CZ211594A3 - Process for preparing derivatives of gamma-mercaptocarboxylic acid - Google Patents

Description

<5 ’·' Způsob přípravy derivátů kysel iny mgp&aptokgrboxy loué tlhlast techniky

CP CO 2 O

Ξ 7 í> o σ < 5

TT

karboxylové
7——-	Λ o____ 0	—-cn-
f	ux	rc
LO - r-·	0

Předložený vynález se týká způsobu výroby—decivátíLky sel lny 7^-rnerkaptokarboxylové z γ'-laktonQ- Vynález se také týká nových β-substltuovaných /-thiolaktonů jako meziprodukty.

Dosavadní stav techniky

Kyseliny /-merkaptokarboxylove a jejich deriváty jako estery a amidy Jsou meziprodukty, například pro syntézu leukotrleno· +.

vých antagonistú (EP-ft 0 480 717).

Známé způsoby výroby derivátů kyseliny Z-merkaptokarboxylové vycházejí například z odpovídajících derivátů kyseliny Z^-halogenkarboxylové. jejichž atomy halogenu jsou vyměněny nukleofilní substitucí s anorganickými sulfidy, popřípadě hydrogensulfidy za thioskupinu- Místo halogensloučen 1n lze použít estery sulfonových kyselin odpovídající hydroxykarboxylové kyseliny. Například lze použít mesyláty nebo tosylátý. které, lze přeměnit také s organickými sloučeninami síry, jako například s thiokarboxylovýml kyselinami, popřípadě s jejich solemi, na merkaptósloučen iny.

Všechny tyto způsoby jsou nevýhodné v tom, že se nejdříve musí zavést pomocný substituent Chalogeriid. sulfonát), který ί , se pak zase odštěpí a nakonec se musí odstarnit jako odpad.

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je tedy poskytnout způsob výroby 'Z-merkaptokarboxylových kyselin a jejích derivátů, který vychází z lehce dostupných sloučenin a při kterém vzniká málo odpadu.

Tento úkol se řeší podle vynálezu podle nároku 1.

Podstata způsobu spočívá v tom, že se na snadno dostupné y-laktony obecného vzorce ÍI

t.l.

II.

'í'í‘ ř· ,

kde R¹ a R² buď nezávisle na sobě znamenají vodík, Ci-Ce-alkyl nebo aralkyl nebo R¹ a R² dohromady znamenají skupinu -CCIl2>n-, kde n=2 až 5, pflsobf thiokarboxylátem obecného vzorce III

R-

M⁺

III kde R⁶ znamená Ci-Qs-a 1 ky lovou skupinu nebo fenylovou skupinu á M znamená alkalický kov, za vzniku odpovídajících tlilo laktonQ obecného vzorce IV

IV na ty se pak působí nukleofilem obecného vzorce V

R³ H kde R³ znamená hydroxy, Ci-C-6-a 1 koxy, cykloalkyloxy, aryloxy, aralkyloxy nebo NR^R⁵. kde R'¹ a R⁵ jsou nezávisle na sobe vodík, C-ι-Ce-alky 1, cykloalkyl, aryl nebo aralkyl nebo R⁴ a R⁵ tvoří dohromady řetězec -<01ΐ2>4-, -CCHajs- nebo -(CH2 >2-O^-CCHa )2 - . nebo odpovídajícím aniontem za vzniku požadované -merkaptokarboxylové kyseliny obecného vzorce I, popřípadě jejího esteru, amidu nebo soli

O •|}w

'. sir.n» rt- ;

jí

Pod pojmem Ci-Ce-alkyl se zde nerozumějí jen primární alkylové skupiny s pFímým řetězcem, tedy methyl, ethyl, propy1, butyl·, pentyl nebo Iiexyl, ale rozumějí se také všechny isomerní sekundární, terciální nebo rozvětvené alkylové skupiny s až 6 atomy uhlíku, tedy například také lsopropyl, sec.butyl, t

terc.butyl; isobutyl nebo isopentyl. Stejně to platí pro alkylové složky skupin zde označené Jako Ci-Cs-alkoxy. Pod pojmem cykloalkyl se hlavně rozumějí skupiny s tří až šestičlennými kruhy, tedy například cýklopropyl, cyklobuty 1,. cyklopenty 1 nebo cyklohexyl- Pod pojmen aryl se rozumějí jak nesubstituované, tak také substituované aromatické zbytky, jako například fenyl, naftyl, chlorfenyl. tolyl, xylyl nebo methoxyfenyl a to vždy ve všech možných polohových isomernfch formách.

. .Pod .ppjmem.aralkyl.se rozumějí arylem substituované Ci-Cs-alkylové skupiny, tedy hlavně skupiny jako benzyl. 1-fenylethy1, 2-fenylethyl nebo 3-fenyIpropyl.

‘/'-laktony obecného vzorce II jsou bud', komerčně dostupné (/-butyrolakton, R¹«R^?=H) nebo jsou připraví telné podle známých postupO (například β,(3-dimety 1-/'-butyrolakton, EP-A 172371; obecně použitelný postup pro přípravu opticky, aktivních fi-al ky i-/-butyro laktonťl víz též S.S-Canan Koch a A. R. Chamber 1 i t:. J-Org.Chem-1993.58,2725-2737).

Jako thiokarboxýlát vzorce III jsou vhodné alkalické soli líionothioalkatiových kyselin, u nichž jedna Ci-Ce-a 1ky1ová skupina nese· thlokarboxylátovou skupinu. stejně jako alkalické soli kyseliny thiobenzoové. Výhodně se používá draselná sOl. protože je v organických rozpouštědlech lépe rozpustná než odpovídající sodná sloučenina.

Obvzláště výhodný jako thiokarboxýlát (III) je kallumthloacetát (thloacetát draselný). Přeměna laktonu s thlokarboxy l.átem se provádí výhodně v polárním aprotickém organickém rozpouštědle jako je například dimethylsulfoxíd, N-methylpyrrolidon, sulfolan (tetramethylensulfon),N,N-dimethy1 formám id, N,N-dlmethylácetam id nebo tetraalkylované močoviny jako např. 1,3-dlmethy1-3,4.5.&tetrahydro-2( lH)-pyrim.idinon (I)MPíl). Zvlášt výhodným rozpouštědlem je N,N-dlmethylacetamid.

Reakce se účelně provádí při zvýšené teplotě, výhodně při 120 až 170 °C.

*S3

Thiolakton CIV) lze____obvyklým. způsobem—oddělit, od soli vyskytující se v reakční směsi přidáním vody a extrakcí nepolárním rozpouštědlem jako například dichlormethanem a isolovat frakčnf destllácf nebo jednoduchým oddestilováním rozpouštědla.

Thiolakton (IV) se pak přemění s nukleofilem CV). přičemž se otevře laktonový kruh a podle použitého nukleofllu se^ vytvoří kysel lna ý^merkaptokarboxylová <I,R³“0H) nebo ester nebo amid.

Jako nukleofily (V) se podle shora uvedené definice pro R³ hodí voda, popřípadě OH ze silných baží jako hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, tedy například L1OH, NaOH. KOH, Ca<0H)2, BaC0H)2 nebo kvarterní amoniumhydroxidy. Výhodně se používají hydroxidy alkalických kovů. Při reakci se silnou bází se vytvoří odpovídající sůl kysel lny '/^/-nerkaptokarboxylové. Tato sůl se může jako taková izolovat nebo se může převést přidáním silné kyseliny na volnou kyselinu 'f-měrka p to karboxylovou- Když se silná báze použije v přebytku,může se vytvořit dlanion kyseliny γ* -merkaptokarboxylově Cs deprotonovanou merkaptoskupinou). Vhodné jsou, dále alifatické <R³“Ct-C6“ alkoxy) a alicykllcké CR³=cykloalkyloxy)-alkoholy jako například methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol. Isopropanol. sec.butanol, terč.butanol. Isobutanol, isopentanol. cyklopentanol nebo cyklohexanol. Výhodně se používají Ci-Ce-a 1kanoly, popřípadě odpovídající alkoxidy. Vhodné jsou také fenoly CR³=aryloxy) jako například fenol, naftoly. chlorfenoly. kresoly nebo xylenoly nebo arylalkanoly CR³ =»ara 1 koxy) jako například benzylalkohol. fenethylalkohol nebo 3-feny1-1-propanol.

Další třída nukleofilů (V), které lze použít ve způsobu podle vynálezu, jsou dusíkaté báze, a to amoniak CR³=NIl2), primární aminy <R³=NHR⁴) a sekundární aminy CR³«NR⁴R⁵).

Jako primární aminy jsou vhodné jak alkylamlny (R⁴»Ci-C6-alkyl) jako například methylamln, ethylamin, propylamin. butylamin nebo Isopropylamin. tak také cykloa1kylam iny CR⁴=cykloalkyI ) jako například cyk 1 ohexy lam i n. aromatické aminy (R^aryí) jako například anilín nebo anilíny substituované na fenylovém kruhu, nebo aralkylaminy jako například benzylamin nebo f eny 1 ethy 1 ani i n. Jako sekundární aminy jsou vhodné ty_; které ma.jí na dusíku

·;< .

£h^-*^>3iřtf.*/£í'r· ’ '·/ ^..‘-i Jvf·.Λ’-.* · · M-*f‘· ·*? ·ν^>7',' · í:--.tM / · L· !'·’ ') >

jakoukoliv kombinaci aminů. tedy například substituentfl vyjmenovaných u primárních dialkylaminy, dicykloalkylaminy, arylai·< kylaminy,/diarylaminy, stejně jako cyklické aminy jako pyrrolidin ( R^¹, R⁵ = -(CH2 )4 - ) . plperidin . (R⁴ . R⁵=-(CHz )5~) nebo morfolin (R⁴.R^=-(CH2)2^-O^-(CH2)2^-). Výhodné dusíkaté báze jsou amoniak a primární aminy ze skupiny Ci-Ce-alky1aminy, cykloalkylam lny. arylam lny nebo aralkylaminy.

i

Reakce .se může . uskutečňovat za bazických podmínek, kdy popřípadě reaguje anlon použitého nukleofilu, tedy hydroxidový, alkoxidový.nebo amidový ion. Například lze s alkoholátem alkalického kovu v . odpovídajícím alkoholu ( např. natr luiumethy lát v methanolu) vyrobit odpovídající ester.

Reakce s vodou riebo š alkoholy lze také uskutečnit za kyselé katalýzy, tak se například s BF3 v methanolu získá methylester. ^: ' ......

Následující . příklady^ ozřejmují provedení způsobu podle vynálezu a výrobu thiolaktonO podle vynálezu.

Přfklady provedeni vynálezu ' í . !

Příklad 1

5-thiaspíro[2,4]heptan-6-on (IV, R¹,R²=-CGHa)2-)

Do čtyřhrdlé baňky o objemu 500 ml s mechnickýin míchadlein, vzdušným chladičem á vnitřním teploměrem se pod ochrannou plynnou atmosférou přidají 41,23 g 5-oxa-spirol2.4]heptan-6-onu .1 * ¹ (II.R¹,R²=-(CH2)2-, připravený podle EP 480 717, Method N),

0,40 g hýdrojchinonu a 190,0 g N . N-d imethy lacetaroidu.. Po zahřátí • · í ' ’ * ' ' ¹ ' · obsahu baňky na 155 °C se přidá 50,4 g ka1 iumthioacetátu (obsah >99 £). Směs se míchá při 155±1 °C 5 hodin. Po této době je pře, , -i měna prakticky kvantitativní (podle GC-píynové chromatografie). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nejdřív se smísí s. 2.3 g končentrované kyseliny octové a pak s 185 ml vody.

Směs se 15 min. míchá při teplotě místnosti pro odstranění solí. pak.se fáze oddělí v dělící nálevce a vodní fáze se ještě dvakrát extrahuje s 95 ml dichlormethanu.

Spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a na rotačním odpařováku se odstraní dichlormethan. Zbytek se destiluje pres

0,76Cra,4H>

2.49Cs,2H>

3,22Cs,2H) ρ¹·: Ί. . . ·

Χ·* ť ·’’ ·- ř’ Ť' ρ _ ϊ ,ί>ρ£ - · · ·* * ' . ι-ν/ ’·'· cm-náplnovou kolonu za tlaku 0,51 kPa. kdy nejprve přechází N,N-dimethylacetamld a pak při 76-78 °C přechází- produkt o čis.$ totě 99,8 % CGC).

'· ' ^4 f Výtěžek: 93,0 % d.Th.

¹H-NMR CCDCI3, 300 MHz)-6

IR Cfilm.cra¹)

Příklad 2

Kyselina í1-Craerkaptomethy1jcyklopropy11 octová CI, R¹ ,R^a=-<CH2)a-.R³=0H)

3001 CC-H) :1709Css ,Οϋ) : 1036.

9,0 q CO,07 mol) 5-th laspi rot 2,41 heptan-6-onu CIV, R^R²“ =-CCHa)2“: připravený podle příkladu 1) se při teplotě místnosti pod ochranným plynem přidá v jedné dávce k roztoku 3,7 g C91 mmol) NaOH v 55 ml vody. Směs se 2,5 hod. zahřívá k zpětnému toku a pak se ochladí na teplotu < 10 °C·. Při této teplotě se během 5 min. přikape 15 ml 6.07 n kyseliny chlorovodíkové, přičemž se vysrážf bílá pevná látka: Ta se převede do roztoku přidáním 18 ml methy1-terč.butyletheruFáze se oddělí a vodní fáze se ještě dvakrát extrahuje s 36 ml methy1-terc.butyletheru. Spojené organické fáze se odvodní azeotropní destilací, kdy se v prflběhu destilace přidá ještě dalších 10 m.l etheru.

Po úplném oddestilovánl se poslední stopy etheru a vody odstraní ve vaku při 0.75 kPa a 62 °C.

Po ochlazení se vakuum zruší inertním plynem. ý^-Merkaptokysel lna se získá jako bezbarvá krystalická pevná látka, která se z dflvodu oxidační citlivostí musí uchovávat pod inertním plynem.

Výtěžek: 9,8 g odpovídá 95 % d.Th.

Fp.- 42,5-43.8 °c /teplota tání/ ¹H-NMR CC0C13. 300 ΜΗζ) = δ 0.55-0,68 Cm,4H)

1.38Ct,lH)

2,54Cs,2H)

2.65Cd.2H)

3077,4,3037.6CC-H) : 1705.5 Css ,'C-O) 2570Cm.S-H).

IR Cfilm naNaCl.cn ¹j

Pro další charakterizaci se připraví odpovídající dlsulfid^; kysel ina [ 1- <1-kar boxy methy lcykl opropy Imethy ldisulf any 1 tne thy 1) cyklópropyl1 octová í

I.

HOOC

COOH

Podle výše uvedeného návodu, se 4.6 g <34,4 mmol) 5-thlasplro[2,4]heptan-6-onu <95.5 %ní) hydrolysuje s 1,8 g <44.7 mmol) hydroxidu sodného. Do reakční směsi ochlazené na teplotu 20-25 ._2.C_/.se..p_ří_clá _ po malých částech roztok _ 6,0 g Jjád.ld^^draseljiého^ _ a 4,4 g jódu v 20 ml vody-tak, že je suspense ke konci, přidávání ještě lehceihnědě.zabarvená:¹ Suspenze se ještě ca 30 min. míchá při teplotě*místnosti a pak se odbarví několika málo kapkami vodného .^roztoku natriumpyrosulfi tu CdisiříČitanu sodného)Reakční směs se extrahuje s 200 ml diethyletheru: Organická fáze se suší nad síranem sodným, f 1 ltru je ,a zahustí na rotačním odpařováku. Zbytek bílé pevné látky se suší ve vakuu tvořeném proti-

dem vody při 60 °C	a překrystaluje	se z ethylesteru kyseliny
octové	' . . . .	. .·)«
Fp. :·' 135,5-136,2 °C	/.teplota tání/	1
4H-NMR CDMSO-de , 400	MHz)-6 0,6	Cm ,811)
	2.3	<s,4ll)
	2.9 Cs.4H) i 12. 05Cbr. s , 211)

příklad 3

4,4-dimethyldihydrothiofen-2-on <IV, R¹=R²“CIb )

Stejně jako v příkladu 1 se 2.6 g 4.4-d imethy ld ihydro-2< 31! )furanonu <II.R¹=R²=CH3) v přítomnosti 22 mg hýdrochinonu v 5.0 g N.N-dimethylacetamidu nechá reagovat při 160 s 3,1 g thioacetátu draselného. Po 7 hod. reakční doby je přeměna 98,5 % <0C) .

Po zpracování podle příkladu 1 a destilací přes malou kolonu se

o čistotě 96,7 % CGC).

(s,6H)

Cs,2H)

CS.2H) získá thiolakton ve výtěžku 88,3 % d.Th ¹H-NMR <CDCl3>^:S 1,27

2,40

3,19

Příklad 4

Methylester kyseliny 3,3-ďimethyl-4-merkaptomáselné

Cl, R¹=R²=CH_3l R³=0CH3)

V 5 ml methanolu se rozpustí 4.0 g 4,4-d imethy lei i hydrothlofen-2-onu (96,7 %ní., připravený podle příkladu 3), smíchá se, s

6,5 g 25 %ního methanolického roztoku methylatu sodného pří zamezení vlhkosti a pak se 2,5 hod, zahřívá k teplotě zpětného toku. Pak se methanol oddestiluje ku a zbytek se smíchá s 2 ml vody získaná směs se extrahuje s 10 i suší se síranem sodným. Surový dichlormethanu obsahuje 83,4 %

6,7 * eduktu CGC).

¹H-NMR (CDC1₃>^:5 1.07

1.45

2.46 2,59 3,68 ve vakuu na rotačním odparováa 1.8 g kyseliny octové- Takto .1 dichlormethanu a extrakt se produkt získaný oddesti 1 ováním átky uvedené v nadpisu vedle

Cs^6H)

Ct.1H)

CS.2H)

Cd. 211)

Cs,3ID .

Příklad 5

Litliná sfll kyseliny [ 1 -Cmerkaptomethy 1 )cyklopropy 1 ) 1 octové

Ve směsi 8,5 mi vody a 4,1 g methanolu se rozpustí 0,63 g monohydrátu hydroxidu lithného a přidá se 1,9 g (15 mmol) 5-thia spiroí2,4]heptan-6-onu (připravený podle příkladu 1),

Směs se 3 hod. vařila při teplotě zpětného toku; přičemž počáteční dvě fáze přecházejí do téměř homogenního roztoku.

Potom co se pomocí GC už neprokáže žádný zbytkový edukt. se reakční směs odpaří při 70 °C vé vakuu vytvořeném proudem vody a bílý pevný zbytek se při této teplotě suší ve vakuu. Z důvodů čištění- se vysušený produkt suspenduje do 10 ml dichlormethanu a po 30 min. míchání při teplotě místností se sfíltruje. Po

Oar sušení při 40 °C ve vakuu se získá bílý krystalický prášek.

Výtěžek; i\9 g odpovídá 85 % d.Th.

¹H-NMR CDzO.int.standard sodná sQl kyseliny

3-C tri methy ls i ly 1 )propionové) - 6 0,48-0.59 Cm.4H)

2.32 Cs,2H)

2,59 Cs,2H) ¹³C-NMR CD₂0)-6 15,42

22.92 35,63 45,24

184,44

Elementární analýza CICP) nalezeno , Li 5.22 % vypočteno Li 4,56 %

Přiklaď 6

N-benzyl-[1-Cmerkaptomethy1)cyklopropy1)]acetam i d

Cl, R¹,R² = -CH2)2-, ,R³=NHCH2Celte)

V 2,5 g dioxanu se 0,64 g C5 mmol) 5-thiaspiro[2.4]heptan-6-onu Cpřipravený podle příkladu 1) 22,5 hod. zahřívá s ekvimolárním množstvím bérizy lam inu pod ochranným plynem na teplotu zpětného toku. Pak se dioxan oddestiluje ve vakuu. 2bytek bezbarvého viskózního oleje pomalu krystaluje po' přidání trochy petroletheru při 4 °C ža vzniku . jemných jehliček.

Výtěžek: 1,1 g odpovídá 91 % d.Th.

¹H-NMR CCDC1₃)-S 0,52-0,68 Cm,4H)

1,40 Ct.lH)
2.37	Cs,2H)
2.59	Cd,2H)
4.45	Cd,2H)
6,18	Cbr.s.lH)
7,23-	7,41 Cm,5

Příklad 7 [1-Cmerkaptomethy1)cyklopropy1)1acetamId

Cl, R¹,!^ -CH₂ )z-,R³=NH2 )

Do roztoku 5 g C39 mmol) 5-thlasplroí 2,4J líeptan-6-onu (při10 λ

\ \

\ ι

pravený podle příkladu 1) v 50 ml N,N-dimethylacetamidu se při 50-52 °C 15 hod. přivádí malý proud amoniaku. Ze žluté reakční směsi se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo, přičemž produkt vykrystalizuje. Pro čištění se nechá překrystallzovat z acetoni trilu, čímž se získají téměř bezbarvé krystaly.

Fp--130-133,2 °c /teplota tání/ ¹H-NMR (C0CÍ3):S 0,42-0.58 Cm,411)

2,18 Cs,2H)

2,16 Ct,2H)

6,76 Cbr.s.lH)

Příklad 8

Methylester kysel lny [l-Cmerkaptomethy1)cyklopropy1)]octové Cl, R¹.R²= -CH2)2-.R³=0CH3)

V 5 ml methanolu se rozpustí 1,2 O 5-thlaspirot2,4Jheptan-6-onu Cpřipravený podle příkladu 1) a smíchá se s 10 kapkami 1,3 m roztoku aduktu fluoridu boritého a diethyletheru.

Směs se 22 hod. zahřívá bez přístupu vlhkosti v uzavřené

Z trubce a pak se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pomocí CC se určí přeměna 94,2 %. Produkt se neizolúje. ale pomocí ^H-NMR se identifikuje v reakční směsi.

l.H-NMR CCDC1₃):$ 0,49-0,65 <m,4H)

1,38 Ct.lH)

2.50 Cs,2H>

2,64 Cd,2H)

3,68 Cs.3H).

i;

Průmyslová využitelnost

Kyše 1 iny Ý^-merkaptokarboxylově a je jich deriváty jako estery a amidy jsou meziprodukty, například pna syntézu Ieukotrisnových antagonistů.

Claims (9)

1. Ρ Λ T Ε Ν ϊ 0 V E NÁROKY • · : · ' · .. · „ . . . 5

   Způsob, přípravy derivátů kyseliny V-merkaptókarboxy lové obecného vzorce I nebo jejich solí kde kde. R¹. a R? buď nezávisle,_:na sobě znamena j í vodík,

   CiCg-alkyl nebo aralkyl· nebo dohromadyznamenájískupinu.....

   í-t* CCHz >n-. s n=2 až 5, ' . R³ ; znamená hydroxy , . Ci -Ce-al kóxy? cykloalkýloxy. aryloxy,, aralkylóxy nebo -NR^R⁵ a R⁴ a R⁵ znamenají buď nezávisle na sobě vodík. Ci-Ce-alkyl, cykloalkyl, aryl . nebo aralkyl nebo R⁴ á R⁵ znamenají dohromady skupinu -CCHa>4^-. -CClIzis^- nebo -<CH₂>2-0-CCHa>2-. v y z n a c u j í, c že se na ý^-lakton obecného vzorce II tím,

   II kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, působí thiokarboxylátem obecného vzorce III ty

   III kcle R^s znamená Ci -Cg-alkylovou skupinu a M znamená alkalický kov, v polárním rozpouštědle za vzniku odpovídajícího thiolaktonu obecného vzorce IV

   IV kde.R¹ a R³ malí shora uvedený význam, a pak se na thlolakton působí nukleof1 lem obecného vzorce V

   R³ H kde R³ má shora uvedený význam, nebo odpovídajícím aniontem

   CR³ )za vzniku cílové sloučeniny vzorec I nebo odpovídající solí.
2. 2. Způsob podle nároku .1, v y z na čující se t í m, /

   že se pro reakci '7^-laktonu s thiokarboxylátem jako polární rozpouštědlo použije polární aprotické rozpouštědlo zvolené ze skupiny tvořené dimethylsulfoxidem, sulfolanem, N-methyl, pyrrol idonem . N,N-dlmethyIformámidem. N,N-dimethyiacetamidem a 1,3-d imethy1-3.4,5.6-tetrahydro-2C1H) - pyri m 1 dlnonem.
3. 3. Způsob podle nároku 2, v y. z n a č u i í c í se t í m, že se pro reakci Ύ-laktonu s thiokarboxylátem jako polární rozpouštědlo použije Ν,N-dimethylacetamid a reakce se provápři teplotě 120 až 170 °C.
4. 4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3. vyznačující se tím, že se jako thiokarboxylát použije thloacetát draselný.

   Z,působ podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznač u i í c í se tím, že se jako nukleof 11 R³1I použije Ci-Ce-aJkáno I v přítomnosti fluoridu bočitého jako katalyzátoru.

   ⁷~' í4«T . ' J· 0».
5. 6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4. vyznačující se tím, že se jako nukleofil (R³)“ použije hydroxidový ion z hydroxidu alkalického kovu.
6. 7. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4. vyznačuj íc\í se tím, že se jako nukleofil. <R³)~ použije alkoxidový ion z Ci-Cg-alkanolu.

   0. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 4, vyznačující s e . t í ni, že se jako nukleofil R³ ÍI použije amoniak.

   *
7. 9.. Způsob poď le jednoho z nároků ' '1 ,‘áž '4v y z’n'a č u j-*-í c íš e tím, že se jako nukleofil R³J1 použije amin zvolený ze skupiny Ci-Cs-alkylaminů, cykloalkyíaminů, arylaininů nebo aralkylaminů
8. 10. Thiolaktony obecného vzorce IV .kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1, s tím, že R¹ a R² nejsou oba současné vodík.

   *
9. 11. 5-Thiasplroí2,4]heptan-6-on vzorce