NO173138B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO173138B
NO173138B NO87875440A NO875440A NO173138B NO 173138 B NO173138 B NO 173138B NO 87875440 A NO87875440 A NO 87875440A NO 875440 A NO875440 A NO 875440A NO 173138 B NO173138 B NO 173138B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
formula
bicyclo
reaction
mmol
Prior art date
Application number
NO87875440A
Other languages
English (en)
Other versions
NO875440L (no
NO173138C (no
NO875440D0 (no
Inventor
Nicholas Alex Saccomano
Frederic James Vinick
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO875440L publication Critical patent/NO875440L/no
Publication of NO875440D0 publication Critical patent/NO875440D0/no
Publication of NO173138B publication Critical patent/NO173138B/no
Publication of NO173138C publication Critical patent/NO173138C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Denne oppfinnelse angår antidepressive midler som har
formelen
hvor R<1>er en polycykloalkylgruppe med 7-8 karbonatomer; og R<2>er metyl eller etyl. US-patent 4.012.495 og 4.193.926 beskriver en rekke 4-(polyalkoksyfenyl)-2-pyrrolidoner med formel (A)
hvor Rx og R2er hydrokarbonradikaler med opp til 18 karbonatomer, eller eventuelt substituerte (C^)alkylgrupper; R3er H eller 0CH3; R4er H, alkyl, aryl eller acyl, og X er 0 eller S, som utgjør forbindelser med neuropsykotrop virkning. Eksempler på hydrokarbon-Ri- og R2-grupper er bl.a. cykloalkyl og cykloalkylalkyl, fortrinnsvis med 3 til 7 karbonatomer. Forbindelser beslektet med forbindelsene (A), men hvor 1-stillingen i pyrrolidonringen er substituert med en -C(0)R-gruppe, hvor R er alkyl-, aryl-, aralkyl-, amino- eller substituerte aminogrupper, er beskrevet som neuropsykotrope midler i US-patent 4.153.713.
En rekke analoge forbindelser med formel (B)
hvor Rx og R2kan være som ovenfor definert for (A) ; R3er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl eller acyl; RA og R5kan være hydrogen; og X er 0 eller S som beskrevet i Britisk patent 1.588.639. De oppviser angivelig sentraldepressive, antidopaminerge, antinociceptive og anti-konvulsive virkninger og har en viss likhet med neuroleptika. US-patent 4.308.278 beskriver beslektede forbindelser med formel (C) som har appetittnedsettende virkning
hvor R<1>er (C3.6) cykloalkyl eller benzyl; hver av R2 ogR<3>er hydrogen eller (C^Jalkyl; R* er R<2>eller alkoksykarbonyl; og R<5>er hydrogen eller alkoksykarbonyl. US-patent 3.636.039 og US-
patent 3-923.833 beskriver benzylimidazolidinoner med formel
(D) som hypertensive midler
hvor variablene Ri-R^er valgt blant en rekke betydninger,
innbefattet hydrogen og lavere alkoksy.
Fremstilling av antihypertensive 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidiner fra passende benzaldehyder via intermediære glutaronitril- og glutaramid-derivater er beskrevet i US-patent 4.261.995.
Av den ovenfor omtalte litteratur må US patent 4.193.92 6 ansees som mest relevant fordi: 1. Både Rolipram og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en karbocyklisk eter-gruppe bundet til ut-stillingen i den aromatiske ring, mens US patent 4.261.995 bare har en alifatisk eter-gruppe. 2. Rolipram og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har en heterocyklisk ring av amid-typen, mens forbindelsene i US patent 4.261.995 bare har en iminoring, slik som det vil fremgå av den nedenstående oversikt. 3. Rolipram er et kommersielt produkt og er en rimelig sammenligning for å illustrere virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Det vil sees av de i den nedenstående tabell I angitte data at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er bedre enn Rolipram (en forbindelse ifølge US patent 4,193,296) med hensyn til brekning hos hunder mens de har en høy aktivitet ved de undersøkelser som viser antidepressiv virkning. Redusert brekningsvirkning fører til en øket toleranse ved orale doser som er den foretrukne administreringsform.
Når det gjelder de øvrige forbindelser som er omtalt ovenfor, er det der som nevnt i vesentlig grad tale om forbindelser som er angitt å ha andre typer virkninger enn det er tale om for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen, og av denne grunn er noen sammenligning med disse forbindelser ikke naturlig.
Mellomprodukt ifølge kravene 3 og 4 er ukjente, har industriell anvendelighet og skiller seg vesentlig fra kjente forbindelser ved at de fører til sluttprodukter som er nye og har uventede og verdifulle egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse
Som nevnt innledningsvis har forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen den følgende formel formel (I)
hvorR<1>er en polycykloalkylgruppe med 7 til 8 karbonatomer;
R2 er metyl eller etyl.
Oppfinnelsen innbefatter også fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I). Farmasøytiske preparater av formel (I)-forbindelser kan benyttes som antidepressiva. Mellomprodukter for fremstilling av forbindelser med formel (I) omfattes av denne oppfinnelse. Som fagmannen vil innse, forekommer steriske sentra i flere av de polycykliske (R<1>)-gruppene i forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Fremstilling av de racemisk-diastereomere blandingene og de individuelle optiske isomerene er også inkludert i oppf innelsen.
Forbindelser med formel (I) oppviser en fordelaktig terapeutisk indeks og har betydelig mindre emetisk virkning enn kjente forbindelser som 4-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-pyrrolidinon, som er beskrevet i US-patent 4.193.92 6, og som er kjent under handelsnavnet Rolipram.
Eksempler på R<1>som (C7_8)polycykloalkyl er:
bicyklo[2.2.1]heptyl
bicyklo[2.2.2]oktyl
bicyklo[3.2.1]oktyl
Fordelaktige betydninger for R<1>er:
bicyklo[2.2.l]hept-2-yl
bicyklo[2.2.2]okt-2-yl
bicyklo[3.2.1]okt-3-yl
En foretrukket betydning av R<1>er bicyklo[2.2.l]hept-2-yl.
I hver av de ovenfor angitte kategorier representerer betydningen R<2>som metyl, alminnelig foretrukne forbindelser.
Med hensyn til biologisk aktivitet foretrekkes i alminnelighet ekso-isomeren av en gitt forbindelse (I) fremfor endo-isomeren på grunn av sterkere virkning. Når det er tale om forbindelser med formel (I) som har det asymmetriske senter i R<1>foretrekkes i praksis ofte en blanding av isomerene da blandingen er relativt lettere å fremstille enn de rene isomerene.
Produkter med formel (I), hvor fremstilles etter reaksjonsskjema A:
I reaksjonsskjerna A oppnås omdannelse av (II) til (III) ved en Williamson-syntese som innebærer nukleofil substitusjon av et fenoksyd-ion med et halogenid-ion. Den kjente teknikk omfatter omdannelse av en fenolisk reaktant (II) til et fenoksyd-ion ved reaksjon med en base, så som et alkalimetall-hydroksyd eller karbonat, i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel. Med reaksjons-inert oppløsningsmiddel menes her et oppløsningsmiddel som ikke reagerer med utgangsmaterialene, mellomproduktene eller produktene slik at de ugunstig påvirker utbyttet av ønsket produkt. Egnede oppløsningsmidler er dimetylformamid, tetrahydrofuran, dioksan og bis(2-metoksyetyl)eter. Det passende R^halogenid, fortrinnsvis I^Br eller R<1>C1, omsettes med fenoksyd-ionet ved høyere temperatur, f.eks. opp til 150°C, og de blandede etere (III) isoleres etter kjente fremgangsmåter. Ved denne reaksjon resulterer bruk av okso- eller endo-isomeren av polycykloalkylhalogenidet i fremstilling av en isomer blanding av de korresponderende etere (III) som, dersom det er ønskelig, kan separeres etter kjente fremgangsmåter, så som kromatografi.
Alternativt, kan de blandede etere med formel (III) fremstilles ved å omsette et passende polycykloalkanol (R^OH) og fenol (II) i nærvær av trifenylfosfin-dietylazodikarboksylat som aktiverende middel for de hydroksylgrupper som inngår i reaksjonen. Reaksjonen foretas i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran (THF) ved at dietylazodikarboksylatet i alminnelighet tilsettes ved romtemperatur til en oppløsning av polycykloalkanol, fenol og trifenylfosfin i THF. Etter endt tilsetning tilbakeløpsbehandles blandingen inntil reaksjonen i det vesentlige er fullført, hvorpå de blandede etere isoleres etter kjente fremgangsmåter.
De kan videre fremstilles fra et passende polycykloalkanon ved å omsette det med katekol i et hydrokarbon-oppløsningsmiddel i nærvær av p-toluensulfonsyre under betingelser som fjerner reaksjonsvannet for å gi polycykloalkylketal. Litiumaluminiumhydrid/AlCl3-reduksjon av ketalet fører til 2-polycykloalkyloksyfenol som deretter bromeres for å gi 4-brom-(2-polycykloalkyloksy)-fenol, som så omdannes til OR<2->eteren av fenolgruppen. Erstatning av brom-funksjonen med formyl oppnås ved behandling med tert-butyllitium i THF, hvorpå reaksjonen avbrytes med N,N-dimetylformamid. Alle ovennevnte reaksjoner utføres etter kjente fremgangsmåter. Andre nødvendige utgangsmaterialer kan, dersom de ikke er tilgjengelige eller tidligere er beskrevet, fremstilles etter kjente fremgangsmåter, for eksempel de som her er beskrevet.
Forbindelser med formel (I) fremstilles ved å omsette et passende S-R^-4-R^-benzaldehyd med formel (III) med cyanoeddiksyre i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin i nærvær av piperidin, morfolin, piperazin eller en annen base som er mer basisk enn pyridin, ved temperaturer fra romtemperatur til ca. 120°C, fortrinnsvis 50-100°C. 3-(3-R<x>O-4-R<2>0-fenyl)glutaronitril isoleres etter kjente fremgangsmåter, for eksempel ved å helle reaksjonsblandingen i vann og ekstrahere produktet med et egnet oppløsningsmiddel, så som etylacetat. Glutarnitril-derivatet omdannes deretter til det korresponderende glutaramid-derivat ved behandling i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. vandig aceton, med hydrogenperoksyd og natriumkarbonat ved 0°C. Reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt til romtemperatur og omrøres til fullstendig omsetning. Diamidet oppnås ved konsentrering og ekstraksjon av reaksjonsblandingen. 3-(3-R<1>0-4-R<2>0)glutaramid cykliseres deretter ved omsetning i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, ved bruk av blytetra-acetat ved romtemperatur. Produktet oppnås ved ekstraksjon.
Syreaddisjonssaltene av forbindelser med formel (I) som har en basisk gruppe, fremstilles lett ved å tilsette støkiometriske mengder av den passende syre til forbindelse (I) i et oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et som forbindelse
(I) i det minste er delvis oppløselig i. Om
syreaddisjonssaltet er oppløselig i oppløsningsmiddelsystemet, oppnås det ved fordampning av oppløsningsmidlet eller ved
tilsetning av et ikke-oppløsningsmiddel for saltet, for å utfelle det fra reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) virker som kalsium-uavhengig c-AMP-fosfodiesterase-hemmere og er egnet som antidepressiva. Deres aktivitet som kalsium-uavhengig c-AMP-fosfodiesterase-hemmere bestemmes etter Davis, Biochemica et Biophysica Acta., 797, 354-362 (1984). Etter denne metode fremstilles kalsium-uavhengig og -avhengig fosfodiesteraser (henholdsvis IPDE og DPDE) fra hjernebarken av Sprague-Dawley hunnrotter ved først å homogenisere hjernevevet i en pH 7,5 20 mmol Tris-HCl-buffer som også inneholder 1 mmol MgCl2, 3 mmol 2-merkaptoetanol og0,1mmol EGTA (etylenglykol-bis-(beta-aminoetyleter)-N,N<*->tetraeddiksyre). Homogenatet sentrifugeres ved 105.000 x g i 60 minutter, hvorpå den overstående væske som inneholder enzymene, sendes gjennom en Sephadex G-200 kolonne for å skille IPDE fra DPDE., De to fosfodiesterasene renses begge videre ved affinitetskromatografi på en kolonne av calmodulin-Sepharose.
Fosfodiesteraseaktiviteten bestemmes ved bruk av 0,1 ml reaksjonsblanding inneholdende Tris-HCl pH 7,5-buffer (5 fimol) , MgCl2(0,5 jumol) , og [3H]c-AMP (New England Nuclear, NET-275) . Sluttkonsentrasjonen av c-AMP er 1,0/xmol (inneholdende 400.000 dpm [3H]c-AMP). 10/xliter bæremiddel eller inhibitoroppløsning og 10 -liter frisk IPDE eller DPDE eller de respektive "boiled" enzymer tilsettes til 80 -liter av substratet i Tris-HCl/MgCl2-bufferen. Reaksjonsblandingene inkuberes i 8 minutter ved 3 7°C og anbringes i et varmt vannbad i 2 minutter for å stanse hydrolysen av c-AMP. Carrier-5'-AMP (0,5 ml av 0,5 mM 5'-AMP i 0,1M Hepes (N-2-hydroksyetyl-piperazin-N'-2-etansulfonsyre)-0,IM NaCl pH 8,5 buffer) tilsettes og innholdet i de inkuberte rør overføres til en kolonne av polyakrylamid-boronat affinitetsgel (BIO-RAD Affi-Gel 601 Boronate Gel). Uomsatt [3H]c-AMP ble eluert fra gelet med7,5 ml av 0,IM Hepes-NaCl bufferen. [3H]c-AMP ble eluert fra gelet med 7,5 ml av 0,IM Hepes-NaCl bufferen. [3H]-5'-AMP-produktet elueres med 7 ml 50 mM Na-acetatbuffer, pH4,8. Alikvoter av sistnevnte eluat på 1 ml ble underkastet telling i en væskescintillasjonsteller for å bestemme deres innhold av radioaktiv 5'-AMP.
Til bruk for behandling av depresjoner og andre forskjellige nevrologiske og psykiske lidelser,karakterisert vedabstinens, angst, tankeforstyrrelser og desillusjon, benyttes de som de er eller i form av farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel (I) og farmasøytisk akseptable bære- eller fortynningsmidler. For oral administrasjon som er den foretrukne administrasjonsmåte for disse forbindelsene, innbefatter passende farmasøytiske bæremidler, inerte fortynnings- eller fyllmidler som derved danner doseringsformer som tabletter, pulvere, kapsler og lignende. Disse farmasøytiske preparatene kan eventuelt inneholde ytterligere ingredienser så som aromastoffer, bindemidler, hjelpestoffer og lignende. Tabletter som inneholder ulike hjelpestoffer, så som natrium- citrat, benyttes for eksempel sammen med forskjellige sprengmidler så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler så som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin og akasie. Glattemidler så som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talk er dessuten ofte nyttige for tabletteringsformål. Faste preparater av lignende type kan også benyttes som kjerner i myke og harde gelatinkapsler. Foretrukne materialer for dette er laktose eller melkesukker og høymolekylære polyetylenglykoler.
For oral administrasjon utgjør den daglige dose av virkestoffet med formel (I) fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg og for parenteral administrasjon, fortrinnsvis i.v. eller i.m., fra ca. 0,01 mg til ca. 5 mg. Behandlende lege vil selvsagt tilslutt avgjøre passende dose for pasienten avhengig av faktorer som symptomenes grad og pasientens respons overfor det aktuelle medikament.
Den antidepressive virkning av de nye forbindelsene bestemmes ved hjelp av "behavioral despair paradigm" beskrevet av Porsolt et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 227, 327-336
(1977) .
I henhold til denne test induseres en depresjonstilstand i mus ved å tvinge dem til å svømme i en trang vannholdig sylinder som ikke har noen unnsiippsmuligheter. Metoden består 1 at én mus får injisert testforbindelsen per os og deretter (30minutter etter injeksjon) blir anbragt i et 1-liter begerglass inneholdende 800 ml vann av 25°C.
Observatøren vurderer deretter dyrets bevegelighet (0=mobil; l=immobil) hvert 30.sekund i 5 minutter startende 2 minutter etter anbringelse i vannet. CD (Charles River) hannmus (10 per behandling) med en vekt på 2 0-25 g benyttes.Forbindelsene gis i form av en oppløsning (bæremiddel) som inneholder 0,9% koksalt (90%), dimetylsulfoksyd (5%) og emul-4 (5%). Alle medikamenter injiseres i et volum på 10 ml/kg. En bæremiddelbehandlet mus gir vanligvis 9 svømme-poeng, mens et antidepressivt medikament reduserer bevegeligheten og resulterer i et nedsatt poengantall.
Den andre fremgangsmåten er som beskrevet av Koe et al., J.Pharmacol. Exp. Therap. 226, 686-700 (1983) som går ut på å bestemme testforbindelsenes evne til å motvirke reserpin-hypotermi hos mus. Herunder anbringes mus i et rom med en temperatur på 2 0°C. Dyrene anbringes hver for seg i plastrom med pappbunn etter injeksjon av reserpin (1,0 mg/kg s.c.) og holdes ved 18-19°C i 18 timer. Deretter måles temperaturen rektalt umiddelbart før de får koksalt- eller medikament-behandling. Rektaltemperaturene måles igjen vanligvis etter 1,2og 4 timer etter sistnevnte injeksjon. Resultatene angis som gjennomsnittsøkningen i den reserpin-forårsakede temperatur-senkning, uttrykt enten som prosent eller som absolutt økning.
Mus forbehandlet med reserpin som bare har fått bæremiddel, oppviser typiske rektale gjennomsnittstemperaturer på ca. 20-22°C 4 timer etter tilførsel av bæremidlet. Behandling med desipramin (10 mg/kg p.o.), et kjent antidepressivt middel, fører til gjennomsnittstemperaturer på 30-33°C (ca. 40-50% økning). Administrasjon av forbindelser med formel (I) forårsaker en økning i testdyrenes
rektaltemperatur.
Forbindelser med formel (I) er mindre emetiske enn Rolipram og medfører derfor en fordel fremfor Rolipram. Deres emetiske virkning bestemmes ved å gi hunder testforbindelsen oppløst som 10 mg/ml i etanol og fortynne dosen til det valgte sluttvolum med destillert vann, hvorunder etanolinnholdet i sluttoppløsningen ikke overskrider 10%. Medikamentoppløsningen gis oralt via sonde i et konstant volum på 2 mg/kg legemsvekt, hvorpå hundene observeres med henblikk på emesis. Inntrer emesis, registeres latenstiden (tiden fra injeksjon til emesis). Om det ikke inntrer emesis innen 30 minutter etter administrasjon av medikamentet, gis en høyere dose til neste forsøksdyr. På basis av den minste effektive dose Rolipram, ble en startdose på 100/ag/kg benyttet.
De resultater som ble oppnådd ved de ovenfor beskrevne forsøk er vist i den følgende tabell I.
Det følgende eksempel og fremstillingene tjener utelukkende illustrasjonsformål. Følgende forkortelser for beskrivelse av toppene er benyttet ved angivelse av ^-NMR-verdier: bs, bred singlett; s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett. I eksemplet og fremstillingene ble det ikke gjort anstrengelser for å optimalisere utbyttet i de angitte reaksjoner.
Eksempel
5-[3-(ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]-heksahydro- 2- pyrimidinon
(A) 3-[3-(bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]glutaronitil
Cyanoeddiksyre (18,1 g, 0,213 mmol) og ekso-norbornyl-isovanillin-eter (17,5 g, 71,1 mmol) ble oppløst i 80 ml pyridin og 2 ml piperidin og oppvarmet til 100°C i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, helt over i 200 ml vann og ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, IN HCl, mettet NaHC03-oppløsning, vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi et brunt krystallinsk residuum som ble omkrystallisert fra eter for å gi 15,1 g (68,5%) av dicyanidet som et krystallinsk faststoff. Smp.: 122-123°C.
tø-NMR (300 MHz, CDCl3) : 6 6,82-6,65 (m, 3H); 4,14 (m, 1H) ; 3,8 (s, 3H) ; 3,3 (m, 1H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,45 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H); 1,8-1,0 (m, 8H).
(B) 3-[(3-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl] glutaramid
Det ovenfor fremstilte glutaronitril fra (A) (14,8 g, 47,7 mmol) ble oppløst i 200 ml aceton og ved 0°C behandlet med 100 ml vann, 33,8 ml 30% H202og 21,2 ml 10% Na2C03. Blandingen ble oppvarmet langsomt under omrøring ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 150 ml og residuet fordelt mellom 100 ml vann og 200 ml etylacetat. De organiske lag ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi det rå diamin som ble utgnidd fra eter for å gi 13,8 g (84%) av diamidet som et krystallinsk faststoff. Smp.: 175-177°C.
4I-NMR (300 MHZ, CDCl3) : <S 6,8-6,6 (m, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 3,75 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 2,6-1,0 (m, 14H).
(C) 5-[3-(ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksyfenyl]-heksahydro-2-pyrimidinon
Glutaramidet (B) (1 g, 2,89 mmol) ble oppløst i pyridin og tilsatt bly-tetraacetat (2,72 g, 6,13 mmol) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert 2 x 100 ml etylacetat. De organiske lag ble vasket med saltvann, tørket over MgSOA, filtrert og konsentrert i vakuum. Det rå produkt ble krystallisert fra etylacetat for å gi 0,60 g (65,7%) cyklisk urea som et krystallinsk faststoff. Smp.: 191-192°C.
4I-NMR (300 MHZ, CDC13) : <S 6,8-6,6 (m, 3H) ; 5,35 (bs, 2H) ; 4,15 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 3,4 (m, 4H); 3,1 (m, 1H); 2,5-1,0 (m, 10H).
Fremstilling A
3-( ekso- bicyklor2. 2. 1] hept- 2- vloksv)- 4- metoksybenzaldehyd Endo-bicyklo[2.2.l]hept-2-ol (5,6 g, 5,0 mmol), isovanillin (7,6 g, 50,0 mmol) og trifenylfosfin (19,65 g, 75,0 mmol) ble oppløst i 250 ml tørr tetrahydrofuran og dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (11,80 ml, 75,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling og fikk stå ved tilbakeløpskjøling i 48 timer. Etter denne tid ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med 500 ml dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med 2 x 200 ml vann, 2 x 200 ml 0,5N natriumhydroksydoppløsning, 1 x 100 ml vann og 1 x 100 ml mettet natriumkloridoppløsning. De organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Den rå reaksjonsblanding ble kromatografert på Si02(32-60 mesh) med 15% etylacetat/heksaner som eluent. Passende fraksjoner ble samlet og konsentrert for å gi 5,35 g (43,5%) av eksoforbindelsen som en klar gul olje.
<4>I-NMR (300 MHZ, CDC13) : S 9,83 (s, 1H) ; 7,4 (dd, 1H,
J=9Hz, J=lHz); 7,3 (d, 1H, J=lHz); 6,95 (d, 1H, J=9Hz); 4,28 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,6-1,0 (m, 10H).
På lignende måte ble 3-(ekso-tricyklo[3.2.1.0<2,6>]dek-4-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd fremstillet fra
tricyklo[3.2.1.0<2-6>]dekan-4-ol i 68,3% utbytte.
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,8 (m, 1H); 7,4 (m, 2H); 6,95 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 4,0 (s, 3H); 2,8-1,2 (m, 14H).
3- (endo-tricyklo[3 . 2. 1. 02,6]dek-8-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd ble fremstillet fra tricyklo[3 .2.1. 02,6]dekan-8-ol i 60,2% utbytte.
<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9<8 (s, 1H) ; 7,4-7,3 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 2,3-0,9 (m, 14H).
Fremstilling B
3-(ekso-benzobicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd
Benzonorbornylformiatet (4 g, 0,022 mol) ble oppløst i
50 ml toluen og behandlet med isovanillin (5,19 g, 0,034 mol) og en katalytisk porsjon p-toluensulfonsyre.
Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer, avkjølt og fortynnet med 100 ml eter. Den organiske fase ble vasket med IN NaOH-oppløsning, vann, saltvann, tørket over MgSOA, filtrert og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble renset ved hurtigkromatografi [SiO210 -*■ 50% EtOAc/heksan] for å gi 0,78 g (11,4%) av aldehydet som en gul olje.
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,7 (s, 1H) ; 7,4-6,9 (m, 7H) ; 4,4 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,6 (bs, 1H); 3,4 (bs, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,95 (m, 3H).
Fremstilling C
3-(bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksy-benzaldehyd-( 7:3 endo/ ekso- blanding)
Isovanillin (50 g, 0,328 mol) ble anbragt i en 1 liter rundkolbe forsynt med en rører og tilbakeløpskjøler og påfylt 500 ml dimetylformamid. Kaliumkarbonat (45,3 g, 0,328 mol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen som ble oppvarmet til 80°C. Ved denne temperatur ble ekso-2-brom-norbornan (12,57 g, 0,072 mol, 0,219 ekvivalenter) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt over i 300 ml vann. Det vandige lag ble ekstrahert med etyleter (3 x100 ml). Eterlaget ble vasket med IN natriumhydroksydoppløsning (4 x 100 ml), vann (3 x 100 ml) og mettet natriumkloridoppløsning (3 x 100 ml). Det organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 15,47 g av en grønn/brun olje. Råproduktet ble renset ved hurtigkromatografi ved bruk av et gradient elueringssystem av etylacetat/heksan [10% etylacetat/heksan -» 20% etylacetat/heksan] for å gi 7,76 g (14,4%) av aldehydet som et hvitt faststoff. Smp.: 75,5-79,5°C.
Materialet representerte en 7:3-blanding av endo/ekso-bicyklo[2.2.l]hept-2-yl-etere.
tø-NMR (300 MHZ, CDC13) : S 9,82 (s, 1H) ; 7,41 (m, 1H) ; 7,31 (d, 1H); 6,95 (d, 1H, J=9Hz); 4,6-4,7 (m, 0,7H) [endo]; 4,2-4,3 (m, 0,3H) (ekso); 3,93 (s, 2,1H); [endo]; 3,91 (s, 0,9H) [ekso]; 2,7-0,9 (m, 10H).
De følgende forbindelser ble fremstillet på tilsvarende måte fra passende reaktanter: 3 - (ekso-tricyklo [ 3 .2 .1. 02-6 ] dek-4-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd i 60,2% utbytte: tø-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,8 (s, 1H) ; 7,4-7,3 (m, 2H) ; 6,85 (m, 1H) ; 4,8 (m, 1H) ; 3,85 (s, 3H) ; 2,3-3,9 (m, 14H) .
Fremstilling D
3- ( endo- bicvklo[ 2. 2. llhept- 2- yloksy)- 4- metoksybenzaldehyd
4- brom-2-(endo-bicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzen (5,14 g, 17,4 mmol) ble oppløst i 150 ml tørr tetrahydrofuran. Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og dråpevis tilsatt 20,5 ml av en 1,7 molar oppløsning av tert-butyl-litium (34,8 mmol) som en oppløsning i pentan. Oppløsningen ble omrørt ved -78°C i 1,5 timer og deretter behandlet med N,N-dimetylformamid (13,2 ml, 170 mmol) som en oppløsning i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1/2 time og deretter langsomt oppvarmet til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml etyleter og vasket med 3 x 200 ml H20 og 1 x 100 ml saltvann. De organiske faser ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 4,04 g (95%) av benzaldehydet som et hvitt pulver. Smp.: 87-88°C.
tø-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,82 (s, 1H) ; 7,4 (dd, 1H, J=9Hz, J=1HZ); 7,3 (d, 1H, J=lHz); 6,9 (d, J=9Hz); 4,65 (m, 1H) ; 3,93 (s, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H) ; 2,15 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H); 1,6 (m, 1h); 1,4 (m, 4H); 1,08 (m, 1H).
Ved å følge fremgangsmåten ovenfor, ble følgende benzaldehyd-derivater fremstillet fra korresponderende brom-reaktanter: 3- (endo-tricyklo[3 . 2 .1. 02,6]dek-8-yloksy) -4-metoksybenzaldehyd i 64% utbytte. 4J-NMR (300 MHz, CDCl3) : S 9,8 (s, 1H) ; 7,5-7,3 (m, 2H) ; 6,95 (m, 1H); 4,7 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 2,8-1,0 (m, 14H). 3-(endo-benzobicyklo[2.2.l]hept-2-yloksy)-4-metoksybenzaldehyd i 51,8% utbytte:<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) : S 9,6 (s, 1H); 7,3-7,2 (m, 2H); 7,1-6,9 (m, 4H); 6,7 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,55 (s, 3H) ; 3,25 (m, 1H) ; 2,2 (m, 1H) ; 1,8 (m, 1H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,05 (m, 1H).
Fremstilling E
3-( ekso- bicyklor2. 2. 2] okt- 2- vloksy)- 4- metoksvbenzaldehyd
Bicyklo[2.2.2]-2-oktanol (5,00 g, 40 mmol), isovanillin (6,09g, 40 mmol) og trifenylfosfin (13,1 g, 50 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran. Denne reaksjonsblanding ble dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (8,71 g, 50 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og tilbakeløpsbehandlet i 80 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, og residuet ble vasket 3 x 150 ml eter for å fjerne ønsket materiale fra trifenylfosfin-oksydet. De kombinerte eterlagene ble vasket med 2 x 100 ml H20, 2 x 100 ml 2N NaOH-oppløsning, 2 x 100 ml H20 og 2 x
100ml saltvann. Den organiske fase ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Forbindelsen ble renset ved hurtig-
kromatografi på silikagel (32-80 mesh) med 20% etylacetat/heksan. Aktuelle fraksjoner ble konsentrert i vakuum for å gi 3,32 g (32%) av produktet som en viskøs olje.
4I-NMR (250 MHz, CDCl3) : 6 7,4 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=l,5Hz); 7,35 (d, 1H, J=l,5Hz); 6,95 (d, 1H, J=8,5Hz); 4,52 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 2,2-1,3 (m, 12H).
<13>C-NMR (63 MHz, CDC13) : S 190,9; 155,7; 147,9; 129,97; 126,2; 112,6; 110,9; 77,5; 56,1; 34,74; 28,18; 25,25; 24,55; 23,29; 22,78; 19,09; (16 linjer).
Fremstilling F
3-( ekso- bicvklo r 3. 2. 11okt- 2- vloksv)- 4- metoksybenzaldehyd
Cis-bicyklo[3.2.1]-3-oktanolen (1,90 g, 0,015 mol), trifenylfosfin (4,72 g, 0,018 mol), isovanillin (2,73 g,0,018 mol) og dietylazodikarboksylat (2,83 ml, 0,018 mol) ble oppløst i 75 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 15 timer, avkjølt og fortynnet med 50 ml etyleter og 50 ml vann. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 25 ml eter. De kombinerte organiske lag ble vasket med 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml IN NaOH-oppløsning, 2 x 25 ml vann, 2 x 25 ml 3 molar pH 7 fosfatbuffer og 2 x 25 ml saltvann. Den organiske fase ble tørket over MgS04og konsentrert i vakuum til 50 ml og deretter fortynnet med250ml heksaner og filtrert for å fjerne utfelt trifenylfosfinoksyd. Dette ble gjentatt tre ganger for å fjerne gjenværende trifenylfosfinoksyd. Det resulterende organiske lag ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum for å gi 1,68 g (43%) av aryleteren som en klar olje.
tø-NMR (300 MHz, CDCl3) : S 10,01 (s, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 2H) ; 6,8 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 2,3-1,3 (m, 12H).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terpeutisk aktiv forbindelse med formel
hvor R<1>er polycykloalkyl med 7-8 karbonatomer; og R<2>er metyl eller etyl, karakterisert vedat en forbindelse med formel
hvorR<1>og R2 er som ovenfor definert, cykliseres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved romtemperatur i nærvær av blytetraacetat.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R<1>er bicyklo-[2.2.l]hept-2-yl; og R<2>er metyl.
3. Ny forbindelse,karakterisert vedat den har formelen
hvorR<1>er polycykloalkyl med 7-8 karbonatomer; og 'R<2>er metyl eller etyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisertved at R<1>er bicyklo[2 . 2 . l]hept-2-yl; og R<2>er metyl.
NO87875440A 1986-04-29 1987-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater NO173138C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1986/000958 WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1986-04-29 Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO875440L NO875440L (no) 1987-12-28
NO875440D0 NO875440D0 (no) 1987-12-28
NO173138B true NO173138B (no) 1993-07-26
NO173138C NO173138C (no) 1993-11-03

Family

ID=22195483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1987875441A NO875441D0 (no) 1986-04-29 1987-12-28 Kalsium-uavhengig camp fosfodiesteraseinhibitor-antidepressant.
NO87875440A NO173138C (no) 1986-04-29 1987-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1987875441A NO875441D0 (no) 1986-04-29 1987-12-28 Kalsium-uavhengig camp fosfodiesteraseinhibitor-antidepressant.

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0247725B1 (no)
JP (1) JPH0645602B2 (no)
KR (1) KR900002064B1 (no)
CN (1) CN1018827B (no)
AT (1) ATE102189T1 (no)
AU (1) AU576448B2 (no)
CA (1) CA1331606C (no)
CZ (1) CZ280146B6 (no)
DD (3) DD273773A5 (no)
DE (1) DE3789164T2 (no)
DK (1) DK172033B1 (no)
EG (1) EG18239A (no)
ES (1) ES2061492T3 (no)
FI (2) FI94341C (no)
HU (1) HU215433B (no)
IE (1) IE63170B1 (no)
IL (1) IL82342A (no)
IN (1) IN167587B (no)
MY (2) MY102842A (no)
NO (2) NO875441D0 (no)
NZ (1) NZ220106A (no)
PH (1) PH25107A (no)
PL (1) PL153225B1 (no)
PT (1) PT84766B (no)
SU (2) SU1646488A3 (no)
WO (1) WO1987006576A1 (no)
YU (4) YU47969B (no)
ZA (1) ZA873014B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8610531D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Fbc Ltd Herbicides
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
RU2104306C1 (ru) * 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
WO1991007177A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Pyrimidone derivatives and analogs in the treatment of asthma or certain skin disorders
US5420154A (en) * 1990-08-03 1995-05-30 Smithkline Beecham Corp. TNF inhibitors
US5124455A (en) * 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
KR930703262A (ko) * 1990-11-06 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 이미다졸리디논 화합물
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
CA2400368A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Allen J. Duplantier Catechol diethers as selective pde iv inhibitors
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
EP0730587B1 (en) * 1993-11-26 1999-12-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
US5502072A (en) * 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
WO1995024192A1 (en) * 1994-03-09 1995-09-14 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as 5-lipoxygenase inhibitors
ES2118557T3 (es) * 1994-03-09 1998-09-16 Pfizer Compuestos de isoxazolina como inhibidores de la liberacion de tnf.
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US6022968A (en) 1994-08-05 2000-02-08 Pfizer Inc Processes for the synthesis of 5-(3-[exo-bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydr opyrimidin-2(1H)-one
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE19617864A1 (de) * 1996-04-23 1997-10-30 Schering Ag Neue chirale Phenyldihydrofuranone
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6294541B1 (en) 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DE69730980T2 (de) 1996-07-31 2006-02-23 Nikken Chemicals Co., Ltd. 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-on derivate und medizinische zusammensetzungen, die sie enthalten
WO1998008828A1 (fr) 1996-08-27 1998-03-05 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives du 2-phenylmorpholin-5-one et composition pharmaceutique les comprenant
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2001507349A (ja) 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
US6319928B1 (en) 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
WO2000059449A2 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
RS94703A (en) 2001-05-29 2007-02-05 Schering Aktiengesellschaft, Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
KR100753017B1 (ko) * 2006-05-25 2007-08-30 한국화학연구원 7-(3,4-디알콕시페닐)-피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 화합물을포함하는 관절염, 아토피 피부염, 백혈병을 포함한 암 및알쯔하이머, 우울증 또는 기억력 감소 등의 뇌질환의 치료및 예방을 위한 약제학적 조성물
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JP2011144169A (ja) * 2009-12-18 2011-07-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd イミダゾピリミジン誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する有害生物防除剤
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
CN102731411B (zh) * 2012-06-15 2014-10-22 湖南大学 4-烷基-6-芳基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮的制备及其作为抗抑郁药物的应用
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
MX2016001714A (es) 2013-08-09 2016-10-03 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el transporte de fosfato.
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1451154A (fr) * 1959-06-22 1966-01-07 Guy Hue Lab Nouveaux dérivés pyrazoliques et leur procédé de préparation
NL136620C (no) * 1963-04-30
US3923833A (en) * 1968-05-01 1975-12-02 Hoffmann La Roche N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates
BE759176A (fr) * 1969-11-20 1971-05-19 Sandoz Sa Derives de la pyrimidine, leur preparation et medicaments contenant cesderives
US3636039A (en) * 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) * 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
SU888821A3 (ru) * 1976-12-03 1981-12-07 Шеринг Аг (Инофирма) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
HU179019B (en) * 1978-11-01 1982-08-28 Gyogyszekutato Intezet Process for preparing 4-//3,4-dialkoxy-phenyl/-alkyl/- 2imidazolidinone derivatives
US4261995A (en) * 1979-08-31 1981-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-Phenyl-and 5-phenyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
DE3130633A1 (de) * 1981-08-01 1983-02-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-amino-azolo(1,5-a)pyrimidine und diese enthaltende fungizide
DE3315797A1 (de) * 1983-04-30 1984-10-31 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte phenyl-2-(1h)-pyrimidinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JPS6019789A (ja) * 1983-07-12 1985-01-31 Kyorin Pharmaceut Co Ltd イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
HU215433B (hu) 2000-05-28
DE3789164D1 (de) 1994-04-07
DD280321A5 (de) 1990-07-04
YU47195B (sh) 1995-01-31
NO875440L (no) 1987-12-28
CZ280146B6 (cs) 1995-11-15
NO173138C (no) 1993-11-03
PT84766B (pt) 1989-12-29
CN87103225A (zh) 1987-11-11
FI875660A (fi) 1987-12-22
KR870010009A (ko) 1987-11-30
ATE102189T1 (de) 1994-03-15
NO875440D0 (no) 1987-12-28
YU115588A (en) 1988-10-31
CA1331606C (en) 1994-08-23
DK215087D0 (da) 1987-04-28
NZ220106A (en) 1991-08-27
EP0247725B1 (en) 1994-03-02
IE871036L (en) 1987-10-29
JPS62281864A (ja) 1987-12-07
CN1018827B (zh) 1992-10-28
FI875724A (fi) 1987-12-28
DE3789164T2 (de) 1994-06-09
AU576448B2 (en) 1988-08-25
YU47969B (sh) 1996-08-13
DD273773A5 (de) 1989-11-29
YU115788A (en) 1988-10-31
DK172033B1 (da) 1997-09-22
FI94341C (fi) 1995-08-25
SU1646488A3 (ru) 1991-04-30
EP0247725A3 (en) 1990-01-17
DK215087A (da) 1987-10-30
FI875724A0 (fi) 1987-12-28
NO875441D0 (no) 1987-12-28
EG18239A (en) 1992-10-30
MY102842A (en) 1993-03-31
ZA873014B (en) 1988-12-28
ES2061492T3 (es) 1994-12-16
YU46916B (sh) 1994-06-24
YU46915B (sh) 1994-06-24
WO1987006576A1 (en) 1987-11-05
PL153225B1 (en) 1991-03-29
JPH0645602B2 (ja) 1994-06-15
IN167587B (no) 1990-11-17
FI94341B (fi) 1995-05-15
PT84766A (en) 1987-05-01
YU115688A (en) 1988-10-31
PH25107A (en) 1991-02-19
SU1653542A3 (ru) 1991-05-30
HUT63150A (en) 1993-07-28
IE63170B1 (en) 1995-03-22
CZ298987A3 (en) 1995-05-17
KR900002064B1 (ko) 1990-03-31
YU77387A (en) 1988-10-31
FI875660A0 (fi) 1987-12-22
MY106638A (en) 1995-07-31
AU7214287A (en) 1987-12-10
IL82342A (en) 1992-03-29
PL265397A1 (en) 1988-07-21
EP0247725A2 (en) 1987-12-02
DD280319A5 (de) 1990-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173138B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(3-polycykloalkyloksy-4-alkoksyfenyl)-heksahydro-2-pyrimidinon-derivater
US5128358A (en) Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US5414127A (en) Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US7452899B2 (en) Gamma-secretase inhibitors
US7005432B2 (en) Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US11266640B2 (en) Polycyclic compound acting as IDO inhibitor and/or IDO-HDAC dual inhibitor
EP0994100B1 (en) 3-anilino-2-cycloalkenone derivates
HU228509B1 (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases
US20150315127A1 (en) Therapeutic compounds
IE51733B1 (en) Basic ethers,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US20220411392A1 (en) Amide Derivative And Preparation Method Therefore And Use Thereof In Medicine
US20210252012A1 (en) Fused Pentacyclic Imidazole Derivatives as Modulators of TNF Activity
IE47358B1 (en) Dibenzo (a,d)cycloocten-5,12-and 6-12-imines
US3709938A (en) 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides
US3901927A (en) 2-(4-biphenylyl)-tetrahydrofurans
EP0002512A1 (en) Imino-bridged benzocycloheptapyridines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof
EP2487157A1 (en) Enantioselective synthesis method of 4-aminoalcoholquinoline derivatives and the use
AU704116B2 (en) Processes and intermediates in the synthesis of 5-(3-{exo-bicyclo{ 2.2.1}hept-2-yloxy}-4-methoxyphenyl)- 3,4,5 ,6-tetrahydropyrimidin-2(1h)-one
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
NO852616L (no) Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav.
JPS6021134B2 (ja) Ｏ−ジアルキルアミノメチルフエノ−ル類の製造法
JPS59163384A (ja) １，２−ジチオ−ル−３−オン化合物、それらの製造およびそれらを含有する医学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees