JPH111427A

JPH111427A - ソフトカプセル用基剤

Info

Publication number: JPH111427A
Application number: JP15537397A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Mizuno; 智水野; Toru Amamiya; 徹雨宮
Original assignee: R P SHIILA KK; R P SHIILA- KK
Current assignee: R P SHIILA KK; R P SHIILA- KK
Priority date: 1997-06-12
Filing date: 1997-06-12
Publication date: 1999-01-06
Anticipated expiration: 2017-06-12
Also published as: JP4139909B2

Abstract

(57)【要約】【課題】多量の界面活性剤を使用することなく消化管
内での分散性が確保されており、長期間に亘りゲルの品
質が均一で安定であって、様々な物理化学的性質を有す
る薬剤に適用可能なソフトカプセル用基剤を提供する。【解決手段】（Ａ）平均分子量が190 〜630 である低
分子量ポリエチレングリコール、及び基剤の全重量を基
準として５重量％以下の平均分子量が1300〜9300である
高分子量ポリエチレングリコールを含む、親水性溶媒、
（Ｂ）脂肪酸トリグリセリド及びプロピレングリコール
ジ脂肪酸エステルからなる群から選ばれる、親油性溶媒
３０重量％以下、及び（Ｃ）Ｃ₈〜Ｃ₁₈の疎水基を有
し、ＨＬＢ値が１３〜２０である非イオン性界面活性剤
５重量％以下を含む、ゲル状のソフトカプセル用基剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ソフトカプセルに
封入可能な均一ゲル状の基剤に関する。特に、本発明
は、界面活性剤の含有量が少なく、長期間に亘りゲルの
品質が均一で安定なソフトカプセル用基剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、脂溶性薬剤の吸収改善を目的とす
るソフトカプセル製剤においては、その基剤中に約５０
％程度の界面活性剤が用いられており、消化管内で良好
な分散をするよう処方されている。しかしながら、自己
乳化型製剤に多量の界面活性剤を使用すると、脂溶性薬
剤を他剤と併用する場合には、併用薬の吸収へも影響を
及ぼす可能性がある。また、多量の界面活性剤を使用す
ることによる消化管内での乳化は、患者の胃内状態によ
り影響を受ける可能性が大きいことから、必ずしも薬剤
の吸収改善が認められるとは限らない。脂溶性薬剤をハ
ードゼラチンカプセルに封入することを目的に開発され
た基剤としては、ポリエチレングリコール400 と植物油
及び界面活性剤ポリオキシエチレンセチルエーテル（１
５％）、HCO-60（１５％）水素化ひまし油からなる物質
が開示されている（Halbaut ら、STP Pharma Sciences
第５巻第３号208 〜215頁（1995年））。この基剤は、H
CO-60を使用せず、ポリオキシエチレンセチルエーテル
（３〜５％）を低含量とすると、ゲル状で温度によりそ
の性状が異なることから、ハードゼラチンカプセルに使
用不可能となることに鑑み、HCO-60を加え、多量のポリ
オキシエチレンセチルエーテルを使用することとしたも
のであるが、半固形状態でその硬度からソフトカプセル
用基剤としては使用不可能であり、また多量の界面活性
剤の使用を必須とすることによる上記問題点もある。ま
た、ソフトカプセル製剤化を目的に水溶性薬剤、脂溶性
薬剤あるいは難溶性薬剤の溶液を処方する場合には、こ
れら薬剤の物理化学的性質を考慮し、親水性溶媒あるい
は親油性溶媒のスクリーニングが必要であり、同一溶媒
でのスクリーニングは不可能であった。更に、物理化学
的性質の異なる薬剤をソフトカプセル封入可能な同一溶
媒に同時に溶解させることは困難であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、多
量の界面活性剤を使用することなく消化管内での分散性
が確保されており、長期間に亘りゲルの品質が均一で安
定であって、様々な物理化学的性質を有する薬剤に適用
可能なソフトカプセル用基剤を提供することを目的とす
る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、特定の親水性
溶媒、親油性溶媒、及び界面活性剤を併用することによ
り、上記課題を解決することができるとの知見に基づい
てなされたものである。すなわち、本発明は、（Ａ）平
均分子量が190 〜630 である低分子量ポリエチレングリ
コール、及び基剤の全重量を基準として５重量％以下の
平均分子量が1300〜9300である高分子量ポリエチレング
リコールを含む、親水性溶媒、（Ｂ）脂肪酸トリグリセ
リド及びプロピレングリコールジ脂肪酸エステルからな
る群から選ばれる、親油性溶媒３０重量％以下、及び
（Ｃ）Ｃ₈〜Ｃ₁₈の疎水基を有し、ＨＬＢ値が１３〜２
０である非イオン性界面活性剤５重量％以下を含む、ゲ
ル状のソフトカプセル用基剤を提供する。

【０００５】

【発明の実施の形態】本発明によるソフトカプセル用基
剤に使用する親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポリエチレ
ングリコール及び高分子量ポリエチレングリコールを含
むものである。親水性溶媒（Ａ）に使用する低分子量ポ
リエチレングリコールは、その平均分子量が、190 〜63
0 、好ましくは380 〜630 である。ここで、ポリエチレ
ングリコールの平均分子量は、例えば日本薬局方に記載
の平均分子量測定試験に従って測定することができる。
低分子量ポリエチレングリコールの含有量は、本発明に
よる基剤中多割合となるものであればよいが、基剤の全
重量を基準として好ましくは５０重量％以上、更に好ま
しくは６０〜９０重量％である。親水性溶媒（Ａ）に使
用する高分子量ポリエチレングリコールは、その平均分
子量が1300〜9300、好ましくは2600〜9300である。高分
子量ポリエチレングリコールの含有量は、基剤の全重量
を基準として５重量％以下であり、好ましくは0.５〜４
重量％、更に好ましくは１〜３重量％である。上記の通
り、親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポリエチレングリコ
ール及び高分子量ポリエチレングリコールを含むもので
あるが、好ましくは、親水性溶媒（Ａ）は、低分子量ポ
リエチレングリコール及び高分子量ポリエチレングリコ
ールからなるものである。また、親水性溶媒（Ａ）の含
有量は、基剤の全重量を基準として５０重量％以上であ
ることが望ましく、好ましくは６０〜９０重量％、更に
好ましくは７０〜９０重量％である。

【０００６】本発明によるソフトカプセル用基剤に使用
する親油性溶媒（Ｂ）は、脂肪酸トリグリセリド及びプ
ロピレングリコールジ脂肪酸エステルからなる群から選
ばれる。親油性溶媒（Ｂ）が脂肪酸トリグリセリドであ
る場合には、Ｃ₈〜Ｃ₁₂の中鎖脂肪酸トリグリセリドが
好ましい。好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドとして
は、１−カプリリル−２，３−ジラウリングリセリド、
トリノナノイングリセリド、トリカプリングリセリド、
１−ラウロ−２，３−ジカプリングリセリド、２−ラウ
ロ−１，３−ジカプリングリセリド、１−カプリル−
２，３−ジラウリングリセリド、２−カプリル−１，３
−ジラウリングリセリド、トリラウリングリセリド等を
挙げることができる。また、脂肪酸トリグリセリドとし
て、長鎖脂肪酸を含む植物油を使用することも可能であ
る。植物油としては、大豆油、トウモロコシ油、サフラ
ワー油、ヒマワリ油、アマニ油、ナタネ油、綿実油等を
挙げることができる。親油性溶媒（Ｂ）がプロピレング
リコールジ脂肪酸エステルである場合には、Ｃ₈〜Ｃ₁₆
のプロピレングリコールジ脂肪酸エステルが好ましい。
好ましいプロピレングリコールジ脂肪酸エステルとして
は、ジカプリル酸プロピレングリコール等を挙げること
ができる。親油性溶媒（Ｂ）の含有量は、基剤の全重量
を基準として３０重量％以下であり、好ましくは１〜２
５重量％、更に好ましくは５〜２０重量％である。

【０００７】本発明によるソフトカプセル用基剤に使用
する界面活性剤（Ｃ）は、非イオン性界面活性剤であっ
て、Ｃ₈〜Ｃ₁₈、好ましくはＣ₁₀〜Ｃ₁₈の疎水基、例え
ばアルキル基、フェニル基、アルキルフェニル基等を有
し、ＨＬＢ値が１３〜２０、好ましくは13.5〜１９であ
れば、特に限定されることなく、各種の界面活性剤を使
用することができる。界面活性剤（Ｃ）がポリオキシエ
チレン（ＰＯＥ）系非イオン性界面活性剤である場合に
は、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥアルキルフェニル
エーテル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ＰＯＥソルビタン脂
肪酸エステル等を使用することができる。この場合にお
いて、分子内のエチレンオキシド（ＯＥ）付加モル数
は、ＨＬＢ値が上記範囲となるものであれば特に制限さ
れるものではないが、好ましくは13.5〜１９、更に好ま
しくは１４〜１８である。特に好ましい界面活性剤とし
ては、ＰＯＥ（２０）セチルエーテル、ＰＯＥ（２０）
オクタデシルエーテル、ＰＯＥ（５０）オレイルエーテ
ル、ＰＯＥ（３０）ドデシルエーテル、ＰＯＥ（６０）
ソルビタンテトラオレエート、ＰＯＥ（２０）ソルビタ
ンモノオレエート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステ
アレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノイソステアレ
ート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパルミテート等を
挙げることができる。界面活性剤（Ｃ）の含有量は、基
剤の全重量を基準として５重量％以下であり、好ましく
は0.５〜4.５重量％、更に好ましくは１〜４重量％であ
る。

【０００８】本発明によるソフトカプセル用基剤は、更
に、基剤の全重量を基準として１０重量％以下、好まし
くは１〜１０重量％、更に好ましくは５〜１０重量％の
水を含んでいてよい。この場合、水は、親水性溶媒
（Ａ）に混合されているのが好ましい。水としては、精
製水が好ましく使用されるが、酸性又は塩基性の水溶液
であってもよく、水のｐＨは１〜１４、更には2.５〜8.
５の範囲にあることが好ましい。本発明によるソフトカ
プセル用基剤に溶解される薬剤としては、脂溶性薬剤が
好ましく使用される。脂溶性薬剤の例としては、ビタミ
ンＫ₂、ビタミンＥ、テプレノン等を挙げることができ
る。脂溶性薬剤は、単独で使用することもできるし、ま
た、２種以上の混合物として使用することができる。更
に、脂溶性薬剤を、水溶性薬剤又は難溶性薬剤等の他の
薬剤と併用することも可能である。水溶性薬剤の例とし
ては、アセトアミノフェン、ビタミンＢ₁等を挙げるこ
とができ、難溶性薬剤の例としては、イブプロフェン等
を挙げることができる。本発明によるソフトカプセル用
基剤は、更に、酸化防止剤としてＢＨＴ、ＢＨＡ等を含
んでいてもよい。

【０００９】本発明による基剤を封入するソフトカプセ
ルには特に制限はなく、任意のソフトカプセルを採用す
ることが可能である。例えば、ソフトカプセルは、ゼラ
チンを水に溶解又は膨潤させたものに適量のグリセリ
ン、ソルビトール、プロピレングリコール等の可塑剤、
遮光剤、保湿剤、保存剤、着色剤等を混合、溶解して脱
気し、ゼラチン皮膜を形成したもの等であってよい。本
発明による基剤をソフトカプセルに封入する方法は、任
意の公知の方法でよく、例えばロータリーダイ方式等に
よることができる。

【００１０】本発明によるソフトカプセル用基剤は、例
えば、攪拌乳化法、圧力式乳化法等により製造すること
ができる。また、製造された基剤は、均一ゲル状であっ
て、チクソ性を有し、ソフトカプセルに封入するのに好
適である。

【００１１】

【発明の効果】本発明によるソフトカプセル用基剤は、
界面活性剤の含有量が５重量％以下であり、かつ消化管
内での分散性が良好であって、長期間に亘りゲルの品質
が均一で安定であり、また親水性溶媒としてポリエチレ
ングリコールを使用していることから、脂溶性薬剤のみ
ならず、水溶性薬剤、難溶性薬剤等の物理化学的性質の
異なる薬剤を同時に溶解させることも可能である。次に
実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲
はこれに限定されるものではない。尚、特に断らない限
り、各基剤の組成は重量％で表されている。

【００１２】

【実施例】

１．基剤の調製実施例１次の組成を有する基剤を、圧力式乳化法により調製し
た。ポリエチレングリコール４００８４．４ポリエチレングリコール６０００２．６ジカプリル酸プロピレングリコール１０．０ＰＯＥ（２０）セチルエーテル３．０実施例２親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリ
コールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更
に精製水を加えたことを除き、実施例１の場合と同様に
して次の組成を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００７４．７ポリエチレングリコール６０００２．３精製水１０．０中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ＰＯＥ（２０）セチルエーテル３．０実施例３親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリ
コールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、界
面活性剤（Ｃ）として、ＰＯＥ（２０）セチルエーテル
に代えてＰＯＥ（６０）ソルビタンテトラオレエートを
使用したことを除き、実施例１の場合と同様にして次の
組成を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００８４．４ポリエチレングリコール６０００２．６中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ＰＯＥ（６０）ソルビタンテトラオレエート３．０実施例４親油性溶媒（Ｂ）として、ジカプリル酸プロピレングリ
コールに代えて中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、更
に精製水及びビタミンＫを加えたことを除き、実施例１
の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００７４．７ポリエチレングリコール６０００２．３精製水１０．０中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ビタミンＫ５．０ＰＯＥ（２０）セチルエーテル３．０比較例１親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、
親油性溶媒として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、
更に界面活性剤を使用しなかったことを除き、実施例１
の場合と同様にして次の組成を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００９０．０中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０比較例２親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、
親油性溶媒として中鎖脂肪酸トリグリセリドを使用し、
更に界面活性剤としてＰＯＥ（６０）硬化ひまし油を使
用したことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組
成を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００８７．０中鎖脂肪酸トリグリセリド１０．０ＰＯＥ（６０）硬化ひまし油３．０比較例３親水性溶媒をポリエチレングリコール４００のみとし、
ソフトカプセルに封入可能な粘度を得るためにポリビニ
ルピロリドンを使用し、親油性溶媒として中鎖脂肪酸ト
リグリセリドを使用し、更に精製水及びビタミンＫを加
えたことを除き、実施例１の場合と同様にして次の組成
を有する基剤を調製した。ポリエチレングリコール４００７４．７ポリビニルピロリドンＫ３０２．３精製水１０．０中鎖脂肪酸トリグリセリド５．０ビタミンＫ５．０ＰＯＥ（２０）セチルエーテル３．０

【００１３】２．基剤の安定性試験基剤の安定性を調べるために、実施例１〜４及び比較例
１〜３において調製した基剤について、調製直後、４℃
で１ヶ月又は２ヶ月保存後、室温で１ヶ月又は２ヶ月保
存後、及び４０℃で２週間、１ヶ月又は２ヶ月保存後の
性状を観察した。結果を表１に示す。

【００１４】

【表１】表１安定性試験結果４℃ 室温調製直後１ヶ月２ヶ月１ヶ月２ヶ月実施例１白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル実施例２白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル実施例３白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル実施例４黄白色ゲル黄白色ゲル黄白色ゲル黄白色ゲル黄白色ゲル比較例１２層分離比較例２２層分離比較例３白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル白色ゲル

【００１５】

【表２】表１安定性試験結果（続き）

【００１６】結果から明らかなように、本発明による基
剤は、調製直後及び各条件下での保存後においてゲル状
であって、高い安定性を示すことから、ソフトカプセル
封入用基剤として好適であるといえる。一方、比較例１
及び２の場合には、調製直後に２層分離の状態であるこ
とからソフトカプセル封入用基剤としては不適当であ
り、また比較例３の場合には、調製直後はゲル状である
ものの、４０℃で２週間保存すると２層分離してしまう
ことから、安定性に欠けることがわかる。更に、実施例
１で調製した基剤中の親油性溶媒の粒度分布の経時安定
性を測定したところ、４０℃で２カ月保存後も、調製直
後とほぼ同様の粒度分布が観察され、本発明による基剤
が高い安定性を有することが明らかとなった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ゲル状のソフトカプセル用基剤であっ
て、（Ａ）平均分子量が190 〜630 である低分子量ポリ
エチレングリコール、及び基剤の全重量を基準として５
重量％以下の平均分子量が1300〜9300である高分子量ポ
リエチレングリコールを含む、親水性溶媒、（Ｂ）脂肪
酸トリグリセリド及びプロピレングリコールジ脂肪酸エ
ステルからなる群から選ばれる、親油性溶媒３０重量％
以下、及び（Ｃ）Ｃ₈〜Ｃ₁₈の疎水基を有し、ＨＬＢ値
が１３〜２０である非イオン性界面活性剤５重量％以下
を含む、前記ソフトカプセル用基剤。
【請求項２】更に、基剤の全重量を基準として１０重
量％以下の水を含む、請求項１記載のソフトカプセル用
基剤。
【請求項３】更に脂溶性薬剤を含む、請求項１又は２
記載のソフトカプセル用基剤。