CZ280146B6 - 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ280146B6
CZ280146B6 CS872989A CS298987A CZ280146B6 CZ 280146 B6 CZ280146 B6 CZ 280146B6 CS 872989 A CS872989 A CS 872989A CS 298987 A CS298987 A CS 298987A CZ 280146 B6 CZ280146 B6 CZ 280146B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
yloxy
mmol
nmr
mhz
cdcl3
Prior art date
Application number
CS872989A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas Alex Saccomano
Frederic James Vinick
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ298987A3 publication Critical patent/CZ298987A3/cs
Publication of CZ280146B6 publication Critical patent/CZ280146B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony obecného vzorce I, ve kterém R.sup.1.n. znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku a R.sup.2.n. představuje methylovou nebo ethylovou skupinu; způsob výroby 3,4,5,6-tetrahydro-2- -pyrimidinonů obecného vzorce I, přičemž se sloučenina obecného vzorce a), ve kterém R.sup.1.n. a R.sup.2.n. mají shora uvedený význam, cyklizuje v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti v přítomnosti octanu olovičitého. ŕ

Description

3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinonů a způsobu jejich výroby. Uvedené látky mají antidepresivni účinek. Vynález se také týká farmaceutických prostředku s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Americké patentové spisy č. 4 012 495 a 4 193 926 popisují skupinu 4-(polyalkoxyfenyl)-2-pyrrolidonů obecného vzorce A
(A) ve kterém
R-L a R2 znamenají uhlovodíkové zbytky obsahující do 18 atomů uhlíku nebo popřípadě substituované alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou, arylovou nebo acylovou skupinu a
X představuje kyslík nebo síru, přičemž tyto sloučeniny vykazují neuropsychotropní účinnost.
Jako příklady uhlovodíkových zbytků ve významu symbolů R-j^ a R2 lze uvést mj. cykloalkylové a cykloalkylalkylové zbytky obsahující s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku.
Sloučeniny příbuzné látkám obecného vzorce A, ale substituované v poloze 1 pyrrolidonového kruhu zbytkem -C(O)R, kde R znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, aminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu, jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 153 713 jako neuropsychotropní činidla.
-1CZ 280146 B6
Skupina analogických sloučenin ci B odpovídajících obecnému vzor-
(B) ve kterém
R-^ a R2 mají význam jako v obecném vzorci A,
R3 představuje atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou nebo acylovou skupinu,
R4 a R5 mohou znamenat atomy vodíku a
X představuje kyslík nebo síru, je popsána v britském patentovém spisu č. 1 588 639. O těchto látkách se uvádí, že působí jako centrální depresiva, jako antidopaminergní, antinociceptivní a antikonvulsivní činidla, a že mají určitou příbuznost s neuroleptiky.
Americký patentový spis ceniny odpovídající obecnému
č. 4 308 278 popisuje příbuzné vzorci C s lou-
ÍC)
-2CZ 280146 B6 ve kterém
R1 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
R2 a R3 představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 znamená zbytek R2 nebo alkoxykarbonylovou skupinu a
R5 představuje atom vodíku nebo alkoxykarbonylovou skupinu, které vykazují anorexigenní účinnost.
Americký patentový spis č. 3 636 039 a s ním související americký patentový spis č. 3 923 833 popisují benzylimidazolidinony obecného vzorce D
(D) kde
R^ až R4 jsou vybrány ze skupiny zahrnující řadu zbytku, včetně atomu vodíku a nižších alkoxyskupin, působící jako hypertensivní činidla.
Příprava antihypertensivné účinných 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinů z odpovídajících benzaldehydů přes intermediární deriváty glutaronitrilu a glutaramidu jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 4 261 995.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony obecného vzorce I
-3CZ 280146 B6
(I) ve kterém
R1 znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku a
R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
Podstatou vynálezu je také způsob výroby 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinonů obecného vzorce I, přičemž se sloučenina obecného vzorce a
(a) ve kterém Rx a R mají shora uvedený význam, cyklizuje v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti v přítomnosti octanu olovičitého.
Předmět vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky s antidepresivním účinkem, přičemž jako svou účinnou složku obsahují
3,4,5,6—Tetrahydro-2-pyridininon obecného vzorce I spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
Pro sloučeniny obecného vzorce I je charakteristický jejich příznivý terapeutický index a výrazné nižší emetický účinek v po-4CZ 280146 B6 rovnání se známými sloučeninami, jako je 4-/3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl/-2-pyrrolidinon, který je popsán v americkém patentovém spisu č. 4 193 926 a je známý pod názvem rolipram.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu působí jako na vápníku nezávislé inhibitory c-AMP fosfodiesterázy (AMP = adenosinmonofosfát) a jsou užitečné jako antidepresiva. Účinnost těchto látek jako na vápníku nezávislých inhibitorů c-AMP fosfodiesterázy se stanovuje za použití metody, kterou popsal Davis v Biochimica et Biophysica Acta. 797, 354 až 362 (1984). Při tomto postupu se z mozkové kúry krysích samic (Sprague-Dawley) připraví na vápníku nezávislá a na vápníku závislá fosfodiesteráza (IPDE respektive DPDE), a to tak, že se mozková tkáň nejprve homogenizuje ve 20 mM tris-HCl pufru (pH 7,5) obsahujícím 1 mmol chloridu hořečnatého, 3 mmol 2-merkaptoethanolu a 0,1 mg ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-N,N'-tetraoctové kyseliny. Homogenát se 60 minut odstřeluje při 105 000 x g a kapalina nad usazeninou se chromatografuje na sloupci iontoméniče Sephadex G-200 k oddělení IPDE od DPDE. Obě fosfodiesterázy se potom separátně čistí afinitní chromatografii na sloupci s náplní calmodulin - Sepharosa.
Účinnost fosfodiesterázy se stanovuje za použití 0,1 ml reakční směsi obsahující tris-HCl pufr o pH 7,5 (5 μ,πιοί), chlorid hořečnatý (0,5 μιηοΐ) a značený [3H]cAMP (New England Nuclear, NET-275). Finální koncentrace cAMP je 1,0 μΜ (obsahuje 400 000 dpm [3H]cAMP). K 80 μΐ substrátu v tris-HCl pufru s obsahem chloridu hořečnatého se přidá 10 μΐ nosného prostředí nebo roztoku inhibitoru a 10 μΐ čerstvého IPDE nebo DPDE nebo vždy příslušného povařeného enzymu, jednotlivé reakční směsi se 8 minut inkubuji při teplotě 37 ’C a potom se na 2 minuty vloží do horké vodní lázně k ukončení hydrolýzy cAMP. Přidá se nosný 5'-AMP [0,5 ml 0,5 mM 5'-AMP v 0,1M Hepes (pufr tvořený N-2-hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonovou kyselinou a 0,1M chloridem sodným, mající pH 8,5) a obsah inkubační zkumavky se nanese na sloupec polyakrylamid - boronátového gelu pro afinitní chromatografii (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel). Nezreagovaný [3H]cAMP se z gelu vymyje 7,5 ml 0,lM pufru Hepes - NaCl. Vzniklý produkt ([3H]5'-AMP) se vymyje 7 ml 50 mM pufru na bázi octanu sodného, o pH 4,8. Ve vzorcích posledně zmíněných eluátů, o objemu 1 ml, se za pomoci scintilačního počítače pracujícího v kapalné fázi zjisti obsah radioaktivního 5'-AMP.
Při použití k léčbě deprese a jiných neurologických a psychických poruch různého druhu, jako jsou abstinenční příznaky, úzkost, poruchy myšlení a rozlady, se popisované látky aplikují jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky upotřebitelné nosiče nebo ředidla. K orální aplikaci, která představuje výhodnou aplikační cestu pro tyto sloučeniny, přicházejí jako vhodné farmaceutické nosiče v úvahu například inertní ředidla nebo plnidla, s jejichž pomocí se účinné látky zpracovávají na vhodné dávkovači formy, jako jsou tablety, prášky, kapsle a podobně. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako chuťové přísady, pojidla, různé pomocné látky. Jako příklad je možno jmenovat tablety obsahující různé pomocné látky, jako citronan sodný, desintegrační činidla, například škrob, alginovou kyselinu a různé komplexní silikáty, a pojidla, jako je polyvi
-5CZ 280146 B6 nylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Při výrobě tablet se dále často používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. Pevné prostředky obdobného typu je také možno používat k plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí. Mezi výhodné pomocné materiály k těmto účelům náležejí laktosa nebo mléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností.
Při orálním podání se denní dávka účinné látky obecného vzorce I pohybuje zhruba od 0,1 mg do 10 mg, při parenterálním podání (s výhodou při intravenosním nebo intramuskulárním podání) zhruba od 0,01 mg do 5 mg. Konečné rozhodnutí o výši dávky účinné látky pro toho kterého pacienta je věcí ošetřujícího lékaře, který tuto dávku určuje s přihlédnutím k takovým faktorům, jako je závažnost onemocnění a odpověď pacienta na příslušné léčivo.
Antidepresivní účinnost sloučenin podle vynálezu se zjišťuje za použití testu, který popsali Porsolt a spol., Arch. Int. Pharmacodyn. 227. 327 až 336 (1977), při němž se sleduje chování pokusných zvířat v bezvýchodné situaci.
Při tomto testu se u pokusných myší navozuje depresivní stav tím, že jsou nuceny plavat v úzkém válci s vodou, z něhož není úniku. Pokusným zvířatům se orálně podá testovaná látka a po 30 minutách se takto premedikovaná myš vloží do standardní jednolitrové kádinky obsahující 800 ml vody o teplotě 25 °C.
Za 2 minuty po vložení do vody se potom po dobu 5 minut vždy po 30 sekundách hodnotí pohyblivost zvířete (0 = pohyblivé, 1 = nepohyblivé). Jako pokusná zvířata se používají samci myší (Charles River) o hmotnosti 20 až 25 g. Každé stanovení se provádí na 10 zvířatech. Testované sloučeniny se podávají v roztoku v nosném prostředí obsahujícím 90 % 0,9% roztoku chloridu sodného, 5 % dimethylsulfoxidu a 5 % emulgátorů (emul 4). Všechny testované látky se podávají v objemu odpovídajícím 10 ml/kg. Kontrolní myši ošetřené pouze nosným prostředím typicky dosahují při shora popsaném hodnocení pohyblivosti hodnoty 9, zatímco myši ošetřené antidepresivné účinnou látkou, která působí proti nepohyblivosti, dosahuji nižší hodnoty.
Druhý test je založen na metodě, kterou popsali Koe a spol.,
J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686 až 700 (1983), a která spočívá ve stanovení schopnosti testované látky působit proti hypothermii vyvolané u myši reserpinem. Při tomto testu se postupuje tak, že se myši umístí do komory s teplotou 20 °C a potom se individuálně rozmístí do klecí z plastické hmoty s lepenkovým dnem, subkutánní injekcí se jim podá 0,1 mg/kg reserpinu a myši se dále uchovávají 18 hodin při teplotě 18 až 19 °C. Pokusným zvířatům se potom změří rektální teplota a ihned potom se jim podá solný roztok nebo testovaná látka. Obvykle za 1, 2 a 4 hodiny po tomto ošetření se znovu změří rektální teplota pokusných zvířat. Dosažené výsledky se vyjadřují jako průměrné zvýšení teploty snížené podáním reserpinu, a to buď v procentech, nebo v absolutních hodnotách. Myši, kterým byl podán reserpin, a které byly ošetřeny pouze nosným prostředím, obvykle mají za 4 hodiny po podání nosného prostředí rektální teplotu okolo 20 až 22 °C. Ošetření desipraminem, což je známá antidepresivné účinná látka, v orálně podané dávce 10 mg/kg zvýší u zvířat rektální teplotu
-6CZ 280146 B6 zhruba na 30 až 33 ’C (cca 40% až 50% zvýšení). Aplikace sloučenin obecného vzorce I také vede k zvýšení rektální teploty pokusných myší.
Sloučfeniny obecného vzorce I působí méně emeticky než preparát rolipram a jsou tedy v porovnání s rolipramem výhodnější. Emetická účinnost těchto látek se zjišťuje tak, že se testovaná látka rozpustí v ethanolu (10 mg/ml) a roztok se zředí na finální objem destilovanou vodou s tím, že obsah ethanolu ve finálním roztoku nepřevýší 10 %. Tento finální roztok se potom pomocí žaludeční sondy podává psům v konstantním objemu 2 ml/kg tělesné hmotnosti a u pokusných psů se pozorují případné známky emese. Pokud k emesi dojde, zaznamená se doba latence (časový interval od aplikace do emese). Pokud během 30 minut od aplikace testované látky k emesi nedojde, podá se následujícímu pokusnému zvířeti vyšší dávka testované látky. Vzhledem k minimální účinné dávce rolipramu se při shora popsaném testu začíná s dávkou 100 p-g/kg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech a přípravách nebyly nikde činěny pokusy o optimalizaci výtěžků v jednotlivých reakcích. Tvary signálů v1H-NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:
šs = široký singlet s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet.
Příklad 1 α-N-Methylamino-3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
3,5 g (0,014 mol) 3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu (směs endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3) se rozpustí v 50 ml ethanolu, k roztoku se přidá 0,736 g (0,015 mol) kyanidu sodného a 1,0 g (0,015 mol) methylaminhydrochloridu a směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 30 ml ethyletheru. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát vždy 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 4,15 g (cca 100 %) příslušného kyanaminu ve formě čirého oleje. Produkt rezultuje jako směs endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3 (jak odpovídá poměru isomerů ve výchozím bicykloalkyletheru).
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 - 6,8 (m, 3H), 4,72 (ŠS, 1H), 4,6 až 4,7 (m, 0,7 H) [endo], 4,2 - 4,3 (m, 0,3 H) [exo], 3,9 (šs, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,6 (šs, 3H), 2,7 - 1,0 (m, 10H).
Analogickým způsobem se provedou také následující konverse:
-7CZ 280146 B6
3-(endo-tricyklo[5,2,1,02,6]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd se ve výtěžku 89,4 % převede na odpovídající aminonitril; ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,1 - 6,81 (m, 3H), 4,7 (ŠS, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s,
3H), 2,6 (s, 3H), 2,8 - 1,0 (m, 14H).
3-(exo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-4-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd se ve výtěžku 97,2 % převede na odpovídající aminonitril; 1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 až 1,2 (m, 12H).
3-(exo-benzobicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd se v cca kvantitativním výtěžku převede na odpovídající aminonitril;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,4 - 6,9 (m, 7H), 4,6 (ŠS, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,9 (s,
3H), 3,6 (ŠS, 1H), 3,4 (ŠS, 1H), 3,35 (ŠS, 1H), 2,5 (ŠS, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
3-(endo-benzobicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd se v kvantitativním výtěžku převede na odpovídající aminonitril ;
Ah-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 - 6,95 (m, 6H), 6,8 (m, 1H), 5,1 (m,
1H), 3,7 (m, 1H), 3,61 (šs, 3H), 3,2 (m,
3H), 2,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H),
1H), 4,7 (Šs,
1H), 2,6 (s,
1,25 (m, 1H).
3-(endo-tricyklo[5,2,1,02,6]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzaldehyd se ve výtěžku 95,4 % převede na odpovídající aminonitril; ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 4,65 (ŠS, 1H), 3,87,
3,85 (s, 3H), 2,5 (šs , 3H), 2,2 - 2,5 (m, 14H) .
Příklad 2
2-Methylamino-2-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
Do jednolitrové baňky s kulatým dnem, vysušené nad plamenem, se předloží 46,6 ml 1,5M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (0,07 mol) a 150 ml suchého toluenu, roztok hydridu se ochladí na -78 °C a během 1 hodiny se k němu přikape roztok 4,00 g (0,014 mol) kyanaminu z příkladu 2 ve 250 ml suchého toluenu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se pomalu ohřeje na 0 ’C a reakce se přeruší opatrným přikapáním 10 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Po odeznění vývoje plynu se opatrné přidá dalších 40 ml roztoku vinanu a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se zředí 150 ml ethyletheru a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethyletheru. Spojené etherické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 50
-8CZ 280146 B6 ml nasyceného roztoku vinanu sodno-draselného, dvakrát vždy 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získá se 3,19 g (78,5 %) žádaného diaminu ve formě světle žlutého oleje. Produkt rezultuje ve formě směsi endo- a exo-forem bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxyetheru v poměru 7:3.
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připrav í nás leduj ící 2 -methy lamino- 2-(3-(R10)-4 -methoxy f eny 1 ] ethy 1 aminy:
R^O = endo-benzobicyklo(2,2,1]hept-2-yloxy (výtěžek 39 %);
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 - 6,7 (m, 7H), 5,2 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 1H).
R^^O = exo-benzobicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy (výtěžek 94,5 %);
R^O = endo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-4-yloxy (výtěžek 96 %);
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,38 (m,
1H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 - 0,9 (m, 14H);
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodoty δ):
6,7 - 7,0 (m, 3H), 4,6 (m, 0,7 Η), 4,2 (m, 0,3H), 3,8 (ŠS, 3H), 3,64 (ŠS, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,7 - 2,85 (m, 2H), 2,5 - 1,0 (m, 10H).
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující diaminy:
2-methylamino-2-[3-(endo-tricyklo[ 3,2,1,02'6]dec-8-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin v zhruba kvantitativním výtěžku;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,8 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m,
1H), 3,0 - 1,0 (m, 19H).
2-methylamino-2-[3-(endo-tricyklo[3,2,1,02,6]dec-4-yloxy)-4-methoxyfenylJethylamin ve výtěžku 76,62 %.
Příklad 3 l-Methyl-5-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl] -2-imidazolidinon
3,19 g (0,011 mol) směsi diaminů z příkladu 2 se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 2,67 g (0,0165
-9CZ 280146 B6 mol) 1,1-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se vylije do 50 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 30 ml IN kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 30 ml vody a třikrát vždy 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na čirý olejovitý zbytek, který triturací s etherem poskytne 622 mg (17,8 %) žádaného imidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142 až 144 ’C. Produkt je tvořen směsí dvou párů diastereomeru.
3H-NMR (250 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6.7 - 6,85 (m, 3H), 5,7 (šs, 1H), 4,6 (m, 0,7H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (m, 0,3H), 3,82 (s, 2,1H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68 (dd, J = 11,5 Hz, J = 8 Hz), 3,21 (dd, J = 11,5 Hz, J =
8.1 Hz), 2,6 (s, 3H), 2,6 až 1,0 (m, 10H).
13C-NMR (63 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163.2, 149,8, 148,7, 131,7, 119,3, 113,2, 112,3, 112,2,
112,0, 78,9, 78,8, 62,84, 62,81, 56,15, 56,0, 47,5,
41,1, 40,5, 39,9, 37,2, 37,1, 36,7, 35,4, 35,3, 29,4,
28,74, 28,70, 28,3, 24,2, 20,7 (30 čar).
Hmotové spektrum: M+ = 316,0, 222,1, 95.
Analogickým způsobem se cyklizaci příslušných diaminů získají následující imidazolidinony:
l-methyl-5-[3-(endo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-8-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon ve výtěžku 20,7 %;
teplota tání 149 až 152 ’C.
3H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,8 (m, 3H), 5,15 (ŠS, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,5 (m,
1H), 3,9 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 2,8 až 1,0 (m, 14H).
Hmotové spektrum: 356,2120.
Analýza: pro c2iH28N2°3 (356,2099) vypočteno 70,76 % C, 7,92 % H, 7,86 % N; nalezeno 70,72 % C, 7,86 % H, 7,79 % N.
l-methyl-5-[3-(exo-tricyklo[5,2,1,02' 6]dec-4-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon ve výtěžku 11,42 %;
'H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6.8 (m, 3H), 6,1 (šs, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (ŠS, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 3,6 až
1.2 (m, 14H).
13C-NMR (75,43 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163.3, 150,1, 148,2, 131,9, 119,6, 113,6, 112,1, 83,4,
56,0, 47,5, 43,2, 42,3, 40,6, 32,7, 29,6, 28,7, 23,2 (17 čar) .
-10CZ 280146 B6
Analýza: pro c2iH28N2°3 vypočteno 70,75 % C, 7,91 % H, 7,86 % N; nalezeno 68,76 % C, 7,61 % H, 8,35 % N.
l-methyl-5-[3-(endo-enzobicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon ve výtěžku 13,74 %;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 - - 7,05 (m, 4H), 6,8 (m, 3H), 5,1 (m, 1H), 4,85 (šs,
1H) , 4,45 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,4 (m,
1H) , 3,25 (rn, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,9 (m,
1H) , 1,8 (m , 1H), 1,25 (m , 1H).
i l-methyl-5-[3-(exo-benzobicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon ve výtěžku cca 17 %;
•^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 - 7,1 (m, 4H), 7,0 - 6,9 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,9 (s, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (šd, 1H), 3,4 (šs, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,67 + 2,65 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
Analýza: pro C22H24N2°3 vypočteno 72,50 % C, 6,63 % H, 7,68 % N; nalezeno 71,73 % C, 6,78 % H, 7,28 % N.
l-methyl-5-[3-(endo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-4-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon ve výtěžku 7,2 %;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 5,75 (šs, 1H), 4,75 (šs, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,3 - 0,9 (m, 14H).
13H-NMR (75,4 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163,2, 150,8, 147,8, 131,8, 120,0, 114,5, 112,4, 82,5,
62,8, 56,2, 47,6, 46,2, 40,4, 37,7, 31,8, 28,8, 28,5 (17 čar)
Analýza: pro C21H28N2°3 vypočteno 70,75 % C, 7,91 % H, 7,86 % N; nalezeno 69,74 % C, 7,93 % H, 7,48 % N.
Příklad 4 l-n-Butyl-3-methyl-4-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxygenyl]-2-imidazolidinon
0,5 g (1,58 mmol) imidazolidinonu z příkladu 3 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 41 mg (1,73 mmol) natriumhydridu, směs se ochladí na 0 C a přidá se k ní 0,581 g (3,15 mmol) n-jodbutanu. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti, 24 hodiny se míchá, potom se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým
-11CZ 280146 B6 a po filtraci se zahustí ve vakuu. Odparek poskytne po trituraci s etherem 211 mg (35,8 %) produktu tvořeného směsí endoa exo-isomerú v poměru 7:3.
Analýza: pro C22H32N2°3 vypočteno 70,93 % C, 8,66 % H, 7,52 % N; nalezeno 69,95 % C, 8,66 % H, 7,43 % N.
Příklad 5 l-Acetyl-3-methyl-4-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje s tím rozdílem, že se místo n-jodbutanu použije příslušné množství acetylchloridu. Ve výtěžku 29,3 % se získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě hemihydrátu .
Analýza: pro C20H26N2°4*1/2H2° vypočteno 65,44 % C, 7,41 % H, 7,63 % N; nalezeno 65,36 % C, 7,29 % H, 7,00 % N.
Příklad 6
1,3-Dimethyl-4-[3-(bicyklo[2,2,ljhept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
Postup popsaný v příkladu 4 se opakuje s tim rozdílem, že se namísto n-jodbutanu použije stechiometrické množství jodmethanu. Ve výtěžku 56,3 % se získá sloučenina uvedená v názvu.
Analýza: pro C19H26N2°3 vypočteno 68,86 % C, 7,90 % H, 8,45 % N; nalezeno 68,57 % C, 7,87 % H, 8,14 % N.
Příklad 7 l-Methyl-5-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l,2,3-thiadiazol-2,2-dioxid
3,3 g (11,37 mmol směsi diaminů z příkladu 2 se rozpustí ve 180 ml suchého pyridinu a k roztoku se přidá 1,36 g (14,22 mmol) sulfamidu. Reakční směs se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, 15 hodin se vaří, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 500 ml etyletheru a promyje pětkrát vždy 100 ml vody, pětkrát vždy 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a nakonec dvakrát vždy 200 ml vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po zahuštění se z nich získá 1,35 g (33,7 %) cyklického sulf
-12CZ 280146 B6 amidu ve formě oranžově zbarvené pevné látky o teplotě tání
55,57 ’C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,7 (m, 3H), 4,7 - 4,5 (m, 1,5H), 4,3 - 4,1 (m, 1,5H), 3,8 (ŠS, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 2,51 (šs, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 352,1457 (vypočteno pro ci7H24N2°4s 352,1466).
Příklad 8
1-methy1-5-(3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinthion
2,3 g (7,93 mmol) směsi diaminů z příkladu 2 se rozpustí v 65 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 1,76 g (9,91 mmol) Ν,Ν-thiokarbonylimidazolu. Reakční směs se 41 hodin zahřívá na teplotu místnosti, potom se zředí 250 ml ethyletheru. Organická vrstva se promyje jednou 80 ml vody, dvakrát vždy 100 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a jednou 100 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se shromáždí a po zahuštění se z nich získá
1,70 g (65,5 %) žádaného thiopimidazolidinonu ve formě směsi endo- a exo-isomerů v poměru 7:3. Produkt rezultuje jako slabě žlutá pevná látka o teplotě tání 149 až 150,5 °C.
^H-NMR (250 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 3H), 6,15 (šs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (m,
0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,9 (m, 3H), 3,86 (s, 2,1H), 3,83 (s, 0,9H), 3,42 (m, 1H), 2,93 (ŠS, 3H), 2,6 - 1,1 (m,
10H) .
Hmotová spektroskopie: M+ 332,1559 (pro C18H24N2SO2 vypočteno 332,1583).
Příklad 9 α-N-Methylamino-3-(exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
4,22 g (17,0 mmol) 3-(exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu se rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1,40 g (21,27 mmol) methylamin-hydrochloridu a 1,04 g (21,27 mmol) kyanidu sodného. Reakční směs se zhomogenisuje přidáním 15 ml vody, 72 hodiny se míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 250 ml ethyletheru a promyje se nejprve třikrát vždy 100 ml vody a potom jednou 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získá se 4,45 g (91 %) žádaného aminonitrilu ve formě čirého nažloutlého oleje.
-13CZ 280146 B6 1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,1 - 6,8 (m, 3H), 4,7 (ŠS, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,88 (s,
3H), 2,56 (s, 3H), 2,5 - 1,0 (m, 10H).
Příklad 10
2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
4,45 g (15,56 mmol) exo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxyaminonitrilu z příkladu 9 se rozpustí ve 100 ml suchého toluenu a roztok se při teplotě -78 ’C přidá k roztoku 70,01 mmol) diisobutylaluminiumhydridu ve 300 ml toluenu. Chladicí lázeň se odstraní a reakce se přeruší pomalým přikapáním 100 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti a zředí se 500 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se po nasycení chloridem sodným jednou extrahuje 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí jednou 100 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného a dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 4,0 g (90 %) exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxydiaminu ve formě čirého viskozniho oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6.83 (m, 3H), 4,22 (šd, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (m, 1H),
2.84 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,5 - 1,0 (m, 10H).
Příklad 11 l-Methyl-5-[3-exo-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
4,0 g (13,79 mmol) exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxydiaminu z příkladu 10 se rozpustí ve 170 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 2,8 g (17,24 mmol) N,N-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se 40 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 300 ml ethyletheru a promyje se jednou 100 ml vody, jednou 100 ml0,5N roztoku hydroxidu sodného, jednou 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a jednou 100 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se shromáždí a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 1,60 g (36,7 %) žádaného imidazolidinonu ve formě bílé práškovité látky o teplotě tání 148 až 151 ’C.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 (m, 3H), 5,3 (3, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,2 (šd, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,68 (dd, J = 11,5 Hz, J = 8 Hz), 3,21 (dd, J = 11,5 HZ, J = 8,1 Hz), 2,6 (S, 3H), 2,5 - 1,0 (m, 10H) .
-14CZ 280146 B6 13C-NMR (63 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163,12, 150,03, 147,63, 131,67, 119,43, 119,35, 112,92,
112,82, 112,02, 81,04, 62,74, 56,0, 47,46, 41,0, 39,79,
35,33, 35,23, 28,63, 28,25, 24,15, (20 Čar).
Hmotová spektroskopie: M+ 316,1816 (pro ci8H24N2°3 vypočteno 316,1787).
Příklad 12 a-N-Methylamino-3-(endo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
Z 3,46 g (14,06 mmol) 3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzenu se postupem podle příkladu 1 vyrobí 3,8 g (95 %) žádaného produktu.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,75 (m, 3H), 4,62 (ŠS, 1H), 4,7 - 4,5 (m, 1H),
3,82 (S, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,6 (ŠS, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,2 - 1,1 (m, 6H).
Příklad 13
2-Methylamino-2-[3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy-4-methoxyfenyl]ethylamin
Diamin uvedený v názvu se připraví postupem podle příkladu 2 z 3,8 g (13,28 mmol) aminonitrilu z příkladu 12. Získá se 3,9 g (cca 100 %) produktu.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,3 (ŠS, 3H), 2,3 - 1,0 (m, 9H).
Příklad 14 l-Methyl-5-[3-(endo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
Imidazolidinon uvedený v názvu se připraví z 3,9 g (13,44 mmol) diaminu z příkladu 13 postupem podle příkladu 4. Získá se
1,6 g (38 %) žádaného produktu o teplotě tání 148 až 149,5 ’C. 1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,65 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,83 (s,
3H), 3,68 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,55 (m,
1H), 2,3 - 1,1 (m, 9H).
13C-NMR (63 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163,1, 149,9, 148,8, 131,7, 119,3, 112,4, 112,26,
-15CZ 280146 B6
112,11, 79,01, 62,82, 62,84, 56,21, 37,23, 37,13, 36,77, 29,42, 28,76, (23 čar).
47,5, 40,61, 37,26,
28,73, 27,32, 29,74
Příklad 15 α-N-Methylamino-3-(exo-bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
3,30 g (12,7 mmol) 3-(exo-bicyklo[2,2,2]okt-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1,28 g (19 mmol) methylamin-hydrochloridu a 930 mg (19 mmol) kyanidu sodného. K vzniklé suspenzi se přikapává voda až do vyčeření, reakční směs se 15 hodin míchá, potom se k ní přidá dalších 320 mg (4,75 mmol) methylamin-hydrochloridu a 232 mg (4,75 mmol) kyanidu sodného. Výsledná směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 250 ml vody a 250 ml ethyletheru. Vodná vrstva se znovu extrahuje 100 ml etheru, spojené organické fáze se promyjí jednou 200 ml IN roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 200 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 3,80 g (cca 100 %) žádaného aminonitrilu ve formě viskosního oleje, který se používá v příkladu 16 bez dalšího čištění.
Příklad 16
2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyklo[2,2,l]okt-2-yloxy)-4-methoxyf eny1]ethy1amin
K roztoku 64,5 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 140 ml toluenu se při teplotě -78 ’C přikape během 1 hodiny roztok
3,80 g (12,7 mmol) kyanaminu z příkladu 15 v 50 ml toluenu. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1,5 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se reakce při teplotě -78 °C přeruší přidáním 5 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného a směs se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po přikapání dalších 100 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného se směs ještě 15 minut míchá, potom se vzniklá suspenze zředí 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 3,14 g (81 %) žádaného aryldiaminu ve formě viskosního oleje. Tento produkt se bez dalšího čištění používá v příkladu 17.
Přiklad 17 l-Methyl-5-[3-exo-(bicyklo[2,2,1]okt-2-yloxy)methoxyfenyl] -2-imidazolidinon
3,14 g (10,3 mmol) aryldiaminu z příkladu 16 se rozpustí ve
-16CZ 280146 B6
100 ml suchého tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 2,09 g (12,9 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu, reakční směs se 90 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 200 ml ethyletheru a promyje se jednou 50 ml 2,5% roztoku kyseliny chlorovodíkové, jednou 50 ml vody, jednou 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného, jednou 50 ml vody a jednou 50 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi 20 % hexanu a 80 % ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a po zahuštění ve vakuu se z nich získá 1,10 g (32 %) žádaného imidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 142 až 146 ’C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,65 (m, 3H), 5,4 (šs, 1H), 4,45 - 4,3 (m, 2H),
3,8 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,55 (šs, 3H),
2,1 - 1,2 (m, 12H).
13C-NMR (75,6 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
163,2, 163,14, 150,46, 150,43, 147,9, 131,7, 119,68, 119,63, 113,54, 113,4, 112,3, 76,24, 76,18, 62,86, 62,80, 62,76, 56,22, 47,61, 34,86, 28,80, 28,41, 25,37,
24,62, 23,42, 19,21 (25 čar).
Hmotové spektrum: M+ 3 30,1943 (pro C19H26**2O3 vypočteno
330,1924) .
Příklad 18 α-N-Methylamino-3-(exo-bicyklo[3,2,1]okt-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
1,68 g (6,46 mmol) 3-(exo-bicyklo[3,2,1]okt-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,379 g (7,75 mmol) kyanidu sodného a 0,519 g (7,75 mmol) methylamin-hydrochloridu. Reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zředí se 50 ml vody. Vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 30 ml ethyletheru, spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 30 ml vody a dvakrát vždy 30 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 1,65 g (89,5 %) žádaného aminonitrilu ve formě čirého oranžové zbarveného oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,05 - 6,75 (m, 3H), 4,65 (šs, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,55 (ŠS, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,8
- 1,3 (m, 10H).
Přiklad 19
2-Methylamino-2-[3-(exo-bicyklo[3,2,1]okt-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
-17CZ 280146 B6
Roztok 20,25 ml 1,5M toluenového roztoku diisobutylaluminiumhydridu (0,028 mol) ve 200 ml suchého toluenu se ochladí na -78 “C a přikape se k němu roztok 1,65 g (5,76 mmol) aminonitrilu z příkladu 18 ve 25 ml toluenu. Přidávání je skončeno za 15 hodin. Reakční směs se 2 hodiny míchá* při teplotě -78 °C, potom se zahřeje na 0 “Ca reakce se přeruší přidáním 50 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 30 ml etheru. Spojené organické podíly se promyjí třikrát vždy 30 ml zředěného roztoku vinanu sodnodraselného a třikrát vždy 30 ml 'roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 0,95 g (54,5 %) žádaného diaminu ve formě čirého žlutého oleje.
•^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,75 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m,
1H), 2,85 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,2 - 1,4 (m, 12H).
Přiklad 20 l-Methyl-5-[3-(exo-bicyklo[2,2,1]okt-2-yloxy-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
0,95 g (3,14 mmol) aryldiaminu z příkladu 19 se rozpustí ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,76 g (4,71 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 20 ml roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 20 ml vody a dvakrát vždy 20 ml roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu na bílou suspenzi. Po vyčištění trojnásobnou trituraci vždy s 50 ml etheru se získá 214 mg (20,6 %) žádaného imidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 145 až 147 “C.
T-H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,5 - 4,3 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,8 - 1,3 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: H+ 330,1962 (pro cigH26N2°3 vypočteno 330,1943).
Příklad 21
5-[3-(Bicyklof 2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2,4-imidazolidindion
Ve 100 ml ethanolu a 100 ml vody se rozpustí 20,0 g (81,3 mmol) 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy-4-methoxybenzaldehydu, 8,0 g (162,6 mmol) kyanidu sodného a 32,0 g (333,3 mmol) uhličitanu amonného a roztok se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladi-18CZ 280146 B6 čem. Reakční směs se ochladí, neutralizuje se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a produkt se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a zahustí se ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se vysuší síranem sodným, zahustí se ve vakuu a surový olejovitý zbytek se trituruje s etherem. Získá se 18,3 g (71 %) žádaného hydantoinu ve formě krystalického materiálu, který je tvořen směsí endo- a exo-isomerů v poměru 7:3.
1H-NMR (300 MHz, dimethylsulfoxid, hodnoty 8):
7,4 - 6,8 (m, 3H), 5,3 (m, IH), 4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m, 0,3H), 3,9 (s, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: 316,1433 (pro ci7H20N2°4 vypočteno 316,1450).
Příklad 22
4-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2,4-imidazolidindion
3,0 g (9,5 mmol) 2,4-imidazolidindionu z příkladu 21 se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 19 ml 1M roztoku lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs se 48 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a reakce se přeruší přidáním 10 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Výsledná směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí se. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití gradientově eluce od směsi stejných dílů hexanu a ethylacetátu k 20% ethanolu v hexanu. Získá se 610 mg (21,2 %) produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 146 až 148 °C. Produkt je ze 75 % tvořen endo-isomerem.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
6,8 (m, 3H), 5,2 (rn, 2H), 4,8 (m, IH), 4,6 (m, 0,7H),
4,2 (m, 0,3H), 3,9 (šs, 3H), 3,8 (m, IH), 3,3 (m, IH),
2,7 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: 302,1641 (pro ci7H22N2°3 vypočteno
302,1630).
Analýza:
vypočteno 67,52 % C, 7,34 % H, 9,27 % N; nalezeno 67,37 % C, 7,30 % H, 9,19 % N.
Přiklad 23 a-N-Methylamino-3-(endo-tricyklo[3, 3,1,l3'7]dec-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
5,29 g (18,5 mmol) 3-(endo-tricyklo[3,3,1,l3'7]dec-2-yloxy)-4-methoxyfenylbenzaldehydu se rozpustí ve 150 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1,36 g (27,74 mmol) kyanidu sodného a 1,83 g (27,74 mmol) methylamin-hydrochloridu. Reakční směs se zhomogeni-19CZ 280146 B6 zuje přidáním 20 ml vody, potom se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zředí 300 ml methyletheru a promyje se třikrát vždy 100 ml vody. Organický podíl se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Získá se 5,28 g (88 %) žádaného aminonitrilu ve formě viskosního oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,75 (m, 3H), 4,6 (šs, 1H), 4,35 (ŠS, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,5 (šs, 3H), 2,3 - 1,4 (m, 14H).
Příklad 24
2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyklo[3,3,1,13'7]dec-2-yloxy)-4-methoxyfeny1]ethylamin
5,95 g (18,25 mmol) aminonitrilu z příkladu 23 se rozpustí ve 200 ml suchého toluenu a tento roztok se přidá k roztoku 91,25 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 270 ml suchého toluenu, ochlazenému na -78 “C. Reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě -78 ’C, potom se chladicí lázeň odstraní a reakce se přeruší pomalým přikapáním 150 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Výsledná směs se pomalu ohřeje na teplotu místnosti a zředí se 500 ml ethylacetátu. Vrstvy se oddělí, vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se jednou 100 ml methylenchloridu. Spojené organické podíly se promyjí jednou 100 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného a dvakrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 6,0 g (cca 100 %) žádaného adamantyl-isovanilin-diaminu ve formě čirého viskozního oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,4 (šs, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,35 (m,
1H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,2 - 1,4 (m, 14H).
Příklad 25 l-Methyl-5-(3-(endo-tricyklo[3,3,1,13'7]dec-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
6,0 g (18,2 mmol) diaminu z příkladu 24 se rozpustí ve 180 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá N,N-karbonyldiimidazol a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 250 ml ethyletheru a 200 ml vody, organický podíl se promyje jednou 100 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, jednou 100 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a jednou vodou, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Příslušné frakce se shromáždí a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,85 g (28 %) žádaného adamantyl-imidazolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 180,5 až 181 °C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 (šs, 2H), 5,4 (šs, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
-20CZ 280146 B6
3,66 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,4 - 1,5 (m,
14H) .
Hmotové spektroskopie: M+ 356,2115 (pro c2iH28N2°3 vypočteno 356,2100).
Příklad 26 a-N-Ethylamino-3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
2,3 g (9,35 mmol) 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu (směs endo- a exo-isomerú v poměru 7 : 3) se rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,60 g (12,2 mmol) kyanidu sodného a 1,0 g (12,2 mmol) ethylamin-hydrochloridu. Směs se zhomogenisuje přidáním 4 ml vody a 48 hodin se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 250 ml ethyletheru a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje třikrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 2,3 g (82 %) žádaného ethylaminonitrilu ve formě viskosního žlutého oleje. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7 : 3.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (šs, 1H), 4,55 (m, 7H), 4,1 (m,
3H), 3,7 (s, 3H), 2,8 - 1,0 (m, 15H).
Příklad 27
2-Ethylamino-2-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
2,3 g (7,7 mmol) ethylamino-nitrilu z příkladu 26 se rozpustí v 70 ml suchého toluenu a tento roztok se přidá k roztoku
38,5 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 100 ml toluenu, ochlazenému na -78 °C. Reakční smés se 2 hodiny míchá při teplotě 78 °C, pomalu se ohřeje na -40 °C a potom se reakce přeruší pomalým přidáním 60 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a zředí se 200 ml ethyletheru. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vždy 100 ml roztoku vinanu sodno draselného, dvakrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 1,9 g (81,2 %) žádaného diaminu ve formě hnědého oleje. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,8 (šs, 3H) 3,65 (Šs, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,7 - 1,0 (m, 15H).
-21CZ 280146 B6
Příklad 28 l-Ethyl-5-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
1,8 g (5,9 mmol) ethyl-diaminu z příkladu 27 se rozpustí ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá 1,4 g (8,8 mmol) Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové, jednou 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem, pevný materiál se promyje etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 579 mg (29,7 %) žádaného imidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 149 až 153 ’C. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 5):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 5,4 - 5,1 (šs, 1H), 4,55 (m, 1,7H),
4,15 (m, 0,3H), 3,8 (s, 2,1H), 3,77 (s, 0,7H), 3,6 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 0,7H), 2,45 (m, 0,3H), 2,27 (m, 0,3H), 2,23 (m, 0,7H),
2,0 (m, 2H), 1,8 - 1,1 (m, 6H), 0,98 (št, 3H, J = 7 Hz). Hmotová spektroskopie: M+ 330,1951 (pro cigH26N203 vypočteno 330,1943).
Příklad 29 a-N-Allylamino-3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
2,3 g (9,35 mmol) 3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu (směs endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3) se rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,60 g (12,2 mmol) kyanidu sodného, 0,9 ml (12,2 mmol) allylaminu a 1,02 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se zředí 250 ml ethyletheru a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje třikrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 2,7 g (92 I) žádaného allyl-kyanaminu ve formě viskosního žlutého oleje. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3. •^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,6 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 5,18 (Šd, 1H, J = 15
Hz), 5,07 (šd, 1H, J = 9 Hz), 4,6 (šs, 1H), 4,5 (m, 0,7H), 4,07 (m, 0,3H), 3,7 (s, 3H), 3,4 - 3,2 (m, 2H),
2,6 - 1,0 (m, 10H).
-22CZ 280146 B6
Příklad 30
2-Allylamino-2-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin ,
2,7 g (8,6 mmol) směsi isomerů allylaminonitrilu z příkladu 29 se rozpustí v 80 ml suchého toluenu a roztok se přikape k roztoku 43 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 110 ml suchého toluenu, ochlazenému na -78 ’C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se pozvolna zahřeje na -40 °C a reakce se přeruší pomalým přidáním 70 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a zředí se 250 ml ethyletheru. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vždy 50 ml roztoku vinanu sodno draselného, dvakrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se
2,4 g (88,3 %) žádaného allyl-diaminu ve formě viskozního světle hnědého oleje. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
6,85 - 6,7 (m, 3H), 5,8 (m, 1H), 5,08 (Šd, J = 15 Hz), 5,01 (Šd, J = 9 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 3,1 (m, 2H) 2,75 (m, 2H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
Příklad 31 l-Allyl-5-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
2,3 g (7,3 mmol) směsi isomerů allyldiaminu z příkladu 30 se rozpustí ve 30 ml suchého tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá Ν,Ν-karbonyldiimidazol a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát vždy 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové, jednou 50 ml vody a dvakrát vždy 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Olejovitý zbytek se trituruje s etherem, pevný produkt se promyje etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se 739 mg (29,6 %) allyl-imidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 110 až 113 “C. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,65 (m, 3H) , , 5,6 (m, 1H), 5,06 (šd, 1H, J = 9 Hz),
4,98 (šd, 1H, J = 15 Hz), 4 ,6 (m, 1,7H), 4,1 (m, 1,3H),
3,8 (S, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3 ,1 (dd, 1H,
J = 12 Hz, J = 8 Hz), 2,57 (m, 0,7H), 2,48 (m, 0,3H),
2,3 - 2,2 (m, 1H) , 2,1 - 1,1 (m, 8H).
Hmotová spek troskopie: M+ 342,1971 (pro c20H26N2°3 vypočteno
342,1943).
-23CZ 280146 B6
Příklad 32 a-N-Fenylethylamino-3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril >
2,3 g (9,35 mmol) norbornyl-isovanilinaldehydu se rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,60 g (12,2 mmol) kyanidu sodného, 1,5 ml (12,2 mmol) fenethylaminu a 1,02 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se zředí 250 ml ethyletheru a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se promyje třikrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 3,6 g (cca 100 %) žádaného fenethylaminonitrilu ve formě viskosního žlutého oleje. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů na bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-etherové vazbě, v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,4 - 7,1 (m, 5H), 6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,65 (Šs, 1H) ,
4,55 (m, 0,7H), 4,1 (m, 0,3H), 3,78 (šs, 3H), 3,1 - 2,5 (m, 5H), 2,3 - 1,0 (m, 9H).
Příklad 33
2-Fenethylamino-2-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
3,6 g (9,4 mmol) směsi isomerů fenethylaminonitrilu z příkladu 32 se rozpustí v 90 ml suchého toluenu a roztok se přikape k roztoku 47 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 120 ml suchého toluenu, ochlazenému na -78 °C. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se pomalu zahřeje na -40 ’C a reakce se přeruší pozvolným přikapáním 70 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Výsledná směs se ohřeje na teplotu místnosti a zředí se 250 ml ethyletheru. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vždy 50 ml roztoku vinanu sodno draselného, dvakrát vždy 100 ml vody a třikrát vždy 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se
3,4 g (95 %) žádaného fenethyldiaminu ve formě světle hnědého viskozního oleje. Tento materiál je tvořen směsí endoa exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3. ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,4 - 7,1 (m, 5H), 6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,8 (ŠS, 3H), 3,7 (šs, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,1 - 2,5 (m, 7H), 2,5 - 1,0 (m, 9H).
Přiklad 34 l-Fenylethyl-5-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
-24CZ 280146 B6
3/3 g (8,7 mmol) směsi endo- a exo-isomerů fenethyldiaminu z příkladu 33 se rozpustí ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá N,N'-karbonyldiimidazol a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 100 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát vždy 50 ml 0,5N roztoku hydroxidu sodného, dvakrát vždy 50 ml 0,5N roztoku kyseliny chlorovodíkové, jednou 50 ml vody a dvakrát vždy 5 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci silikagelu, za použití gradientově eluce od směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu k čistému ethylacetátu. Příslušné frakce se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s etherem. Získá se 337 mg (10,6 %) žádaného fenethylimidazolidinonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 151 až 154 C. Tento materiál je tvořen směsí endoa exo-isomerů na bicykloalkyletherové vazbě, v poměru 7:3. •^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,4 - 7,1 (m, 5H), 6,9 - 6,7 (m, 3H), 4,9 (šs, 1H), 4,6 (m, 0,7H), 4,45 (m, 1H), 4,2 (m, 0,3H), 3,83 (šs, 3H),
3,7 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,1 - 2,5 (m, 4H), 2,4 - 1,1 (m, 9H).
Hmotová spektroskopie: M+ 406,2294 (pro c25H30N2°3 vypočteno 406,2257).
Příklad 35
4-[3-(endo-Bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]imidazol-hydrochlorid
0,30 g (1,03 mmol) 3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenylglyoxalu a 3 ml 37% vodného roztoku formaldehydu se rozpustí ve 3 ml ethanolu a k roztoku se přidají 3 ml koncentrovaného hydroxidu amonného. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se reakce přeruší přidáním 20 ml vody. Reakční směs se dvakrát extrahuje ethylacetátem, organické extrakty se spojí a jejich pH se upraví na hodnotu 2. Vodná vrstva se oddělí a 50% hydroxidem sodným se zalkalizuje na pH 9. Vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetátem, organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Získá se 0,2 g olejovitého derivátu imidazolu. Tento olej ovitý materiál se rozpustí v 1 ml acetonu a k roztoku se přidají 2 ml acetonu nasyceného chlorovodíkem. Po přidání etheru se vyloučená sraženina shromáždí, čímž se získá 0,12 g (68,4 %) soli žádaného imidazolu s kyselinou chlorovodíkovou, tající za rozkladu při 201 až 202 °C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,7 (m, 4H), 6,45 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 4,5 (s,
3H), 2,2 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,8 - 0,7 (m, 9H).
Hmotová spektroskopie: M+ 284,1515 (pro ci7H20N2°3 vypočteno
284,1525).
-25CZ 280146 B6
Příklad 36
Postupem podle příkladu 2 se 2,25 g (839 mmol) 3-(indan-2-yloxy)-4-methoxybenzaldehydu převede na 2,36 g (91,3 %) aminonitrilu.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 5):
7,3 - 7,05 (m, 6H), 6,85 (m, 1H), 5,2 (m, 1H), 4,7 (šs,
1H), 3,8 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 7 Hz),
3,25 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 3 Hz), 2,6 (s, 3H).
Příklad 37
2-Methylamino-2-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyljethylamin
2,25 g (7,3 mmol) aminonitrilu z příkladu 36 se redukuje postupem podle příkladu 3 za vzniku 1,5 g (65,5 %) žádaného diaminu ve formě čirého viskosního oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,3 - 7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,8 (s,
3H), 3,5 (m, 1H), 3,45 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 7 Hz),
3,25 (dd, 2H, J = 13 HZ, J =3 Hz), 2,87 (m, 2H), 2,4 (Šs, 3H).
Přiklad 38 l-Methyl-5-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
1,50 g (4,8 mmol) diaminu z příkladu 37 se postupem podle příkladu 4 převede na 126 mg (37 mmol; 7,75 %) žádaného imidazolidinonu.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,3 - 7,2 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,3 - 5,2 (m, 1H), 5,0 (šs, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,45 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 7 Hz), 5,3 (m, 1H), 3,25 (dd, 2H, J = 13 Hz, J = 3 Hz), 2,75 (s, 3H)'.
Příklad 39 a-N-Methylamino-3-(exo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-8-yloxy)-4 -methoxyben z en-aceton i tri1
3-(exo-tricyklo[3,2,1,O2·6]dec-8-yloxy)rozpustí v 60 ml ethanolu a k roztoku kyanidu sodného a 370 mg (5,6 Směs se zhomogenizuje přidáním při teplotě místnosti, potom se se promyje dvakrát vždy 100 ml pH 7 a jednou mmol) 20 ml zředí vody,
1,28 g (4,47 mmol) -4-methoxybenzaldehydu se se přidá 274 mg (5,6 mmol) methylamin-hydrochloridu. vody, 20 hodin se míchá 250 ml etheru a postupně jednou 100 ml fosfátového pufru o pH 7 a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organická fáze
-26CZ 280146 B6 zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,13 g (78 %) žádaného methylamino-nitrilu ve formě viskosního oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,7 (m, 3H), 4,2 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,55 (s,
3H), 2,3 - 0,8 (m, 14H).
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví ve výtěžku 89,4 % a-N-methylamino-3-(endo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-8-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril. ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,1 - 6,81 (m, 3H), 4,7 (ŠS, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s,
3H), 2,6 (s, 3H), 2,8 - 1,0 (m, 14H).
Příklad 40
2-methylamino-2-[3-(exo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-8-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
1,94 g (5,95 mmol) methylamino-nitrilu uvedeného v názvu příkladu 39 se rozpustí v 60 ml suchého toluenu a tento roztok se přidá k roztoku 29,75 mmol diisobutylaluminiumhydridu ve 150 ml suchého toluenu, ochlazenému na -78 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs 4 hodiny míchá při teplotě -78 “Ca potom se reakce přeruší přidáním 65 ml nasyceného roztoku vinanu sodno draselného. Reakční směs se pozvolna zahřeje na teplotu místnosti a zředí se 500 ml ethyletheru. Organická vrstva se oddělí, zbylá vodná fáze se nasytí chloridem sodným a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí jednou 100 ml nasyceného roztoku vinárnu sodno draselného a jednou roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 1,8 g (92 %) exo-isomeru žádaného diaminu ve formě žlutého viskosního oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,65 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 - 0,8 (m, 14H).
Analogickým způsobem se z endo-isomeru methylamino-nitrilu z příkladu 39 připraví endo-isomer sloučeniny uvedené v názvu. 1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,8 (m, 3H), 5,7 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,5 (m,
1H), 3,0 - 1,0 (m, 19H).
Příklad 41 l-Methyl-5-[3-(exo-tricyklo[5,2,1,O2'6]dec-8-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
1,9 g (5,45 mmol) diaminu uvedeného v názvu příkladu 40 se rozpustí ve 125 ml tetrahydrofuranu, k roztoku se přidá
-27CZ 280146 B6
N, N'-karbonyldiimidazol a směs se 40 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 300 ml etheru a promyje se dvakrát vždy 100 ml vody, jednou 0,05N hydroxidem sodným, jednou
O, 5N kyselinou chlorovodíkovou, jednou 100 ml vody a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Po odpaření příslušných frakcí ve vakuu se získá 625 mg (32 %) žádaného imidazolidinonu (endo-isomer) ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170 ’C.
Analýza: pro C21H28N2°3 vypočteno 70,76 % C, 7,92 % H, 7,86 % N; nalezeno 70,54 % C, 7,92 % H, 7,97 % N.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 5):
6,85 - 6,7 (m, 3H), 5,15 (ŠS, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,3 - 0,8 (m, 14H).
Hmotová spektroskopie: M+ 356,2155 (pro C21H28N2°3 vypočteno 356,2100).
Analogickým postupem se z isomerního diaminu z příkladu 40 připraví ve výtěžku 20,7 % žádaný isomerní tricykloalkylether o teplotě tání 149 až 152 C.
^H—NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,8 (m, 3H), 5,15 (šs, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,5 (m,
1H), 3,9 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,7 (s,
3H), 2,8 - 1,0 (m, 14H).
Hmotová spektroskopie: M+ 356,2120 (pro C21H28N2°3 vypočteno 356,2099).
Analýza: pro C21H28N2O3 vypočteno 70,76 % C, 7,92 % H, 7,86 % N; nalezeno 70,72 % C, 7,86 % H, 7,79 % N.
Příklad 42 α-N-Methylamino-3-(endo-tricyklo[5,2,1,0 2·6]dec-4-yloxy)-4-methoxybenzen-acetonitril
Postupem podle příkladu 39 se z odpovídajícího tricyklického isovanilin-etheru připraví ve výtěžku 95,4 % žádaný aminonitril. •^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,0 - 6,7 (m, 3H), 4,7 (m, 1H), 4,65 (šs, 1H), 3,87,
3,85 (s, 3H), 2,5 (šs, 3H), 2,2 - 8,5 (m, 14H).
-28CZ 280146 B6
Příklad 43
2-Methylamino-2-[3-(endo-tricyklo[5,2,1,O2·6]dec-4-yloxy)-4-methoxyfenyl]ethylamin
Diamin uvedený v názvu se připraví z aminonitrilu z příkladu 42 postupem podle příkladu 40.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 4,75 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,38 (m,
1H), 2,8 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,4 - 0,9 (m, 14H).
Příklad 44 l-Methyl-5-[3-(endo-tricyklo[5,2,1,O2·6]dec-4-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
Imidazolidinon uvedený v názvu se připraví ve výtěžku 7,2 % z diaminu z příkladu 43 postupem podle příkladu 41.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 5,75 (Šs, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,3 - 0,9 (m, 14H).
13C-NMR (75,4 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
163,2, 150,8, 147,8, 131,8, 120,0, 114,5, 112,4, 82,5, 62,8, 56,2, 47,6, 46,2, 40,4, 37,7, 31,8, 28,8, 28,5 (17 čar) .
Analýza:
vypočteno 69,74 % C, 7,93 % H, 7,48 % N; nalezeno 70,75 % C, 7,91 % H, 7,86 % N.
Přiklad 45 a-Formyl-[3-(exo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetonitril
1,2 g (4,6 mmol) 3-(exo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxybenzylkyanidu a 2 ml ethyl-formiátu se rozpustí v 10 ml benzenu a k roztoku se po částech přidá 0,39 g (8,2 mmol) natriumhydridu ve formě 50% olejové disperze. Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá na 40 ’C, potom se ochladí a zředí se 3 ml ethanolu a 20 ml hexanu. Vyloučená sraženina se shromáždí, suspenduje se ve vodě a suspenze se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu, ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Získá se 0,62 g (47 %) žádaného formylderivátu ve formě hustého žlutého oleje.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 8):
7,4 - 6,7 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
-29CZ 280146 B6
Analogickým způsobem se z příslušných výchozích benzylkyanidů připraví následující α-formylkyanidy:
α-formyl-[ 3- (bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetonitril ve výtěžku 68,2 %, rezultující jako směs endo- a exo-isomerů v poměru 7:3;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform + perdeuteromethanol, hodnoty δ ) :
7.2 - 7,0 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 4,5 (m, 0,7H), 4,1 (m,
0,3H), 3,7 (ŠS, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
α-formyl-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetonitril ve výtěžku 60 %;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 - 7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 3,8 + 3,77 (s, 3H), 3,4 - 3,1 (m, 4H).
a-formyl-[3-(endo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetonitril ve výtěžku 71,8 %;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7.3 - 7,1 (m, 2H), 6,8 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s,
3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
Příklad 46 α-Aminomethylen-[3-(exo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetaldehyd
K roztoku 0,53 g (1,81 mmol) formylderivátu uvedeného v názvu přikladu 45 ve 20 ml ethanolu se přidá nadbytek Raney-niklu promytého vodou a směs se 7 hodin hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu, která se potom promyje ethanolem. Po zahuštění filtrátu ve vakuu se získá 0,47 g (89,9 %) žádaného iminaldehydu ve formě oleje. Produkt rezultuje jako směs iminaldehydu a enaminoaldehydu.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
9,6 (d, J = 4 Hz) + 9,1 (šs, 1H), 7,2 - 6,6 (m, 4H), 5,1 (šs, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví také následující sloučeniny jako směsi tautomerů:
ve výtěžku 83,3 % směs endo- a exo-isomerů (cca 7:3) α-aminomethylen-[3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetaldehydu;
ve výtěžku 84 % α-aminomethylen-[3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetaldehyd;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
9,5 + 9,0 (šs, 1H), 6,9 (m, 3H), 5,4 (šs, 1H), 4,6 (m,
1H), 3,8 (s, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H) ;
-30CZ 280146 B6 ve výtěžku 84,6 % α-aminomethylen-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetaldehyd;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
9,5 + 9,0 (ŠS, 1H), 7,2 - 7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,3 (Šs, 1H), 5,1 (šs, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,1 (m, 4H).
Příklad 47
5-[3-(exo-Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl] - 2-pyrimidinon
0,47 g (1,63 mmol) iminaldehydu z příkladu 46 se rozpustí v 5 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 0,12 g (1,95 mmol) močoviny. Reakční směs se
1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, neutralizuje se vodným hydroxidem amonným a extrahuje se šestkrát vždy 10 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí k suchu. Získá se 0,2 g (39,3 %) žádaného pyrimidinonu ve formě krystalické látky o teplotě tání 195 až 196 ’C. 1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,4 (m, 2H), 6,9 - 6,7 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 3,82 (s,
3H), 2,5-0,9 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 312,1472 (pro ci8H20N2°3 vypočteno 312,1474).
Analogickým způsobem se z příslušných výchozích enaminoaldehydů připraví následující sloučeniny:
Ve výtěžku 60,3 % 5-[3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrimidinon ve formě směsi endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3 ;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8.4 (m, 2H), 6,9 - 6,7 (m, 4H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m,
0,3H), 3,85 (šs, 3H), 2,7 - 1,1 (m, 10H).
Ve výtěžku 13,9 % 5-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2-dihydropyrimidinon;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,6 (šs, 2H), 7,3 - 7,0 (m, 7H), 5,35 (m, 1H), 3,75 (s,
3H), 3,4 - 3,0 (m, 4H).
Ve výtěžku 47 % 5-[3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2-dihydropyrimidinon;
teplota tání 220 °C;
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8.5 (ŠS, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,9 - 6,8 (m, 3H), 4,6 (m,
1H), 3,85 (s, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 10H).
-31CZ 280146 B6
Příklad 48 α-N-Methylamino-4-methoxy-3-nitrobenzen-acetonitrii
Aminonitril uvedený v názvu se připraví z 25,80 g (142,4 mmol) 4-methoxy-2-nitrobenzaldehydu postupem podle příkladu 39. Produkt izolovaný filtrací rezultuje ve výtěžku 31,20 g (99 %). 1H-NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,8 - 7,2 (m, 3H), 5,0 (ŠS, 1H).
Příklad 49
2-Methylamino-2-(4-methoxy-3-nitrofenyl)ethylamin g (67,81 mmol) aminonitrilu z příkladu 48 se rozpustí ve 150 ml toluenu, roztok se ochladí na -78 ’C a přidá se k němu 181 ml 1,5M toluenového roztoku diisobutylaluminiumhydridu (27,12 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě -78 °C, potom se zahřeje na 0 ’C a reakce se přeruší přidáním 150 ml vody. Po úpravě pH 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2 se směs promyje dvakrát vždy 50 ml etheru.
Vodná vrstva se 25% roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml methylenchloridu. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se organická fáze zahustí ve vakuu, čímž se získá 11,0 g (72 %) žádaného nitrodiaminu ve formě tmavé hnědého oleje, který se používá bez dalšího čištění.
Příklad 50 l-Methyl-5-(4-methoxy-3-nitrofenyl)-2-imidazolidinon
Postupem podle příkladu 40 se z 11 g (48,88 mmol) nitrodiaminu z příkladu 49 připraví 4,51 g (37 %) žádaného nitroimidazolidinonu ve formě slabě oranžové pevné látky.
^H-NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,7 - 7,0 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (m,
1H), 3,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H).
Příklad 51 l-Methyl-5-(3-amino-4-methoxyfenyl)-2-imidazolidinon
0,135 g oxidu platičitého se suspenduje v 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a k suspenzi se přidá 4,51 g (17,95 mmol) nitroimidazolidinonu z příkladu 50, rozpuštěného ve 30 ml methanolu. Objem reakční směsi se methanolem doplní na 200 ml a směs se v Parrové třepacím autoklávu 45 minut hydrogenuje za tlaku vodíku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a reakční směs se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který se znovu rozpustí
-32CZ 280146 B6 v ethylacetátu. Organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se surový olejovitý produkt, který se používá bez dalšího čištění.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,7 (m, 3H), 5,6 (šs, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,6 (s, 3H) .
Příklad 52 l-Methyl-5-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-ylamino)-4-methoxyfenyl]-2-imidazolidinon
3,07 g (17,95 mmol) anilinu z příkladu 51 se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny octové a k roztoku se přidá 2,37 g (21,54 mmol) norkafru. Směs se ochladí na 5 'C a přidá se k ní 1,36 g (21,54 mmol) natriumkyanborohydridu. Reakční směs se vylije na led a hodnota pH se IN roztokem hydroxidu sodného upraví na 7. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Hnědý olejovitý zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a zahustí se ve vakuu na bílý pastovitý materiál, který po trituraci s etherem poskytne 0,57 g (10 %) žádaného produktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 171 až 174 ’C.
1H-NMR (250 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,75 - 6,5 (m, 3H), 4, 6 (m, 1H) , 4, 4 (m, 1H), 3,86 (s,
3H) , 3,7 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,6 - 2,0
(m, 3H), 1,8 - 1,2 (m, 6H), 0,85 (m, 1H) .
Analýza:
vypočteno 68 ,03 % C, 7,99 % H, 13,37 % N;
nalezeno 68 ,98 % C, 7,40 % H, 13,41 % N.
Hmotová spektroskopie: M+ 315,1948 (pro ci8H23N3°2 vypočteno 315,1946).
Přiklad 53
4-(3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]pyrazol
0,20 g (0,697 mmol) příslušného enaminoaldehydu z příkladu 46 se rozpustí v 5 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,2 ml hydrazinu. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a reakce se přeruší přidáním vody. Produkt se extrahuje dvakrát ethylacetátem, organické extrakty se spojí, po promytí se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek. Tento surový materiál poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,11 g (55,3 %) žádaného pyrazolu ve formě bílé krystalické látky. Produkt je tvořen směsí endo a exo-isomerů na norbornyl-etherové vazbě, v poměru 7:3.
-33CZ 280146 B6
Teplota tání 180 až 181 ’C.
•^H-NMR (30 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,8 (šs, 2H), 7,1 - 6,84 (m, 3Η),·4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m,
0,3H), 3,86 (šs, 3H), 2,8 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 284,1531 (pro C17H20N2O2 vypočteno 284,1525).
Příklad 54
6-(3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin
0,20 g (0,7 mmol) enaminoaldehydu uvedeného v názvu příkladu 46 a 0,27 g (1 mmol) 2-aminoimidazol-sulfátu se rozpustí v ethanolu, k roztoku se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody a výsledná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,20 g (85,3 %) žádané sloučeniny ve formě béžové zbarvených krystalu tajících při 130 ’C (rozklad). Produkt je tvořen směsí endo- a exo-isomeru v poměru 7:3.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,8 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 7,85 (ŠS, 1H), 7,6 (ŠS, 1H),
7,2 - 6,9 (m, 3H), 4,75 (m, 7H), 4,3 (m, 13H), 3,9 (šs, 3H), 2,8 - 1,1 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 335,1610 (pro c20H21N2°3 vypočteno
335,1633).
Příklad 55
6—[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]pyrazolo[2,3-a]pyrimidin
0,20 g (0,7 mmol) enaminoaldehydu uvedeného v názvu příkladu 46 a 83 mg (1,0 mmol) 3-aminopyrazolu se rozpustí v 5 ml ethanolu a k roztoku se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti, reakce se přeruší přidáním vody a produkt se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový zbytek poskytne po krystalizaci ze směsi ethylacetátu a hexanu 0,180 g (76,7 %) žádaného produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 136 až 137 ’C. Produkt je tvořen směsi endoa exo-isomerů.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,9 (šs, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,2 - 7,0 (m,
-34CZ 280146 B6
3H), 6,8 (m, 1H), 4,75 (m, 0,7H), 4,3 (m, 0,3H), 3,9 (ŠS, 3H), 2,8 - 1,1 (m, 10H).
Příklad 56
Ethyl-3-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-ethoxykarbonylpropenoát
5,0 g (0,02 mol) 3-(bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy-4-methoxybenzaldehydu, 3,21 (0,02 mol) diethylmalonátu a piperidin se rozpustí v toluenu a roztok se 15 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zahustí se ve vakuu a olejovitý zbytek se vyjme ethylacetátem. Organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu amonného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se
6,56 g (84,5 %) žádaného diesteru tvořeného směsí endo- a exo-isomerú v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,6 (m, 1H), 7,2 - 6,7 (m, 3H), 4,5 (m, 0,7H), 4,4 - 4,1 (m, 5H), 3,85 (šs, 3H), 2,6 - 1,0 (m, 6H).
Příklad 57
Ethyl-3-[3-(bicyklof 2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-3-kyanpropanoát
6,5 (0,0167 mol) diesteru z příkladu 56 a 0,833 g (0,017 mol) kyanidu sodného se rozpustí v 75 ml ethanolu a roztok se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Ethanol se odpaří ve vakuu, pevný zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 4,45 g (77,8 %) žádaného kyanesteru ve formě žlutého oleje tvořeného směsí endoa exo-isomerů v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,75 (m, 3H), 4,6 (m, 7H), 4,45 (m, 1H), 4,3 (q,
2H, J = 5 Hz), 4,2 (m, 0,3H), 4,1 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
2,8 - 1,1 (m, 3H).
Příklad 58
4-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon
400 mg oxidu platičitého se suspenduje v 50 ml kyseliny octové a aktivuje se jednohodinovou hydrogenací za tlaku 0,35
MPa. K výsledné suspenzi oxidu platičitého se přidá roztok 2,0 g (5,84 mmol) kyanesteru z příkladu 57 v 50 ml kyseliny octové.
Reakční směs se 18 hodin třepe ve vodíkové atmosféře za tlaku
0,35 MPa, potom se profouká dusíkem, zahustí se ve vakuu a po-35CZ 280146 B6 slední zbytky kyseliny octové se odstraní azeotropickou destilací s toluenem ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu, k roztoku se přidá 10 ml triethylaminu a směs se 24 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zahustí se ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu, čímž se získá produkt ve formě α-karbethoxylaktamu. Tento materiál se rozpustí v ethanolickém louhu sodném a roztok se tak dlouho vaří pod zpětným chladičem, až podle chromatografie na tenké vrstvě nezbývá ve směsi žádný ester. Reakční směs se ochladí, neutralizuje se IN kyselinou chlorovodíkovou a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí, vysuší a po filtraci se zahustí. Získá se příslušná α-karboxylová kyselina, která thermickou dekarboxylací při teplotě 180 ’C poskytne 611 mg (34,7 %) žádaného pyrrolidonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 153 až 156 °C. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerú v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,9 - 6,6 (m, 3H), 4,6 (m, 0,7H), 4,2 (m, 0,3H), 3,85 (ŠS, 3H), 3,8 (m, IH), 3,62 (m, IH), 3,4 (m, IH), 2,7 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,5 (m, IH), 2,3 (m, IH), 2,1 - 1,0 (m, 8H) .
Příklad 59
3-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l-dimethylamino-1-propen-3-on
1,5 g (5,84 mmol) l-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyf enyl ] ethanonu se rozpustí v 5 ml tris-dimethylaminomethanu a roztok se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody a produkt se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyji vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší se a po filtraci se zahusti ve vakuu. Získá se 1,4 g (77,3 %) žádaného enaminoketonu. ^H-NMR (60 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7.7 (d, IH, 12 Hz), 7,5 - 7,2 (m, 2H), 7,0 - 6,7 (m, IH), 5,65 (d, IH, 12 Hz), 4,8 - 4,1 (m, IH), 3,95 (šs, 3H), 3,0 (s, 6H), 2,9 - 1,0 (m, 10H).
Analogickým způsobem se z příslušných výchozích látek připraví ve výtěžku 71,8 % 3-[(3-indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1-dimethylamino-l-propen-3-on.
•^H-NMR (60 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7.8 - 6,6 (m, 8H), 6,7 (d, IH, J = 12 Hz), 3,8 (s, 3H),
3,3 (m, 4H), 2,8 (ŠS, 6H).
-36CZ 280146 B6
Příklad 60
4-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon
0,9 g (2,9 mmol) enaminoketonu z příkladu 59 se spolu s 0,21 g (3,5 mmol) močoviny rozpustí v 10 ml ethanolu, k roztoku se přidají 4 ml IN kyseliny chlorovodíkové a smés se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směsse ochladí, reakce se přeruší přidáním vody a produkt se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se a po filtraci se odpaří ve vakuu. Surový zbytek poskytne po krystalizací ze směsi dichlormethanu a hexanu 0,55 g (57,5 %) žádaného produktu ve formě béžové zbarvených krystalů o teplotě tání 167 až 169 ’C (rozklad). Produkt je tvořen směsí endo- a exo-isomerů v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty 5):
7,7 - 7,4 (m, 3H), 6,8 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,5 (š,
2H), 4,7 (m, 0,7H), 4,3 (m, 0,3H), 3,95 (s, 3H), 2,8
- 1,2 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 330,1614 (pro cisH22N2°4 vypočteno 330,1580).
Příklad 61
4-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinon
0,2 g (0,61 mmol) hydroxypyrimidinonu z příkladu 60 se rozpustí v 5 ml ethanolu, k roztoku se přidá 2,5 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, reakce se přeruší přidáním vody a produkt se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se promyjí, vysuší, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Surový zbytek poskytne po krystalizací z ethylacetátu 60 mg (31,5 %) žádaného pyrimidinonu ve formě krystalické látky o teplotě tání 220 ’C (produkt je tvořen směsí endoa exo-isomerů v poměru 7 : 3).
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,8 - 7,45 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 4,75 (m, 0,7H), 4,35 (m, 0,3H), 3,95 (šs, 3H), 2,8 - 1,2 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 312,1520 (pro cigH20N2°3 vypočteno 312,1474).
Přiklad 62
5-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]imidazo[1,2-a]pyrimidin
0/4 g (1,27 mmol) enaminoketonu z příkladu 59 se spolu s 2-aminoimidazol-sulfátem rozpustí v 5 ml ethanolu, k roztoku se
-37CZ 280146 B6 přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody, hodnota pH se upraví na 9 a produkt se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí, po vysušení se zahustí ve vakuu a surový zbytek se krystaluje z etheru. Získá se 0,11 g (28,9 %) žádaného produktu ve formě béžových krystalů o teplotě tání 140 až 141 ’C. Produkt je tvořen směsí endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,6 (d, 1H), 7,81 (šs, 1H), 7,74 (šs, 1H), 7,3 - 7,0 (m, 3H), 6,8 (m, 1H), 4,63 (m, 0,7H), 4,21 (m, 0,3H), 3,95 (ŠS, 3H), 2,7 - 1,1 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 335,1631 (pro c20H21N2°3 vypočteno 335,1634).
Příklad 63
7-[3-(Bicyklof 2,2,1]hept-2-yl)-4-methoxyfenyl]pyrazolo[2,3-a]pyrimidin
0,40 g (1,27 mmol) enaminoketonu z příkladu 59 a 0,16 g (1,9 mmol) 3-aminopyrazolu se rozpustí v ethanolu, k roztoku se přidá 0,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody, pH se upraví na hodnotu 9 a produkt se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí, vysuší, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Surový zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (150 mesh), za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získaná volná báze se rozpustí v etheru a k roztoku se přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Filtrací se získá 0,15 g (35,6 %) příslušného hydrochloridu ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 148 až 149 ’C. Produkt rezultuje jako směs endo- a exo-isomerů v poměru 7:3.
•Lh-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
8,5 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,7 - 7,6 (m, 2H), 7,1 - 7,0 (d, J =6 Hz, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,7 (m,
0,7H), 4,35 (m, 0,3H), 3,85 (ŠS, 3H), 2,7 - 1,1 (m, 10H). Hmotová spektroskopie: M+ 335,1659 (pro C20H21N3°2 vypočteno 335,1633).
Příklad 64
5-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon
0,60 g (2,08 mmol) a-aminomethylen[3-(endo-bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]acetaldehydu z příkladu 46 a 0,20 g (3,3 mmol) močoviny se rozpustí v 10 ml ethanolu, k roztoku se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se 1,5
-38CZ 280146 B6 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, neutralizuje se roztokem hydroxidu amonného a produkt se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Organické podíly se promyjí, po vysušení se zfiltrují a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po krystalizací z etheru 0,38 g (58,6 %) 5-[3-(bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinonu identického s produktem z příkladu 47.
0,38 g (1,22 mmol) tohoto pyrimidinonu se rozpustí ve 20 ml ethanolu, k roztoku se přidá 0,5 g Raney-niklu a směs se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem ve vodíkové atmosféře za tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,12 g (31,8 %) žádaného dihydropyrimidinonu ve formě krystalické látky o teplotě tání 136 až 137 C. Produkt rezultuje ve formě směsi endo- a exo-isomerů v poměru 7 : 3.
1H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,1 (ŠS, 1H), 6,9 - 6,7 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J = 5 Hz),
5,4 (ŠS, 1H), 4,65 (m, 0,7H), 4,4 (šs, 2H), 4,25 (m, 0,3H), 3,85 (S, 3H), 2,7 - 1,2 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 314,1644 (pro ci8H22N2°3 vypočteno
314,1630).
Analogickým způsobem se shora popsanou hydrogenaci připraví z exo-isomeru 5-[3-(exo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l,2-dihydro-2-pyrimidinonu (příklad 47) ve výtěžku 60,3 % exo-isomer sloučeniny uvedené v názvu.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform + perdeuteromethanol, hodnoty δ ) :
6,7 (m, 3H), 6,2 (šs, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
3,3 (šs, 2H), 2,4 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 314,1647 (pro cisH22N2°3 vypočteno 314,1625).
Příklad 65
5-[3-(Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-hexahydro-2-pyrimidinon
0,30 g (0,882 mmol) tetrahydropyrimidinonu z příkladu 64 se rozpustí v 15 ml methanolu, k roztoku se přidá 0,3 g Raney-niklu a směs se 6 hodin hydrogenuje za tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu, vysuší se síranem hořečnatým, znovu se zfiltruje, zahustí se ve vakuu a trituruje se s etherem. Získá se 0,275 g (98 %) cyklické močoviny ve formě krystalické látky tající nad 220 °C. Tento materiál je tvořen směsí endo- a exo-isomerů v poměru 7:3.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,85 - 6,6 (m, 3H), 5,1 (ŠS, 2H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 3H), 3,9 (šs, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,7
- 1,1 (m, 10H).
-39CZ 280146 B6
Hmotová spektroskopie: M+ 316 (vypočteno 316,1787).
Shora popsaným způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:
ve výtěžku 75,6 % 5-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenylJhexahydro-2-pyrimidinon o teplotě tání 212 až 214 ’C;
1H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ): 7,2 -
6,8 (m, 7H), 6,3 (ŠS, 2H), 5,2 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4
- 3,2 (m, 7H), 3,0 (m, 2H).
13C-NMR (75,43 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ):
156,0, 148,4, 146,8, 140,8, 132,9, 126,4, 124,6, 119,5,
113,9, 112,2, 79,2, 77,9, 55,4, 45,5, 36,9.
Hmotová spektroskopie: M+ 338,1629 (pro c20H22N2°3 vypočteno
338,1630);
ve výtěžku 66,5 % 5-[3-(endo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]hexahydro-2-pyrimidinon;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,2 (šs, 2H), 6,8 - 6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s,
3H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,6 - 1,0 (m, 10H);
ve výtěžku 82 % 5-[3-(exo-bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]hexahydro-2-pyrimidinon;
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,7 (m, 3H), 5,4 (šs, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s,
3H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,4 - 1,0 (m, 10H).
Hmotová spektroskopie: M+ 316,1801 (pro C18H24N2°3 vypočteno 316,1757).
Příklad 66
4-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon a
4-(3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l,2-dihydro-2-pyrimidinon
1,5 g (4,45 mmol) enaminoketonu substituovaného indanyloxyskupinou z příkladu 59 a 0,4 g (6,68 mmol) močoviny se rozpustí v 10 ml ethanolu a 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody a směs se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se třikrát extrahuje ethylacetátem, spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se surová směs dvou produktů, která po rozdělení chromatografií na silikagelu za použiti směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla poskytne 0,15 g (9 %) jednoho a 0,15 g (10 %) druhého krystalického materiálu.
Výsledný 4-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydropyrimidinon taje při
207 až 208 ’C;
-40CZ 280146 B6 ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform + perdeuteromethanol, hodnoty δ):
7,7 - 7,5 (m, 3H), 7,25 - 7,1 (m, 4H), 6,91 (d, 1H, J =
Hz), 5,3 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,45 (dd, 2H, J = 5 Hz),
3,3 (dd, 2H), J « 12HZ, J = 3 Hz).
Hmotová spektroskopie: M+ 352,1454 (pro C7nH?oN2O4 vypočteno 352,1423).
Výsledný 1,2-dihydropyrimidinon taje při teplotě nad 220 °C; ^H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ): 8,1 (m,
1H), 7,85 (m, 2H), 7,4 - 7,0 (m, 6H), 5,5 (m, 1H), 3,95 (S, 3H), 3,5 (m, 3H), 3,25 (Šd, 2H, J = 12 Hz).
Hmotová spektroskopie: M+ 334,1332 (pro c20H18N2°3 vypočteno 334,1318).
Příklad 67
4-[3-(Indan-2-yloxy)—4-methoxyfenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinon
800 mg (2,4 mmol) enaminoketonu substituovaného indanylovým zbytkem, z příkladu 59, se spolu s 210 mg (3,56 mmol) močoviny rozpustí v 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 15 ml ethanolu a směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, reakce se přeruší přidáním vody a produkt se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí a po vysušení se zahustí. Surový produkt poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,32 g (40 %) béžové zbarvené krystalické látky.
Tento materiál je ve všech ohledech identický s produktem popsaným v příkladu 66.
Příklad 68
4-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]hexahydro-2-pyrimidinon
0,32 g (0,96 mmol) pyrimidinonu z příkladu 67 se rozpustí v 15 ml methanolu, k roztoku se přidá Raney-nikl a směs se 8 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,28 MPa. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a odfiltrovaný katalyzátor se několikrát promyje methanolem. Organické podíly se zahustí ve vakuu a surový zbytek se trituruje s etherem. Získá se 20 mg (58 %) žádaného produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 182 až 183 ’C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,4 - 6,8 (m, 7H), 5,55 (šs, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,2 (šs, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,6 - 3,2 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 1H).
Hmotová spektroskopie: M+ 338,1665 (pro c20H22N2°3 vypočteno
338,1631).
-41CZ 280146 B6
Příklad 69
5-[3-(Indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon
740 mg (2,2 mmol) 5-[3-(indan-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-1,2-dihydro-2-pyrimidinonu se rozpustí v 10 ml kyseliny octové, roztok se ochladí v ledu a přidá se k němu 140 mg (2,2 mmol) natriumkyanborohydridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá, potom se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 640 mg (87,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 198 až 201 ’C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
7,5 (šs, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,85 (m, 3H), 6,38 (šd, 1H),
5,9 (ŠS, 1H), 4,3 (ŠS, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4 - 3,1 (m, 4H) .
Analogickým způsobem se z odpovídajícího 1,2-dihydropyrimidinonu připraví ve výtěžku 12,4 % 5-[3-(endo-bicyklo[2,2,1 ]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]-l,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinon o teplotě tání 205 až 208 °C.
1H-NMR (300 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty S):
8,2 (šs,lH), 6,9 - 6,5 (m, 5H), 4,6 (m, 1H), 4,2 (šs,
2H), 3,8 (s, 3H), 2,5 - 1,0 (m, 10H).
Příklad 70
5-[3-(exo-Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]hexahydro-2-pyrimidinon (A) 3-[(3-Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]glutaronitril
18,1 g (0,213 mmol) kyanoctové kyseliny a 17,5 (71,1 mmol) exo-norbornyl-isovanilinetheru se rozpustí v 80 ml pyridinu a 2 ml piperidinu a směs se 40 hodin zahřívá na 100 “C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 200 ml vody a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly se promyjí vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Hnědý krystalický zbytek poskytne po překrystalování z etheru 15,1 g (68,5 %) žádaného dikyanidu ve formě krystalické látky tající při 122 až 123 °C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty S):
6,82 - 6,65 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m,
1H), 2,77 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8 - 1,0 (m, 8H).
-42CZ 280146 B6 (B) 3-[ (3-Bicyklo[2,2,l]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]glutaramid
14,8 g (47,7 mmol) glutaronitrilu připraveného shora v odstavci (A) se rozpustí ve 200 ml acetonu a k roztoku se při teplotě 0 ’C přidá 100 ml vody, 33,8 ml 30% peroxidu vodíku a 21,2 ml 10% roztoku uhličitanu sodného. Reakční směs se pozvolna zahřeje, 14 hodin se míchá při teplotě místnosti, potom se zahustí na objem 150 ml a odparek se roztřepe mezi 100 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Organické podíly se promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Zbylý surový diamin poskytne po trituraci s etherem 13,8 g (84 %) žádaného produktu ve formě krystalické látky o teplotě tání 175 až 177 ’C. ^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,6 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m,
1H), 2,6 - 1,0 (m, 14H).
(C) 5-[3-(exo-Bicyklo[2,2,1]hept-2-yloxy)-4-methoxyfenyl]hexahydro-2-pyrimidinon g (2,89 mmol) glutaramidu z odstavce (B) se rozpustí v pyridinu, k roztoku se přidá 2,72 g (6,13 mmol) octanu olovičitého a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se dvakrát vždy 100 ml ethylacetátu. Organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Surový zbytek poskytne po krystalizaci z ethylacetátu 0,60 g (65,7 %) žádané cyklické močoviny ve formě krystalické látky tající při 191 až 192 °C.
^H-NMR (300 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ):
6,8 - 6,6 (m, 3H), 5,35 (ŠS, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s,
3H) , 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,5 - 1,0 (m, 10H).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony obecného vzorce I (I)
-43CZ 280146 B6 ve kterém
R1 znamená bicykloalkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku a o R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
2. Způsob výroby 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinonů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce a ve kterém R1 a R2 mají shora uvedený význam, cyklizuje v inertním rozpouštědle při teplotě místnosti v přítomnosti octanu olovičitého.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce, v němž R1 znamená bicykloalkylovou skupinu o 7 až 11 atomech uhlíku a R2 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použijí výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce, v němž R1 znamená bicyklo[2,2,1]-hept-2-ylovou skupinu nebo 2-indanylovou skupinu a R2 představuje methylovou skupinu.
5. Farmaceutické prostředky s antidepresivním účinkem, v y- značující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují 3,4,5,6—tetrahydro—2—pyrimidinon obecného vzorce
I podle nároku 1 spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
CS872989A 1986-04-29 1987-04-27 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ280146B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ298987A3 CZ298987A3 (en) 1995-05-17
CZ280146B6 true CZ280146B6 (cs) 1995-11-15

Family

ID=22195483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872989A CZ280146B6 (cs) 1986-04-29 1987-04-27 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (cs)
JP (1) JPH0645602B2 (cs)
KR (1) KR900002064B1 (cs)
CN (1) CN1018827B (cs)
AT (1) ATE102189T1 (cs)
AU (1) AU576448B2 (cs)
CA (1) CA1331606C (cs)
CZ (1) CZ280146B6 (cs)
DD (3) DD280319A5 (cs)
DE (1) DE3789164T2 (cs)
DK (1) DK172033B1 (cs)
EG (1) EG18239A (cs)
ES (1) ES2061492T3 (cs)
FI (2) FI875724A0 (cs)
HU (1) HU215433B (cs)
IE (1) IE63170B1 (cs)
IL (1) IL82342A (cs)
IN (1) IN167587B (cs)
MY (2) MY102842A (cs)
NO (2) NO875441D0 (cs)
NZ (1) NZ220106A (cs)
PH (1) PH25107A (cs)
PL (1) PL153225B1 (cs)
PT (1) PT84766B (cs)
SU (2) SU1646488A3 (cs)
WO (1) WO1987006576A1 (cs)
YU (4) YU47969B (cs)
ZA (1) ZA873014B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
WO1991007501A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Enzymatic resolution of endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
DK0542795T5 (da) * 1990-08-03 1998-09-07 Smithkline Beecham Corp TNF-inhibitorer
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
RU2153494C2 (ru) * 1993-10-12 2000-07-27 Дзе Дюпон Мерк Фармасьютикал Компани 1-n-алкил-n-арилпиримидинамины, способ лечения заболеваний, фармацевтическая композиция
DE69422061T2 (de) * 1993-11-26 2000-03-30 Pfizer, Inc. 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
WO1995017399A1 (en) * 1993-12-22 1995-06-29 Celltech Therapeutics Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
FI963510A0 (fi) * 1994-03-09 1996-09-06 Pfizer Isoksatsoliiniyhdisteitä TNF:n vapautumisen inhibiittoreina
CA2184914C (en) * 1994-03-09 2000-09-19 Victoria L. Cohan Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6022968A (en) 1994-08-05 2000-02-08 Pfizer Inc Processes for the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydr opyrimidin-2(1H)-one
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
JP3192662B2 (ja) 1996-07-31 2001-07-30 日研化学株式会社 ６―フェニルテトラヒドロ―１，３―オキサジン―２―オン誘導体及びそれを含む医薬組成物
US6265402B1 (en) 1996-08-27 2001-07-24 Nikken Chemicals Co., Ltd. Use of 2-phenylmorpholin-5-one derivatives
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
AU4053800A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
MXPA03010810A (es) 2001-05-29 2004-03-22 Schering Ag Pirimidinas inhibidoras de cdk, su obtencion y su uso como medicamentos.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
RU2237662C1 (ru) * 2003-06-05 2004-10-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR102034748B1 (ko) 2011-03-01 2019-10-21 시너지 파마슈티컬즈 인코포레이티드 구아닐레이트 사이클라제 c 작용제의 제조 방법
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
HK1218629A1 (zh) 2013-02-25 2017-03-03 Bausch Health Ireland Limited 用於结肠清洁的鸟苷酸环化酶受体激动剂
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
HK1220611A1 (zh) 2013-03-15 2017-05-12 Bausch Health Ireland Limited 用於治療胃腸道病症的組成物
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (cs) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1018827B (zh) 1992-10-28
FI875724L (fi) 1987-12-28
FI875660L (fi) 1987-12-22
YU46916B (sh) 1994-06-24
YU47195B (sh) 1995-01-31
FI94341B (fi) 1995-05-15
AU7214287A (en) 1987-12-10
PL153225B1 (en) 1991-03-29
MY106638A (en) 1995-07-31
IN167587B (cs) 1990-11-17
CN87103225A (zh) 1987-11-11
NO875440L (no) 1987-12-28
NZ220106A (en) 1991-08-27
YU115588A (en) 1988-10-31
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
PT84766B (pt) 1989-12-29
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
HUT63150A (en) 1993-07-28
IE871036L (en) 1987-10-29
HU215433B (hu) 2000-05-28
YU115688A (en) 1988-10-31
DK215087A (da) 1987-10-30
NO173138C (no) 1993-11-03
DD280319A5 (de) 1990-07-04
FI875724A7 (fi) 1987-12-28
ZA873014B (en) 1988-12-28
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
YU46915B (sh) 1994-06-24
EG18239A (en) 1992-10-30
IE63170B1 (en) 1995-03-22
FI94341C (fi) 1995-08-25
DD273773A5 (de) 1989-11-29
KR870010009A (ko) 1987-11-30
CA1331606C (en) 1994-08-23
EP0247725A3 (en) 1990-01-17
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
DK172033B1 (da) 1997-09-22
CZ298987A3 (en) 1995-05-17
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
DK215087D0 (da) 1987-04-28
YU77387A (en) 1988-10-31
PH25107A (en) 1991-02-19
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
NO875440D0 (no) 1987-12-28
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
AU576448B2 (en) 1988-08-25
SU1653542A3 (ru) 1991-05-30
DD280321A5 (de) 1990-07-04
PT84766A (en) 1987-05-01
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
IL82342A (en) 1992-03-29
EP0247725A2 (en) 1987-12-02
PL265397A1 (en) 1988-07-21
MY102842A (en) 1993-03-31
NO173138B (no) 1993-07-26
YU47969B (sh) 1996-08-13
NO875441D0 (no) 1987-12-28
YU115788A (en) 1988-10-31
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
ES2061492T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ280146B6 (cs) 3,4,5,6-Tetrahydro-2-pyrimidinony, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP0738270B1 (en) Dihydro pyrazolopyrroles
US6977267B2 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US5128358A (en) Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
KR100548853B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
US5459145A (en) Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
JP2005515173A (ja) ピリミド［４，５−ｂ］インドール誘導体
WO2003048152A2 (en) Inflammation modulators
CZ290883B6 (cs) Triazolopyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek je obsahující
FI108726B (fi) Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-substituoitujen 3-atsabisyklo[3.2.0]heptaanijohdannaisten valmistamiseksi
SK283833B6 (sk) Deriváty benzoxadiazolu, benzotiadiazolu, benzotriazolu a chinoxalínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
WO2003057161A2 (en) BENZOTHIENO [3,2-c]PYRAZOLYL AND BENZOFURANO [3,2-c] PYRAZOLYL COMPOUNDS, THEIR USE IN DISEASES ASSOCIATED WITH THE 5-HT2C RECEPTOR AND INTERMEDIATE COMPOUNDS THEREOF
DE60027429T2 (de) Dihydrobenzodiazepinen und deren verwendung zur behandlung von dyslipidämien
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
CZ299451B6 (cs) [1,5-a]-Pyrazolo-1,3,5- triaziny jejich použití afarmaceutické kompozice na jejich bázi
DE602004004550T2 (de) Substituierte heterocyclische verbindungen und anwendungsverfahren
US6492366B1 (en) Cyano-indole serotonin-reuptake inhibitor compound
WO2013001498A1 (en) Amidoalkylpiperazinyl derivatives for the treatment of central nervous system diseases
AU641851B1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
FI98370C (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 2-fenyylisubstituoidun imidatso[1,5-a]kinoksaliini-1,3(2H,5H)-dionijohdannaisen valmistamiseksi
FR2976287A1 (fr) Derives benzoquinolizidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
IE920835A1 (en) Certain imidazoquinoxalines; a new class of gaba brain receptor ligands
CZ2000433A3 (cs) Deriváty 1,3-dioxolo(4,5-H)(2,3)benzodiazepinu, farmaceutické kompozice je obsahující a způsob přípravy účinné složky
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050427