CZ283231B6 - Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu - Google Patents
Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283231B6 CZ283231B6 CS903874A CS387490A CZ283231B6 CZ 283231 B6 CZ283231 B6 CZ 283231B6 CS 903874 A CS903874 A CS 903874A CS 387490 A CS387490 A CS 387490A CZ 283231 B6 CZ283231 B6 CZ 283231B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenylalanine
- asparagyl
- amount
- mixture
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 36
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N n-[(3s)-2,5-dioxooxolan-3-yl]formamide Chemical compound O=CN[C@H]1CC(=O)OC1=O DFTMVZIUYVECNW-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 24
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 16
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N Isopropyl formate Chemical compound CC(C)OC=O RMOUBSOVHSONPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 abstract description 5
- AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N 0.000 abstract 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 abstract 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 abstract 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 abstract 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 6
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione Chemical compound N[C@H]1CC(=O)OC1=O GWKOSRIHVSBBIA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N (3s)-3-aminooxolane-2,5-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CC(=O)OC1=O ZUOVTYLEICKQDF-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMSMPWHEGLNQOD-RGURZIINSA-N C1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N Chemical compound C1=CC=C(C=C1)CC(C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OMSMPWHEGLNQOD-RGURZIINSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N N-formyl-L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC=O MQUUQXIFCBBFDP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- -1 carbobenzoxy, t-butoxycarbonyl Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical class OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000011027 product recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000021147 sweet food Nutrition 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy meziproduktu pro přípravu aspartamu, hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L-fenylalaninu použitím isolovaného anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny.ŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy methylesterhydrochloridu a-(L-asparagyl-L-fenylalaninu) (a-APM(HCl)), kterého se používá k přípravě α-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylesteru (aAPM), což je sladidlo, přibližně 200-krát sladší než sacharóza.
Dosavadní stav techniky
Charakteristiky dipeptidu a-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylester (α-APM) umožňují sladit potraviny a nápoje za použití mnohem menšího množství sladidla než v případě cukru. Tento dipeptid tedy umožňuje milionům spotřebitelů snížit jejich příjem kalorií, aniž by se museli zříkat sladkých pokrmů. Toto sladidlo také nemá nepříjemné doznívání chuti, které je spojeno se sacharinem a cyklamáty. Vynález se také týká zvýšení poměru APM/HC1 a způsobu výroby reakční směsi N-formyl-a-L-asparagyl-L-fenylalaninu (FAP), mající míchatelnou viskozitu.
α-APM není nový aje popsán v americkém patentovém spise číslo 3 492131 (Schlatter, 1970). Byly pak uděleny četné jiné patenty na různé způsoby jeho výroby a výroby příbuzných sloučenin a existuje četná literatura odipeptidech a jejich využití v průmyslu nízkokalorických sladidel. Až dosud však způsoby přípravy zahrnovaly nákladné procesy izolace a získáni produktu, což je samozřejmě na účet spotřebitelů.
α-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylester je dipetid, složený v podstatě ze dvou aminokyselin, z kyseliny L-asparagové a z L-fenylalaninu. Již určitou dobu je známo, že sladící charakteristiky dipeptidu jsou závislé na stereochemii jednotlivých aminokyselin. Každá z uvedených aminokyselin může být buď vD formě nebo vL formě a zjistilo se, že L-asparagyl-Lfenylalaninestery jsou sladké, zatím co odpovídající D-D, D-L a L-D isomery nejsou sladké. Směsi isomerů, které obsahují L-L dipeptid, DL-asparagyl-L-fenylalanin, L-asparagyl-DLfenylalanin a DL-asparagyl-DL-fenylalanin, jsou sladké, avšak jen polovičně sladké, jelikož racemát obsahuje 1/2 L-L podílu.
Dipeptid se připravuje kopulační reakcí, při které kyselina L-asparagová se spojuje s Lfenylalaninem nebo sjeho methylesterem. Při této kopulační reakci je třeba chránit aminoskupinu, vázanou na podíl kyseliny asparagové, takovými chránícími skupinami jsou skupina formylová, acetylová, acetoacetylová, benzylová, substituovaná nebo nesubstituovaná karbobenzoxyskupina, t-butoxykarbonylová skupina a hydrohalogenidová sůl. Skupina chránící aminoskupinu se často v oboru označuje jako N-chránicí skupina a pro účely tohoto vynálezu se bude označovat jako N-formylová skupina, jelikož se formylového podílu používá podle vynálezu jako blokovacího činidla. Anhydrid N-formylasparagové kyseliny je široce používanou výchozí látkou a způsob jeho výroby je dostatečně popsán. Viz například americký patentový spis číslo 4 173562.
Izolovaný anhydrid N-formylasparagové kyseliny se získá v poměrně malých výtěžcích, jestliže se jakožto rozpouštědla použije velkého nadbytku kyseliny mravenčí. Například dvojnásobný nadbytek kyseliny mravenčí vytváří potřebu přísady toluenu nebo jiných rozpouštědel ke snížení rozpustnosti anhydridu, čímž se vytváří nutnost nákladného stupně regenerace rozpouštědla.
Kopulační reakce se provádí v rozpouštědle aje běžným stupněm četných patentově chráněných postupů výroby methylesterů a-L-asparagyl-L-fenylalaninu (α-APM); viz americký patentový spis číslo 3 962207 (Uchiyama), číslo 4 173562 (Bachman) a evropský patentový spis číslo
- 1 CZ 283231 B6
127411 (Yaichi a kol). V průběhu kopulační reakce dvou aminokyselin se vytvářejí dva isomery jakožto meziprodukty ajejich atereochemie konečně určuje sladkost příslušné molekuly. Isomer aje žádaným produktem, jelikož izolované frakce čistého a-APM mají sladkost přibližně 130 až 200 krát větší než cukr. Isomer β nemá však žádnou sladkost.
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy a-APM(HCl), který vede ke snížení výrobních nákladů a zvyšuje výtěžky isomeru a, který je žádaným produktem.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu, při kterém
a) se formyluje kyselina L-asparagová v reakční směsi, obsahující kyselinu mravenčí a acetanhydrid,
b) vzniklý anhydrid N-formyl-a-L-asparagové kyseliny se izoluje,
c) anhydrid N-formyl-a-L-asparagové kyseliny se kopuluje s L-fenylalaninem v přítomnosti rozpouštědla při vhodné teplotě,
d) vzniklé α,β-N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninové isomery se deformylují přidáním účinného množství chlorovodíkové kyseliny,
e) z reakční směsi se odstraní zbytková kyselina octová a mravenčí,
f) deformylované isomery se esterifikují přidáním účinného množství methanolu, vody a chlorovodíkové kyseliny do reakční směsi za vzniku a- a -β-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylesterhydrochloridu, přičemž se a-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylesterhydrochlorid vysráží, a
g) hydrochlorid methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu se izoluje, spočívá podle vynálezu v tom, že se jako rozpouštědla v kopulačním stupni (c) používá směsi (i) kyseliny octové v dostatečném množství ke snížení viskozity reakční směsí, aby byla tato reakční směs míchatelná, a (ii) dalšího rozpouštědla ze souboru, zahrnujícího alkylester, bráněný alkohol ajejich směsi.
Způsob podle vynálezu je provozně jednoduchý jednonádobový postup se současně zlepšenými výtěžky žádaného produktu.
Isomery a a β APM mají následující vzorce:
-2CZ 283231 B6
Isomer a
CO2CH3 CONH—Č—H I
H2N—C—H
I ch2 co2h
Isomer β
CO2H
I
H2N—C—H CO2CH3 ch2conh
Zjistilo se, že vytváření isomerů a aP a jejich poměry závisejí na kopulační reakci, na rozpouštědle, používaném při reakci, na teplotě, za které reakce probíhá, a na množství použitého rozpouštědla. Podle amerického patentového spisu číslo 4 173562 (Bachman) poměr a a β 75:25 je dosažitelný, jestliže se použije jako rozpouštědla kyseliny octové při kopulační reakci, prováděné při teplotě 50 °C. Molámí poměr kyseliny octové k fenylalaninu musí být alespoň 10:1. Poměr isomerů a a β klesá závažně k 69:31, jestliže se molámí poměr kyseliny octové k Lfenylalaninu sníží na 6:1. Způsob podle vynálezu dokládá, že poměr a a β se může zvýšit přibližné na 80:20, jestliže se kyselina octová, používaná jako rozpouštědlo při kopulační reakci, nahradí částečně alkylesterem, bráněným alkoholem nebo jejich směsí. Bráněným alkoholem se zde míní sekundární nebo terciární alkohol.
Problémem, který zůstává při použiti těchto rozpouštědel, je skutečnost, že po 0,5 až 3 hodinové reakční době reakční směs tuhne a stává se obtížně míchatelnou, koncentrovatelnou a deformylovatelnou, nebo prostě odstranitelnou z reaktoru. Míchatelnost systému je nutná alespoň ze dvou důvodů. Především míchání zajišťuje promísitelnost reakčních složek k dosažení dokonalého zreagování. Kromě toho se rozpouštědlo musí odstranit později destilací.
Jiným problémem, známým ze stavu techniky, je, že při některých způsobech se 25 % nebo i více α-APM ztrácí, jelikož zůstává v původním reakčním roztoku; viz americký patentový spis číslo 4 173562. Dalším problémem podle amerického patentového spisu číslo 4 173562 je, že se anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny připravuje reakcí směsi asparagové kyseliny, velkého nadbytku kyseliny mravenčí a acetanhydridu. Nadbytek kyseliny mravenčí se musí v určitá chvíli odstranit destilací a musí se oddělit od kyseliny octové, čímž se náklady na konečný produkt zvyšují.
Americký patentový spis číslo 3 962207 popisuje podobný způsob, při kterém se anhydridhydrochlorid kyseliny L-asparagová kopuluje s L-fenylalaninmethylesterem. Problémem při tomto procesuje potřeba velkého množství L-fenylalaninmethylesteru, který zvyšuje výrobní náklady. Kromě toho vede k vytváření významných množství tri-peptidů, které se musí odstraňovat, což vyžaduje nákladně a pracná separační způsoby. Tento nedostatek při způsobu podle vynálezu odpadá.
Americká přihláška vynálezu číslo 156268 popisuje jedno nádobový způsob pro přípravu aAPM, při kterém reakční vedlejší produkty, které vznikají při vytváření formylovaného anhydridu kyseliny L-asparagové, také slouží jakožto rozpouštědla pro kopulační reakci s Lfenylalaninem.
Tento vynález se tedy týká způsobu přípravy a-APM(HCI). Je to proces, při kterém se anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny vytváří a izoluje z reakce vedlejších produktů před kopulací s L-fenylalaninem. Tato izolace se provádí odfiltrováním anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny k odstranění nadbytku kyseliny mravenčí. Jelikož je množství použité kyseliny mravenčí minimalizováno, nejsou nutná přídavná rozpouštědla ke snížení rozpustnosti anhydridu
-3 CZ 283231 B6
N-formyl-L-asparagové kyseliny. Vzrůstající výtěžky a-APM(HCl) jsou umožněny použitím izolovaného anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny. Zředění kopulační reakční směsi esterem nebo bráněným alkoholem je také zahrnuto při způsobu podle vynálezu jakožto účinné opatření ke zlepšení výtěžku a-APM(HCl).
Anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny se připravuje nejdříve uváděním do styku kyseliny asparagové s acetanhydridem a s kyselinou mravenčí v podobném reakčním procesu, jaký je znám ze stavu techniky; viz americké patentové spisy číslo 3 933781, 3 962207 a 4 173562. Při způsobu podle vynálezu se však používá minimálního množství kyseliny mravenčí (1,33 až 1,35 molámích ekvivalentů na mol asparagové kyseliny) a nadbytek kyseliny mravenčí se může odstranit jedním z četných způsobů, jako je filtrace nebo odstředění.
Anhydrid N-formylasparagové kyseliny se pak může suspendovat nebo rozpustit v kyselině octové a kopulovat přidáním L-fenylalaninu (L-Phe). Do kopulační reakce se popřípadě přidává alkylester nebo bráněný alkohol, čímž se překvapivě zlepšuje poměr a a β. Zatímco se ester zpravidla připravuje reakcí alkoholu s anhydridem, nebylo možno očekávat, že bráněný alkohol nebude napadat anhydrid N-formylasparagové kyseliny v průběhu reakce. Kyselina octová se rovněž přidává jakožto reakční rozpouštědlo. Tato kopulační reakce se může provádět za mírného míchání nebo bez míchání k udržení nízké viskozity reakční směsi, což vede k míchatelné konečné reakční směsi.
Získaný dipeptid se pak koncentruje destilací a deformyluje se chlorovodíkem a esterifikuje se nastavením koncentrace methanolu, vody a chlorovodíku na efektivní množství pro výrobu aAPM(HCl) ve vysokém výtěžku.
a-APM(HCl) se z reakční směsi vysráží, izoluje se a neutralizuje se zásadou za vzniku a-APM.
a-APM(HCl) se tedy podle vynálezu připravuje zlepšeným způsobem. Proces začíná mícháním kyseliny L-asparagové s minimálním množstvím kyseliny mravenčí (alespoň 1,33 molámí ekvivalenty, vztaženo na kyselinu asparagovou) a s acetanhydridem (alespoň 2,0 molámí ekvivalenty, vztaženo na kyselinu asparagovou) za vzniku anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny. Jakožto vhodné katalyzátory se uvádějí oxidy, hydroxidy a soli kovů; tyto katalyzátory jsou uvedeny například v amerických patentových spisech číslo 4 508912 a 4 550180. Tato reakce se provádí při teplotě až přibližně 52 °C. Směs se s výhodou míchá při teplotě přibližně 50 °C po dobu alespoň 2,5 hodin a s výhodou po dobu 6 hodin. Kyseliny mravenčí se s výhodou používá v množství 1,33 až 1,35 molámích ekvivalentů, vztaženo na kyselinu asparagovou.
Konečná reakční směs se pak ochladí na teplotu 10 až 20°C a vyloučená pevná látka se izoluje. Tato izolace je možná odstředěním nebo filtrací a promytím kyselinou octovou. Izoluje se pevný anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny podle možnosti s ponecháním kyseliny octové ve směsi. Izolovaný anhydrid se vnese do alkylesteru nebo do bráněného alkoholu nebo do jejich vhodné směsi a do přidané kyseliny octové. Vzniklá suspenze se pak nechává reagovat s Lfenylalaninem, s výhodou v ekvimolámím množství.
Zjistilo se, že alkylester a/nebo bráněný alkohol zvyšují poměr a a β, pokud jsou přidány v množství ekvivalentním alespoň přibližně 1,2 mol na mol L-fenylalaninu. Poměr a a β se zvyšuje se zvyšujícím se množstvím esteru nebo alkoholu až k bodu, kdy molámí množství esteru, alkoholu nebo jejich směsi je přibližně 4,7 násobkem L-fenylalaninu. V tomto bodě se dosahuje hranice nasycení, přičemž poměr isomerů již zůstává konstantní bez zřetele na to, o kolik více esteru nebo alkoholu se přidá.
S výhodou se alkylester, používaný při kopulační reakci, volí ze souboru, zahrnujícího methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát a isopropylformát. Výhodným alkylesterem je
-4CZ 283231 B6 methylacetát (MeOAc). Jestliže se použije methylacetátu, má být přidávané množství 1,2 až 4,7 násobkem množství L-fenylalaninu na bázi mol/mol. Jakožto vhodné bráněné alkoholy, kterých se může použít, se uvádějí isopropylalkohol a sekundární nebo terciární butylalkohol. Výhodným bráněným alkoholem je isopropylalkohol. Výhodná provedení způsobu podle vynálezu nejsou však nijak míněna jakožto omezení vynálezu a může se přirozeně používat i jiných alkylesterů nebo bráněných alkoholů.
Kopulační reakce se provádí za míchání shora uvedené směsi po dobu přibližně 4 až 6 hodin při teplotě 0 až 60 °C as výhodou při teplotě 15 až 40 °C. Problémem při prováděné reakci je skutečnost, že s vytvářením N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninu směs nebo suspenze začíná tuhnout, to znamená, že se její viskozita zvyšuje až do bodu, kdy se míchání stává mimořádně obtížným, pokud je ještě vůbec možné. Vysoká viskozita tedy způsobuje, že je míchání nesmírně obtížné a brání se přestupu tepla a tedy oddestilování kyseliny octové, esterů a/nebo bráněného alkoholu, jak bude dále uvedeno. Zjistilo se, že kyselina octová, která se přidá těsně před kopulační reakcí nebo v průběhu kopulační reakce, inhibuje toto tuhnutí, to znamená, že se viskozita směsi snižuje. To je důležité, jelikož míchání zaručuje proběhnutí reakce až do konce. Kyselina a estery se musí odstranit ze směsi destilací před deformylací. Reakční směs musí být míchatelná k podpoře dokonalého proběhnutí reakce.
Množství přidané kyseliny octové závisí na tom, jak mnoho anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny se syntetizuje. Jestliže se anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny izoluje filtrací v přítomnosti kyseliny octové, může být již obsaženo nějaké množství kyseliny octové. Celkové množství kyseliny octové v systému má být přibližně 6 až 16 násobkem množství L-fenylalaninu na bázi mol/mol, s výhodou je 11,1 násobkem množství L-fenylalaninu na bázi mol/mol. Proto není vždy nutné přidávat kyselinu octovou v množství, které je 11,1 násobkem množství Lfenylalaninu. Je dostatečné menší množství, přičemž celkové molámí množství kyseliny octové, obsažené v systému, je přibližně 11,1 násobkem L-fenylalaninu.
Další jedinečnou předností způsobu podle vynálezu je skutečnost, že se snižuje viskozita kopulační reakční směsi řízením míchání kopulační reakční směsi. Zjistilo se, že zastavení míchání nebo snížení rychlosti míchání v průběhu kopulační reakce způsobuje dramatické snížení viskozity kopulační reakční směsi. Ve velkém reaktoru (průměr 3,048 m), opatřeném mechanickým míchadlem s lopatkami o délce 1,5 m, velmi pomalé míchání, například za počtu otáček 5 až 40/min, a za občasného míchání jako krátkého běhu míchadla každých 5 až 15 minut se viskozita drasticky snižuje ve srovnání s viskozitou kopulační reakční směsi, kdy se reakce provádí za použití míchadla o rychlosti, dané počtem otáček přibližně alespoň 60/min. V laboratorním reaktoru (baňka s kulatým dnem 100 mm s míchadly 75 mm) vede počet otáček 200 až 300/min k velmi husté reakční směsi, přičemž míchání za počtu otáček 5 až 15/min vede k dobře míchatelné reakční směsi s nízkou viskozitou. Také vypnutí míchadla přibližně jednu hodinu po přidání L-fenylalaninu do reakční směsi a jeho opětné zapnutí po ukončení reakce, tedy po přibližně 6 hodinách, vede k reakční směsi s nízkou viskozitou. Avšak v provozním měřítku, když se míchadlo vypne po jedné hodině, může být opravdu obtížné ho zase posléze zapnout, jelikož dochází k usazování sraženiny a k vytváření koláče.
Pokud se zde používá výrazu míchatelný nebo o nízké viskozitě v souvislosti s kopulační reakční směsí, míní se, že jde o míchatelnou kapalinu, nebo o kapalinu, kterou je možno míchat nebo vlít do banky nebo do reakční nádoby. Takové kapaliny mají obecně viskozitu přibližně 15 000 m Pa s, s výhodou 1000 až 10 000 m Pa s, a především 150 až 500 m Pa s.
Míchací prostředky nemají pro způsob podle vynálezu rozhodující význam. Může se použít jakýchkoliv běžných míchacích prostředků, například zavádění inertního plynu, třepání, otáčení reaktorem, použití míchadel. Výhodná jsou mechanická míchadla. Rovněž nemá rozhodující význam určitá konstrukce míchadla. Za použití lopatkových nebo listových míchadel je výhodným počet otáček přibližně 5 až 40/min a především přibližně 20/min. Jakkoliv se
-5CZ 283231 B6 obvodová rychlost v m/s značně liší při počtu otáček za minutu v závislosti na délce lopatky, zjistilo se, že charakterizace míchání počtem otáček za minutu je pro způsob podle vynálezu nejpřesnější. Je přijatelná jakákoliv rychlost míchání pod počet otáček 40/min se zřetelem na snížení viskozity reakční směsi. Připomíná se však, že v případě laboratorních zařízení (baňka 100 mm) produkuje míchadlo s počtem otáček 40 až 150/min míchatelnou reakční směs.
Isomery a a β N-formyl-a-L-asparagyl-L-fenylalaninu (αβ F-AP), produkované způsobem podle vynálezu, se mohou analyzovat vysoce přesnou kapalinovou chromatografií (HPLC); analýza dokládá, že se při způsobu podle vynálezu získá nezvykle vysoký poměr a a β přibližně 79,5:20,5.
Kyselina octová a veškeré estery (methylacetát, isopropylformát a pod.) nebo bráněný alkohol se popřípadě odstraňují z reakční směsi před deformylací, dále popsanou. S výhodou se kyselina octová a estery oddestilovávají ve vakuu 51 až 98 kPa. Vakuová destilace se provádí před přidáním chlorovodíku, používaným k deformylací αβ F-AP. Získá se kyselina octová, estery a/nebo alkohol a vracejí se do následující kopulační reakce.
Isomery a a β N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninu se pak deformylují. Přidává se chlorovodíková kyselina a popřípadě methanol do směsi isomerů k deformylací αβ F-AP za vzniku αβ AP. Nadbytek methanolu také reaguje s jakýmkoliv zbytkem kyseliny octové a kyseliny mravenčí v reakční směsi, čímž se získá methylacetát a methylformát, které mají mnohem nižší teploty varu než kyselina octová a kyselina mravenčí a mohou se tak odstraňovat ze systému destilací při nižší teplotě.
Získaná směs αβ-ΑΡ a její různé methylestery se pak esterifikují k nastavení koncentrace chlorovodíku, methanolu a vody na množství, dostatečná pro dosažení a-APM(HCl) ve vysokém výtěžku. Koncentrace methanolu má být hmotnostně přibližně 1 až přibližně 10 % a s výhodou hmotnostně přibližně 3 až přibližně 5 %. Koncentrace chlorovodíku má být přibližně hmotnostně 9 až přibližně 18 % a s výhodou hmotnostně přibližně 12,5 až 14,5 %. Koncentrace vody má být hmotnostně přibližně 32 až přibližně 50 % a s výhodou přibližně 37 až 42 %. Po příslušné úpravě koncentrace vody, chlorovodíku a methanolu se reakční směs mírně míchá při teplotě přibližně pod 35 °C a s výhodou při teplotě místnosti (20 až 30 °C). Esterifíkace je dokonalá za přibližně 4 až přibližně 10 dní a zpravidla za přibližně 6 dní.
Vzniklá hydrochloridová sůl methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu (a-APM(HCl)) se pak snadno oddělí od isomeru β, jelikož a-APM.HC1.2H2C má nižší rozpustnost ve vodných roztocích než β-ΑΡΜ(ΗΟΙ); viz americký patentový spis číslo 3 798207 (Ariyoshi). Isomer a se vysráží z roztoku a oddělí se filtrací, odstředěním, dekantací nebo jiným běžným způsobem.
a-APM(HCl) se pak neutralizuje zásadou za vzniku APM, který se pak získá o sobě dobře známou krystalizaci.
Následující příklady způsob podle vynálezu toliko blíže objasňují, nijak jej však neomezují, přičemž, jak je ostatně pracovníkům v oboru známo, jsou možné různé obměny a varianty způsobu.
-6CZ 283231 B6
Příklad 1
Rozpustí se oxid hořečnatý (0,121 g, 0,003 mol) v 19,3 g (0,4 mol) 95 % kyseliny mravenčí v prostředí dusíku. Pak se přidá acetanhydrid (69,3 g, 0,655 mol) do roztoku za míchání v průběhu 10 až 15 minut. Teplota směsi se zvýší na 40°C. Přidá se L-asparagová kyselina (39,93 g, 0,30 mol) do směsi a vzniklá suspenze se míchá při teplotě 50 °C po dobu 6 hodin. Tak se vytvoří anhydrid kyseliny N-formyl-L-asparagové, jak dokládá vysoce účinná kapalinová chromatografie (HPLC). Směs se pak zfiltruje a promyje se 30 g kyseliny octové k izolaci anhydridu N-formyl-L-asparagová kyseliny. Výtěžek anhydridu kyseliny N-formyl-Lasparagové z kyseliny L-asparagové je 80 % Anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny obsahuje něco kyseliny octové, která zůstává pro použití jakožto rozpouštědla při kopulační reakci.
Přidá se methylacetát (46,35 g, 49,8 ml) a kyselina octová (159,8 g, 152,1 ml) do anhydridu kyseliny N-formyl-L-asparagové (41,1 g včetně 4,36 g kyseliny octové). Přidá se L-fenylalanin (39,65 g, 0,24 mol) do uvedené směsi a směs se míchá při teplotě přibližně 25°C po dobu přibližně 5 hodin. HPLC analýza dokládá vznik N-formyl-L-asparagyl-L-fenylala ninu s obsahem přibližně 78 % a isomeru a přibližně 22 % β isomeru. Směs se destiluje za tlaku 68 kPa při teplotě 60 až 70 °C k odstranění 120 ml rozpouštědel. Pak se přidá methanol (58,5 ml) a 35 % chlorovodíková kyselina (26,7 ml) do N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninu a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 60 °C. Směs se destiluje za tlaku okolí při teplotě 70 až 75 °C k odstranění methylformátu a methylacetátu. V destilaci se pokračuje za přidání dalších 108 ml methanolu. V destilaci se pokračuje za tlaku okolí až do chvíle, kdy teplota dosáhne 85 °C, a pak se použije vakua až do snížení teploty na 30 °C. Přidají se chlorovodíková kyselina (32,4 ml), voda (21,7 ml) a methanol (9 ml) a směs se míchá po dobu 6 dnů při teplotě místnosti (22 až 27 °C); v průběhu této doby se vytvoří a vysráží hydrochloridová sůl methyl esteru a-Lasparagyl-L-fenylalaninu. K promytí produktu se použije nasycené solanky (50 ml). Produkt, bílý hydrochlorid methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu, ve formě dihydrátu se získá v množství 58,8 g a obsahuje hmotnostně 72 % α-L-asparagyl-L-fenylalaninu, což znamená 60 % výtěžek se zřetelem na výchozí množství L-fenylalaninu.
Příklad 2
Anhydrid N-formyl-L-asparagové kyseliny se izoluje filtrací a promyje se kyselinou octovou. Jakožto rozpouštědel se použije různých alkylesterů a bráněných alkoholů v různém množství ke stanovení vlivu esterů a alkoholů jiných než methylacetát na poměr a a β isomeru. Různé estery a alkoholy jsou uvedeny v tabulce I vždy s používaným množstvím aje také vždy uveden poměr a a β isomeru, získaný s jednotlivým rozpouštědlem.
Anhydrid kyseliny N-formyl-L-asparagové (28,6 g, 0,20 mol) se suspenduje ve 100 ml kyseliny octové a v 0,90 mol příslušného korozpouštědla v prostředí dusíku. Do každé reakční směsi se přidá L-fenylalanin (33,04 g, 0,20 mol) a vypláchne se 20 ml přídavné kyseliny octové. Každá směs se míchá při teplotě místnosti (22 až 27 °C) po dobu přibližně 5 hodin. Když se blíží ukončení kopulační reakce, suspenze houstne a stává se objemnější. Každá suspenze se pak udržuje na teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny a pak se přidá směs 10:1 methanolu a vody až do rozpuštění všech pevných podílů. Každá směs se zváží a 1 gram alikvot se vyjme a analyzuje se HPLC. Získaný poměr a a β za použití každého rozpouštědla je uveden v tabulce I.
-7CZ 283231 B6
Tabulka I
| Rozpouštědlo | Množství | Poměr |
| methylacetát | 71,5 ml | 79:21 |
| ethylacetát | 88,0 ml | 80:20 |
| isopropylacetát | 105,5 ml | 81:19 |
| n-butylacetát | 118,5 ml | 81:19 |
| methylformát | 55,5 ml | 76:24 |
| isopropylformát | 71,0 ml | 78:22 |
| isopropylalkohol | 69,0 ml | 77:23 |
| sek.butylalkohol | 82,5 ml | 78:22 |
| terc.butylalkohol | 85,0 ml | 79:21 |
| samotná kyselina octová | 51,5 ml | 76:24 |
Příklad 3
Způsobem podle příkladu 1 se připraví anhydrid kyseliny N-formyl-L-asparagové a izoluje se z výchozí reakční směsi odfiltrováním a promyje se kyselinou octovou. Smísí se 13,3 g (0,1 mol) anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny se 34,41 g (0,405 mol) methylacetátu, načež se přidá 14,57 g (0,09 mol) L-fenylalaninu do směsi. Míchá se po dobu přibližně tří hodin, suspenze se ponechá přes noc při teplotě místnosti (20 až 25°C). Vzniklá směs se rozpustí ve směsi 9:1 methanolu a vody. Poměr a a β isomerů, zjištěný HPLC N-formyl-Lasparagyl-Lfenylalaninu je 80:20.
Průmyslová využitelnost
Rozpouštědlová směs umožňující provozně jednoduchý jednonádobový způsob přípravy hydrochloridu methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu ve zlepšených výtěžcích za použití izolovaného anhydridu N-formyl-L-asparagové kyseliny.
Claims (27)
1. Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu, při kterém
a) se formyluje kyselina L-asparagová v reakční směsi, obsahující kyselinu mravenčí a acetanhydrid,
b) vzniklý anhydrid N-formyl-a-L-asparagové kyseliny se izoluje,
c) anhydrid N-formyl-a-L-asparagové kyseliny se kopuluje s L-fenylalaninem v přítomnosti rozpouštědla při vhodné teplotě,
d) vzniklé α,β-N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninové isomery se deformylují přidáním chlorovodíkové kyseliny,
e) z reakční směsi se odstraní zbytková kyselina octová a mravenčí,
-8CZ 283231 B6
f) deformylované isomery se esterifikují přidáním účinného množství methanolu, vody a chlorovodíkové kyseliny do reakční směsi za vzniku a- a -β-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylesterhydrochloridu, přičemž se a-L-asparagyl-L-fenylalaninmethylesterhydrochlorid vysráží, a
g) hydrochlorid methylesteru α-L-asparagyl-L-fenylalaninu se izoluje, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla v kopulačním stupni (c) používá směsi (i) kyseliny octové v dostatečném množství ke snížení viskozity reakční směsi, aby byla tato reakční směs mícháteIná, a (ii) dalšího rozpouštědla ze souboru, zahrnujícího alkylester, bráněný alkohol a jejich směsi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopulační stupeň (c) přídavně zahrnuje vakuové oddestilovávání kyseliny octové, přítomného bráněného alkoholu a esterů před deformylačním stupněm podle odstavce (d), přičemž deformylační stupeň (d) dále zahrnuje přidávání množství methanolu, účinného k esterifikaci jakékoli kyseliny mravenčí a kyseliny octové, obsažené v reakční směsi, a stupeň (e) zahrnuje odstraňování vzniklého methylacetátu a methylformátu.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse odstavce (e) provádí destilací za tlaku okolí.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse odstavce (e) provádí vakuovou destilací.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse hydrochlorid methylesteru a-L-asparagyl-L-fenylalaninu asparagyl-L-fenylalaninu.
tím, že se odstraňování podle tím, že se odstraňování podle tím, že se neutralizuje vzniklý zásadou na methylester a-L-
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že celkové molámí množství kyseliny octové je alespoň šestinásobkem množství L-fenylalaninu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že celkové molámí množství přítomné kyseliny octové je 11-násobkem množství přítomného L-fenylalaninu.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se alkylester přidává ve stupni podle odstavce (c) v molámím množství alespoň 1,2-násobném než je množství obsaženého L-fenylalaninu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že alkylesterem je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, isopropylformát nebo jejich směs.
10. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se bráněný alkohol přidává ve stupni (c) v molámím množství, které je alespoň 1,2-násobkem množství přítomného Lfenylalaninu.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že bráněným alkoholem je isopropylalkohol, sekundární butylalkohol, terciární butylalkohol nebo jejich směs.
-9CZ 283231 B6
12. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se směs alkylesteru a bráněného alkoholu přidává ve stupni (c) v molámím množství alespoň 1,2-násobném se zřetelem k množství přítomného L-fenylalaninu.
13. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se kopulační stupeň (c) provádí bez míchání.
14. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se kopulační reakce (c) provádí za míchání, dostatečného k vytvoření míchatelné konečné reakční směsi.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se míchání provádí mechanickým míchadlem.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že otáčky mechanického míchadla jsou 40/min.
17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že se mechanické míchadlo otáčí periodicky v průběhu reakce.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že podmínky míchání jsou tyto:
a) první půlhodinu po přidání L-fenylalaninu se míchá intenzivně,
b) pak se míchá pomalu a přerušovaně.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se míchání provádí mechanickým míchadlem, přičemž
a) při intenzivním míchání jsou otáčky míchadla 60/min,
b) při pomalém míchání jsou otáčky míchadla 20/min,
c) přerušované míchání se provádí zapínáním míchadla každých 15 minut na dobu alespoň jedné minuty.
20. Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru α-L-asparagyl-Lfenylalaninu podle nároku 1, vyznačující se tím, že
a) se formyluje kyselina L-asparagová v první reakční směsi kyseliny mravenčí a acetanhydridu za vzniku anhydridů kyseliny N-formyl-L-asparagové,
b) vzniklý anhydrid kyseliny N-formyl-L-asparagové se izoluje,
c) kopuluje se anhydrid kyseliny N-formyl-a-L-asparagové s L-fenylalaninem v přítomnosti (i) kyseliny octové a (ii) alkylesteru, bráněného alkoholu nebo jejich směsi za molárního poměru bráněného alkoholu, alkylesteru nebo jejich směsi k L-fenylalaninu alespoň 1,2:1, při teplotě 5 až 40°C za vzniku α,β-N-formyl-L-asparagyl-L-fenylalaninových izomerů,
d) vakuově se oddestilovává kyselina octová a methylacetát z reakční směsi,
- 10CZ 283231 B6
e) uvedené isomery se deformylují přidáním účinného množství chlorovodíkové kyseliny a methanolu,
f) z reakční směsi se vakuově oddestilovává kyselina octová a mravenčí,
g) deformylované isomery se esterifikují přidáním účinného množství methanolu a chlorovodíkové kyseliny do reakční směsi, čímž se získá hydrochlorid methylesteru a, β-Laspargyl-L-fenylalaninu, přičemž se hydrochlorid methylesteru a-L-asparagyl-L-fenylalaninu vysráží, a
h) izoluje se hydrochlorid methylesteru a-L-asparagyl-L-fenylalaninu.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se t í m , že 1) molámí poměr kyseliny octové k L-fenylalaninu je alespoň 11:1 a 2) methanol se přidává do reakce v průběhu vakuové destilace (f) v množství, účinném k usnadnění odstraňování kyseliny octové a kyseliny mravenčí vytvářením odpovídajících esterů.
22. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že alkylesterem je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, n-butylacetát, isopropylformát nebo jejich směs.
23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že bráněným alkoholem je isopropylalkohol, sekundární butylalkohol, terciární butylalkohol nebo jejich směs.
24. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že se kopulační reakce (c) provádí za míchání, dostatečného k vytvoření míchatelné reakční směsi.
25. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se míchání provádí mechanickým míchadlem s otáčkami menšími než 30/min.
26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se t í m , že se stupeň (b) provádí bez přidávání rozpouštědla.
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že množství kyseliny mravenčí v reakční směsi podle stupně (a) nepřevyšuje 1,35 molárních ekvivalentů na mol kyseliny L-asparagové.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/219,613 US4946988A (en) | 1988-07-14 | 1988-07-14 | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| PCT/US1990/003899 WO1992000950A1 (en) | 1988-07-14 | 1990-07-11 | A process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl l-aspartic anhydride |
| JP2511850A JP2609368B2 (ja) | 1988-07-14 | 1990-07-11 | 単離したＮ―ホルミル―Ｌ―アスパラギン酸無水物を使用するα―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造方法 |
| BR909007648A BR9007648A (pt) | 1988-07-14 | 1990-07-11 | Processos para preparar hidrocloreto de -apm,e anidrido n-formil-l-aspartico |
| AU61820/90A AU648747B2 (en) | 1988-07-14 | 1990-07-11 | A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| KR1019910700149A KR0185409B1 (ko) | 1988-07-14 | 1990-07-11 | 순수분리된 n-포밀-l-아스파라틱 무수물을 사용하여 알파-l-아스파르틸-l-페닐알라닌 메틸에스테르 염산 제조공정 |
| CA002021180A CA2021180C (en) | 1988-07-14 | 1990-07-13 | Process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride |
| ZA905687A ZA905687B (en) | 1988-07-14 | 1990-07-19 | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenyl-alanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride |
| DK90113895.8T DK0466963T3 (da) | 1988-07-14 | 1990-07-20 | Fremgangsmåde til fremstilling af alfa-L-aspartyl-L-phenyl-alaninmethylester, hydroclorid ved anvend else af isoleret N-formyl-asparaginsyreanhydrid |
| ES90113895T ES2079402T3 (es) | 1988-07-14 | 1990-07-20 | Un proceso para la preparacion de hidrocloruro de ester metilico de alfa-l-aspartil-l-fenilalanina mediante el uso de anhidrido n-formil-aspartico aislado. |
| AT90113895T ATE130010T1 (de) | 1988-07-14 | 1990-07-20 | Verfahren zur herstellung des alpha-l-aspartyl-l- phenylalaninmethylesters mittels isolierten n- formyl-aspartylanhydrids. |
| EP90113895A EP0466963B1 (en) | 1988-07-14 | 1990-07-20 | A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl-aspartic anhydride |
| DD343152A DD300232A5 (de) | 1988-07-14 | 1990-07-30 | Verfahren zur Herstellung von Alpha-L-Aspartylphenylananin-Methylester-Hydrochlorid durch Verwendung isolierter N-Formyl-L-Asparagin-Anhydride |
| RO145705A RO108865B1 (ro) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei |
| CN90106906A CN1035183C (zh) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | 制备α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的方法 |
| CS903874A CZ283231B6 (cs) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu |
| HU904906A HU210688B (en) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine-methyl-ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-l-aspartic anhydride |
| GR950403024T GR3018046T3 (en) | 1988-07-14 | 1995-11-09 | A process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl-aspartic anhydride. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/219,613 US4946988A (en) | 1988-07-14 | 1988-07-14 | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| CA002021180A CA2021180C (en) | 1988-07-14 | 1990-07-13 | Process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-aspartic anhydride |
| DD343152A DD300232A5 (de) | 1988-07-14 | 1990-07-30 | Verfahren zur Herstellung von Alpha-L-Aspartylphenylananin-Methylester-Hydrochlorid durch Verwendung isolierter N-Formyl-L-Asparagin-Anhydride |
| RO145705A RO108865B1 (ro) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Procedeu pentru prepararea clorhidratului esterului metilic al alfa-l-aspartil-l-fenilalaninei |
| CS903874A CZ283231B6 (cs) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu |
| HU904906A HU210688B (en) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine-methyl-ester hydrochloride by use of isolated n-formyl-l-aspartic anhydride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS387490A3 CS387490A3 (en) | 1992-02-19 |
| CZ283231B6 true CZ283231B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=27543426
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS903874A CZ283231B6 (cs) | 1988-07-14 | 1990-08-06 | Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946988A (cs) |
| EP (1) | EP0466963B1 (cs) |
| JP (1) | JP2609368B2 (cs) |
| KR (1) | KR0185409B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035183C (cs) |
| AT (1) | ATE130010T1 (cs) |
| AU (1) | AU648747B2 (cs) |
| BR (1) | BR9007648A (cs) |
| CA (1) | CA2021180C (cs) |
| CZ (1) | CZ283231B6 (cs) |
| DD (1) | DD300232A5 (cs) |
| DK (1) | DK0466963T3 (cs) |
| ES (1) | ES2079402T3 (cs) |
| GR (1) | GR3018046T3 (cs) |
| HU (1) | HU210688B (cs) |
| RO (1) | RO108865B1 (cs) |
| WO (1) | WO1992000950A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA905687B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5053532A (en) * | 1988-02-12 | 1991-10-01 | The Nutra Sweet Company | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| WO1992000953A1 (en) * | 1988-02-12 | 1992-01-23 | The Nutrasweet Company | A one-pot process for the preparation of alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester hydrochloride |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
| DE69110374T2 (de) * | 1990-03-12 | 1995-11-02 | Nutrasweet Co | Verfahren zur erhöhung des alpha/beta-verhältnisses in einer aspartamkupplungsreaktion. |
| DE60115106T2 (de) * | 2000-05-18 | 2006-07-13 | The Nutrasweet Co., Chicago | Herstellung von N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-l-Alpha-Aspartyl]-l-Phenylalanin-1-Methylester durch Verwendung vom l-Alpha-Aspartyl-l-Phenylalanin-1-Methylester als Vorläufer |
| US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
| US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
| CN103130870B (zh) * | 2011-11-30 | 2015-03-18 | 江苏维多股份有限公司 | α-L-天冬氨酸-L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 |
| CN102584938B (zh) * | 2012-03-02 | 2014-02-19 | 孟州市华兴生物化工有限责任公司 | 一种阿斯巴甜的结晶方法 |
| CN104628819B (zh) * | 2014-10-23 | 2019-05-21 | 常茂生物化学工程股份有限公司 | 一种偶合反应生成阿斯巴甜的工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5232371B2 (cs) * | 1972-07-20 | 1977-08-20 | ||
| US3933781A (en) * | 1973-11-05 | 1976-01-20 | Monsanto Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine alkyl esters |
| JPS5113737A (en) * | 1974-07-23 | 1976-02-03 | Ajinomoto Kk | Arufua ll asuparuchiru ll fueniruaraninteikyuarukiruesuteruno seizoho |
| FR2295015A1 (fr) * | 1974-12-18 | 1976-07-16 | Ajinomoto Kk | Procede de preparation d'esters alkyliques inferieurs d'a-l-aspartyl l-phenylalanine |
| JPH07636B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1995-01-11 | 三井東圧化学株式会社 | Ｎ−ホルミル−α−アスパルチルフエニルアラニンの製造法 |
| JPH0680075B2 (ja) * | 1985-12-24 | 1994-10-12 | 味の素株式会社 | Ｎ―ホルミル―α―Ｌ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造法 |
| US4946988A (en) * | 1988-07-14 | 1990-08-07 | The Nutrasweet Company | Process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride by use of isolated N-formyl L-aspartic anhydride |
-
1988
- 1988-07-14 US US07/219,613 patent/US4946988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-11 JP JP2511850A patent/JP2609368B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-11 BR BR909007648A patent/BR9007648A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-11 WO PCT/US1990/003899 patent/WO1992000950A1/en unknown
- 1990-07-11 AU AU61820/90A patent/AU648747B2/en not_active Ceased
- 1990-07-11 KR KR1019910700149A patent/KR0185409B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 CA CA002021180A patent/CA2021180C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-19 ZA ZA905687A patent/ZA905687B/xx unknown
- 1990-07-20 ES ES90113895T patent/ES2079402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DK DK90113895.8T patent/DK0466963T3/da active
- 1990-07-20 AT AT90113895T patent/ATE130010T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 EP EP90113895A patent/EP0466963B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-30 DD DD343152A patent/DD300232A5/de unknown
- 1990-08-06 CN CN90106906A patent/CN1035183C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-06 HU HU904906A patent/HU210688B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-08-06 RO RO145705A patent/RO108865B1/ro unknown
- 1990-08-06 CZ CS903874A patent/CZ283231B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-09 GR GR950403024T patent/GR3018046T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0466963T3 (da) | 1996-02-05 |
| JP2609368B2 (ja) | 1997-05-14 |
| CN1058783A (zh) | 1992-02-19 |
| GR3018046T3 (en) | 1996-02-29 |
| CA2021180A1 (en) | 1992-01-14 |
| HU904906D0 (en) | 1991-01-28 |
| AU6182090A (en) | 1992-02-04 |
| JPH05500364A (ja) | 1993-01-28 |
| AU648747B2 (en) | 1994-05-05 |
| HUT59658A (en) | 1992-06-29 |
| CA2021180C (en) | 1998-06-23 |
| KR0185409B1 (ko) | 1999-06-01 |
| BR9007648A (pt) | 1992-09-15 |
| WO1992000950A1 (en) | 1992-01-23 |
| EP0466963B1 (en) | 1995-11-08 |
| ATE130010T1 (de) | 1995-11-15 |
| DD300232A5 (de) | 1992-05-27 |
| EP0466963A1 (en) | 1992-01-22 |
| CN1035183C (zh) | 1997-06-18 |
| ES2079402T3 (es) | 1996-01-16 |
| ZA905687B (en) | 1991-07-31 |
| KR920702341A (ko) | 1992-09-03 |
| US4946988A (en) | 1990-08-07 |
| RO108865B1 (ro) | 1994-09-30 |
| HU210688B (en) | 1995-06-28 |
| CS387490A3 (en) | 1992-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900008012B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| CZ283231B6 (cs) | Způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L-asparagyl-L fenylalaninu | |
| US4332718A (en) | Process for producing an α-L-aspartyl-L-phenylalanine lower alkyl ester | |
| US5053532A (en) | One-pot process for the preparation of α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| EP0468063B1 (en) | A one-pot process for the preparation of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester hydrochloride | |
| CZ283058B6 (cs) | Jednonádobový způsob přípravy hydrochloridu methylesteru alfa-L asparagyl-L-fenylalaninu | |
| BG51450A3 (bg) | Метод за получаване на алфа-l-аспартил-l- фенилаланин метилестер хидрохлорид | |
| PL165293B1 (pl) | SposoD wytwarzania chlorowodorku estru metylowego a-L-aspartylo-L-fenyloalaniny | |
| US6939987B2 (en) | Method for producing Aspartame derivative, method for purifying the same, crystals thereof and uses of the same | |
| DE69023494T2 (de) | Verfahren zur Herstellung des alpha-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylesters mittels isolierten N-Formyl-aspartylanhydrids. | |
| CA2021179C (en) | One-pot process for the preparation of .alpha.-l-aspartyl-l-phenylalaninemethyl ester hydrochloride | |
| JP2541622B2 (ja) | Ｎ―ホルミルアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルからアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルを製造する方法及びアスパルチルフェニルアラニンメチルエステルの蓚酸塩 | |
| JP2508803B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン誘導体の製造法 | |
| PL166014B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku estru metylowego -L-aspartylo-L-fenyloalaniny | |
| KR950004044B1 (ko) | 알파-L-아스파틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 염화수소의 원-포트(one-pot) 제조방법 | |
| JP2598470B2 (ja) | Ｎ−ベンジルオキシカルボニル―αーＬ―アスパルチル―Ｌ―フェニルアラニンメチルエステルの製造方法 | |
| JP2976609B2 (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル又はその塩酸塩の製造法 | |
| JPH04346996A (ja) | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 | |
| JPH0730049B2 (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| PL167459B1 (pl) | Sposób wytwarzania mieszaniny a/^-N-formylo-L-aspartylo-L-fenyloalanlny | |
| BG51451A3 (bg) | Метод за получаване на алфа-l-аспартил-l- фенилаланин метилестер хидрохлорид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010806 |