NL9101268A - FIXED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. - Google Patents
FIXED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A NL 9101268 A NL9101268 A NL 9101268A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- chlorophyll
- nifedipine
- capsule
- derivatives
- soft gelatin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Vaste farmaceutische samenstellingen.Solid pharmaceutical compositions.
De uitvinding heeft betrekking op vaste farmaceutische samenstellingen en een werkwijze voor de bereiding daarvan. Meer in het bijzonder heeft het betrekking op vaste farmaceutische samenstellingen die een lichtgevoelig actief ; ingrediënt bevatten, dat facultatief in water oplosbaar is, en verder met een werkwijze voor de bereiding van dergelijke samenstellingen.The invention relates to solid pharmaceutical compositions and a method for the preparation thereof. More specifically, it relates to solid pharmaceutical compositions that have a photosensitive active; optionally water-soluble ingredient and further with a process for preparing such compositions.
Het is bekend dat de bereiding van farmaceutische samenstellingen die als actief ingrediënt een lichtgevoelige i stof bevatten, gepaard gaat met ernstige moeilijkheden. Onder de invloed van het licht worden ontledingsproducten gevormd die inactief kunnen zijn of zelfs schadelijk vanuit therapeutisch oogpunt. Tegelijkertijd zijn er steeds strengere farma-copeevereisten met betrekking met de hoeveelheid van de ont- ledingsproducten. Het is ook bekend dat actieve ingrediënten die niet gemakkelijk in water oplossen, slechts geformuleerd kunnen worden door het overwinnen van grote moeilijkheden. Enerzijds zijn de spaarzaam in water oplosbare ingrediënten nauwelijks oplosbaar in de dragers en toevoegsels die gebruikt i worden voor de bereiding van farmaceutische samenstellingen en, anderzijds, is door toedoen van de slechte oplosbaarheid in water van het molecuul de vrijmaking van het actieve ingrediënt slechts in geringe mate.It is known that the preparation of pharmaceutical compositions containing an photosensitive substance as active ingredient is associated with serious difficulties. Under the influence of light, decomposition products are formed which can be inactive or even harmful from a therapeutic point of view. At the same time, there are increasingly strict pharmacy requirements regarding the amount of the decomposition products. It is also known that active ingredients that do not dissolve easily in water can only be formulated by overcoming major difficulties. On the one hand, the sparingly water-soluble ingredients are hardly soluble in the carriers and additives used for the preparation of pharmaceutical compositions and, on the other hand, due to the poor water-solubility of the molecule, the release of the active ingredient is only slightly extent.
Uit de bovengenoemde feiten volgt dat de formulering ; van lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten in vaste farmaceutische samenstellingen voor geschoolde vakmensen een zware taak is die, tegelijkertijd, een meer en meer dringende vereiste voor de farmaceutische industrie is.It follows from the above facts that the formulation; of photosensitive and sparingly water-soluble active ingredients in solid pharmaceutical compositions for skilled practitioners is an arduous task which, at the same time, is an increasingly urgent requirement for the pharmaceutical industry.
De bovengenoemde problemen treden vooral op bij het maken van farmaceutische preparaten van dihydropyridine-derivaten, die zowel lichtgevoelig zijn als nauwelijks oplosbaar in water. Eén van de meest belangrijke vertegenwoordigers van deze verbindingen is nifedipine [4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-l,4-dihydropyridine], een wijd verbreid gebruikte calciumantagonist, die zeer nuttig is in de behandeling van acute en chronische ischemische hartziekten, hypertensie, cerebrale en perifere circulatiekwalen.The above-mentioned problems mainly occur in the manufacture of pharmaceutical preparations of dihydropyridine derivatives, which are both photosensitive and sparingly soluble in water. One of the most important representatives of these compounds is nifedipine [4- (2'-nitrophenyl) -2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine], a widely used calcium channel blocker, which is very useful in the treatment of acute and chronic ischemic heart disease, hypertension, cerebral and peripheral circulation disorders.
Het is bekend dat nifedipine sterk lichtgevoelig is en niet gemakkelijk in water oplost (Brits octrooischrift nr. 1.362.627). Door de hoge lichtgevoeligheid van het molecuul worden ontledingsproducten, in het bijzonder nitro- en nitrosoderivaten, zeer gemakkelijk gevormd. De toelaatbare maximum hoeveelheid van de ontledingsproducten wordt bepaald door strenge regelgeving in de farmacopee. Zo mag volgens de vereisten uiteengezet in USP XXII de toelaatbare maximum hoeveelheid van de nitroverbinding niet de 2,0 m.% overschrijden, terwijl in het geval van het nitroso-ontledingsproduct deze waarde niet de 0,5 m.% mag overschrijden. Verder lost nifedipine door zijn moeilijke oplosbaarheid in water niet gemakkelijk op in de dragers en hulpstoffen die gewoonlijk worden toegepast in de farmaceutische industrie voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen; tegelijkertijd wordt door zijn slechte oplosbaarheid in water het actieve ingrediënt slechts in zeer geringe mate vrijgemaakt waardoor de juiste absorptie wordt gehinderd.Nifedipine is known to be highly photosensitive and not readily dissolve in water (British Patent No. 1,362,627). Due to the high photosensitivity of the molecule, decomposition products, in particular nitro and nitroso derivatives, are very easily formed. The permissible maximum amount of the decomposition products is determined by strict regulations in the pharmacopoeia. For example, according to the requirements set forth in USP XXII, the allowable maximum amount of the nitro compound should not exceed 2.0 m.%, While in the case of the nitroso decomposition product, this value should not exceed 0.5 m.%. Furthermore, due to its difficult water solubility, nifedipine does not readily dissolve in the carriers and excipients commonly used in the pharmaceutical industry for the preparation of solid pharmaceutical compositions; at the same time, due to its poor solubility in water, the active ingredient is released only to a very small extent, which hinders proper absorption.
Voorkeursvoorbeelden van de farmaceutische samenstellingen die nifedipine bevatten zijn zachte gelatinecapsules, maar de bereiding daarvan geeft aanleiding tot moeilijkheden wegens de lichtgevoeligheid en de geringe wateroplosbaarheid van het actieve ingrediënt. Verscheidene methoden zijn gepubliceerd voor de bereiding van zachte gelatinecapsules van een dergelijke soort. Volgens het Britse octrooischrift nr. 1.362.627 worden één of meer dekkende verbindingen (bijvoorbeeld titaniumdioxyde of calciumcarbonaat) en facultatief een synthetische kleurstof die licht absorbeert in een bepaald golflengtetrajeet (bijvoorbeeld Gelborange, Erythrosin) opgenomen in de gelatineschaal van de capsule. De aanwezigheid van de dekkende verbinding is vereist, terwijl die van de synthetische kleurstof slechts bij voorkeur is. Gekleurde dekkende verbindingen, bijvoorbeeld ijzeroxydepigmenten, geven een esthetisch uiterlijk en kleur aan de capsuleschaal. Dergelijke gekleurde pigmenten worden opgenomen in de gelatine-schaal van de capsule in een hoeveelheid van 2-3 m.% ten einde het gewenste anti-fading effect te verzekeren. De hoeveelheid van de dekkende verbinding kan worden gereduceerd tot ongeveer 0,5-1,5 m.% door het toevoegen van een kleurstof aan de samenstelling, maar de toevoeging daarvan kan niet worden weggelaten. Op zichzelf kunnen synthetische kleurstoffen niet een onfeilbaar anti-fading effect verzekeren, alleen wanneer zij worden toegepast met een dekkende verbinding.Preferred examples of the pharmaceutical compositions containing nifedipine are soft gelatin capsules, but their preparation presents difficulties due to the photosensitivity and low water solubility of the active ingredient. Several methods have been published for the preparation of soft gelatin capsules of such a kind. According to British Patent No. 1,362,627, one or more opaque compounds (e.g., titanium dioxide or calcium carbonate) and, optionally, a synthetic dye that absorbs light in a given wavelength tetraet (e.g., Gelborange, Erythrosin) are incorporated into the gelatin shell of the capsule. The presence of the cover compound is required, while that of the synthetic dye is only preferred. Colored opaque compounds, for example iron oxide pigments, give an aesthetic appearance and color to the capsule shell. Such colored pigments are incorporated into the gelatin shell of the capsule in an amount of 2-3 m.% To ensure the desired anti-fading effect. The amount of the cover compound can be reduced to about 0.5-1.5 m% by adding a colorant to the composition, but the addition thereof cannot be omitted. Synthetic dyes per se cannot guarantee an infallible anti-fading effect, only when applied with a covering compound.
De lichtbescherming die verzekerd wordt door de cap-sulewand, omvat echter ernstige nadelen. Met name wordt het anti-fadingeffect slechts verschaft aan de klaar-voor-het-gebruikcapsule die reeds de vuloplossing bevat welke het actieve ingrediënt bevat. Deze laatstgenoemde is volledig onbeschermd tegen licht gedurende de vervaardigings- en vul-processen; dientengevolge moeten dure en omslachtige voorzorgsmaatregelen die strikte technologische en werkdisciplines vereisen tot stand worden gebracht ter vermijding van de ontleding veroorzaakt door licht (bijvoorbeeld moeten de bewerkingen worden uitgevoerd onder indifferent rood licht enzovoort) . De bescherming van de vuloplossing van het effect van licht is bijzonder belangrijk wanneer de gerede oplossing wordt gefiltreerd. Lichtbescherming moet worden verzekerd gedurende elk van de inkapselende bewerkingen (bijvoorbeeld zwart folie, speciale inrichtingen voor het uitsluiten van licht, lichtfilters enzovoort).However, the light protection ensured by the cap-sule wall has serious drawbacks. Typically, the anti-fading effect is provided only to the ready-to-use capsule that already contains the fill solution containing the active ingredient. The latter is completely unprotected from light during the manufacturing and filling processes; consequently, expensive and cumbersome precautions requiring strict technological and work disciplines must be put in place to avoid the decomposition caused by light (for example, the operations must be performed under indifferent red light and so on). The protection of the fill solution from the effect of light is particularly important when the finished solution is filtered. Light protection must be ensured during each of the encapsulating operations (e.g. black foil, special light exclusion devices, light filters, etc.).
Een verder nadeel van de lichtbescherming verzekerd door de capsulewand is dat het opnemen van de fijn verdeelde vaste dekkende verbinding in de capsulewand een afzonderlijke bewerking en afzonderlijke instrumenten vereist. De fijngepoe-derde dekkende verbinding moet glad gesuspendeerd zijn in de viskeuze gelatinemassa die de capsulewand vormt, hetgeen een langdurig en omslachtig proces is. Gedurende de vervaardi-gingswijze is de mogelijkheid van een toevallige inhomogeni-teit niet uit te sluiten, de gelatinemassa kan bij roeren bellen opnemen, hetgeen leidt tot de vorming van insluitingen, en deze laatstgenoemden kunnen inhomogeniteiten en uitsorteren veroorzaken binnen in de capsulewand.A further drawback of the light protection ensured by the capsule wall is that the incorporation of the finely divided solid covering compound into the capsule wall requires separate processing and separate instruments. The finely powdered covering compound must be smoothly suspended in the viscous gelatin mass forming the capsule wall, which is a lengthy and cumbersome process. During the manufacturing process, the possibility of accidental inhomogeneity cannot be ruled out, the gelatin mass may absorb bubbles upon stirring, resulting in the formation of inclusions, and the latter may cause inhomogeneities and sorting within the capsule wall.
De gepubliceerde Europese octrooiaanvrage no. 143.857 beschrijft zachte gelatinecapsules die nifedipine bevatten als actief ingrediënt. De capsulewand bestaat uit glycerol, één of meer kleurstoffen die licht absorberen in het gewenste golflengtetrajeet en een dekkende verbinding, terwijl het mengsel dat de vulling van de capsule vormt een oplossing bevat van nifedipine in een organisch oplosmiddel. Een karakteristiek kenmerk van deze octrooiaanvrage is dat de vulling van de capsule nifedipine bevat en polyvinylpyrrolidon (PVP) opgelost in een oplossing van een polyetheralcohol in tetra-hydrofurfurylalcohol, en het bevat in het geheel geen glycerol, welke laatste alleen aanwezig is in de capsulewand. Deze methode heeft ook de hierboven gespecificeerde nadelen. Met name wordt het dekkende middel uitsluitend toegemengd met het materiaal van de capsulewand, dientengevolge is de vulling van de capsule onbeschermd tegen licht gedurende de vervaardiging en vuloperaties, en verder de hierboven aangegeven moeilijkheden die optreden bij het opnemen van de dekkende verbinding in de capsulewand, die eveneens moeten worden overkomen.Published European Patent Application No. 143,857 describes soft gelatin capsules containing nifedipine as an active ingredient. The capsule shell consists of glycerol, one or more dyes that absorb light in the desired wavelength tetraet and a cover compound, while the mixture filling the capsule contains a solution of nifedipine in an organic solvent. A characteristic feature of this patent application is that the capsule filling contains nifedipine and polyvinylpyrrolidone (PVP) dissolved in a solution of a polyether alcohol in tetrahydrofurfuryl alcohol, and it contains no glycerol at all, the latter being present only in the capsule wall. This method also has the drawbacks specified above. In particular, the covering agent is mixed only with the capsule wall material, consequently the filling of the capsule is unprotected from light during manufacturing and filling operations, and further the difficulties noted above when incorporating the covering compound into the capsule wall, which must also be done.
Het doel van de onderhavige uitvinding is het uitwerken van een eenvoudige vervaardigingswijze voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen die als actief ingrediënt een lichtgevoelige stof bevatten die facultatief nauwelijks oplosbaar in water is, welke een betrouwbare licht-bescherming verzekert en de nadelen van de tot nog toe bekende processen elimineert.The object of the present invention is to develop a simple production method for the preparation of solid pharmaceutical compositions containing as active ingredient a photosensitive substance which is optionally sparingly soluble in water, which ensures reliable light protection and the drawbacks of the up to now eliminates known processes.
Het doel van de onderhavige uitvinding is vooral een gemakkelijk uitvoerbaar proces te verschaffen dat een betrouwbare lichtbescherming verzekert, voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen, in het bijzonder zachte gela-tinecapsules, die het lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare nifedipine als actief ingrediënt bevatten.In particular, the object of the present invention is to provide an easily feasible process that ensures reliable light protection for the preparation of solid pharmaceutical compositions, in particular soft gelatin capsules, containing the photosensitive and sparingly water-soluble nifedipine as an active ingredient.
De uitvinding is gebaseerd op het inzicht dat plantaardige kleurstoffen op zichzelf, dat is zonder de aanwezigheid van dekkende componenten, in staat zijn om de fotolyse van lichtgevoelige actieve ingrediënten te voorkomen.The invention is based on the insight that vegetable dyes in themselves, i.e. without the presence of opaque components, are capable of preventing the photolysis of photosensitive active ingredients.
Dienovereenkomstig is volgens een aspect van de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bereiding van vaste farmaceutische samenstellingen omvattende een lichtgevoelig en facultatief nauwelijks in water oplosbaar actief ingrediënt tezamen met conventionele dragers en/of hulpstoffen, die het opnemen van een plantaardige kleurstof in de samenstelling omvat.Accordingly, according to an aspect of the present invention, there has been provided a process for the preparation of solid pharmaceutical compositions comprising a photosensitive and optional sparingly water-soluble active ingredient together with conventional carriers and / or auxiliaries comprising incorporating a vegetable dye into the composition .
Als plantaardige kleurstoffen kunnen bij voorkeur chlorofyl, caramel, saffraangeel of beetwortelkleurstof (Rote Beete, Dragocoo) worden gebruikt. Volgens een voorkeursvorm of realisatie van de werkwijze van de onderhavige uitvinding, wordt chlorofyl, de natuurlijke kleurstof van groene planten, toegepast.As vegetable dyes, it is preferable to use chlorophyll, caramel, saffron yellow or beet root dye (Rote Beete, Dragocoo). According to a preferred form or realization of the method of the present invention, chlorophyll, the natural dye of green plants, is used.
Zowel de lipofiele als de hydrofiele vormen van chlorof yl zijn geschikt voor het tot stand brengen van de werkwijze volgens de uitvinding met het gewenste resultaat. De lipofiele vorm van chlorofyl wordt geëxtraheerd uit brandnetels met een organisch oplosmiddel. De lipofiele vorm van chlorofyl is een donkergroen honingachtig product. Het hydrofiele chlorofyl is een kleurstof van natuurlijke oorsprong, waarin het centrale magnesiumatoom van het molecuul is uitgewisseld voor een koperatoom, en het wateroplosbare natriumzout is verkregen met natriumhydroxyde. Het kaliumzout kan op een analoge manier worden bereid met kaliumhydroxyde. Het hydrofiele chlorofyl is een fijn gedispergeerd groen poeder.Both the lipophilic and hydrophilic forms of chlorophyll are suitable for accomplishing the process of the invention with the desired result. The lipophilic form of chlorophyll is extracted from nettles with an organic solvent. The lipophilic form of chlorophyll is a dark green honey-like product. The hydrophilic chlorophyll is a dye of natural origin, in which the central magnesium atom of the molecule is exchanged for a copper atom, and the water-soluble sodium salt is obtained with sodium hydroxide. The potassium salt can be prepared in an analogous way with potassium hydroxide. The hydrophilic chlorophyll is a finely dispersed green powder.
De plantaardige kleurstof kan worden gebruikt in een hoeveelheid van 0,1-10 m.% met betrekking tot de totale massa van het product.The vegetable dye can be used in an amount of 0.1-10 m.% With respect to the total mass of the product.
Volgens onze onderzoekingen kunnen de volgende lichtgevoelige verbindingen, die facultatief spaarzaam oplosbaar in water zijn, worden gebruikt als actieve ingrediënten voor de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding: vitaminen D, bij voorkeur colecalciferol; vitamine A; imidazolinederivaten, bij voorkeur methynazol; piperazinederivaten, bij voorkeur tripolydine hydrazine hydrochloryde; ergot en indoolalkaloïden, bij voorkeur dihydro-ergotoxinemethaansulfonaat of ergotaminetartraat; butyrofenonderivaten, bij voorkeur haloperidol, droperidol of benperidol; nitroglycerine; dihydropyridinederivaten, bij voorkeur nifedipine, nirudipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicarbipine of fenodipine; anabole steroïden, bij voorkeur fenoxymesteron; thyroïdehormonen, bij voorkeur levothyroxine; folinezuuranaloongantimetabolieten, bij voorkeur methotrexaat; purine-analoogantimetabolieten, bij voorkeur azathoprine; nitrofuraanderivaten, bij voorkeur nitrofurantoïne; antineoplastische metyIhydroxinen, bij voorkeur procarbazine; corticosteroïden, bij voorkeur betamethason; natriumnitroprusside; morfinederivaten, bij voorkeur morfinesulfaat of papaverinehydrochloride; catecholaminen, bij voorkeur dopamine of isoprena-line; estrogenen, bij voorkeur hexosterol; sulfadiazine; alkaloïden, bij voorkeur colchicine; profeenderivaten, bij voorkeur ketoprofeen; antibiotica, bij voorkeur mitomycine of bacitracine; tricyclische antidepressiva, bij voorkeur carba-mazepine; fenthiazinen, bij voorkeur hibernal of trifluoperazine; mosterdstikstofverbindingen; cocaïnehydrochloride; ethyleendiaminederivaten, bij voorkeur tripelenamine; of aminochinolinederivaten, bij voorkeur chloroquine. Volgens een bijzondere voorkeursuitvindingsvorm van de onderhavige uitvinding wordt een lichtgevoelig dihydropyri-dinederivaat dat nauwelijks oplosbaar is in water zoals vitamine A of nitroglycerine gebruikt als actief ingrediënt.In our studies, the following photosensitive compounds, which are optionally sparingly soluble in water, can be used as active ingredients for the solid pharmaceutical compositions of the invention: vitamins D, preferably colecalciferol; vitamin A; imidazoline derivatives, preferably methynazole; piperazine derivatives, preferably tripolydine hydrazine hydrochloryde; ergot and indole alkaloids, preferably dihydroergotoxin methanesulfonate or ergotamine tartrate; butyrophenone derivatives, preferably haloperidol, droperidol or benperidol; nitroglycerin; dihydropyridine derivatives, preferably nifedipine, nirudipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicarbipine or phenodipine; anabolic steroids, preferably phenoxymesterone; thyroid hormones, preferably levothyroxine; folinic acid analogue gan metabolites, preferably methotrexate; purine analog anti-metabolites, preferably azathoprine; nitrofuran derivatives, preferably nitrofurantoin; antineoplastic methylhydroxines, preferably procarbazine; corticosteroids, preferably betamethasone; sodium nitroprusside; morphine derivatives, preferably morphine sulfate or papaverine hydrochloride; catecholamines, preferably dopamine or isoprenaline; estrogens, preferably hexosterol; sulfadiazine; alkaloids, preferably colchicine; propylene derivatives, preferably ketoprofen; antibiotics, preferably mitomycin or bacitracin; tricyclic antidepressants, preferably carba-mazepine; phenthiazines, preferably hibernal or trifluoperazine; mustard nitrogen compounds; cocaine hydrochloride; ethylenediamine derivatives, preferably tripelenamine; or aminoquinoline derivatives, preferably chloroquine. According to a particularly preferred embodiment of the present invention, a photosensitive dihydropyridine derivative sparingly soluble in water such as vitamin A or nitroglycerin is used as the active ingredient.
Volgens een andere bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de onderhavige uitvinding worden dihydropyridinederi-vaten die een wateroplosbaarheid vertonen die niet de 20 g/1 bij 25° C te boven gaan, als actieve ingrediënten gebruikt. Zo bleken nifedipine, niludipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicardipine en felodipine in het bijzonder de voorkeur te hebben als actieve ingrediënten.According to another particularly preferred embodiment of the present invention, dihydropyridine derivatives exhibiting a water solubility not exceeding 20 g / l at 25 ° C are used as active ingredients. For example, nifedipine, niludipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicardipine and felodipine have been found to be particularly preferred as active ingredients.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen lichtgevoelige en facultatief nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten worden geformuleerd bij voorkeur in zachte gelatinecapsules, tabletten, dragees of harde gelatinecapsules, in het bijzonder in zachte gelatinecapsules.According to the method of the present invention, photosensitive and optionally sparingly water-soluble active ingredients may be formulated, preferably in soft gelatin capsules, tablets, dragees or hard gelatin capsules, especially soft gelatin capsules.
Wanneer zachte gelatinecapsules worden bereid wordt een plantaardige kleurstof, vooral chlorofyl, opgenomen in de vulling van de capsule. Dientengevolge is de vulling die het lichtgevoelige actieve ingrediënt bevat reeds beschermd tegen licht gedurende de vervaardiging en vulprocessen, en niet alleen nadat deze is opgesloten in de capsules. Op deze manier kunnen dure en omslachtige maatregelen die lichtbescherming verzekeren gedurende het opwerken of het vullen, die het lichtgevoelige actieve ingrediënt aangaan, geëlimineerd worden.When soft gelatin capsules are prepared, a vegetable dye, especially chlorophyll, is included in the capsule filling. As a result, the fill containing the photosensitive active ingredient is already protected from light during manufacturing and filling processes, and not only after being enclosed in the capsules. In this way, expensive and cumbersome measures that ensure light protection during work-up or filling, which affect the photosensitive active ingredient, can be eliminated.
De lipofiele vorm van chlorofyl wordt toegemengd met de vulling in een hoeveelheid van 1-10 m.%, bij voorkeur 1-5 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-3,5 m.%. Het hydrofiele colloïdegehalte van de vulling kan variëren tussen 0,5 en 10 m.%, bij voorkeur 1-7 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-5 m.%. Wanneer nifedipine wordt gebruikt als actief ingrediënt, kan het actieve-ingrediëntgehalte van de vulling variëren tussen 0,5 en 7 m.%, bij voorkeur 1-5 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 1,5-3 m.%.The lipophilic form of chlorophyll is mixed with the filling in an amount of 1-10 m.%, Preferably 1-5 m.%, Especially preferably 1.5-3.5 m%. The hydrophilic colloid content of the filling can vary between 0.5 and 10 m.%, Preferably 1-7 m.%, Especially preferably 1.5-5 m.%. When nifedipine is used as the active ingredient, the active ingredient content of the filling may vary between 0.5 and 7% by weight, preferably 1-5% by weight, especially preferably 1.5-3% by weight.
Als een verdere component bevat de vulling ook een oplosmiddel dat geschikt is voor orale toediening en verenigbaar is met het wandmateriaal van de zachte gelatinecapsule. Voor dit doel kunnen de volgende oplosmiddelen worden gebruikt: plantaardige en aromatische oliën (zoals zonnebloemolie, kalebasolie, olijfolie, citroenolie, enzovoort), niet ionogene oppervlakte-actieve middelen [bijvoorbeeld poly(ethyleenoxyde)-sorbitanvetzuuresters, bij voorkeur poly(ethyleenoxyde)-sorbitanmono-oleaat], lecithine of polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld Carbowax 300). De vulling van de capsule kan ook facultatief smaakmakende middelen bevatten (bijvoorbeeld smaakmakers of essentiële oliën).As a further component, the filling also contains a solvent suitable for oral administration and compatible with the wall material of the soft gelatin capsule. For this purpose, the following solvents can be used: vegetable and aromatic oils (such as sunflower oil, gourd oil, olive oil, lemon oil, etc.), non-ionic surfactants [for example, poly (ethylene oxide) sorbitan fatty acid esters, preferably poly (ethylene oxide) sorbitan mono oleate], lecithin or polyethylene glycols (e.g. Carbowax 300). The capsule filling may also optionally contain flavoring agents (e.g., flavorings or essential oils).
Wanneer lipofiel chlorofyl wordt gebruikt kan de vulling van de capsule een oplosmiddel bevatten bij voorkeur een poly(ethyleenoxyde)-sorbitanvetzuurester, in het bijzonder poly(ethyleenoxyde)-sorbitanmono-oleaat. Wanneer hydrofiel chlorofyl wordt gebruikt, worden als oplosmiddel bij voorkeur polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld Carbowax 300) gebruikt.When lipophilic chlorophyll is used, the capsule filling may contain a solvent, preferably a poly (ethylene oxide) sorbitan fatty acid ester, in particular poly (ethylene oxide) sorbitan monooleate. When hydrophilic chlorophyll is used, polyethylene glycols (e.g. Carbowax 300) are preferably used as the solvent.
De bereiding van de capsulevulling wordt uitgevoerd met conventionele methoden van de farmaceutische industrie.The preparation of the capsule filling is carried out by conventional methods of the pharmaceutical industry.
Men gaat bij voorkeur te werk door het actieve ingrediënt op te lossen in een oplosmiddel dat verhit is tot de geschikte temperatuur. Het lipofiele of hydrofiele chlorofyl en de andere componenten worden aan deze oplossing toegevoegd, ofwel terwijl deze nog warm is, of na het koelen ervan en indien noodzakelijk wordt de zo verkregen oplossing gefiltreerd over een zeef.It is preferred to proceed by dissolving the active ingredient in a solvent heated to the appropriate temperature. The lipophilic or hydrophilic chlorophyll and the other components are added to this solution, either while it is still warm, or after cooling it, and if necessary, the solution thus obtained is filtered through a sieve.
De als hierboven aangegeven bereide vulling, die een plantaardige kleurstof bevat, wordt dan gevuld in de zachte gelatinecapsules. De wand van de capsule kan weekmakers van de gelatinebasis bevatten (bijvoorbeeld glycerine of sorbiet) en een conserveermiddel (bijvoorbeeld Nipagine). Men kan ook te werk gaan door het toevoegen van een plantaardige kleurstof, bij voorkeur chlorofyl, ook aan het materiaal van de capsule-wand. In dit geval is het chlorofylgehalte van de capsulewand 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,2-3 m.%, in het bijzonder bij voorkeur 0,3-1,5 m.%. De capsulewand kan de hydrofiele vorm van chlorofyl bevatten.The filling prepared as indicated above, which contains a vegetable dye, is then filled into the soft gelatin capsules. The capsule wall may contain plasticizers of the gelatin base (e.g. glycerine or sorbite) and a preservative (e.g. Nipagine). One can also proceed by adding a vegetable dye, preferably chlorophyll, also to the capsule wall material. In this case, the chlorophyll content of the capsule wall is 0.1-5 m%, preferably 0.2-3 m%, especially preferably 0.3-1.5 m%. The capsule wall can contain the hydrophilic form of chlorophyll.
De bereiding van de capsulewand die een plantaardige kleurstof bevat, wordt uitgevoerd als volgt: de weekmaker (bijvoorbeeld glycerol of sorbitol) en de facultatief toegepaste verdere component(en) (bijvoorbeeld polyvinylpyrrolidon of een conserveermiddel) worden opgelost in warm (70-90° C) water en gelatine wordt aan de oplossing toegevoegd. De zo verkregen massa wordt in vacuum behandeld onder continu krachtig roeren totdat een doorschijnende, honingachtige massa is gevormd. Chlorofyl wordt afzonderlijk opgelost in een kleine portie water en dan toegemengd aan de gerede, gekoelde massa.The preparation of the capsule wall containing a vegetable dye is carried out as follows: the plasticizer (e.g. glycerol or sorbitol) and the optionally used further component (s) (e.g. polyvinylpyrrolidone or a preservative) are dissolved in warm (70-90 ° C water and gelatin are added to the solution. The resulting mass is treated in vacuo with continuous vigorous stirring until a translucent honey-like mass is formed. Chlorophyll is dissolved separately in a small portion of water and then added to the finished cooled mass.
De inkapseling wordt mechanisch uitgevoerd met methoden die op zichzelf bekend zijn. De tabletten, dragees en harde gelatinecapsules kunnen de volgende gebruikelijke dragers en/of hulpmiddelen bevatten:Encapsulation is performed mechanically by methods known per se. The tablets, dragées and hard gelatin capsules may contain the following common carriers and / or excipients:
Disintegratiemiddelen zoals zetmeel, gewijzigd zetmeel, cellulose, cellulosederivaten, verknoopt PVP (PVPP), natriumalginaat en colloïdaal siliciumdioxyde; bindende materialen zoals gelatine, tragacant, glucosestroop, zetmeel, PVP, cellulosederivaten, polyethyleenglycolen (PEG 1000-5000) en alginaten; smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, stearine-zuur, paraffine, talk, plantaardige of dierlijke vetten, oliën en wassen, siliconen, polyethyleenglycolen (bijvoorbeeld PEG 1000-5000); dragers en vulstoffen zoals zetmeel, cellu- lose, PVP, PVPP, colloïdale siliciumdioxyde, lactose, magne-siumstearaat, calciumstearaat; verdunningsmiddelen zoals lactose, mannitol, zetmeel, microkristallijne cellulose; kleuren smaakmiddelen en conventionele bekledingen.Disintegrants such as starch, modified starch, cellulose, cellulose derivatives, cross-linked PVP (PVPP), sodium alginate and colloidal silicon dioxide; binding materials such as gelatin, tragacanth, corn syrup, starch, PVP, cellulose derivatives, polyethylene glycols (PEG 1000-5000) and alginates; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, paraffin, talc, vegetable or animal fats, oils and waxes, silicones, polyethylene glycols (e.g. PEG 1000-5000); carriers and fillers such as starch, cellulose, PVP, PVPP, colloidal silicon dioxide, lactose, magnesium stearate, calcium stearate; diluents such as lactose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose; color flavors and conventional coatings.
De pellet van de hierboven opgesomde vaste farmaceutische samenstellingen kan 0,1-5 m.%, bij voorkeur 0,5-3 m.% bevatten van een plantaardige kleurstof, terwijl de bekleding ervan 0,1-1 m.%, bij voorkeur 0,3-0,7 m.% van dezelfde stof kan bevatten.The pellet of the solid pharmaceutical compositions listed above may contain 0.1-5 m.%, Preferably 0.5-3 m.%, Of a vegetable dye, while the coating thereof is 0.1-1 m.%, Preferably 0.3-0.7 m.% Of the same substance.
De bereiding van de tabletten, dragees en harde gela-tinecapsules volgens de uitvinding wordt uitgevoerd met op zichzelf bekende methoden.The preparation of the tablets, dragees and hard gelatin capsules according to the invention is carried out by methods known per se.
Volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden vaste farmaceutische samenstellingen verschaft die een lichtgevoelig actief ingrediënt bevatten dat facultatief nauwelijks in water oplosbaar is, tezamen met gebruikelijke dragers en/of hulpmiddelen, waarin deze samenstelling een plantaardige kleurstof omvat.According to a further aspect of the present invention, there are provided solid pharmaceutical compositions containing a photosensitive active ingredient, optionally sparingly water-soluble, together with conventional carriers and / or auxiliaries, wherein this composition comprises a vegetable dye.
De voorkeursvormen van de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding, de plantaardige kleurstoffen, verder de lichtgevoelige en nauwelijks in water oplosbare actieve ingrediënten die bij voorkeur worden gebruikt voor de vaste farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding zijn hierboven reeds gespecificeerd.The preferred forms of the solid pharmaceutical compositions of the invention, the vegetable dyes, furthermore the photosensitive and sparingly water-soluble active ingredients which are preferably used for the solid pharmaceutical compositions of the invention have already been specified above.
Volgens een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding worden vaste farmaceutische samenstellingen verschaft, in het bijzonder zachte gelatinecapsules, die nifedipine als actief ingrediënt omvatten.In a preferred aspect of the present invention, solid pharmaceutical compositions are provided, especially soft gelatin capsules, which include nifedipine as an active ingredient.
Volgens nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding worden zachte gelatinecapsules verschaft die nifedipine als actief bestanddeel bevatten, waarin de vulling en/of de capsulewand een plantaardige kleurstof bevat, bij voorkeur chlorofyl, in èen hoeveelheid van 0,1-10 m.%.In yet a further aspect of the present invention, there are provided soft gelatin capsules containing nifedipine as the active ingredient, wherein the filling and / or the capsule wall contains a vegetable dye, preferably chlorophyll, in an amount of 0.1-10 m.%.
De fotolytische ontleding van het actieve ingrediënt van de zachte gelatinecapsules volgens de onderhavige uitvinding werd onderzocht met de zogenoemde "zonproef" gedurende 4 uur. De resultaten worden gegeven in tabel I.The photolytic decomposition of the active ingredient of the soft gelatin capsules of the present invention was examined in the so-called "sun test" for 4 hours. The results are shown in Table I.
Tabel ITable I
Fotolytische ontledingPhotolytic decomposition
Gebruikt monster Concentratie Concentratie vanSample used Concentration Concentration of
Voorbeeld nr. van het actieve de ontledings- ingrediënt aan producten (m.%) het begin (m.%) _nitro nitroso anderExample No. of the active decomposition ingredient on products (m.%) The beginning (m.%) _Nitro nitroso other
Vuloplossing Voorbeeld 2 98,50 1,00 0,23 0,27Filling solution Example 2 98.50 1.00 0.23 0.27
CapsulewandCapsule wall
Voorbeeld 4_Example 4_
Vuloplossing Voorbeeld 1 98,00 0,90 0,24 0,86Filling solution Example 1 98.00 0.90 0.24 0.86
CapsulewandCapsule wall
Voorbeeld 5_Example 5_
Volgens USP XXII mag de hoeveelheid van het nitro-ontledingsproduct de 2,0 m.% niet overtreffen, terwijl die van de nitrosoverbinding niet meer mag zijn dan 0,5 m.%. Van de gegevens van tabel I kan worden vastgesteld dat de zachte gelatinecapsules bereid volgens de onderhavige uitvinding de ontledingsproducten bevatten in een aanzienlijk lagere hoeveelheid dan de toegestane hoeveelheid. Het is zeer opmerkelijk dat zelfs in het geval van zachte gelatinecapsules die alleen in de vulling een plantaardige kleurstof bevatten, een lichtbescherming wordt verkregen die voldoet aan de vereisten van USP XXII zonder opname van een kleurmiddel in de capsulewand. Aan de andere kant bevat de capsulewand geen enkele dekkende verbinding.According to USP XXII, the amount of the nitro decomposition product should not exceed 2.0 m.%, While that of the nitroso compound should not exceed 0.5 m.%. From the data of Table I, it can be determined that the soft gelatin capsules prepared according to the present invention contain the decomposition products in a significantly lower amount than the allowable amount. It is very remarkable that even in the case of soft gelatin capsules containing only a vegetable dye in the filling, a light protection satisfying the requirements of USP XXII is obtained without incorporation of a colorant into the capsule wall. On the other hand, the capsule wall does not contain any covering compound.
Verrassenderwijs werd gevonden dat niet alleen een goede lichtbescherming kan worden bereikt met de werkwijze volgens de uitvinding, maar dat de plantaardige kleurstoffen de oplosbaarheid van nifedipine in bepaalde dragers (bijvoorbeeld in plantaardige oliën) verbeteren. Het is bekend dat nifedipine nauwelijks oplosbaar is in plantaardige oliën. Tegelijkertijd zijn de laatstgenoemden, dank zij hun verenigbaarheid met de gelatinecapsulewand, uitstekende dragers, maar hun toepasbaarheid is gehinderd door de geringe oplosbaarheid van nifedipine. Het volgende experiment bewijst dat onder effect van plantaardige kleurstoffen zowel de oplosbaarheid van nifedipine in verschillende plantaardige oliën als zijn vrijmaking zijn verbeterd.Surprisingly, it has been found that not only good light protection can be achieved with the method of the invention, but that the vegetable dyes improve the solubility of nifedipine in certain carriers (e.g. in vegetable oils). Nifedipine is known to be hardly soluble in vegetable oils. At the same time, due to their compatibility with the gelatin capsule wall, the latter are excellent carriers, but their applicability has been hampered by the low solubility of nifedipine. The following experiment proves that under the effect of vegetable dyes, both the solubility of nifedipine in various vegetable oils and its release are improved.
De geneesmiddelvrijmaking van de capsules werd bepaald in een roterende peddelapparatuur volgens USP XXII door gebruik te maken van gedestilleerd water als oplossend medium binnen 15 minuten, bij een temperatuur van 37 ± 0,5° C (omwentelingen per minuut = 50) . De resultaten worden gesommeerd in tabel II.Drug release of the capsules was determined in a rotary paddle equipment according to USP XXII using distilled water as the dissolving medium within 15 minutes, at a temperature of 37 ± 0.5 ° C (revolutions per minute = 50). The results are summed in Table II.
Tabel IITable II
Vrijmaking van het actieve ingrediënt Plantaardige olie Chlorofylgehalte Vrijmaking van het gebruikt als van de vuloplossing actieve ingrediënt oplosmiddel (m.%) uit de capsule binnen 15 minuten (m.%) _(eis; 80%)_Release of the active ingredient Vegetable oil Chlorophyll content Release of the active ingredient solvent used as the filling solution (m.%) From the capsule within 15 minutes (m.%) _ (Requirement; 80%) _
Kalebasolie - 82,30Gourd oil - 82.30
Kalebasolie 1,5 92,40Gourd oil 1.5 92.40
Kalebasolie 3,0 97,02Gourd oil 3.0 97.02
Citroenolie - 90,76Lemon oil - 90.76
Citroenolie 1,5 95,37Lemon oil 1.5 95.37
Citroenolie 3,0 100,14Lemon oil 3.0 100.14
Olijfolie - 86,38Olive oil - 86.38
Olijfolie 1,5 90,50Olive oil 1.5 90.50
Olijfolie 3,0 96,40Olive oil 3.0 96.40
Volgens de vereisten gespecificeerd in USP XXII moet de vrijmakingsgraad van nifedipine tenminste 80% bedragen. Uit de gegevens van tabel II kan blijken dat de vrijmaking van nifedipine uit de plantaardige oliën die als oplosmiddel worden gebruikt (kalebasolie, citroenolie, olijfolie) deze waarde aanzienlijk overtreft. Verder is het opvallend dat in de aanwezigheid van chlorofyl de vrijmaking van nifedipine significant beter is dan in het geval waarin fundamenteel dezelfde drager wordt gebruikt maar zonder enige plantaardige kleurstof. De erkenning dat plantaardige kleurstoffen de geneesmiddelvrijmaking bevorderen kon niet voorzien worden en is derhalve volledig verrassend.According to the requirements specified in USP XXII, the release rate of nifedipine should be at least 80%. The data in Table II may show that the release of nifedipine from the vegetable oils used as solvents (gourd oil, lemon oil, olive oil) significantly exceeds this value. Furthermore, it is striking that in the presence of chlorophyll the release of nifedipine is significantly better than in the case where basically the same carrier is used but without any vegetable dye. The recognition that vegetable dyes promote drug release could not be foreseen and is therefore completely surprising.
Verdere details van de onderhavige uitvinding kunnen worden aangetroffen in de volgende voorbeelden, zonder beperking van de omvang van de bescherming voor deze voorbeelden. Voorbeeld 1Further details of the present invention can be found in the following examples, without limiting the scope of protection for these examples. Example 1
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule filling is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid, m.%Component Quantity, m.%
Nifedipine 3,00Nifedipine 3.00
Poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat 22,85Poly (ethylene oxide) sorbitan monooleate 22.85
Citroenolie 14,65Lemon oil 14.65
Lecithine 57,00Lecithin 57.00
Chlorofyl (lipofiel) 2.50 100,00Chlorophyll (lipophilic) 2.50 100.00
Bereiding: poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat wordt opgewarmd tot ongeveer 70° C en hierin wordt nifedipine opgelost. Wanneer het oplossen is voltooid worden lecithine en lipofiel chlorofyl aan de oplossing toegevoegd terwijl deze nog warm is, dan wordt het mengsel gekoeld tot kamertemperatuur wordt citroenolie er in gebracht. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (porie-grootte: 120 mesh - 125 μη opening).Preparation: Poly (ethylene oxide) sorbitan monooleate is heated to about 70 ° C and nifedipine is dissolved in it. When dissolution is complete, lecithin and lipophilic chlorophyll are added to the solution while it is still warm, then the mixture is cooled to room temperature and lemon oil is introduced. If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size: 120 mesh - 125 μη opening).
Voorbeeld 2Example 2
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule filling is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid. m.%Component Quantity. m.%
Nifedipine 2,80Nifedipine 2.80
Poly(ethyleenoxyde)-sorbitan-mono-oleaat 82,50Poly (ethylene oxide) sorbitan mono-oleate 82.50
Kalebasolie 11,50Gourd oil 11.50
Chlorofyl (lipofiel) 3.20 100,00Chlorophyll (lipophilic) 3.20 100.00
Bereiding: (poly(ethyleenoxyde) -sorbitan-mono-oleaat wordt opgewarmd tot ca. 70° C en nifedipine wordt er in opgelost. Wanneer het oplossen voltooid is wordt de oplossing afgekoeld tot ca. 45° C en worden er aan toegevoegd de kalebasolie en het lipofiele chlorofyl. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (poriegrootte 120 mesh = 125 μη opening).Preparation: (poly (ethylene oxide) sorbitan monooleate is heated to about 70 ° C and nifedipine is dissolved in. When the dissolution is complete, the solution is cooled to about 45 ° C and the gourd oil is added to it. and the lipophilic chlorophyll. If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size 120 mesh = 125 μη opening).
Voorbeeld 3Example 3
Een capsulevulling wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule filling is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid, m.%Component Quantity, m.%
Nifedipine 4,00Nifedipine 4.00
Carbowax 300 88,00Carbowax 300 88.00
Citroenolie 3,00Lemon oil 3.00
Chlorofyl (hydrofiel) 5,00 100,00Chlorophyll (hydrophilic) 5.00 100.00
Bereiding: Carbowax 300 wordt opgewarmd tot 60° C en daarin wordt nifedipine opgelost. Wanneer het oplossen is voltooid wordt de oplossing gekoeld tot 25-30° C en wordt aan de oplossing hydrofiel chlorophyl en citroenolie toegevoegd. Indien noodzakelijk wordt de oplossing gefiltreerd door een kunststof zeef (poriegrootte: 120 mesh = 125 μπι opening). Voorbeeld 4Preparation: Carbowax 300 is heated to 60 ° C and nifedipine is dissolved in it. When the dissolution is complete, the solution is cooled to 25-30 ° C and hydrophilic chlorophyll and lemon oil are added to the solution. If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size: 120 mesh = 125 μπι opening). Example 4
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule wall is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid, m.%Component Quantity, m.%
Gelatine 50,00Gelatin 50.00
Glycerine 27,00Glycerin 27.00
Sorbitol 70% 6,00Sorbitol 70% 6.00
Gedestilleerd water 17.00 100,00Distilled water 17.00 100.00
Bereiding: Water wordt opgewarmd tot 80° C en sorbitol en glycerol worden er aan toegevoegd. Dan wordt gelatine in het mengsel ingebracht onder krachtig roeren en het roeren wordt onder vacuum voortgezet totdat het mengsel is omgezet in doorzichtige, honingachtige massa. Deze laatste wordt bedekt in capsules langs mechanische weg met methoden die op zichzelf bekend zijn.Preparation: Water is heated to 80 ° C and sorbitol and glycerol are added to it. Gelatin is then introduced into the mixture with vigorous stirring and stirring is continued under vacuum until the mixture is converted into a transparent honey-like mass. The latter is covered in capsules by mechanical means by methods known per se.
Voorbeeld 5Example 5
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule wall is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid, m.%Component Quantity, m.%
Gelatine 45,00Gelatin 45.00
Glycerine 36,30Glycerin 36.30
Conserveermiddel 0,20Preservative 0.20
Chlorofyl (hydrofiel) 0,50Chlorophyll (hydrophilic) 0.50
Gedestilleerd water 18,00 100,00Distilled water 18.00 100.00
Bereiding: water wordt opgewarmd tot 80° C en een conserveermiddel wordt er in opgelost. Dan wordt aan de oplossing glycerol toegevoegd en wordt gelatine er in gebracht onder krachtig roeren. Het roeren wordt onder vacuum voortgezet totdat het mengsel is omgezet in een doorschijnende, honingachtige massa. Chlorofyl wordt dan afzonderlijk opgelost in een klein deel van het water en de waterige oplossing wordt gemengd met de hierboven aangegeven massa gekoeld tot 60° C. Deze laatste wordt omgezet langs mechanische weg in capsules met methoden die op zichzelf bekend zijn.Preparation: water is heated to 80 ° C and a preservative is dissolved in it. Then glycerol is added to the solution and gelatin is introduced with vigorous stirring. Stirring is continued under vacuum until the mixture is converted into a translucent honey-like mass. Chlorophyll is then individually dissolved in a small portion of the water and the aqueous solution is mixed with the above mass cooled to 60 ° C. The latter is converted mechanically into capsules by methods known per se.
Voorbeeld 6Example 6
Een capsulewand wordt bereid met de volgende samenstelling:A capsule wall is prepared with the following composition:
Component Hoeveelheid, m.%Component Quantity, m.%
Gelatine 45,00Gelatin 45.00
Glycerine 37,00Glycerin 37.00
Polyvinylpyrrolidon 5,00Polyvinylpyrrolidone 5.00
Chlorofyl (hydrofiel) 1,00Chlorophyll (hydrophilic) 1.00
Gedestilleerd water 12,00 100,00Distilled water 12.00 100.00
Bereiding: water wordt opgewarmd tot 80° C, polyvinylpyrrolidon wordt er in opgelost en aan de oplossing wordt glycerol toegevoegd. Dan wordt gelatine in het mengsel gebracht onder continu krachtig roeren. De massa wordt onder vacuum geroerd totdat het is omgezet in een doorschijnend, honingachtig product. Chlorofyl wordt afzonderlijk opgelost in een klein gedeelte water, en de waterige oplossing wordt gemengd met de hierboven gespecificeerde massa gekoeld tot 60° C. Deze laatste wordt omgezet in capsules langs mechanische weg met op zichzelf bekende methoden.Preparation: water is heated to 80 ° C, polyvinylpyrrolidone is dissolved in it and glycerol is added to the solution. Then gelatin is added to the mixture with continuous vigorous stirring. The mass is stirred under vacuum until it is converted into a translucent honey-like product. Chlorophyll is dissolved separately in a small portion of water, and the aqueous solution is mixed with the mass specified above cooled to 60 ° C. The latter is converted into capsules by mechanical means by methods known per se.
Claims (19)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU456490 | 1990-07-20 | ||
| HU904564A HUT59592A (en) | 1990-07-20 | 1990-07-20 | Process for the preparation of solid medical products |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9101268A true NL9101268A (en) | 1992-02-17 |
Family
ID=10968329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9101268A NL9101268A (en) | 1990-07-20 | 1991-07-19 | FIXED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH04253924A (en) |
| KR (1) | KR920002162A (en) |
| BE (1) | BE1006829A3 (en) |
| CA (1) | CA2047482A1 (en) |
| CH (1) | CH681960A5 (en) |
| CY (1) | CY1840A (en) |
| CZ (1) | CZ280064B6 (en) |
| DE (1) | DE4124081A1 (en) |
| DK (1) | DK137591A (en) |
| ES (1) | ES2039177B1 (en) |
| FI (1) | FI913493A (en) |
| FR (1) | FR2664814B1 (en) |
| GB (1) | GB2246072B (en) |
| GR (1) | GR1002175B (en) |
| HU (1) | HUT59592A (en) |
| IL (1) | IL98894A0 (en) |
| IT (1) | IT1250681B (en) |
| NL (1) | NL9101268A (en) |
| SE (1) | SE9102160L (en) |
| TW (1) | TW203012B (en) |
| YU (1) | YU47573B (en) |
| ZA (1) | ZA915677B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9411115D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Secr Defence | Stabilisation of photosensitive material |
| SK51296A3 (en) * | 1995-04-24 | 1997-04-09 | Pfizer | Inhibiting photodecomposition of 3-substituted-2-oxindol-1- -carboxamides, a tablet and a capsule |
| DE19912623A1 (en) * | 1999-03-20 | 2000-09-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Process for increasing the stability when storing and / or using light-sensitive therapeutic systems or their components |
| JP3549522B1 (en) * | 2003-10-24 | 2004-08-04 | 日清ファルマ株式会社 | Coenzyme Q10-containing capsule |
| JP5683957B2 (en) | 2008-09-30 | 2015-03-11 | 電気化学工業株式会社 | Photo-stabilized pharmaceutical composition |
| CA2968861C (en) | 2017-05-30 | 2022-10-11 | University Of Saskatchewan | Topical nifedipine formulations and uses thereof |
| KR200489660Y1 (en) * | 2018-02-09 | 2019-07-19 | 김순희 | Putting Exerciser |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55127448A (en) * | 1979-03-23 | 1980-10-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Gelatin coating |
| JPS6043046B2 (en) * | 1979-04-24 | 1985-09-26 | パ−ク・デ−ビス・エンド・コンパニ− | gelatin capsules |
| JPS55161863A (en) * | 1979-06-06 | 1980-12-16 | Paaku Deebisu Kk | Colored gelatin capsule |
| DE3376198D1 (en) * | 1983-11-30 | 1988-05-11 | Siegfried Ag | Therapeutic coronary composition in the form of soft gelatine capsules |
| JPS61225109A (en) * | 1985-03-29 | 1986-10-06 | Shiseido Co Ltd | Caramel-containing composition |
| DE3526546A1 (en) * | 1985-07-25 | 1987-01-29 | Scherer Gmbh R P | LIGHT-RESISTANT OPAKED GELATINE CAPSULES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
| DE3532129A1 (en) * | 1985-09-10 | 1987-03-12 | Bayer Ag | GELATINE CONTAINING SS CAROTINE |
| US4689233A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-25 | Siegfried Aktiengesellschaft | Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules |
| DE3682208D1 (en) * | 1986-12-18 | 1991-11-28 | Kurt Heinz Bauer | STABILIZED NIFEDIPINE CONCENTRATE AGAINST THE INFLUENCE OF LIGHT AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF. |
| JPS63215641A (en) * | 1987-03-05 | 1988-09-08 | Toyo Jozo Co Ltd | Gelatin film composition |
| JPH01218573A (en) * | 1988-02-25 | 1989-08-31 | Yoshio Tanaka | Dunaliella algae-containing solid food and production thereof |
-
1990
- 1990-07-20 HU HU904564A patent/HUT59592A/en unknown
-
1991
- 1991-07-10 SE SE9102160A patent/SE9102160L/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-17 CH CH2125/91A patent/CH681960A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 CZ CS912222A patent/CZ280064B6/en unknown
- 1991-07-18 KR KR1019910012224A patent/KR920002162A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 JP JP3203542A patent/JPH04253924A/en active Pending
- 1991-07-19 ZA ZA915677A patent/ZA915677B/en unknown
- 1991-07-19 GR GR910100319A patent/GR1002175B/en unknown
- 1991-07-19 FR FR9109183A patent/FR2664814B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 IL IL98894A patent/IL98894A0/en unknown
- 1991-07-19 FI FI913493A patent/FI913493A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 GB GB9115693A patent/GB2246072B/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 NL NL9101268A patent/NL9101268A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 DK DK137591A patent/DK137591A/en not_active Application Discontinuation
- 1991-07-19 DE DE4124081A patent/DE4124081A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-19 ES ES9101701A patent/ES2039177B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-19 CA CA002047482A patent/CA2047482A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-19 IT ITMI912002A patent/IT1250681B/en active IP Right Grant
- 1991-07-19 TW TW080105605A patent/TW203012B/zh active
- 1991-07-19 BE BE9100683A patent/BE1006829A3/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 YU YU127191A patent/YU47573B/en unknown
-
1996
- 1996-03-08 CY CY184096A patent/CY1840A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1840A (en) | 1996-03-08 |
| FR2664814B1 (en) | 1995-05-24 |
| DE4124081A1 (en) | 1992-01-23 |
| FI913493A (en) | 1992-01-21 |
| CA2047482A1 (en) | 1992-01-21 |
| DK137591A (en) | 1992-01-21 |
| SE9102160L (en) | 1992-01-21 |
| GB9115693D0 (en) | 1991-09-04 |
| CH681960A5 (en) | 1993-06-30 |
| YU127191A (en) | 1994-05-10 |
| SE9102160D0 (en) | 1991-07-10 |
| CS222291A3 (en) | 1992-02-19 |
| GR1002175B (en) | 1996-03-07 |
| KR920002162A (en) | 1992-02-28 |
| ITMI912002A0 (en) | 1991-07-19 |
| DK137591D0 (en) | 1991-07-19 |
| GR910100319A (en) | 1992-08-26 |
| GB2246072B (en) | 1994-06-15 |
| ES2039177B1 (en) | 1994-03-16 |
| FR2664814A1 (en) | 1992-01-24 |
| YU47573B (en) | 1995-10-03 |
| ITMI912002A1 (en) | 1993-01-19 |
| ZA915677B (en) | 1993-03-31 |
| CZ280064B6 (en) | 1995-10-18 |
| IT1250681B (en) | 1995-04-21 |
| HU904564D0 (en) | 1990-12-28 |
| ES2039177A1 (en) | 1993-09-01 |
| TW203012B (en) | 1993-04-01 |
| BE1006829A3 (en) | 1995-01-03 |
| IL98894A0 (en) | 1992-07-15 |
| GB2246072A (en) | 1992-01-22 |
| JPH04253924A (en) | 1992-09-09 |
| FI913493A0 (en) | 1991-07-19 |
| HUT59592A (en) | 1992-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91826B (en) | A process for preparing a solid preparation from which the active compound is released over an extended period of time | |
| EP0710103B1 (en) | Pharmaceutical compositions for hardly soluble active substances | |
| DE60034044T2 (en) | IBUPROFINED WEICHGELATINE CAPSULES | |
| HU198837B (en) | Process for producing hard gelatine capsule containing chewable composition | |
| NL193267C (en) | Pharmaceutical preparation in the form of a gelatin capsule with a filling containing ranitidine hydrochloride. | |
| US6306896B1 (en) | Pharmaceutically active composition containing artemisinine and/or derivative of artemisinine | |
| JPH11512115A (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| DE69421366T2 (en) | Medicines containing staurosporine derivatives and polyalkylene glycol glycerides | |
| NL9101268A (en) | FIXED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS. | |
| RU2344810C2 (en) | New composition for soft gelatin retinoid-containing capsules | |
| CA2880945C (en) | 2,2',6,6'-tetraisopropyl-4,4'-biphenol soft capsule and method for preparing the same | |
| EP1005346A2 (en) | Solutions containing azasteroids | |
| DE10392718T5 (en) | A pharmaceutical formulation in a drug delivery system and method of making the same | |
| EA015440B1 (en) | Solid dosage form containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph form 1 | |
| EP3854384A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising abiraterone acetate | |
| RU2053764C1 (en) | Soft gelatin capsule and method for its production | |
| KR20010078703A (en) | New Pharmaceutical Formulation | |
| TW201822768A (en) | Preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative having excellent lightfastness and oxidation resistance to have excellent preservation stability | |
| CH700941B1 (en) | A pharmaceutical composition for the treatment of malaria. | |
| JPH04356420A (en) | Thiamine-cobalt-chlorophyllin complex compound-containing composition | |
| JPH111427A (en) | Base material for soft capsule | |
| US20230364117A1 (en) | Brain health supplements | |
| JP2000169367A (en) | Solid pharmaceutical preparation for internal use containing mequitazine | |
| KR20040028865A (en) | Soft capsule containing transparent solubilized glimepiride solution as core ingredient | |
| CZ20001526A3 (en) | Pharmaceutically active formulation containing artemisinin and/or artemisinin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |