v rozmezí asi od

1,8 až do 150 mg, s výhodou v rozmezí asi od 5 až do 50 mg/kg tělesné hmotnosti zvířete.

Následující příklady provedení pro přípravu adičních sloučenin betainu cefemu obecného vzorce VI /η = 1 : cefpirom; n = 2 : cefchinom/ podle vynálezu, jakož i obsah nároků, slouží k dal Šímu objasnění vynálezu, aniž by jej však jakkoliv omezovaly.

Příklad 1

6-hydroxy-l-naftoát cefohinomu

Způsob 1

138,0 g /0,3 mol/ síranu cefohinomu se rozpustí při teplotě místnosti v 7,4 litru vody. Za chlazení ledem se v průběhu 30 min přikape roztok 101,6 g /0,54 mol/ 6-hydroxy-1-naftoové kyseliny ve 300 ml 2N louhu sodného a 500 ml vody. Při přikapáv£ní se tvoří suspenze, teplota klesne na 15 °C. Potom se ještě 45 min míchá v ledové lázni, sraženina se odsaje, suspenduje v 700 ml ledové vody, opět odsaje a promyje 300 ml ledové vody. Vlhká sraženina se lyofilizuje 3 dny.

Výtěžek: 225 g titulní sloučeniny s 6-hydroxy-l-naftoovou kyselinou.

- 10 Aby se odstranila přebytečná kyselina, suspenduje se surový pro dukt třikrát vždy v 1,2 litru acetonu, 10 min se míchá, odsaje a promývá vždy po 200 ml acetonu. Po vysušení na vzduchu se zís ká 173,5 g /0,24 mol/ titulní sloučeniny v podobě bezbarvého, jemně krystalického produktu.

Rozklad: 190 až 210 °C.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆) 6 =1.65-2.0 (4H, m); 2.85-3.18 (4H, m); 8 Cyciohexen-H; 3.10 a 3.40 (2H, AB, J = 18 Hz, SCH₂), 3.80 (3H, s, OCH₃); 5.03 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H); 5.33 a 5.42 (2H, AB, J = 15 Hz 3'-CH₂); 5.63 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 7-H); 6.72 (1H, s, Thiazol-H); 7.21 (4H, m, NH₂ a 2 arom. H); 7.43 (1H, dd, J = 7 Hz, 1 arom. H); 7.90 (3H, m, 1 Py-H a 2 arom.

ít H); 8.26 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 8.70 (1H, d, J = 8 Hz, 1 arom. H); 9.21 (1H, d,

J = 7 Hz, Py-H); 9.55 (1H, d, J = 8 Hz, CONH)

Analogicky jako v příkladu 1 se připraví sole cefchinomu obecného vzorce I, n = 2, uvedené v tabulce 2 /příklady 2 až 23/, a to ze síranu cefchinomu a karboxylové kyseliny obecného vzorce X.

Analogicky jako v příkladu 1 se připraví sole cefchinomu obecného vzorce I, n = 1, uvedené v tabulce 31/příklady 24 až 28/, a to ze síranu cefpiromu a karboxylové kyseliny obecného vzorce X.

I

Tabulka

N X > “5 c Ó co Σ Q *0 tí 2 z ž	“(Η X)	6,92 (2H. sl	co S CS ts3 ii ii ^fe t ~> • . . Z Ό TJ CS Ό Ό ιη I* I »Sš σ> p* p* r**	6,82, 7,78 (4H, AB, J = 81
O c o X o X o s > U	ε ε χ·χ ff s ΟΪ rf S Ά *“ CS	Ε E z' z* ff ff o in fý S Lf) ? to o 1 V v CN	ε ε Í5 <? rf S ® ,_‘tS
c *w ř	ς» pr p Ji, II II -s “1 § -O* -O z X* X Q <o o § 'Ί.™ < « <n	Ji it ii ^ -> -> ξ Ό* Ό* z* x‘ X* “ ff· 4W» - - - O es O Š® ° R« ω	i-* pr r J> II II ξ -O -O χϊ5 jn lí) O « R « o>
cmS lO I < - £ rj CS -)	o tn co^ u? ďf	co in o m líf uf	tn tn co dt tn* tn“
«3 ca I < *~ s>x ll	m o c? cí	— O CN ’Τ cí cí*	tn cn CN dř cí* rř
ό ®. I Ό Ul R I* II S	to to~ irT	tn P* tn*	tn <n trí*
ό in <ό Z II C -1	to tfT	CN F“ tri“	tn <q of
Π *L0 z . u z o 2	o 00 <*T	o 03 rf	o co rf
z _ o ” ra I Έ Z 1-	P*~ tn~	tn tn <3	CN ř* tn
z S⁰⁰ Ol <J c -1	tn tn o	ao tn σΓ	tn ' tn 0?
^r* Ín Z v> ň	cn* ” p*~	CN CN.	CN CN r P*
	X	X o o o s^s o X	X o o o	X Q O υ Φ o s
\|£>O	cs	O	ff

ω

Ν X -) *c ΤΟ ό VI 5 Ω C 5 2 ί	ε χ X	όο δ d <ν η η η « * « Ό · Ό * 3? * X ® X X χ* X Ο S r* _ ω <0^VS οο	_ ÓO _ Ol cí ® ll ll » “> 1 “3 Ό ·ο Ό* * Ό X - X X x X O m οι ω ® to^K«\i<· ιο	cs cs « II -> n Ό Ό X* x x d o o S· eo uf uf	— ÓO — eo oi « 7 II •O -o Ό X Hl «- X οι — m ® S'¹
ο C ο X ο X ο X > α ·	h 5χ — 'Τ Ο ~ οΓΧ ώ <? to σ> οΓ	ε _ X ε Sť in 2 o CN n d® tn to eo f oT	Π x' x‘ 2 2 O <N οΓ σΓ ď) 09 to a	ε ε χ* χ' 2 2 O Ol οΓ σί iň ώ to eo ο/· /
C 33 *c £·	s F F II II ιι -)-)-> ο Ό* ”Ο Ο . . _· χ χ X ·— *» » ?? η ·- ο? οο»’	f: č: II II ~ -j :§ o’ o ΪΧΧ m « o 00_OI_ r-_ oT ci o~	1 D p p ' Λ 11 ll . “3 o' -O χ* X* X ”2 ♦“ *“ co to »— « cs cm^ rf co σΓ	\ 25. ιι ιι ; —> -» ξ Ό* -Ο χχχ ο ® ® °λ ‘'ί. ^οο.' σ? σ?
<νΞ ω X < - ?χ “ η οι -,	Ο <Ν tO uf uf	& o rj in uf uf	U> CM uf uf	00 CM CO U) uf uf
<ν5 ⁰³χ < Wf II ™ S -5	co ο CM η rf	U) o rf rf	CM o •~_e rf rf	CO Ο «- ’Τ rf rf
δ ®. ·£ Ό ΙΛ 6. χ ιι Χ-)	CM C0 uf	« to uf	««ř to uf	Ο r· uf
δ Ιη ό χ ¹¹χ ->	to uf	co o uf	<s o uf	o o_w uf
Π X . υ X Ο £2	co rf	o co	o co rf	co rf
X „ ο ” Sx 2 X Η	O r*^ uf	CM Γ*» uf	<s r* uf	cs řx uf
X Ό ® ΟΧ ¹¹Ο X -1	o to cf	co in cf	ÍS u^ cf	co U) cf
=5 Ζ Μ £	o CM rf	o cm. rf	o ÍS^ rf	rf
	X	ýl o	x . o o v = L to	Á X X	□: o o = ? X X
ť * fLXJ	o r·		cs	n

r4 ll tí

Tabulka 3, vzorec to

N I f> Ό ó (Λ 5 Q MS £C 5 z i	E X X	_ éo_ cm c?® u ii Ό -O T3 X* V X* χΧ X o — to ν in in. to“⁰!. < to	_ 3 _Λ 00 CÍ ΓΝ Μ Π Μ X)* -ο Ό • ΤΟ · X ·Χ r- χ τ- CN ~ Ο to <ν ω tO* ® 00* ř*>	V) X CN ω to*	S’g X of r“ · ν ε s X“¹' Λ c* cm ; »«£ *** Ί3 eg χχ* f^X CN AÍ 8 4	m 7 -~^e.® -> ® N IN _ - II ll It w ω i X’ ’* ? ? o £i I · · co, co X X X co V. o — — co eo <n « ω O co. r<fN to
o c o X o £ O > CJ	_ ^ε. ε e£x χ “ — Σ2 £ ιη co cf'Τ. °? r- Ο <Ν ** CN C0 co	_ε^? εχ5 _ ΓΜΓ5 fO.cf cf <Μ CM ιό — Ο CM oř rf rf	τ X £ϊ ί <Μ X — ιη ω °1ω~ ςΓ°? ώ tí R.™ (ν’ η cf	ε χ _· x-^aĚ <<ω Λ ο co cn cT co*	-rX <N S £2 Cl -ιη _M <N tt <n'co n tí O CM cm cf n
c Í2 ř	7 7, ~> ~> ? ό X* I* *’ tí X X ο β ΙΟ pf cf σΓ	(C R 7 II £ -> -J ? ο το X I *’ tí χ χ (Ν co η σ> γ^ο γΓ αΓ c?	7 R Ρ -!ζ II II Τ3 Ό Ό X* χ' χ* Τ— ·— - co <ο <ν οο co <ν γΓ co* σΓ	7 II II ; -> -> ? Ό* Ό ggg co π π 00 C^<N rT αο σΓ	7 F* ” II II ~ ξ -o TO X* ϊ ϊ -H- o IM <0 o co, CM r-tíco’ σ>*
(sO lň χ < 9 x* ^rt F3 -)	00 00 <Ν Ν’ tO* tri*	ιη ω <Ν Ν’ ιη* tri*	γν m ΓΝ Ν’ tri ιη*	cn r· CN Ν’ m tri*	o m CN Ν’ tn' tri*
c.a « χ < *“ φ _· ii š ->	co ο Ο Ν’ cTco	ο Ο CN Ν* co* σΓ	ο cn η ν r? ro*	ω cn co co** CO*	o O r- co CO*
s® ~ Ό m A x ii Ξ. -3	co ω tri*	<ν Γ'* tri*	ιη to ιη	co o tn*	CN to tri*
in ώ X ¹¹ x ->	LO Ο σΓ	C0 Ο tri*	CN σΓ	in O tri*	CN O tri*
ΊΓ ΰ X* 0 £2	ο 00 γΓ	ο αο C?	Ο C0 •χ ω	o co co*	o co cf
X _ o ” 3 x 2 X 1-	·— Γ** ιθ	(Ν Γ*» «Γ	«Ν ΙΟ	CN rx 10*	o P> CD*
χ Ό ® οχ’ ¹¹(J x -)	ω σΓ	00 ιη σ?	ιη ιη* σΓ	in in σΓ	CN tn σΓ
x ™ Z V Λ	cn^ Ι**'	Ο ΓΝ C·'	ο CN	o CN^ K	o CN ρχ
	X	X ο ο ο ZC ψ ο	Ím ο X	X ο ο .Λ. = Ο X X	X o \l_7 o X	o o X o • X o o X
>R · fXKJ	rř (Ν	ιη <Ν	«ο CM	ps CN	ca CM

Příklad 29

2,4-dihydroxybenzoát cefchinomu

Způsob 2:

K roztoku 3,14 g /5 mmol/ síranu cefchinomu ve 125 ml vody se při teplotě místnosti přidá 5 ml 2N louhu sodného. Vzniklý ro tok betainu se ochladí na teplotu 15 °C. V průběhu 5 min se po tom přikape roztok 1,39 g /9 mmol/ 2,4-dihydroxybenzoové kyše liny v 10 ml acetonu. Získaná suspenze se míchá po dobu 5 h v ledové lázni, sraženina se odsaje, promyje 5 ml ledové vody a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Surový produkt /1,98 g/ se míchá po dobu 2 h ve 40 ml acetonu, sraženina se odsaje, pro myje 10 ml acetonu a vysuší ve vakuu nad oxidem fosforečným. Výtěžek: 1,873 g /2,74 mmol/ bezbarvého krystalického produktu. Rozklad: 175 až 185 °C.

Tato sloučenina je všemi svými vlastnostmi identická se sloučeninou z příkladu 11.

Příklad 30

2,3-dihydroxy-5-methylbenzoát cefchinomu

Analogicky jako v příkladu 29 se ze 3,14 g /5 mmol/ síranu ce^chinomu a 1,51 g /9 mmol/ 2,3-dihydroxy-5-methylbenzoové kyse-r liny získá 1,81 g /2,6 mmol/ titulní sloučeniny v podobě světle hnědého krystalického produktu.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.63-1.98 (4H, m); 2.12 (3H,s,CH₃); 2.86-3.18 (4H, m); 3.10 a 3.40 (2H, AB, J = 18 Hz, SCH₂); 3.81 (3H, s, OCH₃); 5.10 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H); 5.34 a 5.55 (2H, AB, J = 15 Hz, 3'-CH₂); 5.75 (1H, dd, J = 5.8 Hz, 7-H); 6.69 (1H, d, J = 2 Hz, arom. H); 6.72 {1H, s, Thiazol-H); 7.00 (1H. d, J = 2 Hz, arom. H); 7.20 (2H, bs, NH₂); 7.90 (1H, dd,

J = 7 Hz, Py-H); 8.30 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 9.00 (1H, d, J = 7 Hz, Py-H); 9.58 (1H, d, J = 8 Hz, CONH)

- 18 5£toysloyájvjužitelnost

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu, tj. krystalické adiční soli cefemu s kyselinami, mohou sloužit jako antimikrobiálně účinná léčiva v humánní i veterinární medicíně, zejména při terapii bakteriálních infekcí, přičemž jejich hlavní výhodou je níká rozpustnost, jejímž důsledkem je poměrně vysoká koncentrace účinné látky po značně dlouhou dobu v plazmě léčeného subj ektu.

Claims

1. Sloučeniny obecného vzorce I h₂n

N

II (XH)m ve kterém n se rovná 1 nebo 2 a m se rovná 0,4 az 2,6, přičemž

X značí anion fenolické karboxylové kyseliny obecných vzorců Ha až lid

OH

COOH (lib) (l Ια) (líc)

R (lid)

R

- 20 nebo anion hydroxyfenyloctové kyseliny obecného vzorce III

R

CHoCOOH

HO nebo anion hydroxyskořicové kyseliny obecného vzorce IV přičemž H a R^z, nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v obou případech s přímým nebo rozvětveným, nasyceným nebo nenasyceným řetězcem a kdy X v případě dvouprotonové kyseliny může také znamenat X/2.

2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, v y z n a čující se tím, že X značí anion některé z kyselin obecných vzorců II až V, ve kterých H a H*, nezávisle na sobě, představují atom vodíku, karboxylovou skupinu, hydroxylovou sku pinu, methylovou skupinu-nebo methoxylovou skupinu a m se rovná 0,5 až 2.

5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 2, v y značující se tím, že X představuje anion sloučeniny, vybrané z následující skupiny kyselin:

dihydroxybenzoové kyseliny, například 2,4-, 2,5- nebo 5,5-dihyd

- 21 roxýbenzoová kyselina, trihydroxybenzoové kyseliny, například gallová kyselina, hydroxydikarboxylové kyseliny, například 4-hydroxyisoftalová kyselina, hydroxynaftalenkarboxylové kyseliny, například 2-hydroxynaftalen-l-karboxylová kyselina nebo 6-hydroxynaftalen-l-karboxylová kyselina, methylen-bis-hydroxybenzoové kyseliny, například 5,5*-methylen-bis-4-hydroxýbenzoová kyselina, methylen-bis-hydroxynaftoové kyseliny, například embonová kyserlina, hydroxyskořicové kyseliny, například ferulová kyselina, hydroxyhippurové kyseliny, například salicylurová kyselina.

4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se ve vodě rozpustná sůl obecného vzorce I, například dihydrochlorid, dihydrojodid nebo síran, nechá reagovat se solemi karboxylových kyselin obecných vzorců II, III, IV nebo V, nebo se betain cefemu obecného vzorce VI /VI/, ve kterém n má význam uvedený v obecném vzorci s karboxylovými kyselinami obecných vzorců II,

I, nechá reagovat III, IV nebo V.

5. Sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 k použití jako léčiva.

6. Použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiv k léčení bakteriálních infekcí.

7. Léčivo, které obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3.

8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7,vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, popřípadě v kombinaci s vhodnými nosiči, zřeúovadly nebo pufrovacími látkami, upravuje do vhodné aplikační formy.