PL153225B1 - Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2 - Google Patents

Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2

Info

Publication number
PL153225B1
PL153225B1 PL1987265397A PL26539787A PL153225B1 PL 153225 B1 PL153225 B1 PL 153225B1 PL 1987265397 A PL1987265397 A PL 1987265397A PL 26539787 A PL26539787 A PL 26539787A PL 153225 B1 PL153225 B1 PL 153225B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
reaction
compounds
compound
hexahydropyrimidone
Prior art date
Application number
PL1987265397A
Other languages
English (en)
Other versions
PL265397A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL265397A1 publication Critical patent/PL265397A1/xx
Publication of PL153225B1 publication Critical patent/PL153225B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 225
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--- Int. Cl.5 C07D 239/36
Zgłoszono: 87 04 27 (P. 265397)
Pierwszeństwo 86 04 29 Stany Zjednoczone Ameryki CZYTELHIR 0 G Ó L fi fi
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
URZĄD
PATENTOWY
RP
Opis patentowy opublikowano: 1991 12 31
Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Pfizer Inc.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania pochodnych 5-(3-bicykloalkiloksy-4-alkoksyfenylo) heksahydropirymidonu-2
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 5-(3-bicykloalkiloksy-4alkoksyfenylo)heksahydropirymidonu-2 o działaniu przeciwdepresyjnym.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór 1, w którym R1 oznacza dwupierścieniową grupę o 7-11 atomach węgla, a R2 oznacza grupę metylową lub etylową.
Z opisów patentowych St. Zjedn. Ameryki nr nr 4012495 i 4193926 znane są 4(polialkoksyfenylo)-2-pirolidony o wzorze 2, w którym Ri i R2 oznaczają rodniki węglowodorowe zawierające do 18 atomów węgla lub dowolne podstawione grupy (Ci -5) alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową, R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, arylową lub acylową, a X oznacza atom tlenu lub siarki, mające aktywność neuropsychotropową. Przykładami węglowodorowych grup R1 i R2 są między innymi grupa cykloalkilowa lub cykloalkiloalkilowa, korzystnie o 3-7 atomach węgla. Związkami zbliżonymi do związków o wzorze 2, ale podstawionymi w pozycji 1 pierścienia pirolidonu grupą o wzorze —C(O)R, w którym R oznacza grupę alkilową, arylową, aralkilową, aminową lub podstawioną grupę aminową, są związki znane jako czynniki neuropsychotropowe z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4153 713.
W brytyjskim opisie patentowym nr 1 588639 opisane anologiczne związki o wzorze 3, w którym R1 i R2 mogą mieć takie samo znaczenie jak podane wyżej w odniesieniu do związków o wzorze 2, R3 oznacza atom wodoru, dowolnie podstawioną grupę alkilową, alkenylową, arylową, aralkilową lub acylową, R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, a X oznacza atom tlenu lub siarki, które jak stwierdzono, wykazują działanie ośrodkowo uspokajające, przeciwdopaminergiczne, przeciwko odbieraniu bodźców szkodliwych lub bolesnych i przeciwdrgawkowe, a przy tym są w pewnym stopniu podobne do neuroleptyków.
V,' opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 308 278 ujawniono pokrewne związku o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupę (C3-6) cykloalkilową lub Benzylową, każdy z podstawników R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci -4)-alkilową, R4 oznacza to co R2 albo grupę alkoksykarbonylową, a R5 oznacza atom wodoru lub grupę alkoksykarbonylową. W opisach patentowych St.
153 225
Zjedn. Ameryki nr 3636039 i wydzielonym z niego nr 3923833 ujawniono benzyloimidazolidynony o wzorze 5 jako czynniki podwyższające ciśnienie, w którym to wzorze podstawniki R1-R4 wybrane są z różnych zmiennych objętych określeniami atom wodoru i niższa grupa alkoksylowa.
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4261995 znane jest wytwarzanie przeciwnadciśnieniowych 1,4,5,6-tetrahydropirymidyn z odpowiednich benzaldehydów przez pośredni glutaronitryl i pochodne glutaramidowe.
Związki przeciwdepresyjne wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie i mogą mieć postać dopuszczalnych farmakologicznie soli. Zarówno związki o wzorze 1 jak i ich sole są użyteczne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o działaniu przeciwdepresyjnym.
Przykładami (C7-10) dwupierścieniowych grup alkilowych są bicyklo[2.2.1]heptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.2.1]-oktyl i indanyl.
Korzystne jako wartości R1 są bicyklo[2.2.1]heptyl-2, bicyklo[2.2.2]oktyl-2, bicyklo [3.2.1] oktyl-3 i indanyl-2.
Najbardziej korzystne wartości R1 to bicyklo[2.2. l]-heptyl-2 i indanyl-2.
Korzystny jest związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę metylową.
Z punktu widzenia aktywności biologicznej izomer egzo związku o wzorze 1 jest zwykle korzystniejszy od izomeru endo ze względu na większą siłę działania. W bieżącej praktyce, w przypadku związków o wzorze 1 mających centra asymetryczne w podstawniku R1 mieszanina izomerów związków o wzorze 1 jest często korzystniejsza z powodu względnej łatwości wytwarzania mieszaniny w porównaniu z wytwarzaniem czystego izomeru.
Sposób według wynalazku wytwarzania pochodnych 5-(3-bicykloalkiloksy-4-alkoksyfenylo) heksahydropirymidonu-2 o wzorze 1 polega na poddaniu cyklizacji związku o wzorze 6, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperaturze otoczenia, w obecności czterooctanu ołowiu.
Bardziej szczegółowo, związki o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję odpowiedniego 3-R1O-4R2O-benzaldehydu o wzorze 7 z kwasem cyjanooctowym w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji np. wpirydynie, w obecności piperydyny, morfoliny, piperazyny lub innej zasady, która jest bardziej zasadowa niż pirydyna, w temperaturze od temperatury otoczenia do około 120°C, a korzystnie od 50°C do 100°C. 3-(3-R10-4-R2Ofenylo)glutaronitryl wyodrębnia się znanymi sposobami, jak na przykład przez wylanie mieszaniny reakcyjnej do wody i ekstrakcję produktu z odpowiednim rozpuszczalnikiem, takim jak octan etylu. Pochodną glutaronitrylową przekształca się następnie w odpowiednią pochodną glutaramidową przez traktowanie w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, np. wodnym acetonie, nadtlenkiem wodoru i węglanem sodu w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się wolno do temperatury otoczenia i miesza się do czasu zakończeniu reakcji. Dwuamid odzyskuje się przez zatężenie i ekstrakcję mieszaniny reakcyjnej. 3-(3-R10-4-R2o)glutaramid cyklizuje się następnie przez reakcję w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, np. w pirydynie, z czterooctanem ołowiu w temperaturze otoczenia. Produkt odzyskuje się przez ekstrakcję.
Związek o wzorze 7 wytwarza się według syntezy Williamsona polegającej na podstawieniu nukleofilowym jonu fenoksydowego w miejsce jonu chlorowcowego. Znana metoda polega na przekształceniu reagenta fenolowego o wzorze 8 w jon fenoksydowy przez reakcję z zasadą, taką jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji. Jako rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji rozumie się rozpuszczalnik, który nie reaguje ze związkami wyjściowymi, pośrednimi lub produktem w sposób szkodliwie wpływający na wydajność wytwarzanego produktu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są dwumetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan i eter 2-metoksyetylowy. Odpowiedni halogenek R1, korzystnie R1Br lub R1C1, reaguje z jonem fenoksydowym w podwyższonej temperaturze, np. do około 150°C, a mieszany eter o wzorze 7 odzyskuje się w znany sposób.
Alternatywnie mieszane etery o wzorze 7 wytwarza się przez reakcję odpowiedniego wielopierścieniowego alkanolu (R1-OH) i fenolu o wzorze 8 w obecności trójfenylofosfiny - azodikarboksylanu dwuetylu, jako aktywatora grup hydroksylowych uczestniczących w reakcji. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak tetrahydrofuran (THF),
153 225 zwykle dodając azodikarboksylan dwuetylu w temperaturze pokojowej do roztworu wielopierścieniowego alkanolu, fenolu i trójfenylosfiny w THF. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną do czasu zasadniczego zakończenia reakcji i mieszany eter odzyskuje się w znany sposób.
Jeszcze inna metoda wytwarzania polega na poddaniu odpowiedniego dwupierścieniowego alkanonu reakcji z katecholem w rozpuszczalniku węglowodorowym w obecności kwasu ptoluenosulfonowego w warunkach, w których tworząca się jako uboczny produkt woda jest usuwana, dając ketal dwupierścieniowego alkilu. Redukcja tego ketalu wodorkiem litowoglinowym AICI3 daje fenol 2 - dwucykloalkoksylowy, który bromuje się następnie, otrzymując
4-bromo-(2-dwucykliloalkoksylo)fenol, który z kolei przekształca się w eter o R2 w grupie fenolowej. Zastąpienie funkcji bromowej formylową przeprowadza się przez traktowanie jej Illrzęd.butylolitem w THF, a następnie przerywanie reakcji Ν,Ν-dwumetyloformamidem. Wszystkie te wyżej wspomniane reakcje prowadzi się znanymi metodami.
Kwasowe sole addycyjne związków o wzorze 1 zawierających grupę zasadową wytwarza się łatwo przez dodanie stechiometrycznej ilości odpowiedniego kwasu do związku ó wzorze 1 w rozpuszczalniku, korzystnie takiego, w którym związek o wzorze 1 jest przynajmniej częściowo rozpuszczalny. Kwasową sól addycyjną, jeżeli jest rozpuszczalna w układzie rozpuszczalnikowym, odzyskuje się przez odparowanie rozpuszczalnika lub przez dodanie substancji nie będącej rozpuszczalnikiem dla soli w celu wytrącenia jej z rozpuszczalnika użytego w reakcji.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku o wzorze 1 działają jako niezależnie od wapnia inhibitory c-AMP fosfodiesterazy i są użyteczne jako środki przeciwdepresyjne. Ich aktywność jako niezależnych od wapnia inhibitorów c-AMP fosfodiesterazy określa się metodą Davisa, Biochimica et Biophysica Acta, 797, 354-362 (1984). W tej metodzie fosfodiesterazy zależnie i niezależnie od wapnia (odpowiednio IPDE) wytwarza się z kory mózgowej szczurów SpraqueDawley płci żeńskiej przez wstępną homogenizację tkanki mózgowej przy pH 7,5 *(20 mM buforu Tris-HCl, zawierającego również 1 mM MgCl2,3m M 2-merkaptostanolu i 0,1 mM EGTA[etylo-glikol-bis-(ester/3-aminoetylowy)kwasu Ν,Ν'-czterooctowego]. Homogenizat wirowano przy 105000 g przez 60 minut i przezroczystą ciecz zawierającą te enzymy przepuszczano przez kolumnę z Sephadex G-200 w celu oddzielenia IPDE od DPDE. Obie fosfodiesterazy oczyszcza się dalej przez chromatografię na kolumnie z Calmodulin-Sephaderose.
Aktywność fosfodiesterazy określa się stosując 0,1 ml mieszaniny reakcyjnej zawierającej bufor Tris-HCl o pH (5 mmola), MgCla(0,5 mmola) i [3H]cAMP (New England Nuclear, NET275). Końcowe stężenie cAMP wynosi 1,0μΜ (zawierając 400 000 dpm [3H]cAMP). 1 μΐ vehiculum lub roztworu inhibitorowego i 10μ1 świeżego IPDE lub/DPDE albo odpowiednio gotowanych enzymów dodaje się do 80μΐ podłoża w buforze Tris-HCl MgCb. Mieszaninę reakcyjną inkubuje się 8 minut w temperaturze 37°C i umieszcza się w łaźni z gorącą wodą na 2 minuty, żeby przerwać hydrolizę cAMP. Dodaje się nośnik 5' - AMP[0,5ml 0,5 mM 5' - AMP w 0,1 M Hepes (kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy)-0,l M bufor NaCl pH 8,5] i zawartość próbówek do inkubacji umieszcza się na kolumnach z odpowiednim żelem poliakryloamid-boran (BIO-RAD Affi-Gel 601 żel boranowy). Nieprzereagowany [3H] cAMP eluuje się z żelu 7,5 ml 0,1 M buforu Hepes-NaCl. Produkt [3H] 5' - AMP eluuje się 7 ml 50 mM buforu octanu sodowego o pH 4,8. Jednomililitrowe porcje tego ostatniego roztworu liczy się na cieczowym liczniku scyntylacyjnym, aby określić zawartość w nich radioaktywnego 5' - AMP.
Jeżeli stosuje się je do leczenia depresji i różnych innych zaburzeń neurologicznych i psychicznych, a charakteryzujących się cofnięciem, niepokojem, zaburzeniami myślenia i omamami, to używa się je jako takie, albo w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze 1 i dopuszczalne farmakologicznie nośniki lub rozczynniki. Do podawania doustnego korzystnego sposobu podawania omawianych związków, nadają się nośniki farmaceutyczne, takie jak obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, które tworzą takie postaci dawkowania jak tabletki proszki, kapsułki i podobne. W razie potrzeby takie kompozycje farmaceutyczne zawierają dodatkowe składniki, takie jak dodatki zapachowe^ sklejające, rozpraszające i podobne. Przykładowo, stosuje się tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu wraz z różnymi substancjami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem z czynnikami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. W dodatku używa się często w celu łatwiejszego tabletkowania środki smarujące, jak stearynian magnezu, siarczan sodowo-laurylowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą być również używane do napełniania miękkich i twardych, napełnianych kapsułek żelatynowych.
153 225
Korzystnymi materiałami do tego celu są laktoza lub cukier mlekowy i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe.
Do podawania doustnego dzienna dawka składnika czynnego o wzorze 1 wynosi od około 0,1 mg do około 10 mg, a do podawania pozajelitowego, korzystnie dożylnego lub domięśniowego, od około 0,01 mg do około 5 mg. Oczywiście lekarz przepisujący lek określi ostatecznie właściwą dawkę dla danego pacjenta, w zależności od takich czynników jak ostrość występujących objawów i specyficzna reakcja pacjenta na lek.
Aktywność przeciwdepresyjna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku określa się przez paradygmat rozpaczy behawiorystycznej opisany przez Porsolta i in. Arch. Int. Pharmacodyn. 227, 327-336 (1977). W badaniu tym stan przygnębienia wywołuje się u myszy zmuszając je do pływania w wąskim, zawierającym wodę cylindrze, z którego nie ma ucieczki. Postępowanie polega na wstrzyknięciu myszom doustnie badanego związku, a następnie, w 30 minut po wstrzyknięciu, umieszczenie myszy w standardowej, 1 litrowej zlewce zawierającej 800 ml wody o temperaturze 25°C.
Obserwator ocenia następnie ruchliwość zwierząt (o—ruchliwe, O—nieruchliwe) co 30 sekund w ciągu 5 minut, począwszy od 2 minuty po umieszczeniu w wodzie. Myszy płci męskiej CD (Charles River), po 10 na badanie, o wadze 20-25 g używane są w testach. Związki podaje się w roztworze (vehiculum) zawierającym 0,9% solankę (90%), dwumetylosulfotlenek (5%) i emul 4 (5%). Wszystkie związki lecznicze są podawane w objętości lOml/kg. Myszy traktowane vehiculum mają zwykle wynik pływania 9, natomiast podany lek przeciwdepresyjny obniża wielkość nieruchliwości, powodując spadek wartości wyniku pływania.
Drugie postępowanie to metoda Koe i in. J. Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983), która polega na określeniu zdolności badanego leku do przeciwdziałania hypotermii rezerpinowej u myszy. W badaniu tym umieszcza się myszy w pokoju o temperaturze 20°C. Myszy są pojedynczo przechowywane w plastykowych komorach z dnem z tektury. Wstrzykuje się im rezerpinę (l,0mg/kg podskórnie) i utrzymuje się przez 18 godzin w temperaturze 18-19°C. Określa się następnie ich temperaturę w odbycie, natychmiast po tym jak dostaną solankę lub lek. Temperatury w odbycie mierzy się ponownie, zwykle w 1,2 i 4 godzinach po drugim wstrzyknięciu. Wyniki podaje się jako średni wzrost temperatury obniżonej rezerpiną, wyrażając je jako procent lub wzrost absolutny. Zwykle myszy, które otrzymały rezerpinę i vehiculum wykazują średnie temperatury w odbycie około 20-22°C w 4 godziny po otrzymaniu vehiculum. Traktowanie znanym środkiem przeciwdepresyjnym, desipraminą (lOmg/kg, doustnie) dawało temperatury średnie około 30-33°C (około 40-50% wzrostu). Zastosowanie związku o wzorze 1 powoduje wzrost temperatury w odbycie badanych myszy.
Związki o wzorze 1 słabszymi emetykami niż rolipram i są dzięki temu korzystniejsze od rolipramu.Ich właściwości wymiotne (emetyczne) ocenia się przez podanie psom badanego leku rozpuszczonego w etanolu w ilości lOmg/kg i rozcieńczonego do końcowej, wybranej objętości destylowaną wodą tak, żeby zawartość etanolu w roztworze końcowym nie przekraczała 10%. Leczniczy roztwór podaje się doustnie w stałej objętości 2 ml/kg wagi ciała, a następnie zwierzęta obserwuje się. Jeżeli wymioty nastąpią, to zapisuje się czas trwania (czas od zastrzyku do wystąpienia wymiotów). Jeżeli w ciągu 30 minut po podaniu leku nie wystąpią wymioty, to w następnym badaniu stosuje się wyższą dawkę. Wyjściową dawkę 100pg/kg stosowane w oparciu o minimalną, skuteczną dawkę rolipramu.
Następujący przykład podano jako ilustrację sposobu według wynalazku. Zastosowano następujące skróty dla określenia kształtu piku przy podawaniu wartości 1H-NMR: bs — szeroki singlet, s — singlet, d — dublet, t — triplet, q — kwartet, m — multiplet. W przykładach nie czyniono starań, żeby zoptymalizować wydajność jakiejkolwiek z opisanych reakcji.
Przykład .5-[3-/Egzo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy/-4-metoksyfenylo]heksahydro-2-pirymidynon.
(A) 3-[/3-Bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy/-4-metoksyfenylo]glutaronitryl.
Kwas cyjanooctowy (18,1 g, 0,213 mmola) i eter egzonorbornyloizowanilinowy (17,5 g, 71,1 mmola) rozpuszczono w 80 ml pirydyny i 2 ml piperydyny i ogrzewano 40 godzin w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wylano do 200ml wody i ekstrahowano 2X 100 ml octanu etylu. Połączone ciecze organiczne przemyto wodą, 1 N roztwo153 225 rem HC1, nasyconym roztworem NaHCC>3, wodą, suszono MgSC>4, sączono i zatężono w próżni i otrzymano brązową, krystaliczną pozostałość, którą rektystalizowano z eteru, otrzymując 15,1 g (68,5%) dwucyjanku jako krytalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 122-123°C.
1H NMR(300 MHz, CDC13): δ 6,82-6,65 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8-1,0 (m, 8H).
(B) 3-[/3-Bicyklo[2.2. l]hept-2-yloksy/.
Otrzymany wyżej w części (A) glutaronitryl (14,8 g, 47,7 mmola) rozpuszczono w 200 ml acetonu i otrzymany roztwór zadano w temperaturze 0°C 100 ml wody, 33,8 ml 30% H2O2 i 21,2 ml 10% Na2CO3. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli i mieszano 14 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono do objętości 150 ml i pozostałość podzielono pomiędzy 100 ml wody i 200 ml octanu etylu. Ciecze organiczne przemyto wodą, suszono MgSo4, sączono i zatężono w próżni, otrzymując surową dwuaminę, którą roztarto z eterem, otrzymując 13,8 g (84%) dwuamidu jako krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 175-177°C.
1H NMR(300 MHz, CDC13): <5 6,82-6,6 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,6(m, 1H), 2,6-1,0 (m, 1H).
(C) 5-[3-/Egzo-bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksy/-4-metoksyfenylo]heksahydro-2-pirymidynon.
Glutaramid z części (B) (lg, 2,89 mmola) rozpuszczono w pirydynie i do otrzymanego roztworu dodano czterooctan ołowiu (2,72 g, 6,13 mmola) i całość mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano 2X100ml octanu etylu. Ciecze organiczne przemyto solanką, suszono MgSC>4, sączono i odparowano w próżni. Surowy produkt krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,60 g (65,7%) cyklicznego mocznika jako krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 191-192°C.
1H NMR(300 MHz, CDC13): <5 6,8-6,6 (m, 3H), 5,35 (bs, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,5-1,0 (m, 10H).

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych 5-(3-bicykloalkiloksy-4-alkoksyfenylo)heksahydropirymidonu-2 o wzorze 1, w którym R1 oznacza dwupierścieniową grupę alkilową o 7-11 atomach węgla, a R2 oznacza grupę metylową lub etylową, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, w temperaturze otoczenia, w obecności czterooctanu ołowiu.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizacji poddaje się związek o wzorze 6, w którym R1 oznacza bicyklo[2.2.1]hept-2-yl lub indan-2-yl, a R2 oznacza grupę metylową.
    Wzór 1
    Wzór 6
    Wzór 8
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł
PL1987265397A 1986-04-29 1987-04-27 Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2 PL153225B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL265397A1 PL265397A1 (en) 1988-07-21
PL153225B1 true PL153225B1 (en) 1991-03-29

Family

ID=22195483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987265397A PL153225B1 (en) 1986-04-29 1987-04-27 Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (pl)
JP (1) JPH0645602B2 (pl)
KR (1) KR900002064B1 (pl)
CN (1) CN1018827B (pl)
AT (1) ATE102189T1 (pl)
AU (1) AU576448B2 (pl)
CA (1) CA1331606C (pl)
CZ (1) CZ280146B6 (pl)
DD (3) DD280321A5 (pl)
DE (1) DE3789164T2 (pl)
DK (1) DK172033B1 (pl)
EG (1) EG18239A (pl)
ES (1) ES2061492T3 (pl)
FI (2) FI94341C (pl)
HU (1) HU215433B (pl)
IE (1) IE63170B1 (pl)
IL (1) IL82342A (pl)
IN (1) IN167587B (pl)
MY (2) MY102842A (pl)
NO (2) NO875441D0 (pl)
NZ (1) NZ220106A (pl)
PH (1) PH25107A (pl)
PL (1) PL153225B1 (pl)
PT (1) PT84766B (pl)
SU (2) SU1646488A3 (pl)
WO (1) WO1987006576A1 (pl)
YU (4) YU47969B (pl)
ZA (1) ZA873014B (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
HU220962B1 (hu) * 1989-11-13 2002-07-29 Pfizer Inc. Optikailag aktív 5-[3-(exo-biciklo[2.2.1]hept-2-il-oxi)-4-metoxi-fenil]-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(1H)-on, enantiomere, valamint intermedierjeik
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
CA2088352A1 (en) * 1990-08-03 1992-02-04 Klaus M. Esser Tnf inhibitors
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
ATE234270T1 (de) * 1992-12-02 2003-03-15 Pfizer Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
ATE187447T1 (de) * 1993-11-26 1999-12-15 Pfizer 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
JP3806144B2 (ja) * 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
NZ278667A (en) * 1994-03-09 2000-12-22 Pfizer Use of isoxazoline derivatives to inhibit TNF production
US5696141A (en) * 1994-03-09 1997-12-09 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
MX9700960A (es) 1994-08-05 1997-05-31 Pfizer Procedimientos e intermedios en la sintesis de 5-(3-[exobiciclo[2.2.i] hept-2-iloxi]-4-metoxifenil)-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2(ih)-ona.
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
EP0924204A4 (en) 1996-08-27 2002-10-23 Nikken Chemicals Co Ltd 2-PHENYLMORPHOLIN-5-ONE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
JP2002541078A (ja) 1999-04-02 2002-12-03 ユーロ−セルティーク，エス．エー． ホスホジエステラーゼｉｖ阻害活性を有するプリン誘導体
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1392662B1 (de) 2001-05-29 2009-01-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012118972A2 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Synegy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (pl) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
IE63170B1 (en) 1995-03-22
PH25107A (en) 1991-02-19
SU1653542A3 (ru) 1991-05-30
PT84766B (pt) 1989-12-29
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
FI875724A (fi) 1987-12-28
YU47195B (sh) 1995-01-31
CA1331606C (en) 1994-08-23
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
CZ280146B6 (cs) 1995-11-15
IL82342A (en) 1992-03-29
NO173138C (no) 1993-11-03
PL265397A1 (en) 1988-07-21
DK172033B1 (da) 1997-09-22
DD280319A5 (de) 1990-07-04
ZA873014B (en) 1988-12-28
NZ220106A (en) 1991-08-27
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
DD280321A5 (de) 1990-07-04
YU47969B (sh) 1996-08-13
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
IN167587B (pl) 1990-11-17
ES2061492T3 (es) 1994-12-16
YU115588A (en) 1988-10-31
YU115788A (en) 1988-10-31
EG18239A (en) 1992-10-30
DK215087A (da) 1987-10-30
YU115688A (en) 1988-10-31
CN87103225A (zh) 1987-11-11
FI875660A (fi) 1987-12-22
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
FI94341B (fi) 1995-05-15
NO173138B (no) 1993-07-26
YU77387A (en) 1988-10-31
MY106638A (en) 1995-07-31
NO875441D0 (no) 1987-12-28
NO875440D0 (no) 1987-12-28
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
AU576448B2 (en) 1988-08-25
DD273773A5 (de) 1989-11-29
AU7214287A (en) 1987-12-10
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
YU46916B (sh) 1994-06-24
EP0247725A2 (en) 1987-12-02
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
CN1018827B (zh) 1992-10-28
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
EP0247725A3 (en) 1990-01-17
MY102842A (en) 1993-03-31
FI94341C (fi) 1995-08-25
YU46915B (sh) 1994-06-24
NO875440L (no) 1987-12-28
DK215087D0 (da) 1987-04-28
HUT63150A (en) 1993-07-28
PT84766A (en) 1987-05-01
IE871036L (en) 1987-10-29
KR870010009A (ko) 1987-11-30
HU215433B (hu) 2000-05-28
CZ298987A3 (en) 1995-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL153225B1 (en) Method for producing derivatives of 5-/3-bicicloalkyloxy-4-alcocsyphenylo/hexahydropyrimidone-2
CA1329605C (en) Antidepressant n-substituted nicotinamide compounds
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
NZ212856A (en) Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions
EP0429685A1 (en) Oxoindole derivative
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
US4746655A (en) Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
US4235775A (en) Triazolobenzodiazepine derivatives
US4652565A (en) Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US4177273A (en) 6-(Substituted phenyl)-4,5-dihydro-pyridazin-3(2H)-ones
GB2281860A (en) Substituted benzene compounds as transferase inhibitors
EP4157844A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
US5510366A (en) Indole derivatives, salts thereof, and congestive heart failure therapeutic agents comprising the same
US4163104A (en) Heterocyclic containing hydrazinecarbothioamides
US4414215A (en) N-Acyl derivatives of 6-alkylamino 5-chloro-3-nitropyrazinamines for radiation therapy
IE893871L (en) New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them
CN111343978A (zh) 新型盐
US3641030A (en) 4 5-dihydro-n-(4-phenyl-1-piperazinylcarbonyl-1h( 14)-diazepino (12-a)indole
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US3517010A (en) 5-acetamido-4-pyrimidinecarboxylic acids and related compounds
US3781270A (en) Substituted methano dibenzazocines and dibenzazonines
US3732236A (en) 2-phenyl-indoline amidines
US4073784A (en) Certain as-triazino 4,3-a! 1,4!benzodiazepine-1,2-dione compounds
US3565888A (en) Benzodiazocine derivatives