NL9101268A - Vaste farmaceutische samenstellingen. - Google Patents
Vaste farmaceutische samenstellingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- chlorophyll
- nifedipine
- capsule
- derivatives
- soft gelatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vaste farmaceutische samenstellingen.
De uitvinding heeft betrekking op vaste farmaceutische samenstellingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Meer in het bijzonder heeft het betrekking op vaste farmaceutische samenstellingen die een lichtgevoelig actief ; ingrediënt bevatten, dat facultatief in water oplosbaar is, en verder met een werkwijze voor de bereiding van dergelijke samenstellingen.
Het is bekend dat de bereiding van farmaceutische samenstellingen die als actief ingrediënt een lichtgevoelige i stof bevatten, gepaard gaat met ernstige moeilijkheden. Onder de invloed van het licht worden ontledingsproducten gevormd die inactief kunnen zijn of zelfs schadelijk vanuit therapeutisch oogpunt. Tegelijkertijd zijn er steeds strengere farma-copeevereisten met betrekking met de hoeveelheid van de ont- ledingsproducten. Het is ook bekend dat actieve ingrediënten die niet gemakkelijk in water oplossen, slechts geformuleerd kunnen worden door het overwinnen van grote moeilijkheden. Enerzijds zijn de spaarzaam in water oplosbare ingrediënten nauwelijks oplosbaar in de dragers en toevoegsels die gebruikt i worden voor de bereiding van farmaceutische samenstellingen en, anderzijds, is door toedoen van de slechte oplosbaarheid in water van het molecuul de vrijmaking van het actieve ingrediënt slechts in geringe mate.
Uit de bovengenoemde feiten volgt dat de formulering ; van lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten in vaste farmaceutische samenstellingen voor geschoolde vakmensen een zware taak is die, tegelijkertijd, een meer en meer dringende vereiste voor de farmaceutische industrie is.
De bovengenoemde problemen treden vooral op bij het maken van farmaceutische preparaten van dihydropyridine-derivaten, die zowel lichtgevoelig zijn als nauwelijks oplosbaar in water. Eén van de meest belangrijke vertegenwoordigers van deze verbindingen is nifedipine [4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-l,4-dihydropyridine], een wijd verbreid gebruikte calciumantagonist, die zeer nuttig is in de behandeling van acute en chronische ischemische hartziekten, hypertensie, cerebrale en perifere circulatiekwalen.
Het is bekend dat nifedipine sterk lichtgevoelig is en niet gemakkelijk in water oplost (Brits octrooischrift nr. 1.362.627). Door de hoge lichtgevoeligheid van het molecuul worden ontledingsproducten, in het bijzonder nitro- en nitrosoderivaten, zeer gemakkelijk gevormd. De toelaatbare maximum hoeveelheid van de ontledingsproducten wordt bepaald door strenge regelgeving in de farmacopee. Zo mag volgens de vereisten uiteengezet in USP XXII de toelaatbare maximum hoeveelheid van de nitroverbinding niet de 2,0 m.% overschrijden, terwijl in het geval van het nitroso-ontledingsproduct deze waarde niet de 0,5 m.% mag overschrijden. Verder lost nifedipine door zijn moeilijke oplosbaarheid in water niet gemakkelijk op in de dragers en hulpstoffen die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen; tegelijkertijd wordt door zijn slechte oplosbaarheid in water het actieve ingrediënt slechts in zeer geringe mate vrijgemaakt waardoor de juiste absorptie wordt gehinderd.
Voorkeursvoorbeelden van de farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten zijn zachte gelatinecapsules, maar de bereiding daarvan geeft aanleiding tot moeilijkheden wegens de lichtgevoeligheid en de geringe wateroplosbaarheid van het actieve ingrediënt. Verscheidene methoden zijn gepubliceerd voor de bereiding van zachte gelatinecapsules van een dergelijke soort. Volgens het Britse octrooischrift nr. 1.362.627 worden één of meer dekkende verbindingen (bijvoorbeeld titaniumdioxyde of calciumcarbonaat) en facultatief een synthetische kleurstof die licht absorbeert in een bepaald golflengtetrajeet (bijvoorbeeld Gelborange, Erythrosin) opgenomen in de gelatineschaal van de capsule. De aanwezigheid van de dekkende verbinding is vereist, terwijl die van de synthetische kleurstof slechts bij voorkeur is. Gekleurde dekkende verbindingen, bijvoorbeeld ijzeroxydepigmenten, geven een esthetisch uiterlijk en kleur aan de capsuleschaal. Dergelijke gekleurde pigmenten worden opgenomen in de gelatine-schaal van de capsule in een hoeveelheid van 2-3 m.% ten einde het gewenste anti-fading effect te verzekeren. De hoeveelheid van de dekkende verbinding kan worden gereduceerd tot ongeveer 0,5-1,5 m.% door het toevoegen van een kleurstof aan de samenstelling, maar de toevoeging daarvan kan niet worden weggelaten. Op zichzelf kunnen synthetische kleurstoffen niet een onfeilbaar anti-fading effect verzekeren, alleen wanneer zij worden toegepast met een dekkende verbinding.
De lichtbescherming die verzekerd wordt door de cap-sulewand, omvat echter ernstige nadelen. Met name wordt het anti-fadingeffect slechts verschaft aan de klaar-voor-het-gebruikcapsule die reeds de vuloplossing bevat welke het actieve ingrediënt bevat. Deze laatstgenoemde is volledig onbeschermd tegen licht gedurende de vervaardigings- en vul-processen; dientengevolge moeten dure en omslachtige voorzorgsmaatregelen die strikte technologische en werkdisciplines vereisen tot stand worden gebracht ter vermijding van de ontleding veroorzaakt door licht (bijvoorbeeld moeten de bewerkingen worden uitgevoerd onder indifferent rood licht enzovoort) . De bescherming van de vuloplossing van het effect van licht is bijzonder belangrijk wanneer de gerede oplossing wordt gefiltreerd. Lichtbescherming moet worden verzekerd gedurende elk van de inkapselende bewerkingen (bijvoorbeeld zwart folie, speciale inrichtingen voor het uitsluiten van licht, lichtfilters enzovoort).
Een verder nadeel van de lichtbescherming verzekerd door de capsulewand is dat het opnemen van de fijn verdeelde vaste dekkende verbinding in de capsulewand een afzonderlijke bewerking en afzonderlijke instrumenten vereist. De fijngepoe-derde dekkende verbinding moet glad gesuspendeerd zijn in de viskeuze gelatinemassa die de capsulewand vormt, hetgeen een langdurig en omslachtig proces is. Gedurende de vervaardi-gingswijze is de mogelijkheid van een toevallige inhomogeni-teit niet uit te sluiten, de gelatinemassa kan bij roeren bellen opnemen, hetgeen leidt tot de vorming van insluitingen, en deze laatstgenoemden kunnen inhomogeniteiten en uitsorteren veroorzaken binnen in de capsulewand.
De gepubliceerde Europese octrooiaanvrage no. 143.857 beschrijft zachte gelatinecapsules die nifedipine bevatten als actief ingrediënt. De capsulewand bestaat uit glycerol, één of meer kleurstoffen die licht absorberen in het gewenste golflengtetrajeet en een dekkende verbinding, terwijl het mengsel dat de vulling van de capsule vormt een oplossing bevat van nifedipine in een organisch oplosmiddel. Een karakteristiek kenmerk van deze octrooiaanvrage is dat de vulling van de capsule nifedipine bevat en polyvinylpyrrolidon (PVP) opgelost in een oplossing van een polyetheralcohol in tetra-hydrofurfurylalcohol, en het bevat in het geheel geen glycerol, welke laatste alleen aanwezig is in de capsulewand. Deze methode heeft ook de hierboven gespecificeerde nadelen. Met name wordt het dekkende middel uitsluitend toegemengd met het materiaal van de capsulewand, dientengevolge is de vulling van de capsule onbeschermd tegen licht gedurende de vervaardiging en vuloperaties, en verder de hierboven aangegeven moeilijkheden die optreden bij het opnemen van de dekkende verbinding in de capsulewand, die eveneens moeten worden overkomen.
Het doel van de onderhavige uitvinding is het uitwerken van een eenvoudige vervaardigingswijze voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen die als actief ingrediënt een lichtgevoelige stof bevatten die facultatief nauwelijks oplosbaar in water is, welke een betrouwbare licht-bescherming verzekert en de nadelen van de tot nog toe bekende processen elimineert.
Het doel van de onderhavige uitvinding is vooral een gemakkelijk uitvoerbaar proces te verschaffen dat een betrouwbare lichtbescherming verzekert, voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen, in het bijzonder zachte gela-tinecapsules, die het lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare nifedipine als actief ingrediënt bevatten.
De uitvinding is gebaseerd op het inzicht dat plantaardige kleurstoffen op zichzelf, dat is zonder de aanwezigheid van dekkende componenten, in staat zijn om de fotolyse van lichtgevoelige actieve ingrediënten te voorkomen.
Dienovereenkomstig is volgens een aspect van de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen omvattende een lichtgevoelig en facultatief nauwelijks in water oplosbaar actief ingrediënt tezamen met conventionele dragers en/of hulpstoffen, die het opnemen van een plantaardige kleurstof in de samenstelling omvat.
Als plantaardige kleurstoffen kunnen bij voorkeur chlorofyl, caramel, saffraangeel of beetwortelkleurstof (Rote Beete, Dragocoo) worden gebruikt. Volgens een voorkeursvorm of realisatie van de werkwijze van de onderhavige uitvinding, wordt chlorofyl, de natuurlijke kleurstof van groene planten, toegepast.
Zowel de lipofiele als de hydrofiele vormen van chlorof yl zijn geschikt voor het tot stand brengen van de werkwijze volgens de uitvinding met het gewenste resultaat. De lipofiele vorm van chlorofyl wordt geëxtraheerd uit brandnetels met een organisch oplosmiddel. De lipofiele vorm van chlorofyl is een donkergroen honingachtig product. Het hydrofiele chlorofyl is een kleurstof van natuurlijke oorsprong, waarin het centrale magnesiumatoom van het molecuul is uitgewisseld voor een koperatoom, en het wateroplosbare natriumzout is verkregen met natriumhydroxyde. Het kaliumzout kan op een analoge manier worden bereid met kaliumhydroxyde. Het hydrofiele chlorofyl is een fijn gedispergeerd groen poeder.
De plantaardige kleurstof kan worden gebruikt in een hoeveelheid van 0,1-10 m.% met betrekking tot de totale massa van het product.
Volgens onze onderzoekingen kunnen de volgende lichtgevoelige verbindingen, die facultatief spaarzaam oplosbaar in water zijn, worden gebruikt als actieve ingrediënten voor de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding: vitaminen D, bij voorkeur colecalciferol; vitamine A; imidazolinederivaten, bij voorkeur methynazol; piperazinederivaten, bij voorkeur tripolydine hydrazine hydrochloryde; ergot en indoolalkaloïden, bij voorkeur dihydro-ergotoxinemethaansulfonaat of ergotaminetartraat; butyrofenonderivaten, bij voorkeur haloperidol, droperidol of benperidol; nitroglycerine; dihydropyridinederivaten, bij voorkeur nifedipine, nirudipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicarbipine of fenodipine; anabole steroïden, bij voorkeur fenoxymesteron; thyroïdehormonen, bij voorkeur levothyroxine; folinezuuranaloongantimetabolieten, bij voorkeur methotrexaat; purine-analoogantimetabolieten, bij voorkeur azathoprine; nitrofuraanderivaten, bij voorkeur nitrofurantoïne; antineoplastische metyIhydroxinen, bij voorkeur procarbazine; corticosteroïden, bij voorkeur betamethason; natriumnitroprusside; morfinederivaten, bij voorkeur morfinesulfaat of papaverinehydrochloride; catecholaminen, bij voorkeur dopamine of isoprena-line; estrogenen, bij voorkeur hexosterol; sulfadiazine; alkaloïden, bij voorkeur colchicine; profeenderivaten, bij voorkeur ketoprofeen; antibiotica, bij voorkeur mitomycine of bacitracine; tricyclische antidepressiva, bij voorkeur carba-mazepine; fenthiazinen, bij voorkeur hibernal of trifluoperazine; mosterdstikstofverbindingen; cocaïnehydrochloride; ethyleendiaminederivaten, bij voorkeur tripelenamine; of aminochinolinederivaten, bij voorkeur chloroquine. Volgens een bijzondere voorkeursuitvindingsvorm van de onderhavige uitvinding wordt een lichtgevoelig dihydropyri-dinederivaat dat nauwelijks oplosbaar is in water zoals vitamine A of nitroglycerine gebruikt als actief ingrediënt.
Volgens een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden dihydropyridinederi-vaten die een wateroplosbaarheid vertonen die niet de 20 g/1 bij 25° C te boven gaan, als actieve ingrediënten gebruikt. Zo bleken nifedipine, niludipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicardipine en felodipine in het bijzonder de voorkeur te hebben als actieve ingrediënten.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen lichtgevoelige en facultatief nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten worden geformuleerd bij voorkeur in zachte gelatinecapsules, tabletten, dragees of harde gelatinecapsules, in het bijzonder in zachte gelatinecapsules.
Wanneer zachte gelatinecapsules worden bereid wordt een plantaardige kleurstof, vooral chlorofyl, opgenomen in de vulling van de capsule. Dientengevolge is de vulling die het lichtgevoelige actieve ingrediënt bevat reeds beschermd tegen licht gedurende de vervaardiging en vulprocessen, en niet alleen nadat deze is opgesloten in de capsules. Op deze manier kunnen dure en omslachtige maatregelen die lichtbescherming verzekeren gedurende het opwerken of het vullen, die het lichtgevoelige actieve ingrediënt aangaan, geëlimineerd worden.
De lipofiele vorm van chlorofyl wordt toegemengd met de vulling in een hoeveelheid van 1-10 m.%, bij voorkeur 1-5 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-3,5 m.%. Het hydrofiele colloïdegehalte van de vulling kan variëren tussen 0,5 en 10 m.%, bij voorkeur 1-7 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-5 m.%. Wanneer nifedipine wordt gebruikt als actief ingrediënt, kan het actieve-ingrediëntgehalte van de vulling variëren tussen 0,5 en 7 m.%, bij voorkeur 1-5 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-3 m.%.
Als een verdere component bevat de vulling ook een oplosmiddel dat geschikt is voor orale toediening en verenigbaar is met het wandmateriaal van de zachte gelatinecapsule. Voor dit doel kunnen de volgende oplosmiddelen worden gebruikt: plantaardige en aromatische oliën (zoals zonnebloemolie, kalebasolie, olijfolie, citroenolie, enzovoort), niet ionogene oppervlakte-actieve middelen [bijvoorbeeld poly(ethyleenoxyde)-sorbitanvetzuuresters, bij voorkeur poly(ethyleenoxyde)-sorbitanmono-oleaat], lecithine of polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld Carbowax 300). De vulling van de capsule kan ook facultatief smaakmakende middelen bevatten (bijvoorbeeld smaakmakers of essentiële oliën).
Wanneer lipofiel chlorofyl wordt gebruikt kan de vulling van de capsule een oplosmiddel bevatten bij voorkeur een poly(ethyleenoxyde)-sorbitanvetzuurester, in het bijzonder poly(ethyleenoxyde)-sorbitanmono-oleaat. Wanneer hydrofiel chlorofyl wordt gebruikt, worden als oplosmiddel bij voorkeur polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld Carbowax 300) gebruikt.
De bereiding van de capsulevulling wordt uitgevoerd met conventionele methoden van de farmaceutische industrie.
Men gaat bij voorkeur te werk door het actieve ingrediënt op te lossen in een oplosmiddel dat verhit is tot de geschikte temperatuur. Het lipofiele of hydrofiele chlorofyl en de andere componenten worden aan deze oplossing toegevoegd, ofwel terwijl deze nog warm is, of na het koelen ervan en indien noodzakelijk wordt de zo verkregen oplossing gefiltreerd over een zeef.
De als hierboven aangegeven bereide vulling, die een plantaardige kleurstof bevat, wordt dan gevuld in de zachte gelatinecapsules. De wand van de capsule kan weekmakers van de gelatinebasis bevatten (bijvoorbeeld glycerine of sorbiet) en een conserveermiddel (bijvoorbeeld Nipagine). Men kan ook te werk gaan door het toevoegen van een plantaardige kleurstof, bij voorkeur chlorofyl, ook aan het materiaal van de capsule-wand. In dit geval is het chlorofylgehalte van de capsulewand 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,2-3 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 0,3-1,5 m.%. De capsulewand kan de hydrofiele vorm van chlorofyl bevatten.
De bereiding van de capsulewand die een plantaardige kleurstof bevat, wordt uitgevoerd als volgt: de weekmaker (bijvoorbeeld glycerol of sorbitol) en de facultatief toegepaste verdere component(en) (bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon of een conserveermiddel) worden opgelost in warm (70-90° C) water en gelatine wordt aan de oplossing toegevoegd. De zo verkregen massa wordt in vacuum behandeld onder continu krachtig roeren totdat een doorschijnende, honingachtige massa is gevormd. Chlorofyl wordt afzonderlijk opgelost in een kleine portie water en dan toegemengd aan de gerede, gekoelde massa.
De inkapseling wordt mechanisch uitgevoerd met methoden die op zichzelf bekend zijn. De tabletten, dragees en harde gelatinecapsules kunnen de volgende gebruikelijke dragers en/of hulpmiddelen bevatten:
Disintegratiemiddelen zoals zetmeel, gewijzigd zetmeel, cellulose, cellulosederivaten, verknoopt PVP (PVPP), natriumalginaat en colloïdaal siliciumdioxyde; bindende materialen zoals gelatine, tragacant, glucosestroop, zetmeel, PVP, cellulosederivaten, polyethyleenglycolen (PEG 1000-5000) en alginaten; smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, stearine-zuur, paraffine, talk, plantaardige of dierlijke vetten, oliën en wassen, siliconen, polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld PEG 1000-5000); dragers en vulstoffen zoals zetmeel, cellu- lose, PVP, PVPP, colloïdale siliciumdioxyde, lactose, magne-siumstearaat, calciumstearaat; verdunningsmiddelen zoals lactose, mannitol, zetmeel, microkristallijne cellulose; kleuren smaakmiddelen en conventionele bekledingen.
De pellet van de hierboven opgesomde vaste farmaceutische samenstellingen kan 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,5-3 m.% bevatten van een plantaardige kleurstof, terwijl de bekleding ervan 0,1-1 m.%, bij voorkeur 0,3-0,7 m.% van dezelfde stof kan bevatten.
De bereiding van de tabletten, dragees en harde gela-tinecapsules volgens de uitvinding wordt uitgevoerd met op zichzelf bekende methoden.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden vaste farmaceutische samenstellingen verschaft die een lichtgevoelig actief ingrediënt bevatten dat facultatief nauwelijks in water oplosbaar is, tezamen met gebruikelijke dragers en/of hulpmiddelen, waarin deze samenstelling een plantaardige kleurstof omvat.
De voorkeursvormen van de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding, de plantaardige kleurstoffen, verder de lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten die bij voorkeur worden gebruikt voor de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding zijn hierboven reeds gespecificeerd.
Volgens een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding worden vaste farmaceutische samenstellingen verschaft, in het bijzonder zachte gelatinecapsules, die nifedipine als actief ingrediënt omvatten.
Volgens nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden zachte gelatinecapsules verschaft die nifedipine als actief bestanddeel bevatten, waarin de vulling en/of de capsulewand een plantaardige kleurstof bevat, bij voorkeur chlorofyl, in èen hoeveelheid van 0,1-10 m.%.
De fotolytische ontleding van het actieve ingrediënt van de zachte gelatinecapsules volgens de onderhavige uitvinding werd onderzocht met de zogenoemde "zonproef" gedurende 4 uur. De resultaten worden gegeven in tabel I.
Tabel I
Fotolytische ontleding
Gebruikt monster Concentratie Concentratie van
Voorbeeld nr. van het actieve de ontledings- ingrediënt aan producten (m.%) het begin (m.%) _nitro nitroso ander
Vuloplossing Voorbeeld 2 98,50 1,00 0,23 0,27
Capsulewand
Voorbeeld 4_
Vuloplossing Voorbeeld 1 98,00 0,90 0,24 0,86
Capsulewand
Voorbeeld 5_
Volgens USP XXII mag de hoeveelheid van het nitro-ontledingsproduct de 2,0 m.% niet overtreffen, terwijl die van de nitrosoverbinding niet meer mag zijn dan 0,5 m.%. Van de gegevens van tabel I kan worden vastgesteld dat de zachte gelatinecapsules bereid volgens de onderhavige uitvinding de ontledingsproducten bevatten in een aanzienlijk lagere hoeveelheid dan de toegestane hoeveelheid. Het is zeer opmerkelijk dat zelfs in het geval van zachte gelatinecapsules die alleen in de vulling een plantaardige kleurstof bevatten, een lichtbescherming wordt verkregen die voldoet aan de vereisten van USP XXII zonder opname van een kleurmiddel in de capsulewand. Aan de andere kant bevat de capsulewand geen enkele dekkende verbinding.
Verrassenderwijs werd gevonden dat niet alleen een goede lichtbescherming kan worden bereikt met de werkwijze volgens de uitvinding, maar dat de plantaardige kleurstoffen de oplosbaarheid van nifedipine in bepaalde dragers (bijvoorbeeld in plantaardige oliën) verbeteren. Het is bekend dat nifedipine nauwelijks oplosbaar is in plantaardige oliën. Tegelijkertijd zijn de laatstgenoemden, dank zij hun verenigbaarheid met de gelatinecapsulewand, uitstekende dragers, maar hun toepasbaarheid is gehinderd door de geringe oplosbaarheid van nifedipine. Het volgende experiment bewijst dat onder effect van plantaardige kleurstoffen zowel de oplosbaarheid van nifedipine in verschillende plantaardige oliën als zijn vrijmaking zijn verbeterd.
De geneesmiddelvrijmaking van de capsules werd bepaald in een roterende peddelapparatuur volgens USP XXII door gebruik te maken van gedestilleerd water als oplossend medium binnen 15 minuten, bij een temperatuur van 37 ± 0,5° C (omwentelingen per minuut = 50) . De resultaten worden gesommeerd in tabel II.
Tabel II
Vrijmaking van het actieve ingrediënt Plantaardige olie Chlorofylgehalte Vrijmaking van het gebruikt als van de vuloplossing actieve ingrediënt oplosmiddel (m.%) uit de capsule binnen 15 minuten (m.%) _(eis; 80%)_
Kalebasolie - 82,30
Kalebasolie 1,5 92,40
Kalebasolie 3,0 97,02
Citroenolie - 90,76
Citroenolie 1,5 95,37
Citroenolie 3,0 100,14
Olijfolie - 86,38
Olijfolie 1,5 90,50
Olijfolie 3,0 96,40
Volgens de vereisten gespecificeerd in USP XXII moet de vrijmakingsgraad van nifedipine tenminste 80% bedragen. Uit de gegevens van tabel II kan blijken dat de vrijmaking van nifedipine uit de plantaardige oliën die als oplosmiddel worden gebruikt (kalebasolie, citroenolie, olijfolie) deze waarde aanzienlijk overtreft. Verder is het opvallend dat in de aanwezigheid van chlorofyl de vrijmaking van nifedipine significant beter is dan in het geval waarin fundamenteel dezelfde drager wordt gebruikt maar zonder enige plantaardige kleurstof. De erkenning dat plantaardige kleurstoffen de geneesmiddelvrijmaking bevorderen kon niet voorzien worden en is derhalve volledig verrassend.
Verdere details van de onderhavige uitvinding kunnen worden aangetroffen in de volgende voorbeelden, zonder beperking van de omvang van de bescherming voor deze voorbeelden. Voorbeeld 1
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid, m.%
Nifedipine 3,00
Poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat 22,85
Citroenolie 14,65
Lecithine 57,00
Chlorofyl (lipofiel) 2.50 100,00
Bereiding: poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat wordt opgewarmd tot ongeveer 70° C en hierin wordt nifedipine opgelost. Wanneer het oplossen is voltooid worden lecithine en lipofiel chlorofyl aan de oplossing toegevoegd terwijl deze nog warm is, dan wordt het mengsel gekoeld tot kamertemperatuur wordt citroenolie er in gebracht. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (porie-grootte: 120 mesh - 125 μη opening).
Voorbeeld 2
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid. m.%
Nifedipine 2,80
Poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat 82,50
Kalebasolie 11,50
Chlorofyl (lipofiel) 3.20 100,00
Bereiding: (poly(ethyleenoxyde) -sorbitan-mono-oleaat wordt opgewarmd tot ca. 70° C en nifedipine wordt er in opgelost. Wanneer het oplossen voltooid is wordt de oplossing afgekoeld tot ca. 45° C en worden er aan toegevoegd de kalebasolie en het lipofiele chlorofyl. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (poriegrootte 120 mesh = 125 μη opening).
Voorbeeld 3
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid, m.%
Nifedipine 4,00
Carbowax 300 88,00
Citroenolie 3,00
Chlorofyl (hydrofiel) 5,00 100,00
Bereiding: Carbowax 300 wordt opgewarmd tot 60° C en daarin wordt nifedipine opgelost. Wanneer het oplossen is voltooid wordt de oplossing gekoeld tot 25-30° C en wordt aan de oplossing hydrofiel chlorophyl en citroenolie toegevoegd. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (poriegrootte: 120 mesh = 125 μπι opening). Voorbeeld 4
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid, m.%
Gelatine 50,00
Glycerine 27,00
Sorbitol 70% 6,00
Gedestilleerd water 17.00 100,00
Bereiding: Water wordt opgewarmd tot 80° C en sorbitol en glycerol worden er aan toegevoegd. Dan wordt gelatine in het mengsel ingebracht onder krachtig roeren en het roeren wordt onder vacuum voortgezet totdat het mengsel is omgezet in doorzichtige, honingachtige massa. Deze laatste wordt bedekt in capsules langs mechanische weg met methoden die op zichzelf bekend zijn.
Voorbeeld 5
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid, m.%
Gelatine 45,00
Glycerine 36,30
Conserveermiddel 0,20
Chlorofyl (hydrofiel) 0,50
Gedestilleerd water 18,00 100,00
Bereiding: water wordt opgewarmd tot 80° C en een conserveermiddel wordt er in opgelost. Dan wordt aan de oplossing glycerol toegevoegd en wordt gelatine er in gebracht onder krachtig roeren. Het roeren wordt onder vacuum voortgezet totdat het mengsel is omgezet in een doorschijnende, honingachtige massa. Chlorofyl wordt dan afzonderlijk opgelost in een klein deel van het water en de waterige oplossing wordt gemengd met de hierboven aangegeven massa gekoeld tot 60° C. Deze laatste wordt omgezet langs mechanische weg in capsules met methoden die op zichzelf bekend zijn.
Voorbeeld 6
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:
Component Hoeveelheid, m.%
Gelatine 45,00
Glycerine 37,00
Polyvinylpyrrolidon 5,00
Chlorofyl (hydrofiel) 1,00
Gedestilleerd water 12,00 100,00
Bereiding: water wordt opgewarmd tot 80° C, polyvinylpyrrolidon wordt er in opgelost en aan de oplossing wordt glycerol toegevoegd. Dan wordt gelatine in het mengsel gebracht onder continu krachtig roeren. De massa wordt onder vacuum geroerd totdat het is omgezet in een doorschijnend, honingachtig product. Chlorofyl wordt afzonderlijk opgelost in een klein gedeelte water, en de waterige oplossing wordt gemengd met de hierboven gespecificeerde massa gekoeld tot 60° C. Deze laatste wordt omgezet in capsules langs mechanische weg met op zichzelf bekende methoden.
Claims (19)
1. Een vaste farmaceutische samenstelling omvattende een lichtgevoelig en facultatief nauwelijks in water oplosbaar ; ingrediënt tezamen met conventionele dragers en/of hulpmiddelen, met het kenmerk, dat in deze samenstelling een plantaardige kleurstof is opgenomen.
2. Een vaste farmaceutische samenstelling volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze is bereid 1 in de vorm van een zachte gelatinecapsule.
3. Zachte gelatinecapsule volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze als actief ingrediënt nifedipine bevat en chlorofyl bevat in de vuloplossing en facultatief in de capsulewand.
4. Werkwijze voor de bereiding van een vaste farmaceutische samenstelling als aangegeven in conclusie 1, met het kenmerk, dat in de samenstelling een plantaardige kleurstof is opgenomen.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat chlorofyl, caramel, saffraangeel of beet-wortelkleurstof als plantaardige kleurstof wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, met het kenmerk, dat chlorofyl wordt gebruikt in een hoeveelheid van 0,1-10 m.%, betrokken op de totale massa van de samenstelling.
7. Werkwijze volgens één der conclusies 4 tot 6, met het kenmerk, dat als nauwelijks in water oplosbaar en/of lichtgevoelig actief ingrediënt een verbinding wordt gebruikt gekozen uit de groep bestaande uit: vitaminen D, bij voorkeur colecalciferol: vitamine A; imidazolinederivaten, bij voorkeur methynazol; piperazinederivaten, bij voorkeur tripolydine hydrazine hydrochloride; ergot en indoolalkaloïden, bij voorkeur dihydro-ergotoxine methaansulfanaat of ergotaminetatraat; butyrofenonderivaten, bij voorkeur haloperidol, droperidol of benperidol: nitroglycerine: dihydropyridinederivaten, bij voorkeur nifedipine, nirudipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicarbipine of fenodipine; anabole steroïden, bij voorkeur fenoxymesteron; thyroïdehormonen, bij voorkeur levothyroxine; folinezuuranaloogantimetabolieten, bij voorkeur methotrexaat; purine-analoogantimetabolieten, bij voorkeur azatho-prine; nitrofuraanderivaten, bij voorkeur nitrofurantoïne; antineoplastische methylhydroxinen, bij voorkeur procarbaz ine; corticosteroïden, bij voorkeur betamethason; natriumnitroprusside; morfinederivaten, bij voorkeur morfinesulfaat of papaverinehydrochloride; catecholeminen, bij voorkeur dopamine of isoprena-line; estrogenen, bij voorkeur hexosterol; sulfadiazine; alkaloïden, bij voorkeur colchicine; profeenderivaten, bij voorkeur ketoprofeen; antibiotica, bij voorkeur mitomycine of bacitracine; tricyclische antidepressiva, bij voorkeur carbamaze-pine; fenthiazinen, bij voorkeur hibernal of trifluoperazine; mosterdstikstofverbindingen; cocaïnehydrochloride; ethyleendiaminederivaten, bij voorkeur tripolenamine; of aminchinolinederivaten, bij voorkeur chloroquine.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat als lichtgevoelig en facultatief nauwelijks in water oplosbaar actief bestanddeel een dihydropyri-dinederivaat wordt gebruikt.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat nifedipine wordt gebruikt als lichtgevoelig en facultatief nauwelijks in water oplosbaar actief ingrediënt .
10. Werkwijze volgens één der conclusies 4 tot 9, met het kenmerk, dat zachte gelatinecapsules, tabletten, dragees of harde gelatinecapsules worden bereid als vaste farmaceutische samenstelling.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met h et kenmerk, dat zachte gelatinecapsules worden bereid als vaste farmaceutische samenstelling.
12. Werkwijze volgens conclusie 9 of 11 voor de bereiding van zachte gelatinecapsules die nifedipine als actief ingrediënt bevatten, met het kenmerk, dat in de vulling en/of in de wand van de capsule een plantaardige kleurstof wordt opgenomen in een hoeveelheid van 0,1-10 m.%.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat chlorofyl als plantaardige kleurstof wordt gebruikt.
14. Werkwijze volgens één der conclusies 11 tot 13, met het kenmerk, dat in de vulling van de zachte gelatinecapsule wordt opgenomen 1-10 m.%, bij voorkeur 1-5 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-3,5 m.% lipofiel chlorofyl.
15. Werkwijze volgens één der conclusies 11 tot 13, met het kenmerk, dat in de vulling van de zachte gelatinecapsule wordt opgenomen 0,5-10 m.%, bij voorkeur 1-7 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-5 m.%, hydrofiel chlorofyl.
16. Werkwijze volgens één der conclusies 11 tot 15, met het kenmerk, dat voor de bereiding van de vulling van de zachte gelatinecapsules 1-7 m.%, bij voorkeur 1,5-5 m.%, chlorofyl en gebruikelijke dragers en hulpmiddelen, bij voorkeur plantaardige en aromatische oliën of niet-iono-gene oppervlakteactieve stoffen en smaakmiddelen, worden gebruikt.
17. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat in de capsulewand wordt opgenomen 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,2-3 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 0,3-1,5 m.% chlorofyl.
18. Werkwijze volgens conclusie 11 voor de bereiding van zachte gelatinecapsules omvattende nifedipine als actief ingrediënt, met het kenmerk, dat een samenstel- ling die 2-5 m.% nifedipine, een plantaardige kleurstof of een niet-ionogene oppervlakteactieve stof en 0,5-10 m.%, bij voorkeur 1-7 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-5 m.% chloro-fyl bevat wordt gevuld in een capsule met een wand die een weekmaker van gelatinebasis, bij voorkeur glycerol of sorbitol bevat en facultatief een conserveermiddel en facultatief 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,2-3 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 0,3-1,5 m.% aan chlorofyl.
19. Werkwijze volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat in een capsule met een wand van een gelatinebasis omvattende glycerol en facultatief 0,3-1,5 m.% chlorofyl wordt gevuld een samenstelling die 2-5 m.% nifedipine bevat, een olie gekozen uit de groep bestaande uit zonnebloemolie, kalebasolie, olijfolie en citroenolie, een poly-(ethyleenoxyde)-sorbitanvetzuurester, bij voorkeur poly(éthy-leenoxyde)-sorbitanmono-oleaat, of polyethyleenglycol en 1,5-3,5% m.% chlorofyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU456490 | 1990-07-20 | ||
| HU904564A HUT59592A (en) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | Process for the preparation of solid medical products |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101268A true NL9101268A (nl) | 1992-02-17 |
Family
ID=10968329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101268A NL9101268A (nl) | 1990-07-20 | 1991-07-19 | Vaste farmaceutische samenstellingen. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04253924A (nl) |
| KR (1) | KR920002162A (nl) |
| BE (1) | BE1006829A3 (nl) |
| CA (1) | CA2047482A1 (nl) |
| CH (1) | CH681960A5 (nl) |
| CY (1) | CY1840A (nl) |
| CZ (1) | CZ280064B6 (nl) |
| DE (1) | DE4124081A1 (nl) |
| DK (1) | DK137591A (nl) |
| ES (1) | ES2039177B1 (nl) |
| FI (1) | FI913493A (nl) |
| FR (1) | FR2664814B1 (nl) |
| GB (1) | GB2246072B (nl) |
| GR (1) | GR1002175B (nl) |
| HU (1) | HUT59592A (nl) |
| IL (1) | IL98894A0 (nl) |
| IT (1) | IT1250681B (nl) |
| NL (1) | NL9101268A (nl) |
| SE (1) | SE9102160L (nl) |
| TW (1) | TW203012B (nl) |
| YU (1) | YU47573B (nl) |
| ZA (1) | ZA915677B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9411115D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Secr Defence | Stabilisation of photosensitive material |
| JPH10506635A (ja) * | 1995-04-24 | 1998-06-30 | ファイザー・インコーポレーテッド | ３−置換−２−オキシンドールの光分解阻止 |
| DE19912623A1 (de) * | 1999-03-20 | 2000-09-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Erhöhung der Stabilität bei Lagerung und/oder Anwendung lichtempfindlicher therapeutischer Systeme oder deren Bestandteile |
| JP3549522B1 (ja) * | 2003-10-24 | 2004-08-04 | 日清ファルマ株式会社 | コエンザイムｑ１０含有カプセル剤 |
| WO2010038771A1 (ja) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | 中外製薬株式会社 | 光安定化された医薬組成物 |
| CA2968861C (en) | 2017-05-30 | 2022-10-11 | University Of Saskatchewan | Topical nifedipine formulations and uses thereof |
| KR200489660Y1 (ko) * | 2018-02-09 | 2019-07-19 | 김순희 | 퍼팅연습기 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55127448A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Gelatin coating |
| JPS6043046B2 (ja) * | 1979-04-24 | 1985-09-26 | パ−ク・デ−ビス・エンド・コンパニ− | ゼラチンカプセル |
| JPS55161863A (en) * | 1979-06-06 | 1980-12-16 | Paaku Deebisu Kk | Colored gelatin capsule |
| ATE33348T1 (de) * | 1983-11-30 | 1988-04-15 | Siegfried Ag | Coronartherapeutikum in form von weichgelatinekapseln. |
| JPS61225109A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-06 | Shiseido Co Ltd | カラメル含有組成物 |
| DE3526546A1 (de) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | Scherer Gmbh R P | Lichtbestaendige opakisierte gelatinekapseln und verfahren zur herstellung derselben |
| DE3532129A1 (de) * | 1985-09-10 | 1987-03-12 | Bayer Ag | Ss-carotin enthaltende gelatine |
| US4689233A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-25 | Siegfried Aktiengesellschaft | Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules |
| EP0272336B1 (de) * | 1986-12-18 | 1991-10-23 | Kurt H. Prof. Dr. Bauer | Gegenüber Lichteinfluss stabilisiertes Nifedipin-Konzentrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JPS63215641A (ja) * | 1987-03-05 | 1988-09-08 | Toyo Jozo Co Ltd | ゼラチン皮膜組成物 |
| JPH01218573A (ja) * | 1988-02-25 | 1989-08-31 | Yoshio Tanaka | ドナリエラ藻体含有固形状食品の製造法 |
-
1990
- 1990-07-20 HU HU904564A patent/HUT59592A/hu unknown
-
1991
- 1991-07-10 SE SE9102160A patent/SE9102160L/ not_active Application Discontinuation
- 1991-07-17 CZ CS912222A patent/CZ280064B6/cs unknown
- 1991-07-17 CH CH2125/91A patent/CH681960A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 KR KR1019910012224A patent/KR920002162A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 ES ES9101701A patent/ES2039177B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 NL NL9101268A patent/NL9101268A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 CA CA002047482A patent/CA2047482A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-19 JP JP3203542A patent/JPH04253924A/ja active Pending
- 1991-07-19 BE BE9100683A patent/BE1006829A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 ZA ZA915677A patent/ZA915677B/xx unknown
- 1991-07-19 YU YU127191A patent/YU47573B/sh unknown
- 1991-07-19 DE DE4124081A patent/DE4124081A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-19 DK DK137591A patent/DK137591A/da not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 TW TW080105605A patent/TW203012B/zh active
- 1991-07-19 IL IL98894A patent/IL98894A0/xx unknown
- 1991-07-19 GB GB9115693A patent/GB2246072B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 IT ITMI912002A patent/IT1250681B/it active IP Right Grant
- 1991-07-19 GR GR910100319A patent/GR1002175B/el unknown
- 1991-07-19 FI FI913493A patent/FI913493A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 FR FR9109183A patent/FR2664814B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184096A patent/CY1840A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI913493A0 (fi) | 1991-07-19 |
| IL98894A0 (en) | 1992-07-15 |
| SE9102160D0 (sv) | 1991-07-10 |
| ITMI912002A1 (it) | 1993-01-19 |
| CZ280064B6 (cs) | 1995-10-18 |
| ZA915677B (en) | 1993-03-31 |
| DK137591A (da) | 1992-01-21 |
| GB2246072B (en) | 1994-06-15 |
| TW203012B (nl) | 1993-04-01 |
| YU47573B (sh) | 1995-10-03 |
| GB2246072A (en) | 1992-01-22 |
| ITMI912002A0 (it) | 1991-07-19 |
| FR2664814A1 (fr) | 1992-01-24 |
| FR2664814B1 (fr) | 1995-05-24 |
| SE9102160L (sv) | 1992-01-21 |
| GB9115693D0 (en) | 1991-09-04 |
| ES2039177A1 (es) | 1993-09-01 |
| DE4124081A1 (de) | 1992-01-23 |
| GR910100319A (el) | 1992-08-26 |
| GR1002175B (en) | 1996-03-07 |
| FI913493A (fi) | 1992-01-21 |
| YU127191A (sh) | 1994-05-10 |
| BE1006829A3 (fr) | 1995-01-03 |
| CY1840A (en) | 1996-03-08 |
| CS222291A3 (en) | 1992-02-19 |
| ES2039177B1 (es) | 1994-03-16 |
| HUT59592A (en) | 1992-06-29 |
| IT1250681B (it) | 1995-04-21 |
| HU904564D0 (en) | 1990-12-28 |
| DK137591D0 (da) | 1991-07-19 |
| JPH04253924A (ja) | 1992-09-09 |
| CA2047482A1 (en) | 1992-01-21 |
| KR920002162A (ko) | 1992-02-28 |
| CH681960A5 (nl) | 1993-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91826B (fi) | Menetelmä kiinteän valmisteen valmistamiseksi, josta aktiivista yhdistettä vapautuu pidennetyn ajanjakson ajan | |
| HU198837B (en) | Process for producing hard gelatine capsule containing chewable composition | |
| NL193267C (nl) | Farmaceutisch preparaat in de vorm van een gelatinecapsule met een vulling die ranitidine-hydrochloride bevat. | |
| DE04801160T1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen mit lercanidipin | |
| US6306896B1 (en) | Pharmaceutically active composition containing artemisinine and/or derivative of artemisinine | |
| NL9101268A (nl) | Vaste farmaceutische samenstellingen. | |
| RU2344810C2 (ru) | Новый состав для мягких желатиновых капсул, содержащих ретиноид | |
| CA2880945C (en) | 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-biphenol soft capsule and method for preparing the same | |
| EP1005346A2 (en) | Solutions containing azasteroids | |
| WO1999026625A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| DE10392718T5 (de) | Pharmazeutische Formulierung in einem Medikamentenfreisetzungssystem und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| EA015440B1 (ru) | Твердая лекарственная форма, содержащая полиморфную форму 1 клопидогрела гидросульфата | |
| EP3854384A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate | |
| RU2053764C1 (ru) | Мягкая желатиновая капсула и способ ее получения | |
| KR100334424B1 (ko) | 니트렌디핀을 투명하게 가용화시킨 연질캅셀제 및 그의 제조방법 | |
| KR20010078703A (ko) | 신규 제약 제제 | |
| TW201822768A (zh) | 含４，５－環氧嗎啡喃衍生物之製劑 | |
| KR100588810B1 (ko) | 글리메피리드를 가용화시켜 투명 내용액으로 함유한연질캅셀제 | |
| CH700941B1 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Malaria. | |
| JPH04356420A (ja) | チアミン・コバルト・クロロフィリン錯化合物含有組成物 | |
| JPH111427A (ja) | ソフトカプセル用基剤 | |
| KR100201907B1 (ko) | 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제 | |
| WO2014033291A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active agent | |
| CA2310407A1 (en) | Formulations comprising dissolved paroxetine | |
| KR20050121497A (ko) | 이트라코나졸의 경구투여용 조성물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |