FI94341B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI94341B
FI94341B FI875660A FI875660A FI94341B FI 94341 B FI94341 B FI 94341B FI 875660 A FI875660 A FI 875660A FI 875660 A FI875660 A FI 875660A FI 94341 B FI94341 B FI 94341B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
bicyclo
yloxy
hept
Prior art date
Application number
FI875660A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875660A0 (fi
FI875660A (fi
FI94341C (fi
Inventor
Nicholas Alex Saccomano
Fredric James Vinick
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI875660A0 publication Critical patent/FI875660A0/fi
Publication of FI875660A publication Critical patent/FI875660A/fi
Publication of FI94341B publication Critical patent/FI94341B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI94341C publication Critical patent/FI94341C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

94341
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavojen (I-g) ja (I-i) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyy-li-2-pyrimidinonijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 OR2 r1° lö) (I-9> 15 iil
"V
o 20 OR2 r1o^\ 0 1 (I-±) J25
HN\^NH
T
o joissa R1 on 7 - 11 hiiliatomia käsittävä polysykloalkyyli-30 ryhmä ja R2 on metyyli tai etyyli.
Alan aiempien tutkimusten kuvaus US-patenteissa 4 012 495 ja 4 193 926 kuvataan sarja kaavan (A) <·* — oo 01^ 94341 2 *2° (A) • A.
R4 10 mukaisia 4-(polyalkoksifenyyli)-2-pyrrolidoneja, jolloin kaavassa Rx ja R2 ovat korkeintaan 18 hiiliatomia käsittäviä hiilivetyradikaaleja tai valinnaisesti substituoituja (C1.5 )-alkyyliryhmiä, R3 on H tai 0CH3, R« on H, alkyyli, 15 aryyli tai asyyli ja X on 0 tai S, joilla kuvatuilla yhdisteillä on vaikutusta henkisiin häiriötiloihin. Esimerkkejä R3- ja R2-hiilivetyryhmistä ovat mm. edullisesti 3 -7 hiiliatomia käsittävät sykloalkyylit ja sykloalkyylial-kyylit. Häiriötiloihin vaikuttavina aineina kuvataan kaa-20 van (A) mukaisten yhdisteiden kanssa saman tapaisia yhdisteitä, joissa kuitenkin pyrrolidonirenkaan asema 1 on sub-stituoitu -C(0)R-ryhmällä, jossa R on alkyyli, aryyli, aralkyyli, amino tai substituoitu amino, US-patentissa nro 4 153 713.
:25 GB-patentissa nro 1 588 639 kuvataan sarja analogi- ♦ · siä yhdisteitä, jotka ovat kaavan (B) γ-
X
35 mukaisia, jolloin kaavassa Rx ja R2 ovat kuten edellä mää- li 94341 3 riteltyjä, R3 vety, valinnaisesti substituoitu alkyyli, alkenyyli, aryyli, aralkyyli tai asyyli, R4 ja R5 voivat olla vety ja X on 0 tai S. Niillä esitetään olevan keskus-hermostoreaktioita heikentäviä, dopamiinin vastaisia ja 5 antinosiseptiivisiä vaikutuksia ja niiden esitetään tietyssä määrässä muistuttavan hermojännitystä laukaisevia aineita.
US-patentissa 4 308 278 kuvataan anoreksian vastaisia vaikutuksia omaavia kaavan (C) 10 OCH, 'Ίφ ..
15 ** I
ch2_ 1« 20 mukaisia sukulaisyhdisteitä, jolloin kaavassa R1 on (C3_6)-sykloalkyyli tai bentsyyli, sekä R2 että R3 ovat vety tai (03.4)-alkyyli, R4 on R2 tai alkoksikarbonyyli ja R5 on vety tai alkoksikarbonyyli. US-patenteissa 3 636 039 ja :25 3 923 833 kuvataan liikajännitystä poistavina aineina kaa van (D) '4c: I (D) CB2\_ r~\
H-N N-H
35 Y
0 4 94341 mukaisia bentsyyli-imidatsolidinoneja, jolloin kaavassa Rj-R4 valitaan vaihtelevista ryhmistä, mm. vedystä ja alemmasta alkoksista.
US-patentissa nro 4 261 995 kuvataan liikajännitys-5 tä poistavien 1,4,5,6-tetrahydropyrimidiinien valmistus sopivista bentsaldehydeistä glutaronitriili- ja glutar-amidivälituotteiden kautta.
US-patentissa 4 582 834 on kuvattu 2-pyrimidinone-ja, jotka on substituoitu 4-asemassa (Cj-C^-alkyyliryhmällä 10 ja 5-asemassa fenyylillä, joka puolestaan voi olla vaihtoehtoisesti substituoitu missä tahansa asemassa yhdellä tai kahdella (C^-C^-alkoksiryhmällä. Näiden yhdisteiden mainitaan olevan käyttökelpoisia sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Sitä vastoin keksinnön mukaiset 5-fenyyli-2-pyrimidi-15 nonijohdannaiset eivät sisällä alkyyliryhmää 4-asemassa, vaan ne sisältävät metoksi- tai etoksiryhmän fenyyliren-kaan para-asemassa ja 0Rx-ryhmän fenyylirenkaan meta-ase-massa (R1 on polysykloalkyyliryhmä). Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia depression hoidossa, ei sydämen vajaatoi-20 minnan hoidossa.
Keksintöön kuuluvat myös kaavan (I) mukaisten, emäksisen typpiatomin käsittävien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Kuten alan ammattilaiset todennevat, useat tämän keksinnön mukaiset yhdis-:25 teet käsittävät stereokeskuksia polysyklisissä (R1)-ryhmis-sään ja heterosyklisessä ryhmittymässään. Keksinnön piiriin kuuluvat sekä raseemiset diastereomeeriset seokset että yksittäiset optiset isomeerit.
Kaavan (I) mukaisille yhdisteille on tunnusomaista 30 suotuisa terapeuttinen indeksi ja niiden oksennusvaiku- tukset ovat huomattavasti vähäisempiä kuin tunnettujen yhdisteiden, kuten 4-[3-(syklopentyylioksi)-4-metoksife-nyyli]-2-pyrrolidinonin, joka kuvataan US-patentissa nro 4 193 926 ja joka tunnetaan nimellä rolipram.
35 Esimerkkejä Rx:stä sen ollessa (C7.10)-polysyklo- alkyyli ovat: 94341 5 bisyklo[2.2.1]heptyyli bisyklo[2.2.2]oktyyli bisyklo[3.2.1]oktyyli trisyklo[5.2.1.02,6]dekyyli 5 trisyklo[3.3.1.13,7]dekyyli indanyyli.
Edullisesti R1 on: bisyklo[2.2.l]hept-2-yyli bisyklo[2.2.2]okt-2-yyli 10 bisyklo[3.2.1]okt-3-yyli trisyklo [5.2.1.O2'6] dek-4-yyli trisyklo [5.2.1.02,6] dek-8-yyli trisyklo [3.3.1.I3'7] dek-2-yyli indan-2-yyli.
15 Edullisesti R1 on bisyklo[2.2.l]hept-2-yyli tai in- dan-2-yyli ja R2 on metyyli.
Biologisen aktiivisuuden kannalta tietyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen ekso-isomeeri on yleensä ottaen edullisempi kuin endo-isomeeri paremman tehokkuutensa ansiosta.
20 Käytännössä asymmetrisen keskuksen käsittävien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yhteydessä edullisena pidetään usein tietyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen isomeerien seosta seoksen valmistuksen suhteellisen helppouden johdosta verrattuna puhtaisiin isomeereihin.
*25 Yhdisteitä (I-g) ja (I-i) valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että (a) yhdisteiden (l-g) valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on 30 OR2 1 JL (XII)
RO
To) H2Nc.
35 ^CHO
, 94341 Ο jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan urean kanssa inertissä liuottimessa vahvan hapon läsnäollessa, ja (b) yhdisteiden (I-i) valmistamiseksi (i) annetaan 5 yhdisteen, jonka kaava on 1 °r2 ί or2
R 0 1 κ*ο I
... 'φ) Λ Λ ΗΝ-γΝ Ν^ΝΗ 0 ο 15 ίΙ"9) (I—h) reagoida inertissä liuottimessa vedyn ja metallikataly-saattorin kanssa, tai (ii) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 20 , 0R^
Ra0 I
^ Η2Ν“!τ^ ί C-NH, 2:>: 2 o a jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa lyijytetra-asetaatin läsnä-30 ollessa, ja haluttaessa muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola näistä yhdisteistä.
Valmistusta kuvaa myös seuraava reaktiokaavio C: l: 94341 7 2 2 OR OR^
Rl°lo) —> Rl°^o)
L «l JL
5 \CN
(X) (XI) Ψ OR2 10 Rl°n^ji H2WV^,\ cho 15 (XII) Ψ OR2 '°ύ 20 Ύ / i - OR2 , OR2
R*0 I R^ I
” "φ ._ Yo) Λ Λ
H-N N-H H-N^^N-H
If if 35 ° ° (I-i) (I-h) 8 94341
Kaavan (X) mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan (III) mukaisista yhdisteistä OR2
CHO
10 tunnettujen menettelyiden mukaan näiden käsittäessä alde-hydiryhmän pelkistyksen hydroksimetyyliryhmäksi esimerkiksi natriumborohydridin avulla, alkoholin konversion vastaavaksi bromijohdannaiseksi trifenyylifosfiini-hiilitet-rabromidin avulla ja näin muodostuneen bromijohdannaisen 15 reaktion alkalimetallisyanidin kanssa yhdisteen (X) muodostamiseksi. Yhdiste (X) saatetaan reagoimaan etyylifor-maatin kanssa aproottisissa reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, kuten aromaattisessa tai alifaattisessa hii-livetyliuottimessa kuten, bentseenissä, tolueenissa tai 20 heksaanissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa, tetrahyd-rofuraanissa tai bis(2-metoksietyyli)eetterissä riittävän voimakkaan emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa anionin muodostamiseksi aktiiviseen metyleeniryhmään, jolloin saadaan kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä.
25j Yhdisteen (XI) konversio yhdisteeksi (XII) aikaan saadaan hydrauksella Raney-nikkelin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa noin 1 - noin 7 kg/cm2 paineessa ympäristön lämpötilassa. Voidaan käyttää muitakin katalysaattoreita, kuten jalometallikatalysaatto-30 reita. Kuitenkin niitä käytettäessä nitriiliryhmän ohella formyyliryhmä saattaa pelkistyä, minkä vuoksi käyttöä vältetään. Yhdisteen (XII) syklisaatio yhdisteeksi (I-e) saadaan aikaan helposti käsittelemällä enaminoaldehydiä (XII) hydratsiinilla (alempi alkanoli)liuottimessa noin 50 -35 100 °C:n lämpötilassa.
94341 9 6-etominen heterosyklinen rakenne (I-g) muodostetaan enaminoaldehydin (XII) reaktiolla urean kanssa suolahapon tai muun vahvan hapon läsnäollessa inertissä liuot-timessa, kuten alemmassa alkanolissa, tai eettereissä, 5 kuten dioksaanissa, tetrafuraanissa, bis(2-metoksietyyli)-eetterissä tai 1,2-dimetoksietaanissa. Pyramidinoni (I-g) pelkistetään sitten yhdisteeksi (I-h) ja/tai (I-i). Pelkistämällä yhdistettä (I-g) Raney-nikkelin läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten jossakin edellä mainituista, 10 lämpötilassa noin 50 °C:sta käytetyn liuottimen palautus-jäähdy tyslämpötilaan saadaan tetrahydropyrimidinoni (I-h). Edelleenpelkistys Raney-nikkelin läsnäollessa tuottaa heksahydropyrimidinonin (I-i). Kussakin edellä kuvatuista pelkistysreaktioista saadaan tyydyttäviä saantoja 15 käytettäessä vetypaineita noin 1 - noin 7 kg/cm2. Haluttaessa näissä pelkistyksissä voidaan luonnollisesti käyttää muitakin katalysaattoreita, kuten jalometallikataly-saattoreita.
Vaihtoehtoisesti kaavan (I-i) mukaisia yhdisteitä 20 valmistetaan saattamalla sopiva kaavan (III) mukainen 3-R10-4-R2-0-bentsaldehydi OR2 r10^
TO
CHO
30 reagoimaan syaanietikkahapon kanssa inertissä liuottimessa, esim. pyridiinissä, piperidiinin, morfoliinin, pipe-ratsiinin tai muun pyridiiniä emäksisemmän emäksen läsnäollessa lämpötilassa huoneen lämpötilasta noin 120 °C:seen, edullisesti lämpötilassa 50 - 100 °C. 3-(3-R10-4-R20-fenyy-35 li)glutaronitriili eristetään tunnetuilla menettelyillä, 94341 10 esimerkiksi kaatamalla reaktioseos veteen ja uuttamalla tuote sopivalla liuottimena, kuten etyyliasetaatilla. Glutaronitriilijohdannainen muutetaan sitten vastaavaksi glutaramidijohdannaiseksi käsittelemällä ensin mainittua 5 reaktio-olosuhteissa inertissä liuottimessa, esim. asetonin vesiliuoksessa, vetyperoksidilla ja natriumkarbonaatilla 0 °C:ssa. Reaktioseos lämmitetään hitaasti ympäristön lämpötilaan ja seosta sekoitetaan, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Diamidi otetaan talteen konsentroimalla reak-10 tioseosta ja sitten uuttamalla. 3-(3-R10-4-R20)glutaramidi saatetaan sitten syklisoitumaan käyttäen lyijytetra-ase-taattia reaktiossa inertissä liuottimessa, esim. pyridii-nissä, ympäristön lämpötilassa. Tuote otetaan talteen uuttamalla.
15 Kaavan (I) mukaisten, emäksisen ryhmän käsittävien yhdisteiden happoadditiosuoloja valmistetaan helposti lisäämällä stökiömetrinen määrä sopivaa happoa kaavan (I) mukaiseen yhdisteeseen liuottimessa, joka valitaan edullisesti niin, että kaavan (I) mukainen yhdiste on siihen 20 ainakin osittain liukoinen. Happoadditiosuola, mikäli se on liukoinen käytettyyn liuotinjärjestelmään, otetaan talteen haihduttamalla liuotin tai lisäämällä suolan ei liuottavaa liuotinta sen saostamiseksi itse reaktioliuot-timesta.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet toimivat kalsiumista riippumattoman c-AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoreina ja soveltuvat käytettäviksi masennustiloja lievittävinä aineina. Niiden aktiivisuus kalsiumista riippumattoman c-AMP-fosfodiesteraasin inihibiittoreina määritetään 30 Davisin, Biochimica & Biophysica Acta 797 (1984) 354 -362, menetelmän mukaan. Tämän menetelmän mukaan valmistetaan kalsiumista riippumatonta ja siitä riippuvaista fosfodiesteraasia (IPDE ja vastaavasti DPDE) naaraspuolisten Sprague-Dawley-rottien aivokuoresta homogenoimalla en-35 sin aivokudosta pH 7,5 20 mM Tris-HCl-puskurissa, joka t: 94341 11 sisältää 1 mM MgCl2:ta, 3 mM 2-merkaptoetanolia ja 0,1 mM EGTA: ta (etyleeniglykoli-bis- (beta-arninoetyylieetteri) - N,N'-tetraetikkahappo). Homogenaattia sentrifugoidaan 105 000 x g:ssä 60 minuuttia ja sitten entsyymit sisältävä 5 supernatantti käytetään Sephadex G-200-kolonnissa IPDErn erottamiseksi DPDE:stä. Saatuja kahta fosfodiesteraasia puhdistetaan edelleen affiniteettikromatografian avulla kalmoduliinisfaroosikolonnissa.
Fosfodiesteraasiaktiivisuus määritetään käyttäen 10 0,1 ml:n reaktioseosta, joka koostuu Tris-HCl-puskurista
(5 pmol) pH 7,5, MgCl2:sta (0,5 μπιοί) ja [3H]cAMP:stä (New England Nuclear, NET-275). cAMPrn loppupitoisuus on 1,0 μΜ (sisältäen 400 000 dpm:ää [3H]cAMP:tä). Lisätään 10 mikro-litraa kantaja- tai inhibiittoriliuosta ja 10 mikrolitraa 15 vastavalmistettua IP0E:tä tai DPDE:tä tai vastaavia keitettyjä entsyymejä 80 mikrolitraan substraattia Tris-HCl/MgCl2-puskurissa. Reaktioseoksia inkuboidaan 8 minuuttia 37 °C:ssa ja asetetaan ne sitten 2 minuutiksi kuumaan vesihauteeseen cAMP:n hydrolyysin pysäyttämiseksi. Lisä-20 tään kantaja-5’-AMP:tä (0,5 ml 0,5 mM 5’-AMP:tä 0,1 M
Hepes-(N-2-hydroksi-etyylipiperatsiini-N'-2-etaani-sulfo-nihappo) -0,1 M NaCl pH 8,5 puskurissa ja kaadetaan koeputkien sisältö polyakryyliamidiboronaattiaffiniteetti-geeli- (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel) kolonneihin. 25; Reagoimaton [3H]cAMP eluoidaan geelistä 7,5 ml:11a 0,1 M Hepes-NaCl-puskuria. [3H]5’-AMP-tuote eluoidaan 7 ml:11a 50 mM Na-asetaattipuskuria pH 4,8. Yhden ml:n erät mainituista eluaateista lasketaan nestetuikelaskurilla niiden sisältämän radioaktiivisen 5'-AMP:n pitoisuuden määrit-30 tämiseksi.
Käytettäessä kyseisiä yhdisteitä masennustilan tai muiden hermostollisten tai psyykkisten häiriötilojen, joita karakterisoivat vetäytyminen, ahdistus, mielenhäiriöt ja -harhat, hoidossa niitä käytetään sellaisenaan tai kaa-35 van (1) mukaisesta yhdisteestä ja farmaseuttisista hyväk- 12 0/7/11 /‘f J1 ! syttävistä kantajista tai laimentamista koostuvien koostumusten muodossa. Suun kautta, mainittujen yhdisteiden edullinen antotapa, annettavien koostumusten muodostamiseksi sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit laimen-5 timet tai täyteaineet, joita käyttäen muodostetaan sellaisia annostusmuotoja kuten tabletteja, jauheita, kapseleita ja muita samankaltaisia. Nämä farmaseuttiset koostumukset voivat haluttaessa sisältää lisäaineosia kuten hajusteita ja mausteita, sideaineita, inerttejä lääkeaineiden kanta-10 jia ja muita samankaltaisia. Esimerkiksi käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia inerttejä lääkeaineiden kantajia, kuten natriumsitraattia sekä erilaisia hajottavia aineita, kuten tärkkelystä, algiinihappoa ja tiettyjä kompleksisia silikaatteja sekä sideaineita, kuten poly-15 vinyylipyrrolidonia, sukroosia, gelatiinia ja arabikumia.
Lisäksi voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti, natrium-lauryylisulfaatti ja talkki ovat usein tableteissa käyttökelpoisia. Voidaan käyttää myös saman tapaisia kiinteitä kokoonpanoja, jotka täytetään pehmeiksi tai koviksi gela-20 tiinikapseleiksi. Tähän tarkoitukseen edullisia materiaa leja ovat laktoosi eli maitosokeri ja korkean molekyyli-painon omaavat polyetyleeniglykolit.
Suun kautta annettavan kaavan (I) mukaisen vaikuttavan aineen päivittäinen annos on noin 0,1 - noin 10 mg 25; ja ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, edullisesti i.v. tai i.m., annettavan noin 0,01 - noin 5 mg.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden masennustilaa lievittävä vaikutus määritetään Porsolt et.ai., Arch.
Int. Pharmacodyn. 227 (1977) 327 - 336, kuvaamaan behavio-30 ristisen toivottomuusparadigmin perusteella.
Tämän menettelyn mukaan hiirissä indusoidaan masennustila pakottamalla ne uimaan kapeassa vettä sisältävässä sylinterissä, josta ei ole ulospääsytietä. Menettelyssä hiireen ruiskutetaan testiyhdistettä suun kautta ja asete-35 taan se sitten (30 minuutin kuluttua ruiskeesta) tavaili- I: 94341 13 seen 1 litran lasidekantteriin, joka sisältää 800 ml 25 °Creistä vettä.
Sitten tarkkailija arvioi eläimen liikehdintää (0 = liikkuu, 1 = ei liiku) joka 30. sekunti 5 minuutin aikana 5 alkaen 2 minuutin kuluttua veteen asettamisesta. Koe-eläi-minä käytetään urospuolisia 20 - 25 g:n painoisia CD-(Charles River) hiiriä (10 kpl koetta kohden). Yhdisteet annetaan liuoksessa (kantajassa), joka sisältää 0,9 % keittosuolaliuosta (90 %:sta), dimetyylisulfoksidia (5 %) 10 ja Emul 4:ää (5 %). Kaikkia lääkkeitä ruiskutetaan tilavuus 10 ml/kg. Kantajalla käsitellyn hiiren uintiliikeh-dintälukemaksi saadaan tyypillisesti 9, kun taas masennustilaa lievittävä lääke vähentää liikkumattomuuden määrää, jolloin uintiliikehdintälukema pienenee.
15 Toinen käytetty menettely on Koen et.ai., J. Phar macol. Exp. Therap. 226 (1983) 686 - 700, menetelmä, jossa määritetään testattavan lääkkeen kyky neutraloida hiirissä reserpiinillä aiheutettua vajaalämpöisyyttä. Tämän menetelmän mukaan hiiret sijoitetaan huoneeseen, jonka lämpö-20 tila vastaa ympäristön lämpötilaa, 20 °C. Hiiret sijoitetaan yksittäin muovisiin kammioihin, joissa on pahvipohja, niihin ruiskutetaan reserpiiniä (1,0 mg/kg s.c.) ja niitä pidetään sitten 18 - 19 °C:ssa 18 tunnin ajan. Sitten mitataan niiden ruumiinlämpö peräsuolesta, minkä jälkeen ;25 niille annetaan välittömästi keittosuolaliuosta tai tes-« tattavaa lääkettä. Ruumiinlämmöt mitataan peräsuolesta toistamiseen, tavallisesti 1, 2 ja 4 tunnin kuluttua tästä toisesta ruiskeesta. Tulokset ilmoitetaan reserpiinillä lasketun ruumiinlämmön keskimääräisenä nousuna, joka il-30 maistaan joko prosentteina tai absoluuttisena nousuna. Tyypillisesti reserpiinillä esikäsiteltyjen ja kantajalla annosteltujen hiirien peräsuolilämpö on keskimäärin .noin 20 - 22 °C 4 tunnin kuluttua kantajan antamisesta. Annettaessa desipramiinia (10 mg/kg p.o.), tunnettua masennus-25 tiloja lievittävää lääkettä, saadaan keskimäärin 30 - 94341 14 33 °C:n ruumiinlämpöjä (noin 40 - 50 %:n nousu). Annettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä koehiirien peräsuolesta mitattu ruumiinlämpö kohosi.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden oksetusta aiheut-5 tava vaikutus on vähäisempi kuin rolipramin ja ne ovat tässä suhteessa sitä edullisempia. Testattavien lääkkeiden oksetusta aiheuttavaa vaikutusta tutkitaan antamalla niitä koirille etanoliin pitoisuudeksi 10 mg/ml liuotettuna ja valittuun lopputilavuuteen tislatulla vedellä laimennettu-10 na annoksena siten, ettei lopullisen liuoksen etanolipi-toisuus ylitä 10 %:ia. Lääkettä annetaan suun kautta letkulla 2 ml:n vakiotilavuus eläimen painokiloa kohden ja tarkkaillaan sitten koiria mahdollisen oksentamisen varalta. Mikäli oksentamista ilmenee, merkitään muistiin la-15 tenssiaika (aika ruiskeen antamisesta oksentamiseen). Mikäli oksentamista ei ilmene 30 minuutin aikana lääkkeen antamisen jälkeen, annetaan seuraavalle koe-eläimelle suurempi annos. Lähtöannoksena käytettiin 100 pg:aa/kg, joka on rolipramin pienin tehokas annos.
20 Seuraavat esimerkit ja valmistukset esitetään aino astaan havainnollistamistarkoituksessa. 1H-nmr-lukemia ilmoitettaessa käytetään piikkien muotoa kuvattaessa seu-raavia lyhenteitä: bs, leveä singletti, d, dubletti, t, tripletti, q, kvartetti, m, multipletti. Esimerkkien ja ,25: niiden mukaisten valmistusten yhteydessä ei pyritty min kään tietyn reaktiosaannon optimointiin.
Valmistus A
3- (ekso-bentsobisyklo[2.2.l]hept-2-yylioksi)-4-metoksi-bentsaldehydi 30 Liuotetaan bentsonorbornyyliformaattia (4 g, 0,022 mol) 50 ml:aan tolueenia ja lisätään isovanilliinia (5,19 g, 0,034 mol) ja katalyyttinen määrä p-tolueenisul-fonihappoa. Reaktioseosta keitetään palautus jäähdyttäen 15 tunnin ajan, se jäähdytetään ja laimennetaan 100 ml:11a 35 eetteriä. Orgaaninen kerros pestään IN NaOH-liuoksella, 94341 15 vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Epäpuhdasta tuotetta puhdistetaan paisuntakromatografia-ajolla (Si02# 10 -50-% etyyliasetaattigradientti heksaanissa) ja saadaan 5 0,78 g (11,4 %) aldehydiä keltaisena öljynä.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,7 (s, 1H), 7,4-6,9 (m, 7H), 4,4 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (bs, 1H), 3,4 (bs, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
Valmistus B
10 3-(ekso-bisyklo[2.2. l]hept-2-yylioksi )-4-metoksibentsyyli-alkoholi
Liuotetaan (3-ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)- 4-metoksibentsaldehydiä (3,6 g, 14,6 mmol) 50 ml:aan meta-nolia ja lisätään saatuun liuokseen annoksina natriumboo-15 rihydridiä (0,18 g, 4,9 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 25 °C:ssa 45 minuutin ajan. Reaktio pysäytetään 2 ml:11a vettä, seos konsentroidaan 25 ml:ksi ja jaetaan sitten 50 ml:aan etyyliasetaattia ja 50 ml:aan vettä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään suolaliuoksella, kuivataan 20 MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa 3,37 g:ksi (93,1 %) alkoholia raskasliikkeisenä öljynä.
lH NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H), 4,6 (bs, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,8-1,0 (m, 10H).
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia yhdis-25 teitä sopivista reagensseista: 3 - (bisyklo [ 2.2.1 ] hept-2-yylioksi)-4-metoksibentsyy-lialkoholia valmistetaan 3-(bisyklo[2.2.l]hept-2-yyliok-si)4-metoksibentsaldehydi-isomeerien seoksesta ja saadaan endo/ekso-isomeerien 7:3 seos, saanto 94,7 %: 30 *H NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,9 (m, 3H), 4,7 (m, 7H), 4,6 (bs, 2H), 4,2 (m, 3H), 3,9 (bs, 3H), 2,6 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H); 3- ( indan-2-yylioksi)-4-metoksibentsyylialkoholi, saanto 91 %: 25 *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,2 (m, 4H), 16 94341 7,0-6,8 (m, 3H), 5,2 (m, 1H), 4,6 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3,3 (m, 2H); 3- (endo-bisyklo[2.2.1] hept-2-yylioksi ) -4-metoksi-bentsyylialkoholi, saanto 98 %: 5 *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H), 4,5 (m, 1H), 4,45 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2-1,0 (m, 8H).
Valmistus C
3- (ekso-bisyklo [2.2.1] hept-2-yylioksi) -4-metoksibentsyyli-10 bromidi
Liuotetaan valmistuksen B alkoholia (3,3 g, 13,3 mmol) ja hiilitetrabromidia (8,83 g, 26,6 mmol) 50 ml:aan eetteriä ja lisätään trifenyylifosfiinia (5,23 g, 19,95 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin 15 ajan huoneen lämpötilassa. Trifenyylifosfiinioksidi suoda tetaan pois ja seos konsentroidaan vakuumissa. Jäännöstä hierotaan etyyliasetaatilla. Saatavaa kiinteätä jäännöstä puhdistetaan edelleen paisuntakromatografia-ajon avulla 75-% heksaani/etyyliasetaatilla eluoiden. Asianmukaiset 20 fraktiot otetaan talteen ja konsentroidaan vakuumissa 3.05 g:ksi (73,7 %) bromidia paksuna keltaisena öljynä.
lH NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H), 5,4 (bs, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H)), 2,6-1,0 (m, 10H).
Vastaavalla tavalla valmistetaan vastaavista karbi-25 noleista 3-(bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metoksi- 1 bentsyylibromidia endo/ekso-isomeerien noin 7:3 seoksena: *H NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,8 (m, 3H), 4,7 (m, 7H), 4,6 (bs, 2H), 4,2 (m, 3H), 3,85 (bs, 3H), 2,6- 1,0 (m, 10H).
30 Valmistus D
3-(ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi ) -4-metoksibentsyyli-syanidi
Suspendoidaan natriumsyanidia (804 mg, 16,4 mmol) 30 ml:aan DMS0:ta ja lämmitetään seos 70 °C:seen. Tähän 35 NaCN-DMSO-suspensioon lisätään valmistuksen C bromidia li 94341 17 (3 g, 9,65 mmol) liuotettuna 5 ml:aan DMSO:ta. Reaktio-seosta sekoitetaan em. lämpötilassa tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään sitten, reaktio pysäytetään 50 ml:11a vettä ja sitä uutetaan 3 x 50 ml:11a eetteriä. Yhdistetyt 5 orgaaniset uutteet pestään 3 x vedellä, kuivataan
MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa ruskeaksi jäännökseksi, jolla suoritetaan paisuntakromatogra-fia-ajo Si02:lla 75-% heksaani/etyyliasetaatilla eluoiden. Konsentroimalla tarkoituksenmukaiset fraktiot vakuumissa 10 saadaan 1,2 g (48 %) nitriiliä paksuna keltaisena öljynä.
XH NMR (60 MHz, CDC13): delta 6,9 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,65-1,0 (m, 10H).
Vastaavalla tavalla valmistetaan bentsyylibromidi-prekursorista 3-(bisyklo[2.2.l]hept-2-yylioksi)-4-metok-15 sibentsyylisyanidia endo/ekso-isomeerien noin 7:3 seoksena: XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,9-6,7 (m, 3H), 4,65 (m, 7H), 4,25 (m, 3H), 3,85 (bs, 3H), 3,7 (bs, 2H), 2,65-1,1 (m, 10H).
20 Esimerkki 1 (välituote)
Alfa-formyyli- [3-(ekso-bisyklo[2.2. l]hept-2-yylioksi )-4-metoksifenyyli]asetonitriili
Liuotetaan valmistuksen D nitriiliä (1,2 g, 4,6 mmol) ja etyyliformaattia (2 ml) 10 ml:aan bentseeniä 35 ja lisätään seokseen annoksina natriumhydridiä (50 % öl-jyssä) (0,39 g, 8,2 mmol). Reaktioseosta lämmitetään 40 °C:ssa 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään ja sitä laimennetaan 3 ml:11a etanolia ja 20 ml:11a heksaania. Sakka otetaan talteen, suspendoidaan veteen ja tehdään 30 suspensio happamaksi IN HCl-liuoksella. Tuotetta uutetaan 3 x 20 ml:11a etyyliasetaattia, etyyliasetaattiuutteet pestään suolaliuoksella, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa 0,62 g:ksi (47 %) formyyliyhdistettä paksuna keltaisena öljynä.
35 XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,4-6,7 (m, 4H), 4,25 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
18 94341
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavia alfa-formyylisyanideja sopivista bentsyylisyanidijohdannais-prekursoreista: alfa-formyyli-[3-(bisyklo[2.2.1]hept-2- yylioksi)-4-metoksifenyyli]asetonitriili, saanto 68,2 % 5 endo- ja ekso-isomeerien 7:3 seoksena.
XH NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OH): delta 7,2-7,0 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 4,5 (m, 0,7H), 4,1 (m, 0,3H), 3,7 (bs, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H); alf a-f ormyyli- [ 3- (indan-2-yylioksi) -4-metoksifenyy-10 li]-asetonitriili, saanto 60 %.
*Η NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,8 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 3,8 + 3,77 (s, 3H), 3,4-3,1 (m, 4H); alfa-formyyli[3-(endo-bisyklo[2.2.1]hept-2-yyliok-15 si)-4-metoksifenyyli]asetonitriili, saanto 71,8 %: XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,3-7,1 (m, 2H), 6.8 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
Esimerkki 2 (välituote)
Alfa-aminometyleeni-[3-(ekso-bisyklo[2.2.l]hept-2-yyliok-20 si)-4-metoksifenyyli]asetaldehydi
Lisätään ylimäärin vedellä pestyä Raney-nikkeliä esimerkin 1 formyyliotsikkoyhdisteen (0,53 g, 1,81 mmol) liuokseen 20 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta hydrataan 2.8 kg/cm2 vedyn paineella 7 tunnin ajan, minkä jälkeen se ;25 suodatetaan Celitellä, joka sitten pestään etanolilla.
< ‘ Suodos konsentroidaan vakuumissa 0,47 g:ksi (89,9 %) imii- nialdehydiä öljynä. Tämä on imiinialdehydin ja enaminoal-dehydin seos.
XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,6 (d, J-4Hz) + 30 9,1 (bs)(lH), 7,2-6,6 (m, 4H), 5,1 (bs, 1H), 4,2 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
Seuraavat yhdisteet valmistetaan vastaavalla tavalla sopivista reagensseista tautomeerisinä seoksinaan: endo- ja eksoisomeerien noin 7:3 seoksena alfa-ami-35 nometyleeni-[3-(endo-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-me- toksifenyyliasetaldehydi, saanto 83,3 %, li 94341 19 alfa-aminometyleeni-[3-(endo-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metoksifenyyli]asetaldehydi, saanto 84 %: *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,5 + 9,0 (bs, 1H), 6,9 (m, 3H), 5,4 (bs, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 5 2,6-1,0 (m, 10H); alfa-aminometyleeni-[3-(indan-2-yylioksi)-4-metok-sifenyyli]asetaldehydi, saanto 84,6 %: *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 9,5 + 9,0 (bs, 1H), 7,2-7,1 (m, 4H), 6,9 (m, 3H), 5,3 (bs, 1H), 5,1 (bs, 1H), 10 3,8 (s, 3H), 3,1 (m, 4H).
Esimerkki 3 (välituote) 5-[3-(ekso-bisyklo[2.2.l]hept-2-yylioksi)-4-metoksifenyy-li]-2-pyrimidinoni
Esimerkin 2 imiinialdehydiä (0,47 g, 1,63 mmol) 15 liuotetaan 5 mitään etanolia etanolia ja lisätään 1 ml konsentroitua HCltää ja ureaa (0,12 g, 1,95 mmol). Reak-tioseosta keitetään palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, neutraloidaan NH4OH:n vesiliuoksella ja uutetaan 6 x 10 ml:11a etyy-20 liasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin, mikä tuottaa 0,2 g (39,3 %) pyrimidinonia kiteisenä aineena, sp. 195 - 196 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,4 (m, 2H), «25 6,9-6,7 (m, 4H), 4,2 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,5-0,9 (m, 10H).
HRMS 312,1472 ( + ), laskettu C18H20N2O3:lie 312,1474.
Vastaavalla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet sopivista enaminoaldehydiprekursoreista: 30 5-[3-(bisyklo[2.2.l]hept-2-yylioksi)-4-metoksi- fenyyli]-2-pyrimidoni, saanto 60,3 % endo- ja ekso-iso-meerin 7:3 seoksena.
XH HMR (300 MHz, CDC13): delta 8,4 (m, 2H), 6,9-6,7 (m, 4H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 0,3H), 3,85 (bs, 25 3H), 2,7-1,1 (m, 10H); 20 94341 5-[3-( indan-2-yylioksi )-4-metoksifenyyli] -1,2-di-hydropyrimidinoni, saanto 13,9 %: *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 8,6 (bs, 2H), 7,3-7,0 (m, 7H), 5,35 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,4-3,0 5 (m, 4H); 5-[3-(endo-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metok-sifenyyli]-1,2-dihydropyrimidinoni, saanto 47 %, sp. 220 °C.
XH NMR (300 MHz, CDCI3): delta 8,5 (bs, 2H), 7,21 10 (s, 1H), 6,9-6,8 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,6-1,0 (m, 10H).
Esimerkki 4 (lopputuote) 5 - [ 3 - (bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metoksifenyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-2-pyrimidinoni 15 Liuotetaan esimerkin 2 alfa-aminometyleeni-[3-endo- (blsyklo [2.2.1] hept-2-yylioksi ) -4-metoksifenyyli ] asetalde-hydiä (0,60 g, 2,08 mmol) ja ureaa (0,20 g, 3,3 mmol) 10 ml:aan etanolia, lisätään 2 ml konsentroitua suolahappoa ja palautusjäähdytetään seosta 1,5 tunnin ajan. Reak-20 tioseos jäähdytetään, neutraloidaan NH40H-liuoksella ja uutetaan tuotetta 4 x etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset pestään, kuivataan, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa sekä kiteytetään saatava jäännös eetteristä 0,38 g:ksi (58,6 %) 5-[3-(bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-;25 4-metoksifenyyli]-1,2-dihydro-2-pyrimidinonia, joka on identtinen esimerkissä 3 kuvattuun tuotteeseen nähden.
Pyrimidinoni (0,38 g, 1,22 nunol) liuotetaan 20 ml:aan etanolia ja lisätään 0,5 g Raney-nikkeliä ja hyd-rataan 2,8 kg/cm2 vetypaineella sekä palautusjäähdytetään 30 18 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, suodatetaan
Celitellä ja konsentroidaan suodos vakuumissa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatista 0,12 g:ksi (31,8 %) tetrahyd-ropyrimidinonia kiteisenä kiinteänä aineena, joka koostuu norbornyyli-isomeerien 7:3 endo/ekso-seoksesta.
35 Sp. 136 - 137 eC.
li 94341 21 *H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,1 (bs, 1H), 6,9-6,7 (m, 3H), 6,4 (d, 1H, J=5Hz), 5,4 (bs, 1H), 4,65 (m, 0,7H), 4,4 (bs, 2H), 4,25 (m, 0,3H), 3,85 (s, 3H), 2,7-1,2 (m, 10H).
5 HRMS 314,1644 ( + ), laskettu C18H22N203: lie 314,1630.
Vastaavalla tavalla valmistetaan otsikkoyhdisteen ekso-isomeeri saannon ollessa 60,3 % 5-[3-(ekso-bisyklo- [2.2.1]hept-2-yylioksi) -4-metoksifenyyli] -1,2-dihydro-2-pyrimidinonista (esimerkki 3) hydraamalla kuten edellä on 10 kuvattu: XH NMR (300 MHz, CDC13 + CD3OD): delta 6,7 (m, 3H), 6,2 (bs, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,3 (bs, 2H), 2,4-1,0 (m, 10H).
HRMS 314,1647 (M+), laskettu C18H22N203:lle 314,1625. 15 Esimerkki 5 (lopputuote) 5- [3-(bisyklo[2.2.l]hept-2-yylioksi)-4-metoksifenyyli]-heksahydro-2-pyrimidinoni
Esimerkin 4 tetrahydropyrimidinoni (0,30 g, 0,882 mmol) liuotetaan 15 ml:aan metanolia ja lisätään 70 0,3 g Raney-nikkeliä sekä hydrataan 2,8 kg/cm2 vedyn pai neella 6 tunnin ajan. Reaktloseos suodatetaan Celitellä, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuu-missa sekä hierotaan jäännös eetterillä 0,275 g:ksi (98 %) syklistä ureaa kiteisenä kiinteänä aineena. Tämä on bisyk-:25 loalkyyli-isomeerien 7:3 endo/ekso-seos. Sp. >220 °C.
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,85-6,6 (m, 3H), 5,1 (bs, 2H), 4,65 (m, 0,7H), 4,25 (m, 3H), 3,9 (bs, 3H), 3,5 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,7-1,1 (m, 10H).
MS 316 (M+) laskettu 316,1787.
30 Edellä kuvatun mukaisesti valmistetaan sopivista . lähtöaineista seuraavat yhdisteet: 5-[3-(indan-2-yylioksi)-4-metoksifenyyli]heksahyd-ro-2-pyrimidinoni, saanto 75,6 %: Sp. 212 - 214 °C.
*H NMR (300 MHz, DMSO): delta 7,2-6,8 (m, 7H), 6,3 35 (bs, 2H), 5,2 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,4-3,2 (m, 7H), 3,0 (m, 2H).
94341 22 13C NMR (75.43 MHz, DMSO): delta 156,0, 148,4, 146,8, 140,8, 132,9, 126,4, 124,6, 119,5, 113,9, 112,2, 79,2, 77,9, 55,4, 45,5, 36,9.
HRMS 338,1629 (M+), laskettu C20H22N2O3: lie 338,1630.
5 5-[3-(endo-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metok- sifenyyli]heksahydro-2-pyrimidinoni, saanto 66,5 %: *H NMR (300 MHz, CDC13): 7,2 (bs, 2H), 6,8-6,7 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,6-1,0 (m, 10H).
10 5-[3-(ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metok- sifenyyli]heksahydro-2-pyrimidinoni, saanto 82 %: XH NMR (300 MHz, CDC13): delta 6,8-6,7 (m, 3H), 5,4 (bs, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,4-1,0 (m, 10H).
15 HRMS 316,1801 (M+), laskettu C18H24N203:lie 316,1757.
Esimerkki 6 (lopputuote) 5-[3-( indan-2-yylioksi )-4-metoksifenyyli] -1,2,3,4-tetra-hydro-2-pyrimidinoni
Liuotetaan 5-[3-indan-2-yylioksi)-4-metoksife-20 nyyli]-1,2-dihydro-2-pyrimidinonia (740 mg, 2,2 mmol) 10 ml:aan etikkahappoa, jäähdytetään seosta jäähauteessa ja lisätään NaCNBH3:a (140 mg, 2,2 mmol). Reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ja laimennetaan sitten vedellä sekä uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrok-:25 set pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan
Na2S04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa, mikä tuottaa 640 mg (87,4 %) otsikkoyhdistettä valkeana kiteisenä kiinteänä aineena. Sp. 198 - 201 °C.
*H NMR (300 MHz, CDC13): delta 7,5 (bs, 1H), 7,2 30 (m, 4H), 6,85 (m, 3H), 6,38 (bd, 1H), 5,9 (bs, 1H), 4,3 ♦ (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,1 (m, 4H).
Vastaavalla tavalla valmistetaan 5-[3-(endo-bisyk-lo [ 2.2.1 ] hept-2-yylioksi) -4-metoksif enyyli ] -1,2,3,4-tetra-hydro-2-pyrimidinonia vastaavasta 1,2-dihydropyrimidino-35 nista, saanto 12,4 %. Sp. 205 - 208 °C.
li 23 q h τ λ ι y* “t «J "t ! *H NMR (300 MHz, DMSO): delta 8,2 (bs, 1H), 6,9-6,5 (m, 5H), 4,6 (m, 1H), 4,2 (bs, 2H), 3,8 (s, 3H), 2,5-1,0 (m, 10H).
Esimerkki 7 (lopputuote) 5 5-[3-(ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metoksifenyy- 11]heksahydro-2-pyrimidinoni (A) 3-[(3-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metoksif enyyli/glutaarinitriili
Liuotetaan syanoetikkahappoa (18,1 g, 0,213 mmol) 10 ja ekso-norbornyyli-isovanilliinieetteriä (17,5 g, 71,1 mmol) 80 ml:aan pyridiiniä ja 2 ml:aan piperidiiniä ja kuumennetaan saatua seosta 100 °C:ssa 40 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, kaadetaan 200 ml:aan vettä ja uutetaan 2 x 100 ml:11a etyyliasetaat-15 tia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä, IN suolahapolla, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja vedellä, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuu-missa ruskeaksi kiteiseksi jäännökseksi, joka kiteytetään eetteristä 15,1 g:ksi (68,5 %) disyanidia kiteisenä kiin-20 teänä aineena. Sp. 122 - 123 °C.
*H (300 MHz, CDC13): 6,82-6,65 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 1,8-1,0 (m, 8H).
(B) 3-[(3-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4-metok- •25 sifenyyli]glutaramidi
Edellä kohdassa (A) valmistettu glutaronitriili (14,8 g, 47,7 mmol) liuotetaan 200 ml:aan asetonia ja liuokseen lisätään 0 °C:ssa 100 ml vettä, 33,8 ml 30-% vetyperoksidia ja 21,2 ml 10-% Na2C03-liuosta. Reaktioseos 30 lämmitetään hitaasti huoneen lämpötilaan ja sitä sekoite-. taan tässä lämpötilassa 14 tuntia. Reaktioseos konsentroi daan 150 ml:ksi ja jäännös jaetaan 100 ml:aan vettä ja 200 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan 35 vakuumissa epäpuhtaaksi diamiiniksi, jota hierotaan eette- 94341 24 rillä ja saadaan 13,8 g (84 %) diamidia kiteisenä kiinteänä aineena. Sp. 175 - 177 °C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): 6,8-6,6 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,6-1,0 (m, 14H).
5 (C) 5-[3-(ekso-bisyklo[2.2.1]hept-2-yylioksi)-4- met ok s i fenyy1i]heksahydro-2-pyrimidinoni
Kohdan (B) glutaramidi (1 g, 2,89 mmol) liuotetaan pyridiiniin. Liuokseen lisätään lyijytetra-asetaattia (2,72 g, 6,13 mmol) ja seosta sekoitetaan 20 tuntia huo-10 neen lämpötilassa. Reaktioseosta laimennetaan vedellä ja uutetaan 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset pestään suolaliuoksella, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja konsentroidaan vakuumissa. Raakatuote kiteytetään etyyliasetaatista 0,60 g:ksi (65,7 %) syklistä urea-15 tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena. Sp. 191 - 192 °C.
XH NMR (300 MHz, CDC13): 6,8-6,6 (m, 3H), 5,35 (bs, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 1H), 2,5-1,0 (m, 10H).
Vastaavalla tavalla valmistetaan analogisia kaavan 20 (I) mukaisia yhdisteitä, joissa bisykloalkyyliryhmä (R1) on kuten alla määritelty, sopivasti substituoiduista bentsaldehydeistä:
Bl endo-bisyklo[2.2.l]hept-2-yyli :25 ekso-bisyklo[3.2.1]okt-2-yyli endo-trisyklo[3.2.1.02'6] dek-4-yyli ekso-trisyklo [3.2.1.02'6] dek-8-yyli ekso-bisyklo[3.3.1. l3,7]dek-2-yyli indan-2-yyli

Claims (3)

1 JL (XII)
35 R0K)) H.N. .L * XHO 94341 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan urean kanssa inertissä liuottimessa vahvan hapon läsnä ollessa, ja (b) yhdisteiden (I-i) valmistamiseksi (i) annetaan 5 yhdisteen, jonka kaava on „1 OR2 0R2 R 0 JL r1° l Ί& ... To) Λ Λ HN'^N hn^^h 15 (I"9) (I-h) reagoida inertissä liuottimessa vedyn ja metallikataly-saattorin kanssa, tai (ii) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on 2° 2 . OR r1° 1 ¥
9. H.N-C C-NH- : 2 li^-V^il 2 0 0 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, inertissä liuottimessa ympäristön lämpötilassa lyijytetra-asetaatin läsnä-30 ollessa, ja haluttaessa muodostetaan farmaseuttisesti hy-· väksyttävä happoadditiosuola näistä yhdisteistä.
1. Menetelmä kaavojen (I-g) ja (I-i) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinoni-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, OR2 r1°y^!\
10. QJ (i-g) H-N N
15 T OR2 r1°Y<!x 20 (I-i) HN. NH Y : o joissa R1 on 7 - 11 hiiliatomia käsittävä polysykloalkyyli-ryhmä ja R2 on metyyli tai etyyli, tunnettu siitä, 30 että • (a) yhdisteiden (I-g) valmistamiseksi saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0R2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I-g) tai (I-i) mukainen yhdiste, jossa R1 on bisykloalkyyliryhmä ja 35 R2 on metyyli. 94341
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I-g) tai (I-i) mukainen yhdiste, jossa R1 on bisyklo[2.2.l]hept-2-yyli tai indan-2-yyli. 94541
FI875660A 1986-04-29 1987-12-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi FI94341C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8600958 1986-04-29
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875660A0 FI875660A0 (fi) 1987-12-22
FI875660A FI875660A (fi) 1987-12-22
FI94341B true FI94341B (fi) 1995-05-15
FI94341C FI94341C (fi) 1995-08-25

Family

ID=22195483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875660A FI94341C (fi) 1986-04-29 1987-12-22 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi
FI875724A FI875724A0 (fi) 1986-04-29 1987-12-28 Av kalcium oberoende camp fosfodiesteras-inhibitordepressant.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875724A FI875724A0 (fi) 1986-04-29 1987-12-28 Av kalcium oberoende camp fosfodiesteras-inhibitordepressant.

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (fi)
JP (1) JPH0645602B2 (fi)
KR (1) KR900002064B1 (fi)
CN (1) CN1018827B (fi)
AT (1) ATE102189T1 (fi)
AU (1) AU576448B2 (fi)
CA (1) CA1331606C (fi)
CZ (1) CZ280146B6 (fi)
DD (3) DD273773A5 (fi)
DE (1) DE3789164T2 (fi)
DK (1) DK172033B1 (fi)
EG (1) EG18239A (fi)
ES (1) ES2061492T3 (fi)
FI (2) FI94341C (fi)
HU (1) HU215433B (fi)
IE (1) IE63170B1 (fi)
IL (1) IL82342A (fi)
IN (1) IN167587B (fi)
MY (2) MY102842A (fi)
NO (2) NO173138C (fi)
NZ (1) NZ220106A (fi)
PH (1) PH25107A (fi)
PL (1) PL153225B1 (fi)
PT (1) PT84766B (fi)
SU (2) SU1646488A3 (fi)
WO (1) WO1987006576A1 (fi)
YU (4) YU47969B (fi)
ZA (1) ZA873014B (fi)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
WO1992002220A1 (en) * 1990-08-03 1992-02-20 Smithkline Beecham Corporation Tnf inhibitors
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
KR930703262A (ko) * 1990-11-06 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 이미다졸리디논 화합물
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
RU95113454A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 Пфайзер Инк. (US) Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
DE69422061T2 (de) * 1993-11-26 2000-03-30 Pfizer 3-phenyl-2-isoxazoline derivate als entzündugshemmende mittel
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
EP0749307A1 (en) * 1994-03-09 1996-12-27 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
KR100200449B1 (ko) * 1994-03-09 1999-06-15 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 Tnf 방출 억제제로서의 이소옥사졸린 화합물
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
JP2960965B2 (ja) * 1994-08-05 1999-10-12 ファイザー・インコーポレーテッド ５−（３−［エキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルオキシ］−４−メトキシフェニル）−３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２（１ｈ）−オンの合成の方法および中間体
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
CA2262502C (en) 1996-07-31 2002-11-26 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivatives and pharmaceutical composition containing the same
CA2264685C (en) 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU1723099A (en) 1997-12-12 1999-07-05 Euro-Celtique S.A. 3-substituted adenines via2-thioxanthines
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
HUP0200938A2 (en) 1999-04-02 2002-10-28 Euro Celtique Sa Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity and medicaments containing them
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-12-05 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX357121B (es) 2011-03-01 2018-06-27 Synergy Pharmaceuticals Inc Star Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa.
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
WO2015021358A2 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (fi) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK215087A (da) 1987-10-30
FI875724A (fi) 1987-12-28
AU7214287A (en) 1987-12-10
NO875441D0 (no) 1987-12-28
CZ298987A3 (en) 1995-05-17
NO875440D0 (no) 1987-12-28
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
YU115688A (en) 1988-10-31
DD280319A5 (de) 1990-07-04
AU576448B2 (en) 1988-08-25
DD280321A5 (de) 1990-07-04
IL82342A (en) 1992-03-29
IN167587B (fi) 1990-11-17
MY106638A (en) 1995-07-31
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
DK215087D0 (da) 1987-04-28
PT84766B (pt) 1989-12-29
YU47969B (sh) 1996-08-13
NO173138B (no) 1993-07-26
CZ280146B6 (cs) 1995-11-15
PL153225B1 (en) 1991-03-29
NO173138C (no) 1993-11-03
IE871036L (en) 1987-10-29
NO875440L (no) 1987-12-28
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
ES2061492T3 (es) 1994-12-16
FI875660A (fi) 1987-12-22
PT84766A (en) 1987-05-01
CN1018827B (zh) 1992-10-28
PH25107A (en) 1991-02-19
SU1653542A3 (ru) 1991-05-30
CN87103225A (zh) 1987-11-11
NZ220106A (en) 1991-08-27
PL265397A1 (en) 1988-07-21
YU47195B (sh) 1995-01-31
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
DD273773A5 (de) 1989-11-29
FI94341C (fi) 1995-08-25
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
YU46915B (sh) 1994-06-24
HUT63150A (en) 1993-07-28
EP0247725A2 (en) 1987-12-02
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
YU115788A (en) 1988-10-31
IE63170B1 (en) 1995-03-22
MY102842A (en) 1993-03-31
YU46916B (sh) 1994-06-24
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
YU115588A (en) 1988-10-31
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
CA1331606C (en) 1994-08-23
KR870010009A (ko) 1987-11-30
HU215433B (hu) 2000-05-28
YU77387A (en) 1988-10-31
EG18239A (en) 1992-10-30
ZA873014B (en) 1988-12-28
DK172033B1 (da) 1997-09-22
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
EP0247725A3 (en) 1990-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI94341B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyyli-2-pyrimidinonijohdannaisten valmistamiseksi
US5128358A (en) Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US5459145A (en) Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US6353002B2 (en) Therapeutic agents
US5767116A (en) Bicyclic aromatic compounds as therapeutic agents
US6107310A (en) Heteroarylcarboxamide derivatives for treating CNS disorders
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
FI105106B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisen (2S)-endo-bisyklo[2.2.1]heptan-2-olin tai (2R)-endo-bisyklo[2.2.1]heptan-2-olin valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävät välituotteet
US4988690A (en) 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines and anti-depressant use thereof
EP0674641A1 (en) Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
EP0757685B1 (en) Novel acyclic and cyclic amides as neurotransmitter release enhancers
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
US5935973A (en) Heterocyclcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents
IE910402A1 (en) Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors
GB1577342A (en) Aminoalkyl-pyrrolobenzoxazalkanes
US20070105837A1 (en) Novel derivatives of 4a,5,9,10,11,12-hexahydrobenzofuro[3a,3,2][2]-benzazepine, method for the production thereof and use thereof in the production of medicaments
US5180733A (en) Biogenic amine uptake inhibitors
US5109006A (en) Certain pharmaceutically active 6H-imidazo[1,2-a]pyridine-5-ones
US3956391A (en) Amino substituted tetrahydropleiadenes
HRP20010005A2 (en) N-benzodioxanylmethyl-1-piperidyl-methylamine compounds having affinity for 5-ht receptors
EP2487157A1 (en) Enantioselective synthesis method of 4-aminoalcoholquinoline derivatives and the use
EP0924204A1 (en) 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
AU621308B2 (en) Pyrrolo(1,2-a)imidazole and pyrrolo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors
JP3161948B2 (ja) ビシクロラクタム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
FG Patent granted

Owner name: PFIZER INC.

MA Patent expired