CS231979B2

CS231979B2 - Manufacturing process of 2-substituted 4-substituted5-thiazolcarboxylacides

Info

Publication number: CS231979B2
Application number: CS806608A
Authority: CS
Inventors: Robert K Howe; Len F Lee
Original assignee: Monsanto Co
Priority date: 1979-10-01
Filing date: 1980-09-30
Publication date: 1985-01-16
Also published as: AU6282380A; DE3065179D1; AR228436A1; KR830003457A; NO152872B; BR8006288A; PL227012A1; ZA806026B; IL61179A0; RO80662B; RO80662A; IN151250B; AU530565B2; DK413380A; US4308391A; PL128997B1; SU973022A3; ES495439A0; EP0027018B1; CA1151654A

Description

Způsob výroby sloučenin typicky reprezentovaných následujícím vzorcem

O

CHf С «-С- c- o - CHr CHr Qu • t 3

I ......

o

Sloučeniny se vyrábějí z odpovídajících 2-aminoanalogů reakcí dusitanu sodného v přítomnosti silné kyseliny a následnou reakcí s chloridem· měďnatým nebo roztokem jodidu draselného.

Sloučeniny jsou účinnými herbicidními ochr-annýimi prostředky.

Tento vynález se týká nových 2-substituovaných 4-substituovaných 5-tiiiazolkarboxylových kyselin a jejich derivátů, které jsou meziprodukty pro výrobu 2,4,5-substituovaných ” thiazolů, jež jsou účinnými herbicidními ochrannými prostředky.

Herbicidy jsou zvláště vhodné pro potlačování určitých plevelů, které jsou přítomné v rostoucích užitkových rostlinách. Avšak mnohé herbicidy poškozují určité kulturní rostliny tím, že zpomalují růst a vývoj při dávkách nutných (ke zničení nebo zakrnění plevelů. Proto se .některé herbicidy nemohou používat к potlačování plevelí v přítomnosti určitých kulturních .rostlin.

Avšak zvláště prospěšné jsou ochranné prostředky, které tvoří chemická sloučenina jako se použila . k ošetření buď semen kulturní rostliny, v místě, kde se tato· rostlina pěstuje, nebo· na rostlině samotné, snižující poškození způsobené· aplikací herbicidu bez odpovídajícího snížení herbicidního účinku na plevel. Sloučeniny podle tohoto · vynálezu · se · mohou používat к výrobě určitých 2-!substituovaných-4-substituo^va^ných kyselin 5-thiazolkarboxylových a jejich derivátů, které jsou účinnými herbicidními ochrannými prostředky. US patent · č.

199 506 popisuje takové 2,4-disubstituované” · kyseliny 5-thiazolkarboxylové a jejich deriváty, jakož i jejich použití jako ochranných prostředků.

Tento vynález se obecně týká sloučenin obecného vzorce

O

I

NHř kde n znamená nulu nebo 1,

R je člen vybraný ze skupiny tvořené alkylem se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkylem se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku a skupinou vzorce

Z

Y a Z jsou · navzájem nezávisle zvoleny ze skupiny tvořené vodíkem, halogenem, trifluormethylem a alkylem obsahujícím 1 až atomů uhlíku a pokud n znamená 1,

R1 je člen vybraný ze skupiny tvořené vodíkem, alkylem s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylem obsahujícím až 5 atomů uhlíku, alkinylem obsahujícím až 5 atomů ·π11ΙΚπ, alkoxyalkylem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části, halogenalkylem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku, benzylem, fenylem a fenylem popřípadě substituovaným jedním nebo dvěma členy vybranými ze skupiny zahrnující halogen, alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a trifluormethyl a pokud n znamená nulu,

R¹ představuje —NR2R3, kde

R₂ a Rj nezávisle znamenají alkyl obsahující 1 až· 5 atomů · uhlíku, s podmínkou, když n je jedna a R1 značí vodík,

Z a Y nemohou oba značit vodík a dále s podmínkou, když R¹ je alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzyl,

R nemůže znamenat · trifluormethyl.

Výrazy „alkyl“, „alkoxyskupiny“, · „alkenyl“ a „alkinyl“ se rozumí skupiny, které obsahují přímý nebo rozvětvený řetězec. Značí-li R¹ alkenyl, s výhodou jde o allyl. Je-li R¹ alkinyl, přednostně jde o propargyi.

„Halogen“ zahrnuje brom, -chlor, fluor a jód.

„Cykloalkyl“ obsahující 3 až 8 atomů uhlíku zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výhodně se zde používají cykloalkyly obsahující 5 až 7 atomů uhlíku, s výhodou cyklohexyl.

Výrazem „halogenalkyl“ obsahující 1 až 5 atomů uhlíku je třeba · rozumět alkylové části, které mají až 5 atomů uhlíku, přičemž alespoň jeden atom vodíku je nahrazen atomem halogenu. Zvláště· zahrnují takové alkylové části, ve kterých jsou všechny atomy vodíku nahrazeny atomy halogenu, jako· je například trifluormethyl.

Příklady 2-amino-4-substituovanýich 5-thiazolkarboxylátů, které · jsou cenné jako· meziprodukty pro výrobu herbicidních ochranných prostředků, jsou tyto sloučeniny:

ethyl- [2-ammo-4-isopropyl-5-hhiazolkarboxylát), propyl (2-amino-4-ethyl-5-thiazolkarboxylát), ethyl- (2-ammo-4-terc.butyl-5-thiazolkarboxylát], ethyl- [ 2-aminOi4i (p-f luorf enyl j -5ithiazolkarboxylát], ethyl- [ 2-aminOi4i (p-chlorf enyl) -5-thiazol· karboxylát], ethyl- [ 2iaminoi4i (o-chlorf enyl ] -5-thiazol· karboxylát], ethyl-[2-am.mo-4-(ιm-t'01yl)-5-ih^azolkarboxylát], ethyl- [ 2-amino-4- (α,α,α-trif luor-m-tolyl j -5-thiazolkarboxylát ], ethyl- (2iamino-4icyklohexyl-5ithiazolkarboxylát),

2,2,2-trichllrethyll(2-amino-4--rifluormethyl-5-thiazolkarboxylát),

2ibutoxyethyl- (2-aminri4-trif luormethyl5

319 7 9

-5-thiazo lkarboxy lát), fenyl- {2-amino-4-trif luormethyl-S-thiazolkarboxylát), p-chlorfenyl- ^-amino-d-trifluormethyl-S-thiazolkarboxylát ), propargyl- (2-amino-4-trif luormethyl-S-thiazolkarboxylát), allyl- (2taminO-4ttriJf luormethyl-Xthiazol··kkrboixylat),

N,N-diethyli2-ammo-4-trifluormethyl-5-thiazol-karboxamid, N,N-diethyl-2-amino-4-isiopropyl-5-thiazolkarboxamid a

NX4Íiethyl-2-amiino-4tChlormethyl-5-thiazolkarboxamid.

2-A'mino-4-subst.ituované kyseliny 5-thiazolkarboxylové a deriváty shora uvedeného vzorce ' se mohou vyrábět za použití dále popsaných postupů. Pro objasnění jsou tyto postupy shrnuty do .schémat I á II.

Způsob výroby sloučenin, ve kterých n je rovno· jedné je předmětem vynálezu. Tyto sloučeniny se vyrábějí podle schématu

I.

SOJOV

R-C- CH-,-C~OR¹--R * : ¹¹ * II

O 0 s 11

H.N-CNH^

------ C- Ok li c

O

II

R-C — C-C-OR

N _s Š

A (II

Podle výše uvedeného reakčního schématu se ketoestery v · chloroformu _ přikapou k jednomu ekvivalentu sulfurylchloridu. · Reakční směs se vaří pcd zpětným chladičem několik hodin a potom se chloroform odpaří za sníženého tlaku. Výsledný 2-chlor-3-ketoester se v ekvii^ť^H^irním poměru oř’dá k thiomočovině v ethanolu a udržuje pod zpětným chladičem 16 až 20 hodin. Etha nol se potom odstraní za sníženého tlaku a odparek neutralizuj» roztokem hydrogenuít^hli^ii^^^.n.u sodného, aby se získaly 2-amino-4-sub3tituované kyseliny S-thiazolkarboxylové nebo jejich estery.

Výrobu sloučenin, ve kterých n je rovno· nule a R1 znamená skupinu vzorce —NR2R3, ilustruje schéma II:

O ^N _C^

I

NH_

(II) kde R1· značí alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku.

Další detaily o sloučeninách podle vynálezu a jejich výrobě lze nalézt v následujících příkladech, · které žádným způsobem neomezují vynález.

Příklad 1

Výroba ethyl (2-ammo-4-ethylt5-thlrzolkarboxylátu)

Ethyl (2-chlor-3-oxopentanoát) se vyrobí z ethyl-3-oxopcintan'0átu a .sulfurylchloridu postupem, který popsal Bankowski a kol. v Rocz. Chem., sv. 49, str. 1899 [1971). Směs 9,2 g (0,0515 mol) ethyl-(2-chlor-3-oxopentanoátu), 3,92 g (0,0515 mol) thiomočoviny a 30· ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem 17 hodin. Ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek zpracuje s 300 mililitry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná sraženina se oddělí a dostane · se 11,2 g bílé látky o teplotě tání 165 až 170· °C, která se reikrystaluje· z ethanolu. Dostane · se 7,7 g (75 ·°/o) ethyl· (2-amino-4-ethyl-5-thiazolkarboxylátu) ve formě bezbarvých hranolků o teplotě tání 177 až 179 °C. ‘

Analýza pro Cg^NAS:

vypočteno:

’ ' 47,97 % C, 6,04 % H, 13,99 % N, nalo<zeno:

47,92 % C, 6,04 % H, 14,00 ·% N.

Příklad 2

Výroba ethyl (2-amino-4-terc.butyl-5-thiazolkarboxylátu)

Za .použití ethyl (2-chlor-4,4-dimethyl-3-oxopentanoátu) a postupu z příkladu 1 se vyrobí ethyl(2-amino-4-terc.-butyl-5-thiazolkarboxylát) o teplotě tání 99,0 až 100,0 stupňů Celsia.

Analýza pro C₁₀H|6 N₂O₂S:

vypočteno:

52,60 % C, 7,06 % H, 12,27 % N, nalezeno:

52,66 % C, 7,06 % H, 12,21 % N.

Příklad 3

Výroba ethyl[2-amino-4-(p-fluorfenyl)-5-thiazolkarboxylátu ]

Směs 10,5 g (0,05 mol) ethyl (p-fluorbenzoylacetátu), 6,7 g (0,05 mol) sulfurylchlcridu a 30 ml .chloroformu se vaří pod zpětným chladičem 18 hodin a potom ochladí. Chloroformový roztok se promyje vodou, suší (síranem hořečnatým.) a odpaří za snaženého tlaku. Odparek se destiluje a ve fo.mě oleje se dostane 10,8 g (88 %) othyl[2-chlor(p-fluor)benzoylacetátu]. Směs 10,8 gramů (0,0441 mol) ethyl[2-chlor(p-fluorjbenzoylacetátu], 3,36 g (0,0441 imol) thiomočoviny, 20 ml vody a 10 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny. Ethanol se potom oddestiluje za sníženého tlaku a odparek zalkalizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Pevná látka ise odfiltruje, promyje vodou a rekrystaluje z ethanolu. Ve formě bílých hranolků se dostane 8,9 g (76 %) ethyl[ 2-amino-4- (p-f luorf enyl) -5-thiazolkarboxylátu] o teplotě tání 205 až 208 °C.

Analýza pro C^HnF^O^S:

vypočteno:

54.11 % C, 4,16 % H, 10,52 % N, naloženo:

54.12 % C, 4,16 % H, 10,52 % N.

Příklad 4

Výroba ethyl [ 2-amino-4- (p-chlorfenyl)-5-thiazolkarboxylátu ]

К studené (5 °C) intenzívně míchané směsi 121,87 g (0,936 mol) ethyl-acetátu, 314 mililitrů benzenu a 626 ml vody se přidá 41,25 ml 33 % roztoku hydroxidu sodného. Ke shora uvedené směsi se současně přidává ze dvou kapaček 177,0 g (1,04 mol) p-chlorbenzoylchloridu a 188,8 ml 33 % roztoku hydroxidu sodného, a to během 2 hodin. Reakční směs dostane charakter pasty. Reakční směs se potom zahřívá 1 ho dinu na 35 °C, ochladí a filtruje, čímž se dostane 170,0 g sodné soli ethyl (2-benzoylacetoacetátu).

Část (150 g) této soli se přidá ke směsi 39,0 g (0,729 mol) chloridu amonného a 78 ml koncentrovaného hydroxidu amonného v 780 ml vody. Směs se míchá za teploty 40 až 50 °C 3 hodiny a poté ochladí na ledové lázni. Sraženina se odfiltruje a dostane se 115,5 g žluté pevné látky, která destilací pod kuličkovým chladičem poskytne 76,0 g (38 °/o, vztaženo na ethylacetoacetát) surového^ ethyl (p-chlorbenzoylacetátu). Směs 40,0 g (0,175 mol) surového ethyl(p-chlorbenzoylacetátu), 24,2 g (0,18 mol) sulfurylchloridu a malého množství chloroformu se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin, ochladí a zahustí, aby se získalo 49,0 g surového ethyl (2-chlor-p-chlorbenzoylacetátu). Směs 46,0 g (0,174 mol) surového ethyl (2-chlor-p-chlorbenzoylacetátu), 13,25 g (0,174 mol) thiomočoviny a 174 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a ochladí. Sraženina se odfiltruje» a neutralizuje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Nerozpustný materiál se odfiltruje a získá se 37,0 g [80 proč) ethyl (2-amino-4-p-chlorfeny 1-5-thiazolkarboxylátu) o teplotě tání 193 až 200 stupňů Celsia.

Analýza pro C^HjtClN^C^S:

vypočteno:

50,96 % C, 3,92 % H, 9,90 % N, nalezeno:

50,88 % C, 3,93 % H, 9,90 % N.

Příklad 5

Výroba ethyl [ 2-amino-4- (o-chlorfeny 1) -5-thiazolkarboxylátu]

Ke studené (5 °C) směsi 55,0 g (0,423 mol) ethylacetoacetátu, 70 ml benzenu, 18,3 mililitrů 33 % roztoku hydroxidu sodného a 141 ml vody se během jedné hodiny současně .přidá, za intenzivního míchání. 80,0 gramů (0,457 mol) o-chlorbenzoylchloridu a 76 ml 33 % roztoku hydroxidu sodného. Vodný roztok sodné soli ethyl[o-chlorbenzoylacetoacetátu) se míchá s 22,5 g (0,424 mol) chloridu amonného 18 hodin. Vodný roztok se potom nasytí 25,0 g chloridu sodného. Přitom vzniklé určité množství sraženiny se odfiltruje. Analýza ukazuje, že tento materiál hlavně tvoří sodná sůl ethyl (o-chlorbenzoy lacetoacetátu).

Sodná sůl a vodný filtrát se spojí a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělený olej se extrahuje etherem. Etherový roztok se suší (síranem hořečnatým) a odpaří za sníženého tlaku. Odparek získaný destilací se zapojeným kuličkovým chladičem poskytne 30,0 g oleje, který obsahuje hlavně ethyl (o-chlorbenzoylacotoacetát). Tento materiál se míchá se směsí 7,2 g chloridu amonného, 14 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a 150 ml vody a zpracuje se jak je popsáno v příkladě 4. Získá se 16,6 g (15 % j surového ethyl(o-chlorbenzoylacetátu), který má čistotu asi 92 %. Směs 15,0 g (0,065 mol) ethyl(o-chlorbenzoylacetátu), 9,5 g (0,070 mol) sulfurylchloridu a 20 . ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem 6 hodin a odpařením poskytne 17,3 g surového ethyl(2-сЫ or-o - chlor benzoo lacctátu).

Směs 17,0 g (0,065 mol) ethyl(2-chlor-o-chlorbenzryla'cetátu)_> 4,94 g [0,065 mol) thiomočoviny a 65 ml ethanolu . se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny .a zpracuje, jak je popsáno v příkladě 4, Dostane so 15,0 g pevné látky o teplotě tání 114 až 136 stupňů Celsia, která se dvakrát rekrystaluje z ethanolu a poskytne 5,8 g (31 %) ethyl [ 2-amino-4- (o-chlorf eny 1) -5-thiazo'lkarboxylátu] o teplotě tání 165 až 166 °C.

Analýza pro C^H^Ct^CKS:

vypočteno:

50,96 % C, 3,92 'θ/ο H, 9,90 % N, 12,54 % Cl, nalezeno· ·

50,96 % C, 3,96 % H, 9,91 % N, 12,54 % Cl.

Příklad 6

Výroba ethyl [ 2-^.шino-c^-ím-ioly^.)c5-thiazolc karboxylátu]

Ke studené (5 °C) · směsi 137,5 g (i,05 mol) ethyl-acetoacetátu, 175 ml benzenu, 325 ml vody a 45,8 ml 33 % roztoku hydroxidu sodného se současně přidá 221,05 g (1,430 ml) m-toluoylchloridu a 190 m.l 33 % roztoku hydroxidu sodného, jak je popsáno v příkladě 4. Vodný roztok sodné soli ethyl(o^-^1^^(^]^l^(^^^ll^<^(^1^(^i^4^<^ltátu) se míchá s 56,3 gramu chloridu amonného přes noc a zpracuje, jak je popsáno v příkladě 4. Získá se 38,0 g (17 · %) surového ethyl (m-toluoylacetátu), .po destilaci se zapojeným kuličkovým chladičem (teplota 95 až 98 °C a tlak 7 Pa). Směs 20,6 g (0,1 mol) surového ethyl(m-toluoyiacetátu j, 13,6 g (0,105 mol) sulfurylchloridu a 30 ml chloroformu se zahřívá pod zpětným chladičem 6 hodin a zpracuje jak je popsáno v příkladě 4. Získá se 25,0· g ethyl (2-chlor-m-toluoylacetátu), který · se použije přímo, jak je· popsáno dále. Směs. 22,5 g (0,1 mol) ethyl(2-chlor-m-toluoylacetatu), 7,6 g (0,11 mol) thiomočoviny a 100 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny a zpracuje jak je popsáno v příkladě 4. Dostane se 23,0 g pevné látky, která se rekrystaluje z ethanolu a poskytne 11,6 g [44 °/o) ethyl[2-aminoc4-(m-tolyl)c5-thiαzolkαrboxylátu] o teplotě tání 185 až 187 °C.

Analýza pro C13H14N2O2.S:

vypočteno:

59,52 · %· C, 5,38 % H, 10,68 % N, •nalezeno:

59,55 % C, 5,42 % H, 10,68 % N.

Příklad 7

Výroba ethyl (2-ammo-4-isopropylc5-thiazolkarboxylátu)

Za použití .postupu z příkladu 1 se vaří pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin směs 1,97 g (0,01 mol) ethyl(2-chroc-4imec thylpentanoátu), 0,76 g (0,01 mol) thiomočoviny a. 30· ml ethanolu. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje z hexanu a pevné materiály rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje vodou, suší .síranem hořeonatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rekrystaluje ze směsi . benzenu a etheru a získá se 0,85 .g (39,6 proč.) ethyl (2cαminOc4-isopropyl-5cthiαzolkarboxylátu) o teplotě tání 173 až 176 °C.

Analýza pro C9H14N2O2S:

vypočteno·:

50,44 . % C, 6,58 % H, 6,58 % N, nalezeno:

50,47 %. C, 6,61 % H, 13,07 %N.

Mezi sloučeninami podle tohoto vynálezu, které se vyrábějí podle postupu . popsaného ve schématu . II, je možné uvést dále jmenované látky. Výčet sloučenin není tímto přehledem omezen.

N^-d-ethy^-ammo^-trffluorme.thyl-S-thiαzrlkαrboxamid,

N,N-dii'Sopropyl-2-amino-4-isopropyI-5-thiazolkarboxamid,

N.N-nnOerc.-butyl^-am.mo-l-fenyl.-Č-thiazolkarboxamid,

N_;N-diethyl-2-ammo-4-cyiklohexylc5c

-thiazolkarboxamid,

N,N-dipropyl-2-aminoc4-chloгmethyl·5-thiazolkarboxamid a

N,N-di-n-butyl-4-tгjmethoxymethyl-5c -thiazrlkarboxamid.

Podle nových hledisek tohoto vynálezu 2-amiuO'-4-subbtituované thiazolkarboxyláty jsou meziprodukty pro .výrobu určitých 2-substituovaných S-substitbrva.ných thiazolkarboxylátů, u kterých bylo zjištěno, že jsou účinné ke snížení herbicidního poškození vybraných užitkových . rostlin v důsledku aplikace herbicidů.

Ochranný účinek mají sloučeniny obecného vzorce ^R~C=C-č-°_nR¹ ^N*_C'^S

I

X kde n, R a R1 mají význam- popsaný .výše a

X znamená chlor, brom, fluor nebo jód, které se mohou vyrobit podle tohoto schématu:

R-C—C-*C“OL_nR* ^(k,S c

nh_lO

R-C—C-C- ⁽°_OR^< v

i ^x (ιιι)

1} ΝάΙ^Ο^ΉΧ 2/CuX nebo К1 kde

X = Cl, Br nebo I.

Podle shora uvedeného reakčního schématu se roztok 2-aminothiazolové sloučeniny podle tohoto vynálezu diazotuje za teploty —50 až- 30 °C dusitanem sodným. Roztok výsledné diazoniové soli se - vylije do vhodného roztoku halogenidu -měďného nebo jodidu draselného. Po odeznění vývinu plynu se reakční směs extrahuje etherem. Etherový extrakt -se suší, odpaří a odparek čistí destilací se zařazeným kuličkovým chladičem za sníženého tlaku nebo chromatogralficky.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby 2-substituované 4-substituované kyseliny 5-thiazolkarboxylové obecného vzorce Ia

R a R1 mají význam popsaný výše, - která se může vyrobit způsobem ilustrovaným tímto schématem:

O

R-C—C-C-OR' z* c

NH_Z

O II R-C=-C- C-OR'

I

Cl· t-Bu^ONOf ^ΟυΧΛγ

------—-(IV)

Podle postupu ilustrovaného shora uvedenou reakcí, se k ekvimolární směsi terc.-butylnitritu a chloridu mědnatého v acetouitrilu přidá přibližně ekvimolární množství 2-aminothiazolu, jako výchozího materiálu. Reakční složky se běžně promísí za teploty místnosti, tg. -asi při 25 °C. Avšak může se použít vyšších nebo nižších teplot, ježto teplota -není -rozhodující.

Oddělení výsledného reakčního- produktu z reakční směsi se provádí snadno obvyklým způsobem. Například se reakční směs - filtruje a přímo - se získá produkt, nebo se filtrát může triturovat ve vhodném objemu 6 N - kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs extrahuje vhodným organickým rozpouštědlem, jako· například etherem. Extrakt se suší a odpaří při destilaci na kuličkovém chladiči.

Příklade

Výroba ethyl (2-chlor-4-isopropyl-5-thíazolkarboxylátu j

K dobře míchané směsi 12,36 g (0,12 mol) terc.-butylnítritu, 12,90 g (0,0963 mol] chloridu -měďnatého a 320 ml - acetonitrilu se po částech během 40 -minut -přidá 16,7 g (0,078 mol) ethyl (2-amino-4-isopropyl-5-thiazolkarboxyiátu). Reakční směs se míchá za teploty místnosti 1 hodinu a potom zahřeje na 65 °C. Potom se reakční směs filtruje a filtrát vylije na 400 ' ml 6 N -kyseliny chlorovodíkové. Vodná - směs se extrahuje etherem. Etherové extrakty se suší (síranem hořečnatým) a odpaří. Dostane se 17,0 g oleje, který destilací za použití kuličkového chladiče při tlaku - 200 Pa poskytne 15,7 -g [86 %) ethyl (2-chlor-4-isopropyl-5-thiazolkarboxylátu), nD²⁵ = 1,5145.

Analýza pro- C9H12CINO2S:

kde vypočteno:

46,24 % C, 5,18 % H, 5,99 % N, nalezeno:

46,40 % C, 5,22 % H, 6,06 % · N.

Příklad 9

Výroba ethyl [ 2-chlor-4-terc.butyl-5-thiazolkarboxylátu]

K dobře míchané směsi 38,62 g (0,375 mol] terc.-butylnitritu 43,3 g (0,3 mol] chloridu měďnatého a 300 ml acetonitrilu se během jedné hodiny přidá 57,0 g (0,25 mol] ethyl(2-amino-4-terc.-butyl-5-thiazolkarboxylátu). Reakční směs se zpracuje jak je popsáno v příkladě 8 a dostane se 55,9 g surového oleje, který destilací za tlaku 133 Pa poskytne prvou frakci, tvořenou 4,4 g látky o teplotě varu 90 °C a n_D ²⁵ == 1,5008 a druhou frakci o· hmotnosti 47,6 g (79 %) o teplotě varu 110 °C, -n_D2⁵ — 1,5160, identifikovanou jako 2-chlor-4-terc.-butyl-5-thiazolkarboxylát.

Analýza pro C₁₀H_i4ClNO2S:

vypočteno:

48,48 Vo C, 5,70 % H, 5,56 % N, nalezeno:

48,41 % C, 5,73 %· H, 5,62 % N.

Příklad 10

Výroba ethyl (2-chlor-4tp-chlorfenyl-5-thirzolkarboxylátu]

K · dobře míchané směsi 14,6 g (0,142 mol] terc.-butylnitritu, 15,3 g (0,113 mol) chloridu měďnatého a 100 ml suchého acetonitrilu se během 30 minut přidá 24,75 g (0,0875 mol) ethyl (2-rmino-4tp-chlorfenyl-5--h¹azo]karboyylátu]. Reakční směs se udržuje za teploty pod 45 °C chlazením, na lázní ledu a · vody. Reakční směs se míchá 10 minut a filtruje. Nerozpustný materiál se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a rekrystaluje ze směsi ethanolu a chloroformu. Dostane se 14,1 g bílé pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C, která destilací se zařazeným kuličkovým chladičem za tlaku 133 Pa, poskytne 13,8 g ethyl (2-chlor-4-p-chlorfenyl-7--hiazolkarboyylátu] o teplotě tání 120 ' až 121,5 °C. Původní acetonitrilový filtrát se vylije do 20 % kyseliny chlorovodíkové, sraženina se oddělí a destilací se* zařazeným kuličkovým chladičem za tlaku 133 Pa poskytne 7,0 g bílé pevné látky. Ta se míchá se směsí hexanu a chloroformu a filtruje, aby se dostalo dodatkových 4,7 g konečného produktu. Celkový výtěžek činí 70 %.

Analýza pro C12H9C12NO2S:

vypočteno:

47.70 % C, 3,00 % H, 4,64 % N, nalezeno:

47.71 °/o C, 2,97 % H, 4,55 % N.

Podle postupu popsaného v příkladech 8 až 10 se mohou vyrobit sloučeniny uvedené v tabulce I.

I Q

Z

G>

o Φ t-t o N >.

0) +-»

O a >> >

o tí o +-» >GD

O r. D>

>

Ο τη Φ i 00 OO^CÓ CO I i LO* tn И? ^{m 1}

Φ O Η H

CO

OM Om t—4 rH

Ď

O? tM Φ cd tí o a φ tM

O ^D P o Й Φ у ω ω a «^>CJ

CU Д Д >> >

ScMOccooocMMtto ~ φ COo Φ rH CM. CD O~ Od. UD. ^r-T e^T S b* D- o m co m to OO OO-------CM CM CM CM

CM CM

OO OO

ClCMLDCOCOCOUDQON 10 O O O to tD^ (O tH r-' CM. TíT Ud Φ Φ~ Φ~ Φ co co to to

co o	tx CD	Ф тГ	CM o	C-ч LO
O CD	CD o	CO_ co	LÍD. LO	CD O)
<φ φ	φ'φ~	tn to	to to	φ φ

M)OS'MCDSNOCO CD rH 00 °0 CD' CO O U0 00 О' γΗ н o οΜ γη o o* Ή γη

bs oo	OD CO	OM UD	t> rH	CD O
rH	rH	OM CO	UD^tD'	rHCM	cm. oo
oo	oo	φ Φ*	om om	oo co	φ φΤ

Φ MM	MM co	rH CO	t> CM	tH to
-φ Φ	Φ' co	Φ o	CD. O	φ<00^
o o	ud* m	o o	OM mm	tnud
to UD	tO UD -	ud ud	to Ud	to ud

Tabulka

I O

-o

co. cn o	co С4 O	ω o	CZ) trq O	ω 04 O
z io Pí	Z CX ^ώ	Z sr	z CO pLj	z c0 fe
r*-4 O	r—< o	O 1П	o	O
ΪΟ X	U0 X	X l—	Xo	LO X
00 O	00 U	o	ď	00 ω

co

O z fe o

X ω

ω

O z o

Cl

X

CO ^o ω

Ol

O Z

O to X

O

O⁴

CO ct

O

Z

O

X

CO <4

O ^{z 0}

Ol

X co т-4 O

CM

Φ

tx ID o

tx

ID IO

Příklad 11

Výr-oba 2-amino-4^e^thylthiazol-5- (N,N-diethylkarboxamidu j

Roztok ethyl (2-amrno-4-ethylthiazol-5-karboxylátu) a nadbytek diethylamlinu v 50% vodném dioxanu se zahřívá pod zpětným chladičem až do skončení reakce, potvrzené plynovou chromatografií. Reakční směs se pak zahustí za vakua za vzniku 2-amino-4-ethylthiazol-5- [ N,N-diethylkarboxamiduj.

Příklad 12

Výroba- ethyl [ 2-amino-4- (m-trif luormethylfenyl ) -5-thiazolkar boxylátu ] benzoylacetátu) a sulfurylchloridu v chloroformu se udržuje při teplotě místnosti po 18 hodin a ' ochladí se. Cloroformový roztok se promyje vodou, vysuší a zahustí za sníženého tlaku · za vzniku ethyl[2-chlor-[m-trifluormothylbenzoyllacetátuj. Acetát se spojí s ekvimolárním množstvím thiomočoviny a ethanolu · a udržuje se při refluxní teplotě po několik hodiin. Ethanol se odstraní za sníženého tlaku za vzniku zbytku, který se zalkalizuje · · hydrogenuhličitanem sodným. · Vytvoří se pevná látka, zfiltruje se a promyje vodou a rekrystalizuje se z ethanolu za vzniku ethyl [.2-amino-4-[ m-trif luormethylfenyl j -5-thiazolkarboxylátu ].

Podle postupu popsaného v příkladu 12 se mohou připravit různé 2-amino-4-substituované-5-thlazolkarboxyláty:

Ekvimoláriní směs ethyl (m-trifluormethylvýchozí látka produkt cyklohexyl [ 3-oxohexanoát) f enyl (3-oxohexanoáá) m-chlorf enyl (3-oxohexanoáá) m-tolyl [ 3-oxoheptanoát j

3,5-dichlorfenyl[ (cyklohcxylkarbonyljacetát] m-trif luormethylfenyl (benzoylaceeát) cyklohexyl (2-am.ino-4-propyl-5-thiazolkarboxylát) f enyl [ 2-amino-4-pr opy 1-5-thiazolkarboxylát] m-chlorf enyl (2-ami¹no-4-propylt5-thiazolt karboxylát] m-tolyl (2-amino-4-butyl-5-thiazolkarboxylát]

3,5-dichlorfenyl (2-amlno-4-cyklohexyl-5-thiazolkarboxylát j m-trif luormethylfenyl (2-amino-4-f enyl-5-thiazolkarboxylát j

Příklad 13

Výroba allyl (2-amino-4-ethyl-5-thiazolt karboxylátu]

Allyl (2- ami no -4-e íh у H-54h iaz ol.k a rboxу tót) se vyrobí reakcí sodné soli 2-amino-4-ethylt5-thiazolkarboxylátu s allylchlondem halogenid propargylbromid ethoxyethylbromid benzylchlorid λ l-brom-2-chlorefhan po dobu 3 hodin v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti.

Podle · postupu popsaného v · příkladu 13 se mohou připravit různé 2-amino-4-substituované-5-thiazolkarboxyláty za použití sodné soli z příkladu 13 a následujících halogenidů:

produkt propargyl (2-amino-4-ethyl-5-thiazolkarb□xylát] ethoxyethy 1 (2-ammo-4-ethyl-5tthiazolt karboxylát) benzyl (2-ammOt4-ethylt5-thiazolkarboxylát)

2-chlorethyl (2-aminOt4-ethyl-5-thiazolkarboxylát)

Ačkoliv je tento vynález popsán s ohledem na specifické modifikace, jejich detaily nejsou míněny jako omezení, a proto je zřejmé, že je imo-žné uchýlit se k různým ekvivalentním řešením, změnám a dalším modifikacím, aniž by se vybočilo z rozsahu a smyslu vynálezu. Je třeba rozumět, že taková ekvivalentní provedení jsou zahrnuta do vynálezu.

Claims

PREDMET vynalezu

1. Zpíůsob výroby 2-substituo.vaných 4-substituovaných kyselin 5-thiazolkarboxylových obecného· vzorce Ia

O

R~^c—C ^-c^-or<

N >. zS c i “ ^(U) kde

R znamená alkyl obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, halogenalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce

-o;

X a Y jsou navzájem nezávislé a značí vodík, halogen, alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo trifluormethyl,

R1 znamená alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl obsahující až 5 . atomů uhlíku, alkinyl obsahující · až 5 atomů uhlíku, alkoxyalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a 1 · až 5 atomů uhlíku · v alkylové části, halogenalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, benzyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 navzájem nezávislými skupinami, které představují halogen, alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo trifluormethyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce· Ha

O R~C-.^c~(L_0Ri N^zS l

R a R1 · mají shora uvedený význam, s podmínkou, že když R1 znamená alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku nebo benzyl, R nemůže znamenat trifluormethyl, s te:c.-butylnitritem a chloridem měďnatým v přítomnosti acetonitrilu.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce Ha, kde R¹ znamená alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenyl obsahující až 5 atomů uhlíku, alkinyl obsahující až 5 atomů uhlíku nebo alkoxyalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v alkoxylové části a 1 až 5 atomů uhlíku v alkylové části.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce Ila, kde R¹ znamená halogenalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo skupinu obecného vzorce
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného· vzorce Ha, kde R¹ znamená benzyl, fenyl nebo fenyl substituovaný 1 nebo 2 navzájem nezávislými skupinami, které představují halogen, alkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo trifluormethyl.
5. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce Ha, kde · R znamená alkyl obsahující 3 až 9 atomů uhlíku, cykloalkyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, halogenalkyl obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo skupinu vzorce
6. Způsob podle bodu 5 vyznačující se tím, že se použije sloučeniny obecného vzorce Ha, kde R znamená trifluormethyl.

kde