CS375791A3 - Novel dihydroisoquinoline derivatives - Google Patents

Description

170 506/JT

Nove dihydroisochinolinove deriváty'

Oblast_techniky > .-j ί£?£'θ i -č i'1 í 4-< U3

C'J <=>

Vynález se týká nových, farmaceuticky užitečných dihydroisochinolinových derivátů, způsobů jejich výroby, farma-ceutických, .pro středků-, -které je-obsahují" a-' jejich použitíjako léčiv.

Podstata_vynálezu

Předmětem vynálezu je sloučenina obecného vzorce I

ve kterém

Rj až R^. představují každý nezávisle na sobě C^alkoxysku-pinu, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný ester ne-bo ediční sůl této sloučeniny nebo esteru s kyselinou.

Ve sloučeninách obecného vzorce I mohou mít alkozyskupi-ny nebo části těchto skupin přímý nebo rozvětvený řetězec. Ú-čelně mají přímý řetězec. Symboly R·^ až R^ představují s vý-hodou methozyskupiny. Výrazem "fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný es-ter” ve smyslu zde používaném je míněn ester, ve kterém jehydroxyskupina v poloze 3 esterifikována a který je hydroly-zovatelný za fyziologických podmínek na kyselinu, která jesama také fyziologicky přijatelná v dávkách, které se majípodávat. Jako příklady takových esterů je možno uvést 3-ace-táty jakož i 3-benzoáty sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich estery existují,jak shora uvedeno, jak ve formě volné tak ve formě adicníchsolí s kyselinami. Jako vhodné farmaceuticky přijatelné adicní soli s kyselinami použitelné podle vynálezu lze uvést na-příklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, s kyselinou oxalo-vou a s kyselinou fumarovou.

Uhlík sloučenin obecného vzorce I v poloze 3 je asyme-trický. Sloučeniny podle vynálezu tedy existují v enantiomer-ní formě, tj. jako opticky aktivní antipody o konfiguraci[3S] nebo [3R]» což lze znázornit následujícími .obecnýmivzorci IA a IB:

A A\

(ΙΑ) (IB) 3 -

Obecný vzorec IA představuje [3S]-enantiomer a obecnývzorec IB představuje [3R]-enantiomer. Vynález zahrnuje jakjednotlivé enantiomery [33] a [3R] tak směsi, např. racemic-ké směsi, sloučenin obecného vzorce I, jejich esterů a edič-ních solí s kyselinami.

Pro farmaceutické použití podle vynálezu je [3S]-enan-tiomer sloučenin podle vynálezů výhodnější. Výhodnou slouče-ninou obecného vzorce X je tedy [3S]-3,4-dihydro-6,7-dimetho-xy-l-(3,5-dimethozyfenyl)-3-hydrozymethylisochinolin.[V obec- ném_yzorci_IA._vš.echny—symboly—Rj—aŽ—R^—znamena-j-í—me-thoxysku----- nu].

Jak bylo uvedeno, je tedy výhodnou sloučeninou obecnéhovzorce 1 podle vynálezu tato sloučenina v [3Sj-enantiomerní/formě, například v čisté nebo v podstatě v čisté [33]-enan-tiomerní formě (např. obsahující 80 % nebo více, s výhodou90 % nebo více, zejména 95 nebo 98 % nebo více Čistého [3S]--enantiomeru) nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a při-jatelný ester nebo adiční sůl této sloučeniny nebo esteru skyselinami.

Jednotlivé enantiomery sloučenin podle vynálezu je možnozískat obvyklým způsobem, např. použitím opticky aktivníchvýchozích materiálů nebo rozdělením původně získaných racemá-tů například, jak dále popsáno. Předmětem vynálezu je dále též způsob výroby sloučeninpodle vynálezu, který spočívá v tom, že

a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, definované shora,se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzor-ce I v-e formě s chráněnou 3-hydroxyskupinou, tj. ze slou-čeniny obecného vzorce II

_____ve kterém___ _______;_..___

Rx až R^ mají význam uvedený u obecného, vzorce I aX představuje chránící skupinu hydroxyskupiny, nebo f

b) pro výrobu fyziologicky hydrolyzovatelného á přijatelného;esteru sloučeniny obecného vzorce ,1, definované shora, seesterifikuje sloučenina obecného vzorce I a získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její ester se izo-luje jako taková nebo ve formě adiční soli s kyselinou.

Stupeň a) je možno realizovat známými a používanými me-’ * L todami pro odstraňování chránících skupin hydroxyskupiny. Ja-ko vhodné chránící skupiny hydroxyskupiny ve významu symbolu1 je možno jmenovat například benzoylovou skupinu „ ne.b,o. sub- .stituované benzoylové skupiny, zejména 3,5-dialkozybenzoylo-vé skupiny, v nichž alkozyskupiny odpovídají významu symbo-lů Rj a uvedenému u obecného vzorce I,

Tyto skupiny se například výhodné odstraní hydrolytic-kým štěpením, například za přítomnosti vodného roztoku hy- droxidu lithného a nižšího alkanolu, například při teplotěod 0 0 do 50 °C.

Esterifikaci podle stupně b) je možno provádět též stan.·dardními postupy, například reakcí sloučeniny obecného vzor-ce I s vhodným halogenidem nebo anhydridem kyseliny za pří-tomnosti báse, např. aminu nebo uhličitanu alkalického kovu.Reakce se účelně provádí v inertním rozpouštědle nebo ředid-le např. při teplotě od 0 0 do 120 °C pod atmosférou inertní·ho plynu.

Tam, kde produkt získaný shora uvedenými postupy tvořísměs enantiomerů, mohou být jednotlivé enantiomery popřípa-dě odděleny obvyklými postupy, např. rozštěpením krystaliza-cí za použití opticky aktivních kyselin nebo chromátografic-·kým rozdělením za použití chirální stacionární fáze, čímž sezíská enantiomer [33] a [3R] v Čisté formě nebo v podstatě včisté formě. Čisté enantiomery je též možno připravit přímoz opticky čistého výchozího materiálu, např. ze sloučeninyobecného vzorce II v enantiomemí formě [3S], například tak,jak je popsáno v dále uvedeném příkladu.

Deriváty obecného vzorce II s chráněnou hydrozyskupinou,používané jako výchozí materiály pro stupeň a) jsou též novéa spadají do rozsahu vynálezu. Mohou být připraveny podle ná-sledujícího reakčního schématu:

Ve shora uvedeném obecném vzorci Ha je skupinou X chrá-nící hydroxyskupinu v obecném vzorce II, jak znázorněno, 3,5-—di(C^^alkoxyjbenzoylová skupina. To umožňuje zavedení jakchránící skupiny tak amidové skupiny (které’jsou identické)ve stupni c). Shora uvedené reakční schéma je samozřejmě mož-no upravit tak, aby bylo umožněno zavedení libovolné jinéskupiny chránící hydroxyskupinu ve stupni c).

Stupeň c), znázorněný shora, zahrnuje reakci sloučeninyobecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce V

R 4 (V), ve kterém R^ a R^ mají význam uvedený u obecného vzorce I a 2 je odstupující skupina, ' při které proběhne současně esterifikace a amidace.

Vhodnými sloučeninami .-.obecného vzorce V jsou halogenidy(Z = halogen, například chlor) a anhydridy (Z = 3-(R^)-5--(R^)benzoyloxy). Reakce se s výhodou provádí při teplotě vrozmezí -20 0 až 50 °C v inertním rozpouštědle nebo ředidle,jako je dičhlormethan, a za přítomnosti báze, například dial-kylaminopyridinu.

Stupeň d) spočívá v dehydratační cyklizaci sloučeniny o-becného vzorce IV. Tato dehydratační cyklizace může být pro-vedena o sobě známými metodami, například reakcí sloučeninyobecného vzorce IV s fosforosytrihalogenidem za přítomnostiinertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je acetonitril, přiteplotě např. od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpět-ným chladičem. ' r Vychází-li se podle shora uvedeného reakčního schématu

- 8 z racemické sloučeniny obecného vzorce III, získají se slou-čeniny obecného vzorce I,jejich estery a soli v racemické for-mě. Když se vychází z čistého enantiomeru [Sj nebo [R] slou-čeniny obecného vzorce III, lze získat čisté nebo v podstatěčisté [?S]- nebo [3R]-sloučeniny, estery a soli.

Potřebné výchozí sloučeniny obecného vzoree III (jak vracemické formě, tak ve formě enantiomeru [S] a [R]) jsouznámé z literatury (viz Schrecker a spol., J. Amer. Chem. Soc.79, 3827 až 3823 (1957) a Seki a spol, Chem. Pharm. Bull.(Tokyo) 15 (12), 1948 až 1954 (1967)) nebo mohou být připra-veny analogicky jako známé sloučeniny. Příklady j3royedení_vynálezu Následující příklady ilustrují postupy podle vynálezu. Příklad. 1 ···.Příprava ['3S]-3,4-dihydro~6,7-dimethoxy-l-( 3,5-dimethoxyfe-ny1)-3-hydroxymethylisoChinolinu (stupeň a) )

Suspenze 98,4 g [3S3-3,4-dihydro-6t7-dimethoxy-3-{(3,5--dime t hoxyb enzoylory) me t hyl ] -1 - (3,5 -dimethoxyf enyl) i so c hino -linu (obecný vzorec Ila: všechny symboly R^ až R^ * methoxy),5 1 methylalkoholu a 207 ml vodného roztoku hydroxidu lithné-ho se míchá 12 hodin při teplotě místnosti.. Získaný roztok seodpaří za sníženého, tlaku, k odparku se přidá ethylacetát apromyje se vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická fá-ze se vysuší nad uhličitanem draselným a 'rozpouštědlo - se-od-“destiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyjme do ethylethe-ru, nechá se vykry stalo vat, krystaly se odfiltrují a vysuší·Získá se (3S3“3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfenyl)-3-hydroxymethylisochinolin o teplotě tání 59 až 62 °C,otD20 « -55,19 0 (c = 0,5 v 0Η?0Η) Získanou volnou bázi je možno převést na sůl a získanousůl překrystalovat obvyklým způsobem. Tak se shora uvedenásloučenina připraví též ve formě následujících solí: i a) hydrogenmaleinát o teplotě tání 141 až 142 °C, = + 154 0 (c = 0,5 v CHjOH), b) " hýdřochlorid o teplotě tání 202 až 204 °C, + 166 °. (o = 0,5 v CH^OH), ____cl.—-hydrogensu-l-fá-t-o-t epiot ě^ťání^ISr^až "184 °<T, = + 152 ° (c = 0,5 v CH-jOH). Výchozí materiál pro shora uvedený postup se připraví ná-sledovně :

Stupeň c) K 86 g (2S]-2-amino-3“(3,4-dimethoxyfenyl)propanolu (obec-ný vzorec III: R^ Λ R^ znamenají methozy) a 4,9 g 4-dimethyl-aminopyridinu ve 159 g triethylaminu a 2,3 1 CHgClg se při3 °C přidá 204 g 3,5-dimethoxybenzoylchloridu v 700 ml CHgClg.Reakční směs se během 12 hodin ohřeje na teplotu místnosti,promyje se 5% vodným roztokem kyseliny vinné a 10% HgO/RaHCO^a organická fáze se vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlose oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se překrystalujez ethyletheru, čímž se získá [2S]-2-(3,5-dimethoxybenzoylami-no)-3-(3,4-dime thoxyfenyl)propyl-3,5-dimethoxy-benzoát (obec-ný vzorec IV: všechny symboly R^ az R^ 9 methoxy) o teplotětání 171 až 174 °C.

Stupeň d) 159 g produktu ze stupně c) ve 134 g fosforoxytrichlori-du a 925 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpět- - 10 ným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tla=ku a zbytek se po přídavku 10% NaHCOj extrahuje ethylacetá-tem. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouště-dlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistíchromatograficky na silika’gelu za použití směsi hexanu a e-thylacetátu v poměru 1 : 1 jako mobilní 'fáze. Tímto způso-bem se získá výchozí materiál pro stupen a) o teplotě tání101. až 108 °C.

Racemický 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-l-(3,5-dimethoxyfe-nyl)-3-hydroxymethylisochinolin se připraví analogickým způ-sobem, jaký je popsán shora ve stupních c) až a), přičemž sejako výchozího materiálu ve stupni c) použije jako výchozíhomateriálu racemického 2-emino-3-(3»4-dimethoxyfenyl)propáno-'íu7—Těprota'~táhí"'hydroc'hlOri-du—=“"2-l-4“až-2-l-7~-C..------___h. Příklad 2 Příprava - l 3S ] -3,4-dihydro -l-( 3., 5 -dii sopropyloxyfenyl) -3-hy-droxymethyl-6-isopropyloxy-7-methoxyisochinolinu

Shora uvedená sloučenina se připraví analogickými pos-tupy, jaké jsou popsány v příkladu 1, ale jako výchozích ma-teriálů ve stupni c) se použije 3,5-diisopropyloxybenzoyl-chloridu a [2S]-2-amino-3-(3-isopropyloxy-4-methoxyfenyl)-τpropanolu.

ΛΛ A ctp υ pro volnou bázi = +155 (c = 0,5 v methanolu)

Sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyziologicky hy-dro lyžovatelné a přijatelné estery, a farmaceuticky přijatel-né adiční soli těchto sloučenin a esterů s kyselinami (dálepro zjednodušení nazývané souhrnně "SLOUČENINY I, ESTERY NE-BO/A P.P. SOLI") jsou farmakologicky účinné a proto je možnojich použít jako léčiv. Působí zejména bronchodilatačně a pro- - 11 fylakticky při astmatu, jakož i protizánětlivě. Tyto vlast-nosti mohou být demonstrovány ve standardních testech in vivoa in vitro, například následovně: Příklad A: Bronchodilatační účinnost .

M 1. Bronchospasmolytická účinnost in vitro l.a) Relaxace hladkého svalstva průdušnice morčete ______ Mor č a ta_(.Dunk i n-Hart-ey-,—35 O-až—5θθ ~g ) ~ s e-uhubí'' Pe n"t~ot ha lem (100 mgAg i.p.). Průdušnice se uvolní a v rozsahu 2 až 3cm exciduje. Průdušnice se příčně protne ob jednu chrupavkutak, aby se získaly prstence tkáně o tlouštce 3 až 5 nna. Hor-ní a dolní prstenec se nepoužije* Jednotlivé prstence se u-loží svisle.na držáky z nerezavějící oceli, z nichž jeden seupevní u dna orgánové lázně a ostatní se připojí k isometric-kému transduktoru. Prstence se myjí v roztoku Krebá (složení:25 mil NaHCOp 113 mM NaCl, 4,7.mil KC1, l,-2.nili MgS04*7H20, 1,2 mM KHgPO^, 2,5 mM CaCl2, 11,7 mM glukosy) při 37 °C, při-čemž: se roztokem nechá probublávat směs kyslíku a kysličníkuuhličitého v objemovém poměru 95 : 5. Prstence tímto způsobempřipravené vytvoří po zatížení 1 g spontánní tón a po dosaže-ní rovnovážného stavu (za.45 až 60 minut) se po přídavku spas-molytických léčiv zcela uvolní. Ke zjištění spasmolytické ú-činnosti se testované látky rozpustí ve fyziologickém roztokua přidají se ve zvyšujících se množstvích v intervalech po 5minutách do orgánové lázně, aby se získala křivka závislostiúčinku na narůstající koncentraci.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny I,estery nebo/a soli na koncentraci závislou relaxaci preparátůprůdušnicových prstenců morčat při koncentracích přibližně0,001 až l,OjiM. Isoprenalinem se již nedosáhne další rela- ·xace a relaxace se zcela zruší promytím. '~á| <fj· ál - 12 1. b) Relaxace lidské průdušky

Tento test se provádí analogicky jako jako shora uvede-ný test l.a), použije se však prstenců z lidského bronchu, vy-ňatého a plíce» která byla odstraněna pro karcinom. Získanýmateriál se použije ihned nebo se nejprve ponoří do totálníhotelecího séra obsahujícího 1.8 um DMSO. pomalu se zmrazí na-70 °C a skladuje se v kapalném dusíku při -190 °C. Pro pro-vedení testu se uskladněné prstence nechají tát 30 minut přiteplotě místnosti a 3 minuty při 37 °C.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny I,estery nebo/a f.p.soli na koncentraci závislou relaxaci pre-parátů prstenců lidské průdušky v koncentracích 0,1 až 10 juM. 2. Bronchodilatační účinnost in vivo

Morčata· (-Cunkin-Hartley, samci, 400 až 600 g) se aneste-zují-fenobarbitalem.(100 mgAg i.p.) a pentobarbitalem (20mgAg i.p. a. gallaminem (10 mgAg -i.m.) se docílí myorelaxa-ce.· Zvířata- se- ventilují prostřednictvím tracheální, kanyly .směsí vzduchu a kyslíku v objemovém poměru 1:1. Krevní tlaka srdeční frekvence se zaznamenávají na a. carotis. Ventilaceje monitorována průtokoměrem (Pleisch), který je zařazen v in-spiračním okruhu. Při měření průtoku se současné změny tlakuv thoraxu monitorují přímo cestou intrathorakálního katétru,čímž je umožněn záznam diferenciálního tlaku ve vztahu k prů-dušnici. Z této informace, týkající se průtoku a diferenciál-ního tlaku, se vypočte odpor (R^) a poddajnost (Cdyn) použi-tím digitálního respiračního analyzátoru pro každý respirač-ní cyklus.

Podá Se jednorázově i.v. bombesin (300 az 600 mgAg) ,čímž se vyvolá bronchospasmus, který přetrvává několik minut.Když dosáhl bronchospasmus vrcholu (za 1 až 2 minuty), apli- - 13 - kuje se pomocí kanyly do v. jugularis testovaná látka. Jakobronchodilatační odpověd se zaznamená procentuální snížení(změřené za 1 a 3 minuty) maximální odpovědi na bombesin.

Ve shora uvedeném testu vyvolají testované sloučeniny X,estery nebo/a f.p. soli význačnou bronchodilatační odpověá vdávkách přibližně 0,0l až 0,1..mg/kg. i...v.........-....... - Příklad B: Potlačení hyperreaktivity dýchacích cest

Zví řat a_, _k t.erým_by. 1-ap l-i-ko ván- fakt or "akt i vu jící “krevní' ÍTé s -tičky

Morčata se anestezují a připraví pro záznam plicní funk- ♦·ce, jak popsáno shora v příkladu A.2. Nízkou dávkou histami-nu (1 až l,8jim/kg i.v,) se dýchací cesty, senzibilizují naspasmogeny. V.průběhu 1 hodiny se infúzí aplikuje celkovádávka 600 ng/kg faktoru-aktivujícího krevní destičky a 20 mi-nut po ukončení infuze se podá injekčně nízká dávka bombesi-nu, čímž se vyvolá hyperreaktivita dýchacích cest, která se 'vyjadřuje jako.rozdíl mezi maximální odpovědí, před a po po-,'dání faktoru aktivujícího krevní destičky.

Po podání sloučenin I, esterů nebo/a f.p. solí infuzí bě-hem působení faktoru aktivujícího krevní destičky v dávkáchpřibližně 0,0i až 0,1 mg/kg je pozorováno potlačení faktoremaktivujícím krevní destičky vyvolanou hyperreaktivitu dýcha-cích cest.

Kromě shora uvedeného, ukazují všeobecné farmakologickétesty, že sloučeniny I, estery nebo/a f.p».soli mají výrazněa překvapivě lepší vlastnosti se zřetelem k předpokládanémuléčebnému použití ve srovnání s jinými známými sloučeninami, .např. příbuzné struktury, jako například méně ovlivňují chová-ní např. myších samců OPA, nebo/a mají menší vedlejší účinkyna kardiovaskulární aparát projevující se hemodynamickými uka- - 14 - teli. Sloučeniny X, estery nebo/a í'.p. soli jsou též ménětoxické, jak bylo prokázáno studiemi na psech a opicích.

Vzhledem k jejich bronchodilatační účinnosti jsou slou-čeniny, estery a f.p. soli užitečné jako bronchodilatátory,např. pro léčení bronchospasmů, a to chronických nebo akut-ních. Jako bronchodilatátory jsou zejména užitečné pro symp-tomatickou léčbu obstrukčních nebo zánetlivých onemocněnídýchacích cest.

Vzhledem k jejich účinnosti v potlačení hyperreaktivi-ty dýchacích cest nebo ve snížení bazální nebo pokračujícíhyperreaktivity jsou sloučeniny I, estery nebo/a soli uži-tečné k profylaxi obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění -dýehac-íeh-ces-t-.—S-loučeni-ny—I-,—es-ter-y-a-f-.p.—soli-se—tedy-„ mohou používat profylakticky, účelně dlouhodobým, stálým,pravidelným podáváním, k ochraně proti recidivám broncho- i spastických záchvatu v důsledku obstrukčního nebo zánětli-vého onemocnění dýchacích cest včetně specifických onemoc-nění, jak bude dále uvedeno, nebo pro zvládnutí, omezení ne-bo, zvrat bazálního stavu takového onemocnění. Výraz "léčení" ve smyslu používaném v tomto popise a vpatentových nárocích v souvislosti s obstrukčním nebo zánět-livým onemocněním dýchacích cest zahrnuje jak symptomatíckétak profylaktické způsoby léčení, popsané shora. V souladu se shora uvedeným vynález zahrnuje též: IA. Způsob provedení bronchodilatace u pacienta, který jipotřebuje, který, spočívá v tom, že se tomuto paciento-vi aplikuje účinné množství sloučeniny I, esteru nebo/af.p. soli, jakož i IB. Způsob léčení, např. potlačení nebo zlepšení hyperreak-tivity u pacienta, který je potřebuje, spočívající v tom, -15 - že se tomuto-pacientovi aplikuje účinné množství sloučeniny I,esteru nebo/a f.p. soli. . .

Vynález zahrnuje dále: II. Sloučeninu I, ester nebo/a f.p. sůl pro použití jako lečivo, například pro použijí jako bronchodilatační prostře-· ... dek,-nebo-p-ro použití-k potlačení nebo zlépsení hyperre-aktivity.

Vynález je zejména-vhodný...p_ro..lé.č.ení..-.obs-trukčního-nebo-*zánětlivého onemocnění dýchacích cest, jako například astmatu,pneumokoniosy a chronického obstrukčního onemocnění dýchacíchcest, jakož i exscerbace hyperreaktivity dýchacích cest v důs-ledku jiné léčby. ' . Zvláště dobře se vynález uplatňuje pro léčení astmatu ja- kéhokoliv typu. nebo původu. Je ..použitelný ják pro intrinsické,tak pro extrinsické astma, zejména, pak pro léčení alergického(atopického, tj. zprostředkovaného IgE) astmatu.

Vynález je vhodný též pro léčení chronického nebo akutní-ho brcnchospasmu nebo obstrukce dýchacích cest, jakož i chorobnebo stavů vyznačujících se bronchospasmem, například chronic-kého obstrukčního plicního onemocnění včetně chronické bron-chitidy a plicního emfyzému .nebo s tím spojené dusnosti. Dávkování, používané při uplatnění vynálezu v praxi, budesamozřejmě různé a bude záviset např. na příslušném stavu,který má být léčen, na příslušné sloučenině I, esteru nebo/af.p. soli, způsobu aplikace a požadované léčbě. Obvykle všakbude denní dávka pro orální podávání při léčení chorob anebostavů shora popsaných , zejména astmatu, činit asi 10 až 200mg, zejména 50 až 100 mg, aplikovaná najednou nebo v rozděle-ných dávkách 2 až 4 x za den nebo v retardované formě. Jed- - 16 - notlivé dávky pro orální podávání tedy činí asi 2,5 as 2ΰΰ,zejména 12,5 až 50 nebo 100 mg sloučeniny I, esteru nebo/af.p. soli společné s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebonosičem.

Sloučeniny I a estery se mohou podávat ve formě volnébáze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adíční soli s ky- selinou. Takové soli (tj. f.p. soli) mají stejný účinek jakovolné báze.

Sloučeniny I, estery nebo f.p. soli se mohou aplikovatlibovolnou obvyklou cestou, vyhovující stavu nebo chorobě,které se mají léčit, např, nasálně, enterálně, místně, napří-klad ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, napří-'HTd“^-fořmě‘"ín3‘ék‘c'tíí'c'h~ro'zt'oků-n.-eb-o—susp€n-zí--r-ÍÍlohou—se-^feéž—zejména aplikovat cestou plic, zvláště mají-li být léčeny cho-roby nebo stavy dýchacích cest, například k docílení broncho-dilatačníhc účinku.nebo k potlačení či zlepšení hyperreakti-vity dýchacích cest. V.souladu se shora uvedeným spadá do rozsahu vynálezu téžfarmaceutický prostředek obsahující sloučeninu I, ester nebo/af.p. sůl společně a jejich ředidlem nebo nosičem. Takové pro-středky se mohou vyrábět obvyklým způsobem.

Claims (9)

- 17 - z P /1 í fc N í 0 £ zv

1. Sloučenina obecného vzorce I

ve kterém 4 R^ až R^ představují .každý nezávisle na .sobe C3 ^alkoxysku-pinu, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný esternebo adiční sůl této sloučeniny nebo esteru s kyselinou. '* '

2. Sloučenina obecného vzorce I znázorněného v nároku 1,ve kterém každý ze symbolů R^ až R^ představuje methoxyskupi-nu, nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelný es-ter nebo adiční sůl této sloučeniny nebo esteru s kyselinou.

3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2 v [3S]-enantiomemíformě nebo její fyziologicky hydrolyzovatelný a přijatelnýester nebo adiční sůl této sloučeniny nebo esteru s kyseli-nou.

4. [3S]-3,4-dihydro-6f7-dimethoxy-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-hydrozymethylisochinolin nebo jeho adiční sůl s kyselinou. jUDr.J. TRAPLOVA A PARTNER}ADVOKÁTNÍ A PATENTOVÁ KANCELÁĚ17000 Praha 7, Uprůhonu 36

5. /3S/-3,4-dihydro-1-{3 , 5-diisopropyloxyfenyl) -3-hydro-xymethyl-6-isopropyloxy-7-methoxyisochinolin nebo jeho adičnísůl s kyselinou.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující s>etím, že obsahuje sloučeninu nebo ester podle kteréhokolivz nároků 1 až 5 nebo farmaceuticky přijatelnou adiční sůl ta-kové sloučeniny nebo esteru s kyselinou společně s jejím far-maceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

7. Použití sloučeniny nebo esteru nebo soli podle nároku6 pro výrobu bronchodilatačního prostředku nebo pro výrobufarmaceutického prostředku k potlačení nebo zlepšení hyperre- --.akti vity., dýchacích .„cest^________________________

8. Použití sloučeniny, esteru nebo soli podle nároku 6 kvýrobě farmaceutického prostředku k léčení obstrukčního nebozánětlivého onemocnění dýchacích cest.

9. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I definovanév nároku 1 nebo jejího fyziologicky hydrolyzovatelného a při-jatelného esteru nebo adiční soli takové sloučeniny nebo este-ru s kyselinou, vyznačující se tím, že a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, definované v náro-ku 1, se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecnéhovzorce I, definované v nároku 1, ve formě s chráněnou 3-hy-droxyskupinou nebo b) pro výrobu fyziologicky hydrolyzovatelného a přijatelnéhoesteru sloučeniny obecného vzorce I, definované v nároku 1,se esterifikuje sloučenina obecného vzorce I, definovaná vnároku 1, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její ester seizolují jako takové nebo ve formě adiční soli s kyselinou. JUDr. Jarmila Traplovó