JPH04253924A

JPH04253924A - 耐光性固形製剤組成物、およびその製造方法

Info

Publication number: JPH04253924A
Application number: JP3203542A
Authority: JP
Inventors: Margit Nee Kricsfalussy Nagy; マルジト　ナヂ　ネー　クリチュファルスィー; Rita Balazs; リタ　バラージュ; Judit Marcisz; ユーディト　マルツィス; Wagner Katalin-Nee-Nagy; カタリン　ヴァーグネル　ネー　ナヂ; Tajthy Eva Judit-Nee-Juhasz; エーヴァ　ユーディト　タイュティ　ネー　ユハース; Attila Mandi; アッティラ　マーンディ; Margit Csoergoe; マルギト　チェルゴェー
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1990-07-20
Filing date: 1991-07-19
Publication date: 1992-09-09
Also published as: IL98894A0; FR2664814A1; SE9102160D0; ES2039177A1; IT1250681B; DK137591A; ZA915677B; GB2246072B; GR910100319A; BE1006829A3; HUT59592A; YU127191A; ITMI912002A1; CY1840A; DE4124081A1; CA2047482A1; HU904564D0; TW203012B; SE9102160L; ITMI912002A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、固形製剤組成物および
その製造方法に関する。詳述すると、本発明は、水に対
して難溶で、感光性の活性成分を含有する固形製剤組成
物、および前記組成物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】感光性物質を活性成分としてなる製剤組
成物の製造には、重大な困難があることは周知のとおり
である。光の作用下においては、治療的観点から、不活
性、もしくは有害でさえあり得る分解生成物が形成され
る。それと同時に、分解生成物の量に関して、薬局方上
の要件は厳しくなる一方である。また、容易に水に溶け
ない活性成分の処方には、非常な困難が伴うことも公知
である。水溶性の成分は、製剤組成物の調製に用いられ
る担体および添加物にもほとんど溶けず、一方この活性
成分の放出は、その分子が水溶性に乏しいことから、僅
かである。

【０００３】上記の理由から、感光性であって、水にほ
とんど溶けない活性成分を、固形の製剤組成物に処方す
ることは、当業界の技術の熟練者にとっても困難な業務
であり、同時に、当業界において、ますます緊要な課題
となっている。

【０００４】上記の問題点は、感光性であって、同時に
水にほとんど溶けないジヒドロピリジン誘導体を調剤す
る際に、特に顕著となる。これら誘導体の最も重要な代
表例として、ニフェジピン［４−（２’−ニトロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−３，５−ジメトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン］がある。これは、広汎
に用いられるカルシウム拮抗剤であって、急性または慢
性の虚血性心疾患、高血圧症、および脳および末梢循環
障害の治療に非常に有用である。

【０００５】ニフェジピンは、非常に感光性に富み、水
には容易に溶けないことは、知られている（英国特許第
１，３６２，６２７号明細書）。この分子の感光性が高
いことに起因して、特に、ニトロおよびニトロソ誘導体
からなる分解生成物が非常に容易に形成される。この分
解生成物の許容され得る最大量は、薬局方上の規制によ
って厳格に規定されている。例えば、米国薬局方第２２
版に指定の要件によれば、ニトロ化合物の許容され得る
最大量は、２．０重量％を超えてはならず、一方、ニト
ロソ分解生成物の場合は、その値は０．５重量％を超え
てはならない。しかも、その水に対する難溶性に起因し
て、ニフェジピンは、固形製剤組成物の製造用に製薬業
界で常用される担体または佐剤に容易に溶けることがな
く、また、その水に対する難溶性のために、活性成分と
しての放出が極めて僅少であり、適切な吸収が妨げられ
る。

【０００６】ニフェジピンを成分とする好適な製剤組成
物の代表例は、軟ゼラチンカプセルであるが、その製造
は、この活性成分が感光性であり、かつ水に対して難溶
なことから容易ではない。この種の軟ゼラチンカプセル
の製造を目的とする方法については、若干の例が公刊さ
れている。英国特許第１，３６２，６２７号明細書によ
れば、１ないしそれ以上の種類の乳白剤（二酸化チタン
、あるいは炭酸カルシウム）、および選択的に、特定の
波長域の光を吸収する合成着色剤（例えばオレンジＧ、
ゲンチアニン）が、カプセルのゼラチン殻に混入される
。乳白剤の存在は絶対的に必要であるが、合成着色剤の
存在は、好適であるに過ぎない。有色の乳白剤、例えば
二酸化鉄色素を用いれば、カプセルの外殻に美的な外観
および色彩が付与される。所望の抗褪色効果を確保する
には、前記有色色素を、２〜３重量％の量でゼラチン殻
に混入する。組成物に着色剤を加えることによって、乳
白剤の量を、約０．５〜１．５重量％にまで削減するこ
とが可能であるが、これを皆無とすることはできない。合成着色剤自体は、確実な抗褪色効果の保証とはならず
、乳白剤と併用した場合にのみ、それが期待されるので
ある。

【０００７】ところが、カプセル壁が保証する光からの
保護作用には、重大な欠陥が付随する。すなわち、抗褪
色効果は、活性成分含有の充填液を既に包含していて、
直ちに使用可能なカプセルによってのみ、発揮されるの
である。前記活性成分は、その製造および充填の工程の
間は、光から全く保護されておらず、したがって、光に
よる分解を避けるには、厳格な技術的・労務的統制を要
する高額かつ厄介な予防手段を講じなければならない（
例えば、無作用の赤色光の下で作業を実行しなければな
らない等々）。充填液を光の作用から保護することは、
最終的な溶液を濾過する際に特に重要である。光からの
保護は、カプセルに封入する作業の各段階ごとに確保し
なければならない（例えば、黒色の箔、遮光用の特別な
機器、濾光器等々）。

【０００８】上記の他にも、カプセルを用いて光からの
保護を確保する方策として、微細に分散した固体の乳白
剤を、カプセル壁に混入させることがある。しかし、こ
れには、独立した作業および独立した機器を要するとい
う短所がある。微粉末化された乳白剤は、カプセル壁を
構成する粘稠なゼラチン物質に、万遍なく懸濁させなけ
ればならないが、これには、時間と労力とを多量に要す
る。製造工程において、偶発的に不均一性が生じる確率
を防除することは不可能であり、攪拌の際には、ゼラチ
ン物質が泡立って、封入物の形成を招きかねず、この封
入物がカプセル壁の内部に不均一性および不調和をもた
らす可能性がある。

【０００９】ヨーロッパ特許公開公報第１４３，８５７
号明細書には、ニフェジピンを活性成分とする軟ゼラチ
ンカプセルが開示されている。このカプセル壁は、グリ
セリン、所望の波長域の光を吸収する１ないしそれ以上
の種類の着色剤、およびある種の乳白剤で構成され、一
方、カプセルの充填物となる混液には、ニフェジピンを
有機溶媒に溶かした溶液を含ませている。この特許出願
の発明の特徴とする点は、カプセルの充填物には、テト
ラヒドロフルフリルアルコールに溶かしたポリエーテル
アルコールの溶液に、ニフェジピンおよびポリビニルピ
ロリドンが溶解させて含まれており、グリセリンは、全
く含まれず、カプセル壁にのみ存在するに過ぎないこと
である。しかしこの方法も、上記の短所を免れることは
できない。すなわち、乳白剤は、専らカプセル壁の材料
と混合されるのみであって、その結果、カプセル充填物
は、製造および充填作業に際しては、光から保護されず
、また、乳白剤をカプセル壁に混入する際に生じる上記
の問題点は、やはり克服しなければならない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
的に水に対して難溶な、感光性の物質を活性成分として
含有しており、これが、光から確実に保護され、かつ従
来の方法における短所が克服された固形製剤組成物、お
よびその簡便な製造方法を提供することにある。特に、
感光性であって、水に対して僅かに可溶性のニフェジピ
ンを活性成分として含有していて、これが光から確実に
保護される、特に軟ゼラチンカプセルによる固形製剤組
成物、およびその容易に実行可能な製造方法を提供する
ことが、本発明の目的である。

【００１１】

【課題を解決するための手段】上記の目的を達成する本
発明は、植物性着色剤は、それ自体で、すなわち乳白剤
成分の存在なしに、感光性活性成分の光分解を防止する
ことが可能であるとの知見に基づいている。

【００１２】本発明の一面によれば、感光性の、かつ選
択的に水に対して難溶性の活性成分と、慣用の担体また
は佐剤とからなる固形製剤組成物の製造に際して、前記
組成物に植物性着色剤を混入させることによって、前記
活性成分を光から保護する段階を含む耐光性固形製剤組
成物の製造方法が提供される。植物性着色剤としては、
好ましくはクロロフィル、カラメル、サフランイェロー
、またはビート根着色剤［ローテベーテ（Ｒｏｔｅ　Ｂ
ｅｅｔｅ）、ドラゴコー（Ｄｒａｇｏｃｏｏ）］を用い
ることができる。本発明の好適な実施例においては、緑
色植物の天然色素であるクロロフィルが用いられる。

【００１３】本発明の方法に用いて所望の結果を得る上
で、クロロフィルは、親油性または親水性のいずれの形
態であっても適する。親油性形態のクロロフィルは、イ
ラクサから、有機溶媒を用いて抽出される暗緑色蜂蜜状
の物質である。親水性のクロロフィルは、天然物に由来
する色素であって、分子中央のマグネシウム原子が銅原
子に置換されている。その水溶性ナトリウム塩は、水酸
化ナトリウムと反応させることによって得られ、カリウ
ム塩は、同様に、水酸化カリウムを用いることによって
得られる。親水性クロロフィルは、微細に分散した緑色
粉末である。

【００１４】この植物性着色剤は、組成物の全重量に対
して、０．１〜１０重量％の量で用いることができる。

【００１５】発明者らの研究によれば、本発明の固形製
剤組成物の活性成分としては、選択的に水に対して難溶
性の下記の感光性化合物を用いることが可能である。す
なわち、ビタミンＤ、好ましくはコレカルシフェロール
、ビタミンＡ、イミダゾリン誘導体、好ましくはメチナ
ゾル（ｍｅｔｈｙｎａｚｏｌ）、ピペラジン誘導体、好
ましくは塩酸トリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｙｄｉｎｅ）
ヒドラジン、麦角およびインドールアルカロイド、好ま
しくはメタンスルホン酸ジヒドロエルゴトキシンまたは
酒石酸エルゴタミン、ブチロフェノン誘導体、好ましく
はハロペドール、ドロペリドール、またはベンペリドー
ル（ｂｅｎｐｅｒｉｄｏｌ）、ニトログリセリン、ジヒ
ドロピリジン誘導体、好ましくはニフェジピン、ニルジ
ピン（ｎｉｒｕｄｉｐｉｎｅ）、ニトレンジピン（ｎｉ
ｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄ
ｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、
ニカルジピン、またはフェノジピン（ｐｈｅｎｏｄｉｐ
ｉｎｅ）、同化ステロイド、好ましくはフェノキシメス
テロン（ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎ）、甲状腺ホ
ルモン、好ましくはレボチロキシン（ｌｅｖｏｔｈｙｒ
ｏｘｉｎｅ）、葉酸類似代謝拮抗物質、好ましくはメト
トレキサート、プリン類似代謝拮抗物質、好ましくはア
ザチオプリン、ニトロフラン誘導体、好ましくはニトロ
フラントイン、抗腫瘍性メチルヒドロキシン、好ましく
はプロカルバジン、コルチコステロイド、好ましくはベ
タメタゾン、ニトロプルシドナトリウム、モルヒネ誘導
体、好ましくは硫酸モルヒネまたは塩酸パパベリンカテ
コールアミン、好ましくはドーパミンまたはイソプレナ
リン、エストロゲン、好ましくはヘキソステロール、ス
ルファジアジン、アルカロイド、好ましくはコルヒチン
、プロフェン誘導体、好ましくはケトプロフェン、抗生
物質、好ましくはマイトマイシンまたはバシトラシン、
三環式抗鬱剤、好ましくはカルバマゼピン、フェノチア
ジン、好ましくはヒベルナル（塩酸クロルプロマジン）
またはトリフロペラジン、ナイトロジェンマスタード、
塩酸コカイン、エチレンジアミン誘導体、好ましくはト
リペレンナミン、アミノキノリン誘導体、好ましくはク
ロロキンがそれである。

【００１６】本発明の特に好適な一実施例においては、
水にほとんど溶けない感光性ジヒドロピリジン誘導体、
例えばニフェジピン、およびビタミンＡあるいはニトロ
グリセリンが、活性成分として用いられる。

【００１７】本発明の特に好適な別の一実施例において
は、２５℃で２０ｇ／ｌを超えない水溶性を示すジヒド
ロピリジン誘導体が、活性成分として用いられる。した
がって、ニフェジピン、ニルジピン、ニトレンジピン、
ニソルジピン、ニモジピン、ニカルジピン、およびフェ
ノジピンが、活性成分として特に好適なことが判明して
いる。

【００１８】本発明の方法によれば、感光性の、かつ選
択的に水に対して難溶性の活性成分を、好ましくは軟ゼ
ラチンカプセル、錠剤、糖衣錠、または硬ゼラチンカプ
セル、就中軟ゼラチンカプセル中に処方することが可能
である。

【００１９】軟ゼラチンカプセルを調剤する場合、カプ
セルの充填物には植物性着色剤、特にクロロフィルを混
入させる。その結果、感光性の活性成分を含有する充填
物は、カプセルへの封入後のみならず、製造および充填
の段階にして既に光から保護されるのである。この方策
により、感光性活性成分を封入するという、充填物の取
り扱いの際に、光から確実に保護するための高額かつ厄
介な手段を排除することが可能となる。

【００２０】親油性形態のクロロフィルは、１〜１０重
量％、好ましくは１〜５重量％、特に好ましくは１．５
〜３．５重量％の量が充填物に混入される。充填物の内
容を親水性コロイドとする場合、その含量を０．５〜１
０重量％、好ましくは１〜７重量％、特に好ましくは１
．５〜５重量％の間で変えることができる。　　ニフェ
ジピンを活性成分として用いる場合は、その充填物中の
含量を０．５〜７重量％、好ましくは１〜５重量％、特
に好ましくは１．５〜３重量％の間で変えることができ
る。

【００２１】その他の成分として、経口投与に適し、か
つ軟ゼラチンカプセルの壁材になじむ溶媒をも充填物は
含有する。この目的には下記の溶媒を用いることができ
る。すなわち、植物油および香油（例えばヒマワリ油、
ユウガオ油、オリーブ油、レモン油等々）、非イオン系
界面活性剤（例えばポリエチレンオキシド−ソルビタン
脂肪酸エステル、好ましくはポリエチレンオキシド−モ
ノオレイン酸ソルビタン）、レシチン、あるいはポリエ
チレングリコール［例えばカーボワックス３００番（Ｃ
ａｒｂｏｗａｘ　３００：商品名）］がそれである。カ
プセルの充填物には、選択的に調味剤（例えば調味料ま
たは精油）を含ませることもできる。

【００２２】親油性クロロフィルを用いる場合、カプセ
ルの充填物には、溶媒として好ましくはポリエチレンオ
キシド−ソルビタン脂肪酸エステル、特にポリエチレン
オキシド−モノオレイン酸ソルビタンを含ませることが
できる。親水性クロロフィルを用いる場合は、溶媒とし
てポリエチレングリコール［例えばカーボワックス３０
０番］を用いるのが好適である。

【００２３】カプセル充填物の調製には、当業界の慣用
の方法が用いられる。適切な温度に加温した溶媒に活性
成分を溶解させて、これを実行するのが好適である。こ
の溶液がまだ熱いうちに、あるいはその冷却後のいずれ
かの段階で、親油性または親水性のクロロフィルおよび
その他の成分をこれに加え、必要であれば、上記で得ら
れた溶液を、ふるいを用いて濾過する。

【００２４】次いで、上記により調製し、かつ植物性着
色剤を含ませた充填物を軟ゼラチンカプセルに充填する
。カプセル壁には、ゼラチン基剤に対する可塑剤（例え
ばグリセリンまたはソルビット）、および防腐剤［例え
ばニパギン（Ｎｉｐａｇｉｎ：商品名）］を含ませるこ
とができる。また、植物性着色剤、好ましくはクロロフ
ィルをカプセルの壁材にも添加することができる。この
場合、カプセル壁のクロロフィル含量は、０．１〜５重
量％、好ましくは０．２〜３重量％、特に好ましくは０
．３〜１．５重量％とする。カプセル壁には親水性形態
のクロロフィルを含ませることができる。

【００２５】植物性着色剤を含有するカプセル壁の調製
は、次の要領で行う。まず、可塑剤、例えばグリセリン
またはソルビトール、および選択的に用いられる成分、
例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、あるいは防腐
剤を熱水（７０〜９０℃）に溶解させ、この溶液にゼラ
チンを加える。上記により得られた物体を真空中で、半
透明な蜂蜜状の物体となるまで活発に攪拌し続ける。別
途クロロフィルを少量の水に溶解させておき、次いで、
冷却して準備の調った上記物体とこれを混合する。

【００２６】カプセルへの封入は、公知の方法を用いて
、機械的にこれを実施する。錠剤、糖衣錠、および硬ゼ
ラチンカプセルには、下記の慣用の担体または佐剤を含
ませることができる。すなわち、崩壊剤、例えば澱粉、
改質澱粉、セルロース、セルロース誘導体、架橋結合Ｐ
ＶＰ（ＰＶＰＰ）、アルギン酸ナトリウム、およびコロ
イド状二酸化ケイ素、結合剤、例えばゼラチン、トラガ
カント、グルコースシロップ、澱粉、ＰＶＰ、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ　１０００
−５０００）、およびアルギン酸塩、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パラフィン、
タルク、動植物性脂肪、油およびろう、シリコーン、ポ
リエチレングリコール（例えばＰＥＧ　１０００−５０
００）、担体および充填剤、例えば澱粉、セルロース、
ＰＶＰ、ＰＶＰＰ、コロイド状二酸化ケイ素、乳糖、ス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、希
釈剤、例えば乳糖、マンニトール、澱粉、微結晶セルロ
ース、着色剤、および調味剤を含ませ、また、慣用のコ
ーティングを施すこともできる。

【００２７】上記に列挙した固形製剤組成物のペレット
には、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％
の植物性着色剤を含ませることができ、一方そのコーテ
ィングには、０．１〜１重量％、好ましくは０．３〜０
．７重量％の同物質を混入させることができる。

【００２８】本発明による錠剤、糖衣錠、および硬ゼラ
チンカプセルの製造は、それ自体は公知の方法を用いて
これを実行する。

【００２９】本発明の別の一面によれば、感光性の、か
つ選択的に水に対して難溶性の活性成分と、慣用の担体
または佐剤とからなる固形製剤組成物において、前記組
成物に植物性着色剤を混入させたことにより、前記活性
成分が光から保護される耐光性固形製剤組成物が提供さ
れる。

【００３０】本発明の耐光性固形製剤組成物の好適な態
様においては、前記組成物に好適に用いられる感光性か
つ水に対して難溶性の活性成分はもとより、植物性着色
剤についても、既に上記に特定されている。

【００３１】本発明の好適な一面によれば、活性成分と
してニフェジピンを含有する固形製剤組成物、特に軟ゼ
ラチンカプセルが提供される。

【００３２】本発明の更に別の一面によれば、活性成分
としてニフェジピンを含有する軟ゼラチンカプセルであ
って、その充填物またはカプセル壁に植物性着色剤、好
ましくはクロロフィルを０．１〜１０重量％の量で含ま
せたものが提供される。

【００３３】本発明による軟ゼラチンカプセルの活性成
分の光分解を、いわゆる「日照試験」を４時間実施して
調べた。下記の表１に結果を示す。

【００３４】

【表１】

【００３５】米国薬局方第２２版によれば、分解による
ニトロ化合物の量は、２．０重量％を超えてはならず、
ニトロソ化合物の量は、０．５重量％を上回ってはなら
ない。表１のデータから、本発明の方法に従って製造された軟
ゼラチンカプセルに含まれる分解生成物の量が、許容さ
れた量を著しく下回ることは明白である。カプセル壁に
着色剤が混入されておらず、充填液にのみ植物性着色剤
が含まれる軟ゼラチンカプセルの場合でさえ、米国薬局
方第２２版の要件を満たすに足る光保護作用が発揮され
ることは、非常に注目すべきことである。カプセル壁に
は、乳白剤は一切用いられていないのである。

【００３６】本発明の方法によって、適切な光保護作用
が実現できるばかりでなく、植物性着色剤は、特定の担
体（例えば植物油）に対するニフェジピンの溶解度を向
上させもすることが、驚異的にも発見されている。ニフ
ェジピンが植物油にほとんど溶けないことは公知である
。一方、植物油は、ゼラチンカプセル壁に良くなじむこと
から、担体として優れているが、それに対するニフェジ
ピンの溶解度が僅少なことが、その適用の障害となって
いた。次の実験から、植物性着色剤の作用下では、各種
の植物油に対するニフェジピンの溶解度およびその放出
の両者が向上することが証明される。

【００３７】カプセルからの薬剤の放出は、米国薬局方
第２２版に従って回転パドル装置を用い（１分間の回転
数は５０）、蒸留水を溶媒に用いて、３７±０．５℃に
て１５分以内に溶解させてこれを測定した。結果を表２
に要約する。

【００３８】

【表２】

【００３９】米国薬局方第２２版に規定の要件によれば
、ニフェジピンの放出度は、少なくとも８０重量％に達
さなければならない。表２のデータから、溶媒として用
いられた植物油（ユウガオ油、レモン油、オリーブ油）
からのニフェジピンの放出は、この値を著しく上回るこ
とが理解できる。加えて、クロロフィルの存在下では、
ニフェジピンの放出は、基本的には同じ担体を用いるが
植物性着色剤を一切加えなかった場合よりも、はるかに
好成績であることも注目される。植物性着色剤が薬剤の
放出を促進するということは、何びとも予測できなかっ
たことであり、それ故全く驚異的なことである。

【００４０】

【実施例】以下、実施例の説明によって、本発明の明細
を更に明らかにするが、これは本発明の対象範囲の限定
を意図するものではない。

【００４１】実施例１　　下記の組成のカプセル充填液を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ニフェジピン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０
０ポリエチレンオキシド− 　　モノオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　２２．８５レモン油　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１４．６５レシチン　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５７．００クロロフィ
ル（親油性）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２．５０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　─────　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００調製法
：ポリエチレンオキシド−モノオレイン酸ソルビタンを
約７０℃に加温し、ニフェジピンをこれに溶解させる。完全に溶解した時点で、溶液が冷えないうちにレシチン
および親油性クロロフィルをこれに加え、次いで、この
混合液を室温に冷却し、レモン油をこれに加える。必要であれば、プラスチック製のふるい（１２０メッシ
ュ）を用いて溶液を濾過する。

【００４２】実施例２　　下記の組成のカプセル充填液を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ニフェジピン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．８
０ポリエチレンオキシド− 　　モノオレイン酸ソルビタン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８２．５０ユウガオ油　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１１．５０クロロフィル（
親油性）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　３．２０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　─────　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００．００調製法：ポ
リエチレンオキシド−モノオレイン酸ソルビタンを約７
０℃に加温し、ニフェジピンをこれに溶解させる。完全
に溶解した時点で、溶液を約４５℃に冷却し、ユウガオ
油および親油性クロロフィルをこれに加える。必要であ
れば、プラスチック製のふるい（１２０メッシュ）を用
いて溶液を濾過する。

【００４３】実施例３　　下記の組成のカプセル充填液を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ニフェジピン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０
０カーボワックス３００番　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　８８．００レモ
ン油　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．００ク
ロロフィル（親水性）　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５．００　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　─────　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．０
０調製法：カーボワックス３００番を６０℃に加温し、
ニフェジピンをこれに溶解させる。完全に溶解した時点
で、溶液を約２５〜３０℃に冷却し、レモン油および親
水性クロロフィルをこれに加える。必要であれば、プラ
スチック製のふるい（１２０メッシュ）を用いて溶液を
濾過する。

【００４４】実施例４　　下記の組成のカプセル壁を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０
．００グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２７
．００７０％ソルビトール　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０
０蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１７
．００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　─
────　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００．００調製法：蒸留水を約８０℃に加温し
、ソルビトールおよびグリセリンをこれに加える。次い
で、活発に攪拌しつつこの混合液にゼラチンを加え、混
合液が半透明蜂蜜状となるまで、真空中で攪拌を続ける
。公知の方法を用いて、この混合液から、カプセルを機
械的に造成する。

【００４５】実施例５　　下記の組成のカプセル壁を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５
．００グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３６
．３０防腐剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　０．２０クロロフィル（親水性）　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
０蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８
．００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　─
────　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１００．００調製法：蒸留水を約８０℃に加温し
、防腐剤をこれに溶解させる。次いで、グリセリンをこ
れに加え、活発に攪拌しつつ、この混合液にゼラチンを
加える。混合液が半透明蜂蜜状となるまで、真空中で攪
拌を続ける。別にクロロフィルを少量の蒸留水に溶解さ
せ、この水溶液を、６０℃に冷却した上記の混合液に混
合する。公知の方法を用いて、最終混合液からカプセル
を機械的に造成する。

【００４６】実施例６　　下記の組成のカプセル壁を調製する。成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　量（重量
％）ゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５
．００グリセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７
．００ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．００クロ
ロフィル（親水性）　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１．００蒸留水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　１２．００　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　─────　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．
００調製法：蒸留水を約８０℃に加温し、ポリビニルピ
ロリドンをこれに溶解させ、グリセリンをこの溶液に加
える。次いで、活発に攪拌しつつこの混合液にゼラチンを加え
る。混合液が半透明蜂蜜状となるまで、真空中で攪拌を
続ける。別にクロロフィルを少量の蒸留水に溶解させ、
この水溶液を、６０℃に冷却した上記の混合液に混合す
る。公知の方法を用いて、最終混合液からカプセルを機
械的に造成する。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　感光性で、かつ選択的に水に対して難
溶性の活性成分と、慣用の担体または佐剤とからなる固
形製剤組成物において、前記組成物に植物性着色剤を混
入させたことによって、前記活性成分を光から保護した
ことを特徴とする耐光性固形製剤組成物。
【請求項２】　　軟ゼラチンカプセルとして調製された
請求項１記載の耐光性固形製剤組成物。
【請求項３】　　活性成分としてニフェジピンを含有し
、かつ充填液として、また選択的にカプセル状として、
クロロフィルを含有する請求項２記載の耐光性固形製剤
組成物。
【請求項４】　　感光性で、かつ選択的に水に対して難
溶性の活性成分と、慣用の担体または佐剤とからなる固
形製剤組成物の製造に際して、前記組成物に植物性着色
剤を混入させて、前記活性成分を光から保護する段階を
含むことを特徴とする耐光性固形製剤組成物の製造方法
。
【請求項５】　　植物性着色剤として、クロロフィル、
カラメル、サフランイェロー、またはビート根着色剤を
用いる請求項４記載の耐光性固形製剤組成物の製造方法
。
【請求項６】　　クロロフィルを、組成物の全重量に対
して、０．１〜１０重量％の量で用いる請求項４または
５記載の耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項７】　　水に対して難溶性の、または感光性の
活性成分として、ビタミンＤ、好ましくはコレカルシフ
ェロールと、ビタミンＡと、イミダゾリン誘導体、好ま
しくはメチナゾルと、ピペラジン誘導体、好ましくは塩
酸トリポリジンヒドラジンと、麦角およびインドールア
ルカロイド、好ましくはメタンスルホン酸ジヒドロエル
ゴトキシンまたは酒石酸エルゴタミンと、ブチロフェノ
ン誘導体、好ましくはハロペドール、ドロペリドール、
またはベンペリドールと、ニトログリセリンと、ジヒド
ロピリジン誘導体、好ましくはニフェジピン、ニルジピ
ン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニモジピン、ニカ
ルジピン、またはフェノジピンと、同化ステロイド、好
ましくはフェノキシメステロンと、甲状腺ホルモン、好
ましくはレボチロキシンと、葉酸類似代謝拮抗物質、好
ましくはメトトレキサートと、プリン類似代謝拮抗物質
、好ましくはアザチオプリンと、ニトロフラン誘導体、
好ましくはニトロフラントインと、抗腫瘍性メチルヒド
ロキシン、好ましくはプロカルバジンと、コルチコステ
ロイド、好ましくはベタメタゾンと、ニトロプルシドナ
トリウムと、モルヒネ誘導体、好ましくは硫酸モルヒネ
または塩酸パパベリンとカテコールアミン、好ましくは
ドーパミンまたはイソプレナリンと、エストロゲン、好
ましくはヘキソステロールと、スルファジアジンと、ア
ルカロイド、好ましくはコルヒチンと、プロフェン誘導
体、好ましくはケトプロフェンと、抗生物質、好ましく
はマイトマイシンまたはバシトラシンと、三環式抗鬱剤
、好ましくはカルバマゼピンと、フェノチアジン、好ま
しくはヒベルナル（塩酸クロルプロマジン）またはトリ
フロペラジンと、ナイトロジェンマスタードと、塩酸コ
カインと、エチレンジアミン誘導体、好ましくはトリペ
レンナミンと、アミノキノリン誘導体、好ましくはクロ
ロキンとからなる群から選択した化合物を用いる請求項
４ないし６のいずれかに記載の耐光性固形製剤組成物の
製造方法。
【請求項８】　　感光性で、かつ選択的に水に対して難
溶性の活性成分として、ジヒドロピリジン誘導体、ニト
ログリセリン、またはビタミンＡを用いる請求項７記載
の耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項９】　　感光性で、かつ選択的に水に難溶性の
活性成分として、ニフェジピンを用いる請求項８記載の
耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１０】　　固形製剤組成物として、軟ゼラチン
カプセル、錠剤、糖衣錠、あるいは硬ゼラチンカプセル
を調剤する段階を含む請求項４ないし９のいずれかに記
載の耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１１】　　固形製剤組成物として、軟ゼラチン
カプセルを調剤する請求項１０記載の耐光性固形製剤組
成物の製造方法。
【請求項１２】　　活性成分として、ニフェジピンを含
有する軟ゼラチンカプセルの調剤において、充填液また
はカプセル壁に植物性着色剤を、０．１〜１０重量％の
量で混入させる段階を含む請求項９または１１記載の耐
光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１３】　　植物性着色剤として、クロロフィル
を用いる請求項１２記載の耐光性固形製剤組成物の製造
方法。
【請求項１４】　　１〜１０重量％、好ましくは１〜５
重量％、特に好ましくは１〜３．５重量％の親油性クロ
ロフィルを、軟ゼラチンカプセルの充填液に混入させる
段階を含む請求項１１ないし１３のいずれかに記載の耐
光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１５】　　０．５〜１０重量％、好ましくは１
〜７重量％、特に好ましくは１．５〜５重量％の親水性
クロロフィルを軟ゼラチンカプセルの充填液に混入させ
る段階を含む請求項１１ないし１３のいずれかに記載の
耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１６】　　１〜７重量％、好ましくは１．５〜
５重量％のクロロフィル、および慣用の担体および佐剤
、好ましくは植物油および香油、あるいは非イオン系界
面活性剤および調味剤を用いて、軟ゼラチンカプセルの
充填液を調製する請求項１１ないし１５のいずれかに記
載の耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１７】　　０．１〜５重量％、好ましくは０．
２〜３重量％、特に好ましくは０．３〜１．５重量％の
クロロフィルを、カプセル壁に混入させる段階を含む請
求項１２記載の耐光性固形製剤組成物の製造方法。
【請求項１８】　　活性成分として、ニフェジピンを含
有する軟ゼラチンカプセルの調剤において、２〜５重量
％のニフェジピン、植物性着色剤または非イオン系界面
活性剤、および０．５〜１０重量％、好ましくは１〜７
重量％、特に好ましくは１．５〜５重量％のクロロフィ
ルを含有する組成物を、ゼラチン基剤の可塑化剤、好ま
しくはグリセリンまたはソルビトール、および選択的に
防腐剤および選択的に０．１〜５重量％、好ましくは０
．２〜３重量％、特に好ましくは０．３〜１．５重量％
のクロロフィルを包有する壁を有するカプセルに充填す
る段階を含む請求項１１記載の耐光性固形製剤組成物の
製造方法。
【請求項１９】　　２〜５重量％のニフェジピンと、ヒ
マワリ油、ユウガオ油、オリーブ油、およびレモン油か
らなる群から選択された油と、ポリエチレンオキシド−
ソルビタン脂肪酸エステル、好ましくはポリエチレンオ
キシド−モノオレイン酸ソルビタン、またはポリエチレ
ングリコールと、１．５〜３．５重量％のクロロフィル
とを含有する組成物を、グリセリン、および選択的に０
．３〜１．５重量％のクロロフィルを含有するゼラチン
基剤の壁を有するカプセルに充填する段階を含む請求項
１８記載の耐光性固形製剤組成物の製造方法。