CZ280064B6

CZ280064B6 - Pevné farmaceutické směsi a způsob jejich přípra vy

Info

Publication number: CZ280064B6
Application number: CS912222A
Authority: CZ
Inventors: Margit Dr. Nagy; Rita Balazs; Judit Marcisz; Katalin Wágner; Eva Judit Tajthy; Attila Dr. Mándi; Margit Dr. Csörgo
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1991-07-17
Publication date: 1995-10-18
Also published as: IL98894A0; FR2664814A1; SE9102160D0; ES2039177A1; IT1250681B; DK137591A; ZA915677B; GB2246072B; GR910100319A; BE1006829A3; HUT59592A; YU127191A; ITMI912002A1; CY1840A; DE4124081A1; CA2047482A1; HU904564D0; TW203012B; SE9102160L; ITMI912002A0

Abstract

Vynález se týká pevných farmaceutických směsí, přednostně kapslí z měkké želatiny, obsahujících aktivní přísadu citlivou na světlo případně těžce rozpustnou ve vodě, přednostně nifedipin (4(2.sup.`.n.-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimethoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin), spolu s obvyklými nosiči a/nebo pomocnými činidly, přičemž směs obsahuje rostlinné barvivo. Vynález se dále týká přípravy takových směsí. Vpravení rostlinného barviva do náplně kapsle a případně do stěny kapsle zajišuje spolehlivou ochranu proti světlu během výroby a plnicích úkonů a zlepšuje rozpustnost nifedipinu v některých nosičích.ŕ

Description

Měkká želatinová kapsle

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je měkká želatinová kapsle.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že příprava farmaceutických směsí, obsahujících jako aktivní složku látku citlivou na světlo, způsobuje závažné obtíže. Působením světla vznikají produkty rozkladu, které mohou být neaktivní či dokonce škodlivé z terapeutického hlediska. Současně je zde stále více přísných farmakologických požadavků, týkajících se množství produktů rozkladu. Je také známo, že aktivní přísady, které se nerozpouštéjí snadno ve vodě, mohou být používány pouze při překonání velkých obtíží. Jednak jsou přísady spoře rozpustné ve vodě těžko rozpustné v nosičích a přísadách, používaných při přípravě farmaceutických směsí a dále, vlivem nízké rozpustnosti molekuly ve vodě je uvolňování aktivní přísady na nízkém stupni.

Z výše uvedených skutečností plyne, že používání aktivních přísad, citlivých na světlo a těžko rozpustných ve vodě, v pevných farmaceutických směsích představuje pro odborníky těžký úkol, jehož řešení však farmaceutický průmysl stále naléhavěji žádá.

Výše uvedené problémy vznikají zvláště při přípravě farmaceutických objektů z derivátů dihydropyridinu, které jsou citlivé na světlo a těžko rozpustné ve vodě. Jeden z nejvýznamnějších zástupců těchto sloučenin je nifedipin 4-(2'-nitro-fenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin, široce používaný antagon kalcia, který je vysoce užitečný při léčení akutních i chronických ischemických srdečních chorob, hypertenze a poruch mozkového a periferálního oběhu.

Je známo, že nifedipin je vysoce citlivý na světlo a nerozpoušti se snadno ve vodě, viz britský patentový spis číslo 1,362,627. Vlivem vysoké citlivosti molekuly na světlo se velmi snadno tvoří produkty rozkladu, zejména nitro- a nitrosoderiváty. Přípustné maximální množství produktů rozkladu je určeno přísnými farmakologickými předpisy. Tak například podle požadavků, uvedených v USP XXII, nemá přípustné množství nitrosloučeniny být vyšší než 2,0 % hmotnosti, zatímco v případě nitrosloučeniny jako produktu rozkladu nemá tato hodnota být vyšší než 0,5 % hmotnosti. Dále, následkem malé rozpustnosti ve vodě se nifedipin nerozpouští snadno v nosičích a pomocných činidlech, obvykle používaných ve farmaceutickém průmyslu pro přípravu pevných farmaceutických směsí. Současně vlivem nízké rozpustnosti ve vodě je uvolňování aktivní přísady na velmi nízkém stupni, čímž je zamezována dobrá absorpce.

Přednostními zástupci farmaceutických směsí, obsahujících nifedipin, jsou měkké želatinové kapsle, jejich příprava však obsahuje obtíže následkem citlivosti na světlo a malé rozpustnosti ve vodě aktivní přísady. Bylo zveřejněno několik způsobů přípravy měkkých želatinových kapslí takového druhu. Podle brit-1CZ 280064 B6 ského patentového spisu číslo 1,362,627 se do želatinového pouzdra kapsle vpraví jedna nebo několik zatemňovacích látek, jako je oxid titaničitý nebo uhličitan vápenatý, a podle volby některé syntetické barvivo, absorbující světlo při určitém rozsahu vlnových délek. Přítomnost zatemňovací látky je nutná, zatímco přítomnost barviva je pouze vhodná. Barevné zatemňovací látky, například pigmenty oxidu železa, způsobují estetický povrch a barvu pouzdra kapsle. Tyto barevné pigmenty se vpravují do želatinového pouzdra kapsle v množství 2 až 3 % hmotnosti k zajištění žádaného protiúnikového účinku. Přidáním barviva do směsi může být množství zatemňovací látky sníženo až na 0,5 až

1,5 % hmotnosti, avšak přidání zatemňovací látky nemůže být pominuto. Samotná syntetická barviva nemohou zajistit spolehlivý protiúnikový účinek, pouze když jsou použita se zatemňovací látkou.

Nicméně ochrana proti světlu, zajištěná stěnou kapsle, způsobuje vážné nevýhody. Jmenovitě, protiúnikový účinek je zajištěn pouze kapslí, připravenou k použití, která již má náplň roztoku, obsahující aktivní přísadu. Tato je zcela nechráněna proti světlu během výroby a procesu plnění, takže k zamezení rozkladu světlem musí být učiněna nákladná a složitá preventivní opatření, vyžadující přísnou technologickou a pracovní kázeň, například operace mají být prováděny pod neúčinným červeným světlem atd.. Ochrana náplně roztoku před působením světla je zvláště důležitá, když se filtruje připravený roztok. Ochrana proti světlu má být zajištěna během každého kroku výroby kapsle, například černou fólií, zvláštními přístroji, zamezujícími dopad světla, světelnými filtry atd. .

Další nevýhoda ochrany proti světlu, zajišťované stěnou kapsle, spočívá v tom, že vpravení jemně rozptýlené pevné zatemňovací látky do stěny kapsle vyžaduje oddělenou operaci a zvláštní nástroje. Zatemňovací látka ve formě jemného prachu má být hladce suspendována ve viskózní hmotě želatiny, tvořící stěnu kapsle, což je zdlouhavý a složitý proces. Během výrobního procesu nemůže být vyloučena možnost náhodné nehomogenity, želatinová hmota může během míchání tvořit bubliny, což může vést k vytváření nehomogenit a poruch uvnitř stěny kapsle.

Zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo 143,857 popisuje kapsle z měkké želatiny, obsahující nifedipin jako aktivní přísadu. Sténá kapsle je z glycerolu, jednoho nebo několika barviv, absorbujících světlo v žádaném rozsahu vlnových délek a zatemňovací látku, zatímco směs, tvořící náplň kapsle, obsahuje roztok nifedipinu v organickém rozpouštědle. Charakteristickým znakem předmětu zmíněné přihlášky vynálezu je, že náplň kapsle obsahuje nifedipin a polyvinylpyrolidon PVP, rozpuštěný v roztoku polyéteralkoholu v tetrahydrofurylalkoholu a že neobsahuje glycerol, který je přítomný pouze ve stěně kapsle. Tento způsob také má nevýhody, popsané výše. Zejména, zatemňovací látka je přidána pouze k materiálu stěny kapsle, tudíž náplň kapsle není chráněna proti světlu během zpracovacích a plnicích operaci a dále je třeba také překonat výše uvedené obtíže, které vznikají při vpravení zatemňovací látky do stěny kapsle.

Úkolem předloženého vynálezu tudíž je vytvořit jednoduchý výrobní způsob přípravy pevných farmaceutických směsí, obsahujících jako aktivní přísadu látku citlivou na světlo, případně těž-2CZ 280064 B6 ce rozpustnou ve vodě, kterýžto způsob by zajišťoval spolehlivou ochranu proti světlu a vylučoval nevýhody dosud známých způsobů přípravy.

Úkolem vynálezu je zejména vytvořit snadno proveditelný způsob, zajišťující spolehlivou ochranu proti světlu, pro přípravu pevných farmaceutických směsi, zvláště kapslí z měkké želatiny, obsahujících na světlo citlivý a málo ve vodě rozpustný nifedipin jako aktivní přísadu.

Vynález je založen na poznatku, spočívajícím v tom, že rostlinná barviva samotná, to je bez přítomnosti zatemňovacích látek, mají schopnost zamezit rozklad aktivních přísad, citlivých na světlo, světlem.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je měkká želatinová kapsle, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje jako aktivní přísadu, citlivou na světlo a obtížně rozpustnou ve vodě, nifedipin a chlorofyl společné s obvyklými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.

Jako rostlinné barvivo může být použit chlorofyl, karamel, šafránová žluť nebo barvivo z kořene řepy. Podle výhodného provedeni vynálezů se použije chlorofyl, přírodní barvivo zelených rostlin.

Pro provádění předloženého vynálezu se žádaným výsledkem jsou vhodné lipofolní i hydrofilní formy chlorofylu. Lipofolní forma chlorofylu se extrahuje organickým rozpouštědlem z kopřiv. Lipofilní forma chlorofylu je tmavě zelená medu podobná látka. Hydrofilní forma chlorofylu je barvivo přírodního původu, ve kterém střední hořčíkový atom molekuly je nahrazen atomem mědi a s hydroxidem sodným se získá sodná sůl, rozpustná ve vodě. Analogickým způsobem může být připravena draselná sůl s hydroxidem draselným. Hydrofilní chlorofyl je jemně rozptýlený zelený prach.

Rostlinné barvivo může být použito v množství od 0,1 do 10 % hmotnosti výrobku.

Podle výzkumů přihlašovatele mohou být jako aktivní přísady pro pevné farmaceutické směsi podle předloženého vynálezu použity tyto sloučeniny, citlivé na světlo a případné spoře rozpustné ve vodě: vitaminy D, přednostně colecalciferol;

vitamin A;

deriváty imidazolinu, přednostně metylazol; deriváty piperazinu, přednostně tripolydinhydrazinhydrochlorid; námelové a indolové alkaloidy, přednostně dihydroergotoxinmetansulfonát nebo ergotamintartaran;

deriváty butyrfenonu, přednostně haloperidol, droperidol nebo benperidol;

nitroglycerin;

deriváty dihydropyridinu, přednostně nifedipin, nirudipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin, nikarbipin nebo fenodipin;

anabolické steroidy, přednostně fenoxymesteron;

-3CZ 280064 B6 thyroidhormony, přednostně levothyroxin; antimetabolity analogické kyselině listové, přednostně metotrexát; antimetabolity analogické purinu, přednostně azathoprin;

deriváty nitrofuranu, přednostně nitrofurantoin; antineoplastické metylhydroxiny, přednostně prokarbazin; kortikosteroidy, přednostně betamethason;

nitroprusid sodný;

deriváty morfinu, přednostně morfinsulfát nebo papaverinhydrochlorid;

katecholaminy, přednostně dopamin nebo izoprenalin; estrogeny, přednostně hexosterol;

sulfadiazin;

alkaloidy, přednostně kolchicin; deriváty profenu, přednostně ketoprofen; antibiotika, přednostně mitomycin nebo bacitracin; tricyklické antidepresanty, přednostně karbamazepin; fenthiaziny, přednostně hibernal nebo trifluoperazin; yperitnitrogeny;

kokainhydrochlorid; deriváty etylendiaminu, přednostně tripelenamin;

nebo deriváty aminocholinu, přednostně chlorochin.

Podle zvláště výhodného provedení předloženého vynálezu se jako aktivní přísada použije derivát dihydropyridinu, citlivý na světlo a těžko rozpustný ve vodě, jako vitamin A nebo nitroglycerin.

Podle jiného zvláště výhodného provedení předloženého vynálezu se jako aktivní přísada použijí deriváty dihydropyridinu, mající rozpustnost ve vodě nejvýše 20 g.l“¹ při 25 ’C. Tudíž jako zvláště výhodné aktivní přísady byly prokázány nifedipin, niludipin, nitrendipin, nisoldipin, nimodipin, nikardipin, jakož i felodipin.

Při způsobu podle předloženého vynálezu mohou být aktivní přísady, citlivé na světlo a případně těžko rozpustné ve vodě, formulovány přednostně do kapslí z měkké želatiny, tablet, dražé, nebo kapslí z tvrdé želatiny, zvláště však do kapslí z měkké želatiny.

Při přípravě kapslí z měkké želatiny se rostlinné barvivo, zejména chlorofyl, vpraví do náplně kapsle. Následkem toho je náplň, obsahující aktivní přísadu citlivou na světlo, již chráněna před světlem během zpracování a plnění a ne pouze po uzavření do kapsle. Tímto opatřením mohou být vyloučeny nákladné a složité úkony, zajišťující ochranu před světlem během práce s náplní, která obsahuje aktivní přísadu citlivou na světlo.

K náplni se přidá lipofilní forma chlorofylu v množství od 1 do 10 % hmotnosti, s výhodou od 1 do 5 % hmotnosti, zvláště výhodně od 1,5 do 3,5 % hmotnosti. Obsah hydrofilního koloidu náplně může být od 0,5 do 10 % hmotnosti, výhodně od 1 do 7 % hmotnosti, velmi výhodné od 1,5 do 5 % hmotnosti. Když se použije nifedipin jako aktivní přísada, potom obsah aktivní přísady v náplni může být od 0,5 do 7 % hmotnosti, výhodně od 1 do 5 % hmotnosti, zvláště výhodně od 1,5 do 3 % hmotnosti.

-4CZ 280064 B6

Jako další složku obsahuje náplň také rozpouštědlo, vhodné pro ústní podávání a snesitelné s materiálem stěny kapsle z měkké želatiny. Pro tento účel mohou být použita tato rozpouštědla: rostlinné a aromatické oleje, jako slunečnicový olej, kalabašový olej, olivový olej, citrónový olej atd., neionická povrchově aktivní činidla, například estery poly(etylenoxid)-sorbitanu a mastných kyselin, přednostně poly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát, lecitin nebo polyetylenglykoly. Náplň kapsle může případně obsahovat chuťové látky nebo olejovité esence.

Použije-li se lipofilní chlorofyl, náplň kapsle může jako rozpouštědlo obsahovat přednostně ester poly(etylenoxid)sorbitanu a mastné kyseliny, zejména poly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát. Při použití hydrofilního chlorofylu se jako rozpouštědlo použijí s výhodou polyetylenglykoly.

Příprava náplně kapsle se provádí obvyklými způsoby farmaceutického průmyslu. Postupuje se výhodně tak, že aktivní přísada se rozpustí v rozpouštědle, zahřátím na vhodnou teplotu. K tomuto roztoku se přidají lipofilní nebo hydrofilní chlorofyl a jiné složky, bud když je teplý, nebo po ochlazení a je-li třeba, takto získaný roztok se přefiltruje na sítu.

Náplň, připravená výše popsaným způsobem a obsahující rostlinné barvivo, se potom plní do kapslí z měkké želatiny. Stěna kapsle může obsahovat plastifikátory na bázi želatiny, například glycerin nebo sorbit, a konzervační látku, například Nipagin. Může se také postupovat tak, že rostlinné barvivo, přednostně chlorofyl, se přidá k materiálu stěny kapsle. V tomto případě je obsah chlorofylu ve stěně kapsle od 0,1 do 5 % hmotnosti, výhodné od 0,2 do 3,0 % hmotnosti, zvláště výhodné od 0,3 do 1,5 % hmotnosti. Sténá kapsle může obsahovat hydrofilní formu chlorofylu.

Příprava stěny kapsle, obsahující rostlinné barvivo, se provede takto: plastifikátor, například glycerol nebo sorbitol a vybrané další složky, například polyvinylpyrolidon nebo konzervační látka se rozpustí ve vodé o teplotě od 70 do 90 ’C a k roztoku se přidá želatina. Takto získaná hmota se zpracuje ve vakuu při plynulém živém míchání až do vytvoření průhledné hmoty, podobné medu. Oddělené v malém množství vody se rozpustí chlorofyl a přidá se k ochlazené hmotě.

Plnění kapslí se provede mechanicky o sobě známými způsoby. Tablety, dražé a kapsle z tvrdé želatiny mohou obsahovat tyto obvyklé nosiče a/nebo pomocná činidla:

Rozdělovači činidla jako škrob, modifikovaný škrob, celulózu, deriváty celulózy, zesítěné PVP (PPVP), alginát sodný a koloidní oxid křemičitý, vazební materiály, jako želatinu, tragant, glukózový sirup, škrob, PVP, deriváty celulózy, polyetylenglykoly (PEG 1000-5000) a algináty, mazadla, jako stearan horečnatý, kyselinu stearovou, parafin, mastek, rostlinné nebo živočišné tuky, oleje a vosky, silikony, polyetylenglykoly (například PEG 1000-5000), nosiče a plnidla, jako škrob, celulózu, PVP, PVPP, koloidní oxid křemičitý, laktózu, stearan hořečnatý, stearan vápenatý, ředidla, jako laktózu, mannitol, škrob, mikrokrystalickou celulózu, barvicí a chuťová činidla a obvyklé krycí látky.

-5CZ 280064 B6

Pilulka z výše uvedených pevných farmaceutických směsi může obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnosti, výhodně od 0,5 do 3 % hmotnosti rostlinného barviva, zatímco povlak může obsahovat od 0,1 do 1 % hmotnosti, výhodně od 0,3 do 0,7 % hmotnosti téže látky.

Příprava tablet, dražé a kapslí z tvrdé želatiny podle předloženého vynálezu se provádí o sobě známými způsoby.

Vynález dále vytváří pevné farmaceutické směsi, obsahující aktivní přísadu, citlivou na světlo, popřípadě těžce rozpustnou ve vodě, spolu s obvyklými nosiči a/nebo pomocnými činidly, přičemž zmíněná směs obsahuje organické rostlinné barvivo.

Výhodné formy pevných farmaceutických směsí podle předloženého vynálezu, rostlinná barviva jakož i aktivní přísady citlivé na světlo a těžce rozpustné ve vodě, použité přednostně pro pevné farmaceutické směsi podle předloženého vynálezu, byly specifikovány výše.

Podle výhodného provedení předloženého vynálezu se připraví pevné farmaceutické směsi, zejména kapsle z měkké želatiny, obsahující jako aktivní přísadu nifedipin.

Podle dalšího provedení předloženého vynálezu se připraví kapsle z měkké želatiny, obsahující jako aktivní přísadu nifedipin a náplň a/nebo stěny kapsle obsahují rostlinné barvivo, přednostně chlorofyl, v množství od 0,1 do 10 % hmotnosti.

Světelný rozklad aktivní přísady kapslí z měkké želatiny podle předloženého vynálezu byl vyšetřován tak zvaným slunečním testem po dobu 4 hodin. Výsledky jsou v tabulce I.

Tabulka I

Rozklad světlem

Použitý vzorek Číslo příkladu

Koncentrace výchozí aktivní přísady % hmotnosti

Koncentrace produktů rozkladu % hmotnosti nitro nitroso jiných

Roztok náplně: Příklad 2

Stěna kapsle: Příklad 4

98,50

1,00 0,23

0,27

Roztok náplně: Příklad 1

Stěna kapsle Příklad 5

98,50

0,90 0,24

0,86

Podle USP XXII množství nitro-sloučeniny, jako produktu rozkladu, nemá být vyšší než 2,0 % hmotnosti, zatímco množství nitroso-sloučeniny nemá být větší než 0,5 % hmotnosti. Z údajů tabulky I múze být zjištěno, že kapsle z měkké želatiny, připra-6CZ 280064 B6 vené způsobem podle předloženého vynálezu, obsahují produkty rozkladu v množství podstatné menším, než je dovoleno. Velmi pozoruhodné je, že i v případě kapslí z měkké želatiny, které obsahují pouze v náplni rostlinné barvivo, bylo dosaženo ochrany proti světlu, vyhovující požadavkům USP XXII bez vpravení barvicího činidla do stěny kapsle. Na druhé straně stěna kapsle neobsahuje žádnou zatemňovací látku.

S překvapením bylo zjištěno, že způsobem podle předloženého vynálezu se nejen dosáhne výhodné ochrany proti světlu, avšak také že rostlinná barviva zlepšují rozpustnost nifedipinu v některých nosičích, například v rostlinných olejích. Je známo, že nifedipin je těžce rozpustný v rostlinných olejích. Tyto jsou však současně vlivem jejich snášenlivosti se stěnou kapsle ze želatiny výbornými nosiči, avšak jejich použitelnost je omezena nízkou rozpustností nifedipinu. Následující pokus dokazuje, že při působení rostlinných barviv se zlepší jak rozpustnost nifedipinu v rozličných rostlinných olejích, tak i jeho uvolňování.

Uvolňování chemikálie z kapslí bylo určeno v přístroji s otočnými lopatkami podle USP XXII použitím destilované vody jako rozpouštědla po 15 minut při teplotě 37 ± 0,5 °C a 50 otáček za minutu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce II.

Tabulka II

Uvolnění aktivní přísady

Rostlinný olej užitý jako rozpouštědlo	Obsah chlorofylu v roztoku náplně % hmotnosti	Uvolnění aktivní přísady z kapsle za 15 minut v % hmotnosti Požadavek: 80 %
Kalabašový olej	-	82,30
Kalabašový olej	1,5	92,40
Kalabašový olej	3,0	97,02
Citrónový olej	-*	90,76
Citrónový olej	1,5	95,37
Citrónový olej	3,0	100,14
Olivový olej	-	86,38
Olivový olej	1,5	90,50
Olivový olej	3,0	96,40

Podle požadavků, uvedených v USP XXII, stupeň uvolňování nifedipinu má být alespoň 80 % hmotnosti. Z údajů tabulky II je možno zjistit, že uvolňování nifedipinu z rostlinných olejů, použitých jako rozpouštědlo (kalabašový olej, citrónový olej, olivový olej) významně přesahuje tuto hodnotu. Dále je zřejmé, že za přítomnosti chlorofylu je uvolňování nifedipinu značné lepší než v případě použiti stejného nosiče, avšak bez rostlinného barviva. Poznatek, že rostlinná barviva podporují uvolňování chemikálie, nemůže být předpověděn a je tudíž zcela překvapující.

Další podrobnosti předloženého vynálezu jsou vysvětleny v následujících příkladech, které však nikterak neomezují rozsah myšlenky vynálezu.

-7CZ 280064 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byla připravena náplň kapsle, mající toto složení:

Složka % hmotnosti

Nifedipin

Póly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát

Citrónový olej

Lecithin

Chlorofyl, lipofilní

3,00

22,85

14,65

57,00

2,50

100,0

Příprava: poly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát se zahřeje asi na 70 °C a v něm se rozpustí nifedipin. Po dokončení rozpouštění se k roztoku za tepla přidá lecithin a lipofilní chlorofyl, potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se do ní citrónový olej. Je-li třeba, roztok se přefiltruje přes plastické síto o velikosti otvorů 47 ok cm”¹ (120 mesh).

Příklad 2

Připraví se náplň kapsle tohoto složení:

Složka % hmotnosti

Nifedipin 2,80 Póly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát 82,50 Kalabašový olej 11,50 Chlorofyl, lipofilní 3,20

100,00

Příprava: póly(etylenoxid)-sorbitanmonooleát se zahřeje asi na 70 ’C a v něm se rozpustí nifedipin. Po dokončení rozpouštění se roztok ochladí asi na 45 ’C a přidá se lipofilní chlorofyl. Je-li třeba, roztok se přefiltruje přes plastické síto o velikosti otvorů 47 ok cm“¹ (120 mesh).

Přiklad 3

Připraví se náplň kapsle tohoto složení:

Složka % hmotnosti

Nifedipin 4,00 Carbowax 300 88,00 Citrónový olej 3,00 Chlorofyl, hydrofilní 5,00

100,00

-8CZ 280064 B6

Příprava: Carbowax 300 se zahřeje na 60^eC a v něm se rozpustí nifedipin. Po dokončení rozpouštění se roztok ochladí na 25 až

30 ’C a přidá se hydrofilni	chlorofyl a citrónový olej. Je-li
třeba, roztok se otvorů 47 ok cm”¹	přefiltruje (120 mesh).	přes	plastické síto	o velikosti
Příklad 4
Připraví se stěna	kapsle,	mající	toto složení:
Složka				% hmotnosti
Želatina				50,00
Glycerin				27,00
Sorbitol 70 %				6,00
Destilovaná voda				17,00
				100,00
Příprava: Voda se	zahřeje	na 80	°C a přidá se do	ní sorbitol
a glycerin. Potom	se	do směsi	vpraví	želatina za živého míchání

a míchání pokračuje pod vakuem tak dlouho, až se směs změní v průhlednou hmotu, podobnou medu. Z této hmoty se vytvoří kapsle o sobě známými způsoby.

Příklad 5

Připraví se stěna kapsle, mající toto složení:

Složka % hmotnosti

Želatina

Glycerin

Konservační látka Chlorofyl, hydrofilni Destilovaná voda

45,00

36,30

0,20

0,50

18,00

100,00

Příprava: voda se zahřeje na 80 ’C, v ní se rozpustí konzervační látka. Do roztoku se přidá glycerin a potom se vpraví želatina za živého míchání. Míchání pokračuje pod vakuem tak dlouho, až se směs přemění v průhlednou medu podobnou látku. V malém množství vody se oddělené rozpustí chlorofyl a vodný roztok se smíchá s výše uvedenou látkou, ochlazenou na 60 ’C. Výsledná hmota se přemění na kapsle mechanicky o sobě známými způsoby.

-9CZ 280064 B6

Příklad 6

Připraví se stěna kapsle, mající toto složení:

Složka % hmotnosti

Želatina

Glycerin Polyvinylpyrolidon Chlorofyl, hydrofilní Destilovaná voda

45,00

37,00

5,00

1,00

12,00

100,00

Příprava: voda se zahřeje na 80 ’C, v ní se rozpustí polyvinyl pyrolidon a k roztoku se přidá glycerin. Za stálého živého míchání se do směsi vpraví želatina. Hmota se míchá pod vakuem tak dlouho, až se přemění v průhlednou látku, podobnou medu. V malém množství vody se odděleně rozpustí chlorofyl a vodný roztok se smíchá s výše uvedenou látkou, ochlazenou na 60 “C. Tato látka se přemění mechanicky o sobě známými způsoby na kapsle.

PATENTOVÉ

NÁROKY

Claims

1. Měkká želatinová kapsle, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní přísadu, citlivou na světlo a obtížně rozpustnou ve vodě, nifedipin a chlorofyl společně s obvyklými farmaceutickými nosiči a/nebo pomocnými činidly.

2. Měkká želatinová kapsle podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje nifedipin a chlorofyl v plnicím roztoku kapsle.