CS242991A3 - Process for preparing deoxynucleosides - Google Patents

Description

Uťí- ξ^· V. i rn - c-i >>

í‘C

O

CY Zídusod přípravy ceoxvnuE.LeosiGu

Oblast vynálezu D-í •'řecložený vynález se týká nového způsobu syntézy3 '-/halogen-substituovaných/2 *,3 '-dideoxynukleosidů a2'-/halogen-substituovaných/2*,3*-dideoxynukleosidů z odpo-vídajících anhydro-dideoxynukleosidových analogů.

Dosavadní stav techniky

Syndrom získané imunodeficience /AIDS/, který je poruchou systémového potlačení imunityretrovirem nazvaným virus lidlikož HIV je retrovirus, jevítáza jako selektivní cíl pro s tím je uváděn značný počet různých indií , je infekční choroba vyvolanáské imunodeficience /HIV/. Je-se virová reverzní transkrip-antivirová činidla. V souladu ne v zni transkriptázy, které mají různou chemickou strukturu,jsou aktivní vůči replikaci HIV in vitro a in vivo. které Z těchto inhibitorů reversní transkriptázy jsou 2',3*-dideoxyribonukleosidy zejména uváděny jako sloučeniny, mají-cí výraznou inhibiční účinnost vůči HIV in vitro. Z uvedených 2 *,3'-dideoxyribonukleoiidů zejména 3*-azi-do-2',3'-dideoxythymidin /AZT/, a 3 '-deoxy-3'-fluorthymidin/také označovaný jako 2 *, 3 *-dideox.y-3'-fluorthymidin neboFLT/ vykazují selektivní anti-HIV-1 aktivitu. 3*-Azido-2',3'-dideoxythymidin /AZT/ je obchodně dostupný jako poten-ciální inhibitor cytopatogeze vyvolané HIV.Nicméně u 3'-deo-xy-3'-fluorthymidinu je uváděnože má vyšší aktivitu nežAZT. V souladu s tím, 3 '-deoxy-3 '-fluorthymidin /FLT/ a další2'nebo 3'-fluor-substituované deoxynukleoJidy jsou zvláště zajímavé jako možná činidla pro léčení AIDS. -ά- Výzkumní oracovníci naráželi'na různé problémy při pří-pravě fluorovaných nukleosióůj, které zahrnovaly1/ velmimalou produktivitu existujících metod fluorace, které vyžadujínízké koncentrace, činidel a substrátu' a 2/ minimální rozpust-nost·' existujících· činidel·-'v rozpouštědlech běžně používaných při fluoračních způsobech apoužití známých způsobů. ‘odpovídající výsledky oři

Syntéza FLT je známa z práce -G.Etzolda, P.-hintéche, G.Kowolika a P.Langena, Tetrahedron 27 /1971/ str. 2463-2473·Popisují reakci 2,3*-a.nhydro-1-/2-deoxy- A-l-xylofuranosyl/-thyminu s HF za použití AlF^ jako katalyzátoru při 150 až 170 íaíe dopisujiu rhc prx- ebo KH.F oři 14 - za vzniku produktu při 28% výtěžku,právu reakcí 3*-O-mesyl-thymidinu s za vzniku produktu při výtěžku 1 4 %. V jiné prácí autořisyntetizovali 3u-deoxy-3*-fluorthvmidin ze 2,3*-anhydro-1 -/2-deoxy-5-O-mesyl- β -D-threo-pentořuranosyl/thyminu zapoužití HF-A1F^ /J.Prakt.Chem., 315, £95/1973//· V US patentu č. 3775397 stejní autoři popisují přípra-vu 3 *-deoxy-3 z-íluorthymidinu zahříváním 2., 3 *-anh.ydro-1 -/2-deoxy-/^-D-xylofuranosyl/thyminu se 30 cm 4-6% roztoku HFv bezvodém óioxanu v uzavřené nádobě při 90 °C za vzniku pro-duktu ve výtěžcích až 46 %. Př§> pokusech o reprodukci uvedenéhopostupu autory předloženého vynálezu však nebylo dosaženotakového množství produktu.

Jiné velmi podobné sloučeniny byly fluorovány za použitídiethylaminosulfurtrifluoridu /DAST/.

Postupu uváděné ve všech citacích známého stavu techni-ky jsou vedeny na přípravu sloučenin syntézou v laboratornímměřítku. Pro výrobu sloučenin ve velkém měřítku' se postupyznámé ze stavu techniky jeví jako nevhodné. Produktivitareakcí, které jsou známé je neproveditelná ve velkém. Velmizředěné koncentrace fluoračních činidel a velké objemv /naoř, 0,5 až 1,0 % u AlFjsou vyžadován*/ při uvedených reakcíchstejně jako vysoké teploty vyžadované pro nízkou rozpustnostčinidel. i4avíc popsané reakce obecně poskytují neizolovatel-né kontaminované látky. Dále byly zjištěny obtíže oři získá-ní stálých, · pozoruhodných výtěžků za použití' metod podleznámého stavu' technikv. Uváděné výtěžky s A1F../HF nebo sXHF2 nebo NK^F jsou zvláště obtížné pro reprodukci konzis-tentních bází. 'Také použití určitých činidel., je nebezpečné,zejména při práci ve velkém měřítku /naoř. DAST/. Lze pro-vést závěr, že postupy podle předchozího stavu technikynejsou dosti vhodné pro výrobu ve velkém sloučenin podlepředloženého vyná1ez u. ___________________V s o u 1 a d u stí m. e x i stu je t e dy *: o t ř e ba z pů sobu výre by 2 a j -/řluor-substituovaných/dideoxynukleosidů, vhodnéhopro výrobu ve velkém měřítku, který odstraní problémy srozpustností Činidel a poskytne dobré vvtěžkv produktů stálým reprodukovatelným způsobem. L překvapením bylo nyní objeveno, že použití-·substituo-vaného organohlinitého činidla obecného vzorce R-Al kde R, n a L. mají dále definovaný význam, vede k výraznémuzlepšení produktivity, výtěžku a proveditelnosti reakce. Dále se. získá vysoce čistý produkt bez nutnosti dalších postu-pů zpracování, jako je chromatografie. Použití substituované-ho organohlinitého činidla podle předloženého vynálezuumožňuje provést.reakci v malých objemech a při nižší teplo-tě, což vede k dobrým, trvale reprodukovatelným výtěžkům2 ' nebo 3 z-/fluor-substituova.ných/dideoxynukleosidů. vynalezu Předložený vynález poskytuje obecný návrh použiti substuovaných org&nohlinitych sloučenin, které- jsou více rozrušné v organických rozpouštědlech než jejich anorganické anahw. pro zvýšení schopno.''.ti nukleofilů substituovat nukieo-sidv. zjpjréna je nředložerý wnález zaměřen na zlepšeni způ-sobů přípravy 3 —/halogen—suostituovan/ch/—2 ,3 —diceoxy—nukleosiců a 2 */haloeen-subs ti tuovan.ých/2', 3 *-dideoxycukleosidů reakcí chráněné anhr/droth^nidinové sloučeniny s halogenačni kompozicí ,· obsahující substituovanou organohlinitousloučeninu, která vykazuje větší rozpustnost v běžných roz-pouštědlech než Állh.

Specifičtěji je vynález zaměřen na

zlepšený způsob pripravý 2* nebo 3'~/hQioge(i substituovaných/-2 ,3 -di-deoxy-nukleosidů, vybraných ze sloučenin obecných vzorců 1 a II

/1/ /11/ -5- kde Z je kyslík nebo CK^j a &2 mohou být stejné nebo rozdílné a .jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl, halogen, 'olefiničký zbytek, aryl s substituovaný a.ryl,

Rj levýráno se skupiny, kterou tvoří vodík a halogen aX je halogen, který zahrnuje následující stuoně: Δ / reakci sloučeniny obecného vzorce 1a nebo λ·/

/1s/ -- - /1b/ kde Rp í?2 a ^3 mají výše uvedený význam a P je vodík nebovhodná chránící skupina, která může být vybrána ze skupinyzahrnující trifenyímethyl, methoxytriféhylmethyl, 'acetýl, pivaloyl, methansulfonvl nebo trialkylsilyl, s Činidlem obecného vzorce

H-X kde X je halogen., za přítomnosti dalšího činidla obecnéhovzorce

R - AI' R Ί9 vvbráno ze skuoinv, zahrnující /C.-C,„/rozvět- vený nebo nerozvetvený alkyl, /C^-C^ ^/rozvětvenýnebo nerozvetvený alkoxyl, fenoxyskupinu nebo substi tuovanou fenoxyskupinu, fenyl, nebo substituovanýfenyl,-vodík, karboxylát, b.enzyl, enolát, P -diketonat, ksrbonyl, olefin, ·/C^-C^g/rozvětvenýnebo nerozvětvený tbioalkyl, tniofenyl nebosubstituovaný thiofenvl, k mohou bvt stejné;a vzniku chrání né nebo rozdílné a mohou být vybrány ze :upiny jako R nebo halogen,ch meziproduktů vzorce 2a nebo 2b

/2a/

R^ X /2 b/ -Ϊ,— 7 s pgk B/ jestliže P mé .jiný význam než vodík, odstranění chránícískupiny ? zs vzniku 3 *-/halogen-substituovaných,/2 3 *-ci-deoxynukleosidů nebo 2 '-/halogen-*-?.' ..· -é tucvaných/2', 3čideoxyrukleqšifllů. Jestliže je P vodík,' odstranění .chránícískupiny ? není potřebné.

Způsob přípravy 2* nebo 3*-/halogen-substituovaných/2', 3*-dideoxynukleosidů múze být shrnut v následujících, reakčníchsekvencích uvedených ve schématu I. 7 této reakci chráněný snhydronukleosid vzorce 1 a nebo1b reaguje ve stupni./A/ za vzniku chráněných substituovaných nukleosidů vzorců 2a nebo 2b, které mphpu_.být převlečeny ve____________ stupni /3/ na nechráněné 3'-/substituované/?*,3'-dideoxynukleosid.y vzorce o a a 2 *-/substituované/2 *, 3 '-dideoxynukleosidy.vzorce 3b uvedenými pcstupy. Schéma I je následující: HíSčWí; -8-

Schema, I {a

(1b) (2b) (3b) -s-

Ve schématu i, stupen /A/ představuje reauci mezi vhodnésubstituovaným činidlem H-X a'anhydronukleosidem /1a/ nebo/1b/ za přítomnosti substituovaného organohlinitého či-nidla sa vzniku chráněných·substituovaných nukleosidů/2a/ nebo /2b/. iieakce ve stupni /A/ se provádí v inertnímrozpouštědle. Vhodná inertní rozpouštědla, která mohoubýt použita zahrnují tetrahyčrofuran, aceton, dioxan, chlo-roform, riichlomethsn, ether, nitrobenzen, dimethvlsulf-oxid, 1,2-dichlorethan, 1,2-dimethoxyethan, toluen a ece-tonitril a/nebo jakoukoliv jejich kombinaci.. Výhodně jeinertní rozpouštědlo bezvodé. ikeakční teplota může býtv rozmezí od 0 °C do 130 °C. a© j výhodně ji se reakce pro-vádí smísením reaktantů při teplotě mezi -5 °C a 40 °C,s. nssiecujicígi z&nřivz.nini.....v. uzavřena _naáobe _ns_ 40 . u as . a. _115 VC. Výhodně se reakce provádí zahříváním reaktantůna teplotu mezi 60 °C a 55 °C. Uakční doba se obvyklepohybuje od asi jedné hodiny do asi dvaceti čtyř hodin, ale obecně se dosáhne /maximálního" výtěžku v době mezi třemi a šesti hodinami.

Jak bylo uvedeno výše, X znamená halogen, ale nej-výhodněji znamená fluor. S-ubstituované organohlinitáreakční složka může být zvolena ze sloučenin, jejichžvzorce jsou uvedeny výše. Výhodné reaktanty, které mohoubýt použity zahrnují di nebo tri-alkylaluminium, alu-minium-acetylacetonát, aluminium-isopropoxid, tri-n-he-xyl-aluminium, trifenylaluminium, tribenzylaluminium neboaluminium-b-acetylglycytrhetát.

Zde použitý výraz "halogen" znamená fluor, chlor,brom nebo jod.- Substituenty spadajícími do výrazu "sub-stituovaný arvl", "substituovaná fenoxyskupina","substi-tuovaný feny!" nebo substituovaný thiofenyl" mohou býthalogen, /C-C^/alkvl nebo alkcxyl. 10- Výhodně je použitým reaktantem HP rozpuštěný vevhodQéa .i.n.er-tním. r.o-zpo.u,š.t-ědl.e.. p.ři....mo.lár.ních ..poměrech _. O,, Claž 15 %. HP muže být výhodně rozpuštěn v dioxanu, í,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu.

Ve výhodném provedení, zejména při použití chráněné-ho. anhydronukleosidu jako substrátu, se dosáhne vyššíhovýtěžku a vyšší čistoty, jestliže směsný rozpouštědlovýsystém obsahuje 30.% pyridinu a 70 % fluorovodíku v reakč-ní směsi. .Dobré výtěžky je také možno získat, jestliže sek reakční směsi přidá amoniumh.ydrogendiřluorid nebo primár-ní amin.

Oak je uvedeno výše, .R. je vybrán ze kupiny, kterou tvoří vodík, nižší alkyl,a substituovaný arvl,'R^vodík,.nižší alkyl, halogsubstituovaný aisyl a jvodík a halogen. halogen, olefinický zbytek, aryije vybrán ze skupiny zahrnujícíen, olefinický zbytek, aryl ae vybráno ze skupiny, zahrnující Při přípravě výhodných sloučenin je získána FLT, kdyžve sloučenině obecného vzorce .1 R^ znamená methyl, a R^jsou oba vodík a X je fluor. Tato sloučenina má vynikají-cí anti-KIV-1 aktivitu.

Jsou žádoucí chránící skupiny P .hydroxyskupiny, kte- v ré jsou známé odborníkům, protože zabraňují vedlejším re.ak- * cím a poskytují zvýšené výtěžky v dalších reakčních stup-ních. Vhodnými chránícími skupinami hydroxyskupiny mohounapříklad být ac.ylové skupiny jako je b.enzyloxykarbonyl,benžhýdřyloxykárponyl, trityloxykarbpnyl, p-nitrobenzyloxy-karbonyl, pivaloyl a 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, aralky-lové skupiny jako je benz.yl, benzhvdryl, tri tyl nebo p-nit-robenzvl nebo triorganosilvlové skuninv jako. je tri/C,-C.-/-alkylsilvl /narř. trimethvlsilvl, triethylsilyl, triisopro- -11- •ovlsilvl, isCDroDvldimethvlsilvl, terč.butyldimethvlsi-lyl, methyldiisOpr.opylsilyl nsbo methvldi-terc.butylsi-lyi/, triarylsilylové skupiny /např. triřenylsilyl, tri-p-xylylsilyi/ nebo triaralkylsiiylové.skupiny /'např. tri-benzylsjlyl/'. Příklady · těchto, a další ch .-vhodných ohnání-,cích skupin hydroxyskupiny gako je methansulfonyl, alkyl-sulfonyl, arvlsulřonyl a způsoby jejich tvorby a odstra-nění jsou v oboru známé, viz např. Protective Groups inOrganic Synthesis, T.V/.Greene, John Wiley and Sons, New*ork, 1981 , kapitola 2. Výhodně je chránící skupinou hyd.ro-xyskupiny ta, která je snadno odstranitelná ve stupni /B/reakce. v

Peakční stupen /3/, ve kterém je chránící .skupinouP tri tyl se nejlépe provádí s ps.ra-toluensulf onovou kyse-linou v methylalkoholu při teplotě místnosti po dobu odasi jedné hodiny do asi dvacetičtvř hodin, obecně se maxi--má-ln-í—vý-t-ěž-ek—d-ns-áhne—v—do-oě—nd^o-sržTaxrthnčxrnivaxnatidtyř

Po pros budování popisu a připo jených nároků budouodborníkům zřejmé další výhody a objekty tohoto vynálezu.

Vynález bude blíže vysvětlen a popsán v následují-cích příkladech, které jej- však nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 5 -O-Trifenylmethyl-2 ,3 z-dideox.y-3 '-fluorthymidin ý roztoku 200 mg 5anhydrothymidinu v 5 ml2,Ok trimethyle.lum.inia v na 50 cC no dobu 24 hodin. '-0-trifenylmethyl-2*-deoxy-2,3 '-1?í HF-dioxanu se přidá 0,11 mltoluenu. Nádoba se uzavře a zahří- ční směsi se nřidají -12- 2 ml vodv a 1 g uhličitanu vápenatého" a pak se směs zfil- -......teug^.--£il. trát.....s e. .nepáří - a ...zbytek. se „chromátpgrafuje_na _ silikagelu za použití směsi 3:1 methylenchloridí aceton,síská se 26,7 mg 5z-b-trifenyimethyl-2z,3 -dideoxy-3 - řluorthynídinu. . . /300 ...Hz ]H-hhR /n.:S0,ppm/: 1i,40/s,1H/, 7,50/s,1E/,7,45-7,25/^,15:1/, 6,23/d d, 1H/, 5,43/d d,1H/,4,24 /d1H/, 3,35/á d,1H/, 3,2Q /d d,1K/, 2,6 /2,3 /m, 2H/, 1/s, 3H//. ' Příklad 2 5 z-0_Trif enylmethyl-2 ', 3 z-dideox.y-3 z-fluorthynidin E roztoku "1,0 g 5 Z-O-trifenylmethyl-2 *-deoxy-2,3anhydrothyridinu ve 13 ml 3/ HF-1,2-dimethoxyethanu sepřidá 3,2 ml .1,0Ií. triethylaluainia v hexanu, ^eakční ná-doba se uzavře a zahřívá na 60 až 70 °C po 4 hodiny. Sus-penze se zfiltruje přes 2 g sloupec uhličitanu vápenaté-ho. K filtrátu se přidá 5 nil methalalkoholu a odpařenímse získá 520 mg zbytku, který se analyzuje -vysokotlakovou·kapalinovou chromat-ograf ií /HPLC/ na silikagelu za použi-tí 3:1 směsi methylenchlorid-aceton,která ukázala, že ob-sahuje 5 *-0-trifenylmethyl-2z,3 z-dideoxy-3 z-fluorthymi-din /300 MHz 1H-NER /DMSO, ppm/:· 1l,40/s,1H/, 7,50 /s, 1H/, 7,45-7,25 /m, 15H/, 6,23/d d ,1H/, 5,43 /d d, 1H/,4,24 /d, 1H/, 3,35 /d d, 1.H/, 3,20 /d d, 1H/, 2,6 -2,3/m, 2H/, 1,43 /s, 3H/j 2' ,3z-dideoxy-3'-fluorthymidin,/300 ívxHz 1H-NMR /DES0,ppm/: 11,35/s, 1H/, 7,7/s,1H/, 6,22 /d d,1K/, 5,32 /d d,1H/, 5,21 /s,1H/, 4,09-4,2/m·, 1H/, 3,55-3,69 /m,2H/, 2,2-2,5 /m,2H/j m/e /El/ = 244/a tritylalkohol. ••.es· os :--: m. - -13- PIKJ-SC! J2 *,3*-Dideoxy-3'-fluorthymidin roztoku 1 g 5 *-O-triíenyl-methyl-l z-d.eoxy-2,3'-an-- hydrothymi-dinu ve 1j nl 3% hF-dimethoxyethanu se· ?'řidák roztoku 1,3 ml 2,4-2 diethylaluminiumfluoridu v heotanu.^eakční nádoba se uzavře, zahřívá n< ° 50 až 70 “C no 4 hoGiny a filtruje se nřes 2 g sloupec uhličitanu váoe-natého. K filtrátu se přidá 5 ml methylalkoholu a odpaříse, získá se ójO mg pevného zbytku, "b.ytek se analyzujeHPLC na silikagelu za použití směsi 3:1 raethylenchloridu: acetonu. vio z, ✓ •sreno. ze ’ifenyl..:ethyl-2* 3'-dideoxy-3'-řluorthymidinu, ./300 KKz 1H-NkR /LL.3C ,.ρρηι/: .. 1J , 4 C /s , 1H/, 7, 5 0 / s , 1 HZ,.._Z ,_4Z- Z,-25--/?! r15 Z/-,—8,-2 j /d 1H/, 5,43 /d d,1H/, 4,24 /5, 1H/, 3,35 / /d d, 1H/ [/, 2,6-2,3 Zm,2H/, 1,43 /s,3H/; 2 ',3'-didecxy-3'- fluorthymidin, /300 HHz 1H-NMR/iXiSO, pnm/: 11,35 /s,1H/, -777/57-^77-0,-22- /ď’ "ď;'TH/7n573T7T^7ňž^^2T'7š7íH7"“4Í09-4,2 /m,1H/, 3,55-3,62/m,2H/, 2,2-2,5/m,2H/j m/e /21/=244/a tritylalkohol. "b.y tek se rozpustí v.methylalkoholu, kterýobsahuje katalytické množství p-toluehsulfonové kyselinya míchá, se při teplotě místnosti 24 hodin.Odpaří se a zby-tek se čistí chromatografií. na silikagelu za použití směsi3:1 methylenchlorid:aceton, získá se 182 mg požadovanéhoproduktu. Příklad4 5 -O-Trifenvlmethyl-2 ,3*-dideoxy-3'-chlorthymidin -í roztoku 103,4 mg 5 -O-trifen.ylmethyl-2 *-deoxy-2,3*-anhydrothymidinu.v 5 ml 3% HF-dioxanu se přidá roztok 55 /ul1,0ívi diethylaluniniumchloridu. iíeakční nádoba se uzavře amíchá se při teplotě místnosti 24 hodin. Κς směsi se přidají2 ml vody a 1 - uhličitanu vápenatého a provede se filtrace. 14

Filtrát, se odpaří co zbytku,' který se chromátograíuje nasilikagelu za.použití _smě.si 3; 1 .methvlenchlorid:aceton, 2 frakcí se izoluje 26 mg 2*,3z-dideoxy-3z-fluorthymidinua 52 mg 5 *-O-trifenylmethyl-2 *, 3 z-dideoxy-3 z-chlorthymi-dinu. Příklad 5 5 *-0-nethansulfcnyl-2 *, 3 z-dideoxy-3 *-f luorthymid in K suspenzi 579,5 mg 5z-4-methansulfonyl-2z-deoxy-2,3/-anhydrothymidinu v 7 ml 3% HP-1,2-diiaethox.ye.thanu sepřidá roztok 1,2 ml 2,42 diethylsluminiumfiuoridu v hep-tsnu. ^eakční nádoba se uzavře a zahřívá se na 60 aí 70 °Cpo 24 hodin. Směs se zfiltruje přes 1 g sloupec uhličitanuvápenatého a filtrát se odpaří, čímž se získá 343 mg 5*-0-methansulf onyl-2 z, 3 *-di deoxy-3 *-fl.uorthymidinu. /300 MHz1H-NhR /DMSO, ppm/: 11,40 /s,1H/, 7,52 /s,1H/, 6,24 /d d,1H/, 5,37 /d d,1H/, 4,44 /s,2H/, 4,40 /m,1H/, 3,26 /s,3H/,2,2-2,6 /m,2H/, 1,78 /s,3H/. Příklad 6 2z,3*-Dideóxy-3z-fluorthymidin -< suspenzi 200 mg 2z-deoxy-2,3z-anhydrothymidinu ve 3 ml 3% HF-dioxanu se přidá 1,8 ml 1,02 diethylaluminium-fluoridu. Nádoba se uzavře a zahřívá na 80 °C po 24 hodin.Suspenze se zfiltruje přes sloupec uhličitanu vápenatého,získá se 20 mg 2 z, 3 z-dideox.y-3 z-fluorthymidinu. /300 MHz 1H-NMR /DMSO, onm/: 11,35 /s,1H/, 7,7/s,W, 6,22 /d d,1H/, 5,32 /d d,1H/, 5,21 /s,1H/, 4,09-4,2 /m,1H/,3,55-3,68 /m,2H/,2,2-2,5 /m,2H/; m/e /21/=244/. ντΛ-η-.η·· - •e? ·η'Ξζην.'.~ -1 5- Příklsd 7 2", 3 '-Dieeoxy-3 '-fluor thymidin Όz toku 1 g . 5 z-O-.t.rifenylmethyl-2 '-de.ox.y-2,3 anhydro thymičinu v 15 ml 3/ HF-dimethoxyethanu se přidá roztok 4, 8 1 , OKI tripropylaluminia v toluenu. ueakční nádoba se uzavře a míchá při 65 °C po 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes s loupec uhličitanu vápenatého a filtrát se odpaří do zbytku, kobsahujícím katalyticklíny s následujícím mí terý se rozpustí v methylalkoholu,é množství p-toluensulfonové kyse-cháním. oři teplotě místnosti'' po 24 hodin, ^eakční směs e odpaří d; zbytku, který se rozpus- tí v'2',3/3006,22 horkém 2-propanolu, pak se'*-cl i d ěoxyti 3 ' - f 1 uo r t hy m i d i nu.hHz 1H-NmR /DMSO, ppm/: 11, /d d,1H/, 5,32 /d d,1H/, 5, 3,55-3,68 /m,2H/, 2,2-2,5 zz ochladí a získá se 75 35 /s,1H/, 7,7 /s,1H/,21 /s,1H/, 4,09-4,2 /mm.r2.H/_;_mZe-.-/W=-244/.- rjygr Příklad 8 2 >3 -Sideoxy-J -fluorthymidin K roztoku 10,0 g 5z-O-trifenylmethyl-2z-deoxy-2,3Z-anhydrothymidinu ve 1Ό5 ml 3%HP-dimethoxyethanu za chla-zení ledovou lázní se přidá 15,3 ml 2,411 diethylaluminium-fluoridu v heptanu po kapkách během 5 minut. Nádoba seuzavře a zahřívá se na olejové..lázni na 68 °C za míchánípo 4 hodiny. Sraěs se zfiltruje přes sloupec uhličitanuvápenatého a k filtrátu se přidá 20 ml methylalkoholu. Směsse odpaří do zbytku, který se rozpustí ve 100 ml methyl-alkoholu, obsahujícím 1 g p-toluensulfonové kyseliny a mí-chá se při teploto místnosti 20 hodin. Směs se zfiltrujea odpařením filtrátu se získá 9,51 g bílé pevné látky, kte-rá se rozpustí v methylenchloridu a chromatografuje na ‘W‘ -1ύ- —· . šiliks. aelu} sluce e orovádí methvlenchloridem SSiSSl ~g- 2 ^3 r-jdič-eO-zy^ _______3-.:..1. me_thyl.HnciilOri.á?-a£.nton.-,. ...získá. .se.. 3 *-fluorthvaidinu. /jCmnz n- ·ί·.-.;Η /ίΛ« so, pna/: 1 1 ,3o /s,1H/,. 7,7 /s,1 H/,6,22 /d d,1K/, “S /r- / n 6- j W, 5,21 /s,1H/, 4,09-4,2 /m , 1 H/,. 3,55-3,OP 2, 2-2,5 /m, 2H/; m/e /EI/= 244/. Příklad 9 5 Z-G-Trií enylmethvl-2 *, 3 z-áideoxy-3 z-fluorthymidin -í roztoku 1,04 g 5z-O-trifenylmethyl-2z-deoxy-2,3*-snnyorothymidinu v 10 ml 33? KF-1,2-dimethoxyethanu se při-dá 712,62 mg tri-terc.butoxyalurainia. Nádoba se uzavře azahřívá na ó5 °C po 4 hodiny. Vysokotlaková kapalinováchromatografie na siliksgeiu zs použití směsi 4:1 methylenčhloridu-acetonu prokazuje přítomnost 5z-G-trifenylmethyl-2 z, 3*-dideoxy-3*-fluorthymidinu. Příklad 10 2 z, 3.z-Dideoxy-3 '-fluorthymidin K suspenzi 205,3 mg 2z-deoxy-2,3^enhydrothymidinu v5 ml dimethoxyethanu se přidá roztok 1 ml 1,01« diisopropylaluminiumhvdridu v tetrahydrofuranu. Po 30m.inutovém míchá-ní se přidá 5 ml 3% HF-dimethoxyethanu. Reakení nádoba seuzavře a míchá se při 70 °C po 17 hodin. Přidá se 15 mlmethylalkoholu a 4 g uhličitanu vápenatého, dále se prove-de filtrace. Filtrát se odpaří na. bílou pevnou látku, kte-rá se čistí sloupcovou chromatografií na silikátu horečna-tém za použití směsi 4:1 methylenchlorid-aceton, získá se.54,2. mg 2 z, 3 z-dideóxy-3 '-fluorthymidinu. ' -17- ^říklad >ideoxv-3 -fluortrr .aidm k suspenzi 2 -deoxy-2X3'-anhydrothymidinu /?23.4 mg,2,34 utři/ v 1,2-dimethoxyethanu /2 ml/ se nřidá roztok tri lurninia v neptánu /2>,1/,

Tato snií cna 4,? nocmy pro teplotě místnosti a pak se zahřívá na5 υθ po 15 minut. Přidá se roztok 3ý fluorovoóíku/1,2-dimethoxyethanu /7 nl/ a výsledná směs se zahřívá v uzav- řeném kontejneru při 65 °C po 24 hodin. Po ořidání HgO/2 ml/ a uhličitanu vápenatého /1 g/ a úpravě pH na neut-rální pomocí uhličitanu sodného, se směs zfiltruje. Fil-

X trát se odraní ská se žlutá řevná látka, která se re- krystaluje z 2-propanolu, získá se 57 rag 2 ,3 -dideoxv-3fluorthynidinu. /300 14 Hz 1 K-NiiR /DkZSO·,· ppm/: 11,35 /s, 1H/, 7,7 /3,1H/, A, 2.2.....Z.d.....d..^15á/^5-.,^2-..VÍd--ďrJ-E^,—5-r2-1—/s-,-1-H-X—4--,-&amp;-?---4-j-2---/%i— 1H/, 3,55-3,68/m,2H/, 2,2-2,5 /m,2H/; m/e /EI/=244/. Příklad 12 , . * .... _ z z ,3 -uioeoxy-3 -iluortnymidin &amp; suspenzi 2 -deoxy-2 ,3 -anhyd.ro thy mi dinu /10 g, 45,4mk/ v roztoku 3%, řluorovodíku/l ,2-dimet.hoxyethanu se při- .,dáaluminiun/acetylacetonát/^ /22,1 g, 68,1 míví/. Směs sezahřívá v uzavřeném kontejneru na 90 °C po 20 hodin. Popřidání vody /100 ml/ a uhličitanu vápenatého /35'g/ sesuspenze zfiltruje přes magnesiumsilikát, obsahující vodu.Filtrát se.odpaří a přidá se voda /200 ml/. Pak se přidáaktivní uhlí. ./2 g/. Směs se zahřívá na teplotu refluxu afiltruje. vbje.m filtrátu se odpaří na 2/3 a znovu se pro-vede filtrace.

Tento konečný filtrát se oeoari ;e z ,3 -di- eoxy-3 -fluorthyn.idin /3,82 r. /řy . -1 8- uHz 'Π-k...E /lu.iO, ρ-πϊ/: .11,35 /s ,11/, 7,7 /s, 11:/, 6,22/ů d, 1H/, 5,32 /d d, 12-2/, 5,21 /s,1H/, 4,05-4,2 /m, 1H/, 3,55-3,68^ /m, 21/, 2,2-2,5 /^,2E/^/s /31/ =' 244/. Příklad. .1.3 2 *, 3 '-Eideoxy-3 '-řluorthymidin roztoku 5 *-0-acet,yl-2 *-deoxy-2,3 *-anhydrothynidinu/204 mg, 0,72' mlh/ v 3% fluorovodíku/1,2-dimethoxyethanu se při-dá roztok diethylaluminiumřluoridu/heptanu /2,412, 0,4'6 ml/.

Směs se. zahřívá v uzavřené nádobě na 58 °C 24 hodin a pak sepřidá uhličitan vápenatý /2 g/.' pH se upraví na neutrální hod-notu za použití uhličitanu sodného a směs se zfiltruje. Filtrátse odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi 3:1 dimethylencSLo-ridu-acetonu a zfiltruje se přes sloupec silikagelu. Filtrátse odpaří a získá se 5*-C-acetyl-2*,3*-dideoxy-3*-fluorthy-midin /160,5 mg/. Tento materiál se rozpustí v methanolu /5ml/ a přidá se uhličitan draselný /225 mg/. Po 10 minutovémmíchání se roztok zfiltruje a filtrát se ůdpaří. Zbytek serozmíchá v acetonu a filtruje. Odpařením filtrátu se získá2*,3z-dideoxy-3z-fluorthymidin /121 mg/. /300 KHz 1 H-hkíR /DI1S0, ppm/: 11,35 /s , 1H/, 7,7 /s, 1H/, 6,22/d d,1H/, 5,32 /d d,1H/, 5,21 /s,1H/, 4,09-4,2 /m,1H/, 3,55-3,68 /m, 2H/, 2,2-2,5 /m,2H/; m/e /El/ = 244/. Příklad 14 5 -O-ikethansulfonyl-2',3 *-dideoxy-3*-fluorthymidin

Eo óOQml míchaného autoklávu se umístí 10 g 5*-0-methansulfonyl-2 z-dideoxy-2,3 '-anhydrothymidinu /280 ml/,dioxan /42,5 ml/ .10¾ EP.v dioxenu' a tri-n-hexylaluminium.Autokláv se uzavře a'reakční směs se míchá při 77 až 84 °C do ís tnostichlazení na teplotu tři hodiny, 14 hodin při teplotě 77 až 84 °C. Po snoví a pak 3 hodiny přiokolí se reakční směs nalije do uhličitanu vápenatého /30 g/ ve vodě /50 ml/ -19- a výsledná směs se míchá 30 minut a vyčeří přejitím přessilikagel /10 g/. Filtrát se zahustí na asi 50 ml, při-dá se voda /25 ml/ a zahustí se na 25 ml. Výsledná pevnálátka se odfiltruje a sušením se získá 6,59 g /62 v/ 5'-ϋ-methansulfonyl-2 ', J *-dideoxv-3 '-fluorthymicinu ve forměšpinavě bílé pevné látky. Příklad 15 5 '-C-Trifenylmethyl-2*,3 '-dideoxy-3*-fluortnvmidin

Směs 0,2 g 5 -O-trifenylmethyl-2 -deoxy-2,3 -anhydrothymidinu a. 0,2 g aluminiumaeetylacetonátu se rozmícháv 5,2 ml oioxanu. Za míchání se přidá 1,5 ml 10% fluorovo-G-íku-v~ dio-xanuv- Směs —se“ zah.řívá^nar^yO-^j'“0^-'t9'"hocTin ,^odhladí se, přidá se 1 ml vody a pak 0,8 g uhličitanu vá-penatého a methylenchlorid. Směs se zfiltruje, filtračníkoláč se promyje acetonem a oddělená organická vrstva se se tak 0,15 g 5 -0-trifenylmedideoxy-3 '-fluorthymidinu. Příklad 16 5 -O-Trifenylmethyl-2',3'-dideoxy-3'-fluorthymidin

Směs 0,24 g 5'-O-trifenylmethyl-2'-deoxy-2,3'-anhyd-rothymidinu a 0,22 g aluminiumisopropoxidu ve 4,28 g dimetho-xyethanu se zpracuje s 10% fluorovodíkem. Směs se zahřívána olejové lázni na 40 až 45 °C po 22 hodin. Směs se och-ladí a přidá se 0,2 ml vody a 1,0 g uhličitanu vápenatého.Směs se odfiltruje a koláč se pr omyje acetone® a meth.y-lenchloridem. Filtrát se odpaří, získá se tak 0,16 g 5'_0-trif enylmethyl-2', 3'-dideoxy-3'-fluortnymld. inu. -20- Příklad i 7 ^^ZOCÍLelhánStllík-nyl--/*·-ď^-df&amp;eO-Xy-u/^fluO-X-.thyXlidin _... . ......... _

Do míchaného autoklávu se umístí 10 g 5Z-O-methansul-fonyl-2 '-deoxy-2, 3 *-anhydrot.hymidinu, 20,3 g alumixiiumiso-propoxidu, 7,3 ral 10% HF v dioxanu a 128 ml dioxanu. Auto- o kláv se uzavře a míchá a zahřívá na přibližně 90 "C po 3hodiny. ?o vychladnutí na teplotu místnosti se směs nalijedo směsi uhličitanu vápenatého /40 g/ a vody /50 ml/. Kašese míchá asi 30 minut a vy čeří se přes 3íic hne rovu nálevku.Filtrační koláč se psomyje acetonem /4 x 25 ml/. Roztok seodpaří do sucha a rozmíchá s acetonem /100 ml/. Nerozpustnýpodíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha, čímž sezíská 9,05 g 5 *-O-methansulfony 1-2 *,3 *-dideox,y-3 '-fluorthy-midinu jako pevné látky. Příklad 16 1 5 '-G-i-eth&amp;nsulf onyl-2 ', 3 *-dideoxy-3 '-řluorthymidin' • Do.-.autoklávu se umístí 5,0 g..'5 <’.-0''-methansulfóΩyl-2 z-deoxy-2*,3'-anhydrothymidinu, 5,9 g aluminiumacetylaceto-nátu, 85 ml dioxanu a 20 ml 10% HF v dioxanu. Nahřívá se na100 až 106 °C po 1 1/4 hodiny, ochladí se na teplotu míst-nosti a zředí se 10 ml dioxanu, 25 ml vody, 50 ml acetonua přidá se 8,0 g uhličitanu vápenatého a míchá se 30 minut.Směs se vyčeří, koláč se promyje acetonem a filtrát se odpa-ří do sucha, získá se 6,0 g 5*-0-methansulfonyl-2,3z-dideoxy-3*-fluorthymidinu. Příklad 19 5 '-Q-:<ietkansulfcjnyl-2', 3 '-dideoxy-3 '-řluorthymidin

Směs thymidinu pyridinu 5,0 g 5'-O-methansulfonyl-2'-deoxy-2,3'-anhydro-1ó,1 g aluminiumacetyiscetonétu a 5,0 ml /30% 70 A' fluorovodíku/ ve ICC ml dioxanu se zahřívá v •'.-'U'.xzv.; r.' ·. ..... -21- autoklávu ns 88 až >3 C no 3

Autokláv se ochla- dí ns tepletu místnosti a obsa ihli citaru vá.oení e nalije do ?0 ml vody, ob-rno. -a míchání se ořidé sanující I? £dalších 21se žfiltruj se promyje acetonem, -f iltrát se odpaří. několikrát s ace-tonem, získá se zbytek, který se rozpustí ve 100 ml ace-tonu a zfiltruye přes bavlnu. Filtrát se odpaří &amp;. zbytekse suší ve vakuu, získá se 4,4 g požadovaného produktu. uhličitanu vápenatého. Výsledné pH je 5. Směsiltrační koláč Příklad 20

I 5 -O-nethansulfonyl-2 ,3z~dideoxy-3'-řluorthvmidin

Do míchaného autoklávu se vloží 25 g 5*-S-methan- sulfonyl-2 -deoxy-2,3'-anhydrothymidinu, 83 ml 213 tri- hexylaluminia v dioxanu , 88 ml dioxanu a 15 ml70 % fluorovodíku a 30 » pyridinu. Autokláv se uzavře a - -zanr-i-va—na- &amp;·>-- ; X------0-/~. - - -

u- a- -udr‘zuje" ns'"a"sÍ"‘S C' po 3 'houfný’.""Vsádka se ochladí'na teplotu místnosti a nalije na směsuhličitanu vápenatého /40. g/ ve vodě /100 ml/. Směs se asi15 minut· mí-chá, vycení a filtrační koláč se promyje aceto-nem /4 x 25 ml·/. Roztok se částečně zahustí ve vakuu, při-dá se voda /200 ml/ a roztok se dále' zahustí. Směs seochladí na 0 - 5 °C, zřiltrujey promyje se chladnou vodou/asi 45 ml·/ a sušením se získá 22,2 g produktu. . Příklad 21 5 -O-^.-ethansulf onyl-2 ', 3 z-dideoxy-3 z-fluorthynidin

. 3o míchaného autoklávu se vloží 1,000 g 5z-O-methan-sulfonyl-2z-deoxy-2,3z-anhydrothymidinu, 6,000 ml 1,4-dio-xa'nu, 1,180 g aluminiumacetylácetonátu, 100 g amonium-hydrogendifluoridu a 4,000'φΐ 10» roztoku fluorovodíku v dio-xanu. Autokláv se uzavře a míchá a zahřívá na 85 až 5Ό °C Z’’» do 3 hodiny. Vsádka se ochladí nc 20 až, 30 CC a nalije......- ---níŤ-4caě4- a;hl*č-i-t&amp;i4';u -váp©neú.£-ho. ./2...,.000 ...g/ ...y.e._ vodě /10 Οϋίρ____ ml/. haše se míchá 15 až 30 minut a pevná látka se odstra-ní filtřecí. - Piltrační koláč se promyje acetonem /7500ml/ e. filtrát a pr smyve cí podíl' se -sáhu.· ti ss- sníženéhotlaku na objem 5-7,5 litru. Pak se přidá voda ./2000 ml/a roztok se zahustí dále na 7-7,5 litru, směs se ochla-dí na 0 až 5 °C a míchá se při 0 až 5 po 30 až. 60 mi-nut. Produkt.se odfiltruje, promyje se studenou vodou/1500 ml/ a sušením se získá 752 g 5 -u-methansulfonyl-2*, 3 *-dideoxv-3 z-fluorthymidinu. 1

Příklad 22 5 '-O-i^e + hansuli'onyl-2 ', 3 '-oid.eoxy-3 '-řluorthvmidin

Eo jGCml míchaného autoklávu se umístí 10 g 5*-C-aethesesulf ony1-2 z-deoxy-2 ' , 3 '-anhydrothymidinu, 13,3 galuminiumisorropoxiou a 90 ml dioxanu. Po uzavření auto-klávu se přidá 10,4 ml 30 % pyridinu- 70 % fluorovodíkua ěxothermně stoupne teplota na asi .58 °C. řeakční směsse, zahřívá na 90 °C a míchá se při 90 °C po 3 hodiny. Povychladnutí na teplotu místnosti se reakční směs zředí vo-dou /50 ml/ a zpracuje se uhličitanemvápenatým /40 g/.Pále se 20 minut míchá, reakční směs se odfiltruje a pev-ný podíl se promyje acetonem. Spojené filtráty se zahustí .na polo tuhou hmotu, přidá se aceton /50 ml/ a roztok seodpaří do sucha. Výsledná7pevná látka poskytne suseníra10,8 g pro duktu.

Claims (4)

1. Λ hz ζ- Ζ’Ζ £ /, adu: ο ří ο r a vy s 1 o u č e n i n o c ne ní ’ce I

   ΛΛ3Γ60 / ΛΖΞ i \ ; /·, 2 dvyn L 6 ;JA S o ®ts.ea

   íh J S 9 1 9 c 9 t? kde Z je kyslík nebo Cl·^, R.j a P<2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány.,zeskupiny, zahrnující vodík, nižší alkyl, halogen,olefinický zbytek, aryl a substituovaný aryl, íh je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík a halogen aX je halogen, vyznačující se tím, že zahrnuje stupněa/ smísení sloučeniny obecného vzorce -z4 ί _

   kde P je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, trifenyl-methyl, inethoxyΐrif envlmethyl, acetyl, pivaloyi, aeuan-sulfonyl nebo trialkylsilyl, s činidlem, obecného vzorce H-X, kde X je halogen,zs přítomnosti činidla obecného vzorce R - Al^ Λ

   M kde R je vybrán ze skupiny, zahrnující /C-C^/přímýnebo rozvětvený alkyl, /C^-C^/ rozvětvený nebo nerozvět-vený alkoxvl, fenyl nebo substituovaný fenyl, vodík,karboxylét, benzvl, enolát,'karbony1, pJ -diketonát, ole-finický zbytek,, /C^-C^^/rozvětvený nebo nerozvětvený thioalkyl, thiofenyl nebo substituovaný thiofenyl, K a iíi mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, zahrnující významy·R a halogen, s tou pod-mínkou, ze R, X a íú nejsou všechny vodík, v inertním organickém·rozpouštědle, b/ zahřívání uvedené sloučeniny s Činidly.na 40 až 115 C ·,··ί 25- po dobu asi jedné až 24 hodin, za vznikuněho vzorce louč en i ny obec-

   P má jiný význam než vodík,se uvedená chránící skupina. a, jestližec/ odstraní 2. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II

   t í ř

   kde Z je Kyslík nebo CH^, - _a r a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze ý skupiny, zahrnující vodík, nižší alkyl, halogen, ý « olefinický zbytek, aryl a substituovaný aryl, K-. je vybrán -ze... .skupiny, zahrnující vodík a nalogen aX je halogen, - vyznačující setím, ž e ε ea/ smísí sloučenina obecného vzorce

   kde P je vodík nebo chránící skupina vybraná ze skupiny,zahrnující trifenylraethyl, methoxytrifenylraethyl, acetyl,pivaloyl, metl·, ansulfonyl nebo. trialkylsilyl, s činidlem obecného vzorce H-X, kde X je halogen,za opí temnosti činidla obecného vzorce R

   M kde R je vybrán ze --skupiny, zahrnující /C^-C^/ rozvět-vený nebo nerozvětvený alkyl, /C^-C^^/rozvětvený nebonerozvětvený alkoxyl, fen.yl nebo substituovaný íenyl, vo-dík, karboxylát, benzyl, enolát, kařbonyl, olefinickýzbytek,/C-C^^/rozvětvený nebo nerozvětvený thioalkyl,thioíenvl nebo substituovaný thioíenvl, k a 1- zobou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze -27- tou -kupiny, s&amp;l-pp.yjici významy R a halogen, s tou pc-úmín- že K, K o nejsou -všechny vodík, v inertním organickém- rozpouštědle, b/ uvedená sloučenina a. činidla se zahřívají na 40 a . L O„ , - . . . , _ . .. i (7 L dc ccoíí asi sedne .az ovacen-čtvp hodin z. -π V Z. i i 1. — ku sloučeninv obecného, vzorce

   a, jestliže ? má jiný význam než vodík.,c/.odstraní se uvedená chránící skubina.
2. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2,v y z n a č u j í c í s e tím, že činidlem H-X je HF. 4. způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačují cí s e t í m, že činidlem vzorce R_A1X e triethylaluminium, trimethylaluminium,minium nebo tri-terc.butoxygluminium, kdevšechny stejné a znamenají methyl, ethyl,terč.buroyyskupinu. CJ. t r i or opyla1u- rť ” o t.-i i pnic.a A.. n r o η v 1 n e o o tri— sr (c 0. s.._e Způsob nočile nároku 1 nebe 2, v y z. n a c u 3: činidlem vzor cení \v iVj i θ Q11 £ : X je vodík. VJ Pl_LLX'r m 1 n ± urahvor 1G, kc e R a kí isou isobuty Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se že činidlem obecného vzorce R-A! je aluminium is-oproooxid, kde R, X a &amp; znamenají kasisopropoxyskupinu.
3. 7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u ; se. tím, že činidlem obecného vzorce ;dý i í C í R-Al je aluminiumacetylacetonát, kde R, K a &amp;! jsou každý2,4-pentandíonát..· S. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vy z n a č u ; se t í m, ze činidlo HF je v koncentraci 0,01 ažv etherovém rozpouštědle. o · -S e. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v v z n a č uýpa. že._e.inidle:o H.X_je_ýňF, který je snísen s jící1 5 % jící r>y— -29· ridinem, přičemž koncentrace Ε?Α>·30 % pyridinu. '7 ,'* ' f O íů uj? k e
4. 10. Způsob podle nároku 1, v y z n a č u jt i in, ze se co resxcní směsi nridáva asoniupihvdifluorid. c í serogen- £ 46 M