CZ134194A3 - Process for preparing crystalline carbacephalosporin monohydrate - Google Patents
Process for preparing crystalline carbacephalosporin monohydrate Download PDFInfo
- Publication number
- CZ134194A3 CZ134194A3 CZ941341A CZ134194A CZ134194A3 CZ 134194 A3 CZ134194 A3 CZ 134194A3 CZ 941341 A CZ941341 A CZ 941341A CZ 134194 A CZ134194 A CZ 134194A CZ 134194 A3 CZ134194 A3 CZ 134194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystals
- monohydrate
- crystalline
- water
- dimethylformamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy krystalického monohydrátu karbacef a 1osporinu.
Dosavadní stav techniky
Karbacefalosporin, antibiotikum v β-laktamové formě vzorce I
je potentní orálně aktivní antibiotikum, známé pod označením loracarbef. Je popsáno na příklad v americkém patentovém spise číslo 4 335 211, J. Hashimoto a kol.. 15. 6. 1932.
Sloučenina vzorce I může mít různé formy, také formu krystalického monohydrátu, která je popsána v evropské přihlášce vynálezu 0 311366, zveřejněné 12, dubna 1989. Forma krystalického dihydrátu této sloučeniny je popsána v evropské přihlášce vynálezu 0 369686, zveřejněné 23, května 1990. Jiné známé formy solvátu sloučeniny vzorce I jsou popsány v americkém patentovém spise číslo 4 977 257, Eckrich a kol. Eckrich a kol. popisují krystalickou monohydrátovou formu loracarbefu, která se může odvozovat od loracarbef bisCdimethylformamidového) solvátu. Způsob pro takovou konverzi zahrnuje rozpuštění loracarbef bis-Cdimethylformamidového) solvátu ve vodě, přidání chlorovodíkové kyseliny a tri' 'V*
O ethylaninu. Krystalický monohydrát se pak od směsi odfiltruje. Nedostatkem tohoto určitého způsobu je skutečnost, že se zbytkový dimethy lf ormamid (obsažený v meziproduktu loracarbefjbis (dimethy 1 formamid)ového solvátu) neúčinně odstraňuje a triethy1amid (používaný ke krystalizaci loracarbefového monohydrátu) působí potíže při filtraci a při promývání.
Zjistilo se, že loracarbef krystalický monohydrát, kterým jsou vlasovité krystaly, vytváří zdánlivě rohož filtračního prostředí, která předchází nebo snižuje schopnost odstraňovat okludované rozpouštědlo a zásadu. K dosažení přijatelné hladiny dimethylformamidu a triethylaminu je nutné promývat krystaly vodou jednou nebo několikrát. Jelikož je loracarbef^monohydrát mírně rozpustný vě vodě (přibližně 10 mg/ml), dochází ke značným ztrátám výtěžku, když je takového resuspendování zapotřebí. Kromě toho monohydrát vykazuje pomalou fi 1trovatelnost.
Se zřetelem na shora uvedené obtíže se jevila potřeba vyvinout způsob, který by nevyžadoval použití kyselin a zásad k vytvoření monohydrátu, který by však nevyžadoval ani filtraci a u kterého by k.vytvoření monohydrátu stačilo pouhé vysušení.
Podstata vynálezu
Podstata způsobu přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu vzorce I
C00E spočívá podle vynálezu v hora, že se raísí sloučenina vzorce I v jiné formě než ve formě krystalického raonohydrátu, jako je například forma krystalů s ethanolem, krystalů s aceto^trjnen, krystal i ckJ^Pd i hydráty j krystalů s acetonitrilem, krystalů s raethanolen krystalů s propanolera, krystalů s ethylacetátem, krystalů s methylenchloridem a krystalická raono nebo bis(diraethylformamid>ová sloučenin^ vzorce I, s vodou o teplotě přibližně 30 až přibližně o o
C s výhodou o teplotě přibližně 40 až přibližně 50 C. Konverze se také může provádět vystavením loracarbefové formy půsoo bení nasycené páry při teplotě 90 až přibližně 100 0. Vynález se také týká způsob^ přípravy shora uvedené krystalické formy suspendováním bisfdimethylformamidDového solvátu sloučeniny obecného vzorce I s případným rozpouštědlem.
K vyvinutí způsobu přípravy krystalického raonohydrátu s žádoucími charakteristikami se loracarbefdihydrát suspenduje ve voo dě a zahřívá se na teplotu 50 C bez přidání kyseliny nebo zásady. V průběhu minut se destičky dihydrátu, zpočátku přítomné, převádějí na malé vlasovité krystaly charakterizující monohydrát. Údaje rentgenové difrakce potvrzují, že se tímto způsobem získal žádaný monohydrát.
Pro potvrzení obecnosti této konverze se krystaly loracarbef bisCdimethyIformaldehyd)ového solvátu suspendují ve vodě o teplotě 50 C a převádějí se na monohydrát. Problém zbytkového dimethylformamidu však existuje, jelikož má dimethy1formamid poměrně vysokou teplotu varu (153 C).
Tomu problému lze předcházet suspendováním loracarbefového disolvátu v ethanolu, který má mnohem nižší teplotu varu (78,5 o
C) a efektivněji vytěsňuje dimethy1formamid z krystalů a vytváří formu loracarbefových krystalů s ethanolem. To se jeví jako klíč ke konverzi bis(dimethylformaldehydjového solvátu na monohydrát v dobrém výtěžku a v přijatelné kvalitě. Zjistilo se, že aceton je dobře schopný vytěsňovat dimethylformamid. Pokusy ověřily, že způsob je schůdnou cestou k dosažení dobrých výtěžků a dobré kvality produktu. Při výměně rozpouštědla se může používat také jiných organických rozpouštědel, jako jsou například methanol, isopropanol, ethylacetát, methylenchlořid a acetonitril. Důležitou charakteristikou rozpouštědla je, že musí být poměrně těkavé (teplota varu nižší než 100 C) a mísitelné se systémem.
Krystaly rozpouštěli lových forem loracarbefu se vytvářejí suspendovánín krystalického bis(dimethy1forná 1dehydového>so1vátu sloučeniny obecného vzorce I s rozpouštědlem bez potřeby přísady kyseliny nebo zásady. Množství použitého rozpouštědla má být přibližně 50 ml až 100 ml na 9 g dimethy1 forma 1dehydového solvátu. Zjistilo se, že ethanol a aceton mohou odstraňovat dimethy1formamid beze ztrát.
Připomíná se však, že v případě resuspendování nebo konverze párou meziproduktové formy obsahující rozpouštědla, jako například dimethylformamid, je předností způsobu podle vynálezu, že není zapotřebí používat kyseliny nebo zásady pro získání krystalického monohydrátu. Proto se při způsobu podle vynálezu může použít všech forem loracarbefu, přičemž se dává přednost použití takových forem s rozpouštědlem s nízkou teplotou varu.
Formy loracarbefu při suspendování ve vodě o teplotě přibližně 30 až přibližně 60 C, s výhodou o teplotě přibližně 40 až o
přibližně 50 C, se převádějí na přijatelné krystaly monohydrátu loracarbefu bez nutnosti přidávat kyselinu nebo zásadu. Konverze se rovněž může realizovat vedením nasycené páry o teplotě přibližně 90 až přibližně 100 C loracarbefemJelikož se dihydrát může účinněji promývat vodou než monohydrát, může se nechat vykrystalovat, dihydrátový meziprodukt k usnadnění odstranění dimethylformamidu a triethylaminu (nebo jiné zásady) a produkt resuspendovat k převedení na monohydrát. Výsledky pokusů konverze resuspenze při teplotě 50 C jsou uvedeny v tabulce I. Při těchto zkouškách se převádí dihydrát ethanolových krystalů, odvozený od dimethy1formámidového disolvátu a acetonové krystaly, odvozené od dimethy1formámidového disolvátu na krystaly monohydrátu. Zbytkový dimethylformamid v monohydrátu mírně převyšuje žádaný limit, jakkoliv následujícími pokusy je možno dosáhnout hranic pod tímto limitem.
Tabulka I
| Výtěžek | Bezvodý | Odvozený | DMF | H20, KFx | |
| potence | subs. | ||||
| % | % | ©z* -Ό | %. | ||
| dihydrát | 79,2 | 93,3 | 0,11 | 0,22 | 4,6 |
| ethanolový | |||||
| krysta 1 | 85,0 | 98,5 | 0,16 | 0,41 | 4,3 |
| acetonový | |||||
| krystal | 81,3 | 93,7 | 0,16 | 0,22 | 4,6 |
| specif ikace | 95 - 105 | < 2,00 | < 0,10 | 3,5 - 6,0 |
NT hodnota zjištěná Karl Fischerovou analýzou
Jelikož resuspendování ve vodě se primárně používá k převedení jedné krystalické formy na jinou krystalickou formu a není nutné čištění, má způsob podle vynálezu další přednosti. Matečné louhy se mohou vracet do resuspenzačního procesu a může se jich používat místo samotné vody, jelikož matečné louhy neobsahují kyselinu ani zásadu Jako při způsobech, známých ze stavu techniky. Tím se eliminuje potřeba pro získávání produktu druhou krystalizací a tak se snižují ztráty, jelikož při druhé krystalizaci byl výtěžek jen přibližně 80 %. Proto se zde používaným výrazem voda míní i voda, která může obsahovat jiná rozpouštědla nebo nečistoty.
Pro vysuší konečné suspenze k získání přijatelného loracarbefového monohydrátového produktu je možný jiný přístup. Tento způsob se vyhýbá filtraci krystalického monohydrátu a také mletí a druhého získání, jelikož se negeneruje žádný filtrát. Výtěžky při tomto způsobu jsou téměř kvantitativní. Při způsobech podle známého stavu techniky se k vysrážení monohydrátu používalo kyseliny a/nebo zásady. Jelikož není zapotřebí žádné kyseliny ani zásady při tomto způsobu resuspendování ve vodě, sušení získané monohydrátové směsi bez nutnosti vysrážení a filtrace vede k přijatelnému monohydrátu.
Kromě toho při resuspendování ve vodě je možná konverze na farnaceutickou formu vhodnou pro přípravu pediatrického prostředku přímo k použití. Monohydrát loracarbefu po vysušení a mletí totiž již nemá formu vlasovítých krystalů před takovou manipulací. Jako takové nejsou charakteristiky suspenze tak žádoucí jako v porovnání s původní suspenzí krystalů monohydrátu, která má konsistenci šlehačky a pomalu se dělí. Při použití prekursoru krystalického monohydrátu prováděním resuspendování ve vodě jako části přípravy pediatrického prostředku, je možné uchovávat žá doučí charakteristiky suspenze.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalický monohydrát
Dihydrát loracarbefu 10,0 g (7,7 bg) se suspenduje v 70 ml vody a teplota se zvýší na 50 C. Po přibližně 10 minutách se o
konverze jeví jako dokonalá- Suspenze se ochladí na teplotu 25 C a pevná látka se odfiltruje na Biichnerově nálevce o průměru 7 cm s Vhatnanovým filtrem číslo 1. Filtrace je pomalá. Matečného louhu se použije k vypláchnutí baňky; pro vypláchnutí se použije přibližně 5 ml. Krystaly se vysuší přes noc ve vakuové pícce při teplotě 45 0- Hmotnost 7,29 g, čistota 94,3 % <98,3 % vztaženo na bezvodý stav), dimethylf ormamidu 0,22 %, KF^ 4,6 Ά rel. subs. 0,11 K^: 0,5 %, Cl“: 0,5 %, výtěžek 89,2 rentgenová difrakce = monohydrát.
Příklad 2
Loracarbefethanolové krystaly
Loracarbef bis Cdimethyl forma ldehyd)ový sol vát <7,0 g, 5,0 bg) se suspenduje v 30 ml 3A ethanolu v průběhu 15 minut (nedochází k žádné zjistitelné změně pod mikroskopem). Krystaly se odfiltrují na Biichnerově nálevce o průměru 5,5 cm s Vhatmanovým filtrem ry c h 1 á . Krys ta 1y se vysuší ve vakuové pícce v průběhu
Hmotnost 5,41 g, čistota 94,5 %,
0,3 %, rel. subs. 0,16 %, výtěžek číslo 1. Fi 1trace j e ethanolu. Krystaly se din při teplotě 45 O formamid: 2,73 KFpromyjí přibližně 7 ml dvou hoil i methy 1 101,4 %.
Příklad 3
Loracarbefethanolové krystaly převáděné na monohydrát
Loracarbefethanolové krystaly <3,5 g, 3,3 bg) se suspendují ve 25 η 1 vody a nahřeje se na teplotu 50 C. Suspenze zhoustne a zředí se přibližně na 40 ml vodou. Po přibližně 30 minutách se objeví krystaly monohydrátu. Suspenze se filtruje na Buchnerově nálevce o průměru 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Matečného louhu se použije k vypláchnutí baňky. Krystaly se vysuší ve o
vakuové pícce v průběhu přibližně sedmi hodin při teplotě 45 C.
*
Hmotnost 2,94 g, čistota 94,3 <98,5 % vztaženo na bezvodý stav), dimethylformamid: 0,41 %, KF: 4,3 %, rel. subs. 0,16 %, výtěžek 83,8 %, rentgenová difrakce: monohydrát.
Příklad 4
Loracarbefacetonové krystaly
Loracarbefbis<dimethylformaldehyd)ový solvát <7,0 g, 5,0 bg) se suspenduje v 50 ml acetonu v průběhu 15 minut <nedochází k žádné zjistitelné změně pod mikroskopem). Krystaly se odfiltrují na Buchnerově nálevce o průměru 5,5 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Filtrace je rychlá. Krystaly se promyjí přibližně 7 ml acetonu. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce v průběhu dvou hodin při teplotě 45 C. Hmotnost 5,66 g, čistota 90,4 %, dimethylformamid: 3,15 %, KF- 4,3 rel. subs. 0,23 výtěžek 101,5 %.
Příklad 5
Loracarbefacetonové krystaly převáděné na monohydrát
Loracaracetonové krystaly ¢3,5 g, 3,2 bg) se suspendují ve o
ml vody a zahřeje se na teplotu 50 0. Po přibližně 30 minutách se objeví krystaly. Suspenze se filtruje na Biichnerově nálevce o průměru 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Matečného louhu se použije k vypláchnutí baňky. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce v průběhu přibližně sedmi hodin při teplotě 45 C. Hmotnost 2,69 g, čistota 94,2 ¢98,7 % vztaženo na bezvodý stav), dimethy lf ormamid: 0,22 %, KF 4,6 %, rel. subs. 0,16 %, výtěžek
80,1 %, rentgenová difrakce: monohydrát.
Příklad 6
Recyklovaný matečný louh z monohydrátu pro resuspendování ethane lových krystalů
I
Loracarbefethanolvé krystaly ¢2,0 g, 1,95 bg) se suspendují o
ve 35 ml vody zahřáté na teplotu 50 C. Po přibližně 20 minutách jsou převedeny na monohydrát. Suspenze se filtruje na Buchnerově nálevce o průměru 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Krystaly β
se vysuší ve vakuové pícce přes noc při teplotě 45 C- Hmotnost 1,61 g, čistota 94,6 ¢93,9 % vztaženo na bezvodý stav), dimethy1formamid: 0,00 %, KF: 4,3 rel. subs. 0,14 výtěžek 80,0 %.
II
Loracarbefethanolvé krystaly ¢2,0 g, 1,95 bg) se suspendují v matečném louhu ze způsobu podle odstavce I a směs se zahřeje na teplotu 50 ’c. Po přibližně 20 minutách jsou převedeny na monohydrát. Suspenze se filtruje na Biichnerově nálevce o průměru. 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Filtrační koláč se promyje přibližně 5 ml vody. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce přes noc při teplotě 45 C. Hmotnost 1,98 g, čistota 94,5 ¢98,4 % vztaženo na bezvodý stav), dinethylformamid: 0,01 %, KF- 4,0 °í, rel. subs.
0,16 výtěžek 97,6¾.
III
LoracarbefethaneWvě krystaly <2,0 g, 1,90 bg) se suspendují v matečném louhu ze způsobu podle odstavce II a směs se zahřeje na teplotu 00 C.Po přibližně 20 minutách jsou převedeny na raonohydrát. Suspenze se filtruje na Bůchnerově nálevce o průměru 4,20 cm s Vhatmanovýn filtrem číslo 1. Filtrační koláč se promyje přibližně 7 ml vody. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce přes noc při teplotě 40 C. Hmotnost 1,94 g, čistota 93,9 <98,0 % vztaženo na bezvodý stav), dimethy lf ormamid: 0,01 KF- -4,2 %, rel. subs. 0,10 výtěžek 90,1¾.
IV
Loracarbefethanové krystaly <2,0 g, 1,90 bg) se suspendují v matečném louhu ze způsobu podle odstavce III a směs se zahřeje na teplotu 50 C.Po přibližně 20 minutách jsou převedeny na monohydrát. Suspenze se filtruje na Bůchnerově nálevce o průměru 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1. Filtrační koláč se promyje přibližně 10 ml vody. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce přes noc při teplotě 45 C- Hmotnost 2,08 g, čistota 93,9 <97,9 % vztaženo na bezvodý stav), dimethylformamid: 0,02%, KF· 4,1 rel. subs. 0,18 výtěžek 101,8¾.
V
Loracarbef ethanolp/é krystaly <2,0 g, 1,95 bg) se suspendují v matečném louhu ze způsobu podle odstavce IV a směs se zahřeje na teplotu 50 C.Po přibližně 20 minutách jsou převedeny na monohydrát. Suspenze se filtruje na Bůchnerově nálevce o průměru 4,25 cm s Vhatmanovým filtrem číslo 1- Filtrační koláč se promyje přibližně 5 ml vody. Krystaly se vysuší ve vakuové pícce přes noc při teplotě 45 C. Hmotnost 1,94 g, čistota 93,5 <97,7 ¾ vztaženo na bezvodý stav), dimethy lf ormamid-' 0,02 KF: 4,3 rel- subs. 0,13 výtěžek 94,6¾.
Průmys 1 ová využi te 1 nost
Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu, který nevyžaduje použití kyselin a zásad a vede k vysokýn výtěžkům čistého produktu.
&
_»
I karbacefalospo1.
Způsobu přípravy kryst-a 1 ického
Claims (3)
- nonohydrátuO O L· xGlLn rinu vzorce I o\=/NHI c HII c· vyznačující se t, ím, žea) se mísí sloučenina vzorce I v jiné formě než ve formě krystao1 ického monohydrátu, s vodou o teplotě 30 až 60 C nebob) se vystavuje sloučenina vzorce I v jiné formě než ve formě krystalického monohydrátu působení nasycené páry o teplotě 90 až 100 ’C.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se mísí sloučenina vzorce I v jiné formě než ve formě kry stao1ického monohydrátu, s vodou o teplotě 40 až 50 C
- 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se mísí sloučenina vzorce I ve formě krystalů s ethanolem, krystalů s acetononem, krystalického dihydrátu, krystalů s acetonitrílem, krystalů s methanolem, krystalů s propanolem, krystalů s ethylacetátem, krystalů s methylenchloridem a v monoidimethy1formamid)ové nebo bisidimethylformamid)ové formě.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/071,552 US5352782A (en) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | Process for preparing crystalline β-lactam monohydrate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ134194A3 true CZ134194A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ284225B6 CZ284225B6 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=22102062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941341A CZ284225B6 (cs) | 1993-06-04 | 1994-06-01 | Způsob přípravy krystalického monohydrátu karbacefalosporinu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352782A (cs) |
| EP (1) | EP0627431B1 (cs) |
| JP (1) | JPH06345761A (cs) |
| KR (1) | KR950000702A (cs) |
| CN (1) | CN1045296C (cs) |
| AT (1) | ATE156129T1 (cs) |
| AU (1) | AU682503B2 (cs) |
| BR (1) | BR9402150A (cs) |
| CA (1) | CA2125000A1 (cs) |
| CO (1) | CO4230099A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284225B6 (cs) |
| DE (1) | DE69404560T2 (cs) |
| DK (1) | DK0627431T3 (cs) |
| ES (1) | ES2105524T3 (cs) |
| FI (1) | FI942632A (cs) |
| GR (1) | GR3024989T3 (cs) |
| HU (1) | HU217067B (cs) |
| IL (1) | IL109870A (cs) |
| MY (1) | MY110725A (cs) |
| NO (1) | NO307052B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ260652A (cs) |
| PE (1) | PE13295A1 (cs) |
| PH (1) | PH30184A (cs) |
| PL (1) | PL174535B1 (cs) |
| RU (1) | RU2130456C1 (cs) |
| TW (1) | TW449596B (cs) |
| UA (1) | UA34440C2 (cs) |
| YU (1) | YU33494A (cs) |
| ZA (1) | ZA943826B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399686A (en) * | 1993-06-04 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Loracarbef isopropanolate and a process for converting loracarbef isopropanolate to loracarbef monohydrate |
| US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
| US5580977A (en) * | 1995-03-01 | 1996-12-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing loracarbef monohydrate |
| US20060205938A1 (en) * | 2002-11-21 | 2006-09-14 | Yatendra Kumar | Monohydrate solvates of loracarbef |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3502663A (en) * | 1969-04-21 | 1970-03-24 | Lilly Co Eli | Crystalline cephalosporin,method for its manufacture |
| US3531481A (en) * | 1969-04-21 | 1970-09-29 | Lilly Co Eli | Method for manufacture of crystalline cephalosporin |
| DD273634A5 (de) * | 1987-10-06 | 1989-11-22 | ����@�����@�����@����k�� | Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins |
| CA2002597C (en) * | 1988-11-14 | 1999-03-23 | Thomas M. Eckrich | Solvates of b-lactam antibiotic |
| CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| US4977257A (en) * | 1988-11-14 | 1990-12-11 | Eli Lilly And Company | DMF solvates of a β-lactam antibiotic |
| CA2034592C (en) * | 1990-01-26 | 2001-06-05 | Ralph R. Pfeiffer | Crystalline hydrochloride of new beta-lactam antibiotic and process therefor |
-
1993
- 1993-06-04 US US08/071,552 patent/US5352782A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-01 PE PE1994243645A patent/PE13295A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 AT AT94303946T patent/ATE156129T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 DE DE69404560T patent/DE69404560T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-01 NZ NZ260652A patent/NZ260652A/en unknown
- 1994-06-01 ZA ZA943826A patent/ZA943826B/xx unknown
- 1994-06-01 ES ES94303946T patent/ES2105524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 EP EP94303946A patent/EP0627431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-01 DK DK94303946.1T patent/DK0627431T3/da active
- 1994-06-01 BR BR9402150A patent/BR9402150A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-06-01 TW TW083105007A patent/TW449596B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-06-01 PL PL94303677A patent/PL174535B1/pl unknown
- 1994-06-01 CZ CZ941341A patent/CZ284225B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 KR KR1019940012341A patent/KR950000702A/ko active IP Right Grant
- 1994-06-02 NO NO942049A patent/NO307052B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 UA UA94005240A patent/UA34440C2/uk unknown
- 1994-06-02 AU AU64517/94A patent/AU682503B2/en not_active Ceased
- 1994-06-02 IL IL109870A patent/IL109870A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-02 CA CA002125000A patent/CA2125000A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-02 PH PH48387A patent/PH30184A/en unknown
- 1994-06-02 CO CO94023736A patent/CO4230099A1/es unknown
- 1994-06-02 MY MYPI94001409A patent/MY110725A/en unknown
- 1994-06-03 JP JP6122282A patent/JPH06345761A/ja active Pending
- 1994-06-03 FI FI942632A patent/FI942632A/fi unknown
- 1994-06-03 YU YU33494A patent/YU33494A/sh unknown
- 1994-06-03 CN CN94106983A patent/CN1045296C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-03 RU RU94019423A patent/RU2130456C1/ru active
- 1994-06-03 HU HU9401674A patent/HU217067B/hu not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-09 GR GR970402632T patent/GR3024989T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354760A (en) | Crystalline Tiagabine monohydrate, its preparation and use | |
| CZ134194A3 (en) | Process for preparing crystalline carbacephalosporin monohydrate | |
| HU194253B (en) | Process for preparing crystalline ceftazidime salts | |
| DK148022B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af alfa-formen af krystallinsk natrium-o-formyl-cefamandol | |
| JP4208976B2 (ja) | ｄ４ Ｔ多形フォームＩ方法 | |
| KR100442508B1 (ko) | 4＂-치환-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신유도체의 디포스페이트 염 및 그의 제약 조성물 | |
| US4902789A (en) | Process and composition for the purification of amphotericin B | |
| CZ282218B6 (cs) | Farmaceutický prostředek na bázi dirithromycinu | |
| HUT77090A (hu) | Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| US7906642B2 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| DE60222945T2 (de) | Verfahren zur herstellung von cefpodoxim-proxetil | |
| EP0341991A2 (en) | Method for recovery of antibiotics from mother liquors and novel pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| KR880001235B1 (ko) | 결정성 무수 소듐 19-데옥시아글리콘 디아네마이신의 제조 방법 | |
| KR0137458B1 (ko) | 암포테리신 b의 정제 방법 및 그를 위한 조성물 | |
| KR19990085814A (ko) | 결정성 세피롬 황산염의 제조 방법 | |
| JPH04244088A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
| CS248920B1 (cs) | Způsob isolace alkoholamidů kyseliny lysergové |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20020601 |