CS212309B2 - Method of making the new 2-iminoimidazolidine derivatives - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 2-iminoimidazooidlnu obecného vzorce I

(I) v němž r1, r2 a r3 znamenají nezártsle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen a r4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkiiylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylallylovou skupinu s 1 až 6 atomy Vilíku v alkylu, alkylthioaUyrlovou skupinu s 1 až 6 atopy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové Části , alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu 1 alkylu nebo znamená přes skupinu -CH(r5) vázaný, popřípadě skupinou -COOR substiuuovaný 5členný nebo popřípadě alkylovou skupinou β 1 až 6 atomy uhlíku substiuuovaný 6členný aromatický heterocyklický zbytek s ' 1 nebo 2 hete' roatomy, přičemž jako het^e^i^c^aomiy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R znamená vodík nebo methylovou skupinu, a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných edičních solí s kyselinami.

Výraz alkyl - samotný nebo v kombinaci - znamená v rámci tohoto vynálezu přímé a rozvětvené alkylové skupiny a 1 až 6 atomy uhlíku, jako je skupina methylová, ethylová, n-propylová, ieopropylová, n-butylová, iaobutylová, terc.iutylová, atriové, hexylová apod.

VVraz cykloalkyl” se vztahuje na cyklické, nasycené uhlovodíkové zbytky se ' 3 až 6 atomy uhlíku, jako ja skupina cyklopropylová,'cyklohexylová apod. Výraz alkoxyekupina znamená alkyletherové skupiny, ve kterých má výraz alkyl shora uvedený význam. Výraz alkenyl zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, v nichž je alespoň jedna vazba uhlík-uhlík-nenasycené, jako je allyl, batenyl apod.

Výraz alkinyl se vztahuje podobným způsobem na přímé a rozvětvené uhlovodíkové zbytky se 2 až 6 atomy uhlíku, ve kterých je příoomna alespoň jedna trojná vazba uhlík-uhlík, jako je propargyl apod. Výraz halogen zahrnuje čtyři atomy halogenu fluor, chlor, brom a jod. Příklady 5- nebo óčlenných aromatických heterocyklických zbytků s jedním nebo dvěma heteroatomy jsou thienyl, furyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrazol, imidBZooyl, isoxazolyl, izothiazolyl, pyridyl, ftalazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl.

Výraz používaný v dalším textu odSšt&jpující se skupina znamená v rámci předloženého vynálezu známé skupiny, jako halogen, výhodně chlor nebo brom, arylsuLooryLoiyakuplnu, jako například tosyloxyskupLnu, alkyleulfonyloxyskuptnu, jako například mesyloxyskupinu, kvartami' amoniové a aulfoniové soli apod.

Výhodnou skupinou složenin vzorce I jsou takov^é s^outaniny, ve ^k<texýc^{h r)} znamená vodík. Dále jsou výhodné takové sloučeniny vzorce I, v němž R¹ a r2 jsou lokalizovány v poloze 2, 6 fenylového kruhu. ' r1 a r2 maaí výhodně stejný význam a znamennaí výhodně halogen, zvláště výhodně chlor.

DeO_lŠ:í skupinou výhodných sloučenin vzorce I jsou takové, ve kterých R* znamená alkinylovou skupinu, výhodně s 3 až 5 atomy uhlíku, alkoxykarioInylalkenylovou skupinu, výhodně ethoxytaarionylalkenylovou skupinu, nebo přes skupinu -CH((R)- vázanou, popřípadě skupinou -COOR substituovanou 5- nebo popřípadě alkylem substituovanou 6člennou aromatickou heterocyklickou skupinu -š jedním nebo dvěma heteroaoomy, přičemž jako heteroaoomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R* znamená vodík nebo metihyl a R znamená alkylovou skupinu; výhodně se jedná o pyridylovou skupinu nebo o nes^stlm ovanou )člennou aromatickou heterocykliekou skupinu s jedním atomem kyslíku nebo síry. ' Zcela zvláště výhodně znamená R* skupinu propargylovou, nerozvětvenou ethoxykarionrlalknaylovou skupinu nebo přes skupinu -CH(r5)- vázanou skupinu pyridylovou nebo furyl ovou.

Ze shora uvedeného vyplývá, že zcela zvláště jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce ^I, v němž ^r) znamená vodík, ^R' a R² znamenají ^hal.ogen, vý^hodn^ě v ^poloze 2^, 6 a ^r) znamennaí propargyl, nerozvětvenou ethoxykario]nyljlkenylovou skupinu nebo přes skupinu -CH(cR)- vázanou pyridylovou skupinu nebo furylovou skupinu.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou:

ethyl 4-{/2- C2,6-(ЦchlorfenylLimino] -1-imidazolidinyl/oxy}bαtyrát, ethyl ’ 2-(/2- L^ó-dichlorferyliimino] -1 -iшidjzolidinylOoзy) butyrát,

2- [(2,6-dichlorfenyl)iiino] -1-(2-pro^pionrloχriiidajz0ldin, ethyl 4- (/2- [(2,6-dichlor feny mimino] -1-iiidazolidiarl/oxr}krotonát,

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-ethoxyimiddzzoidin,

1- (2-iαtinrloxr)-2- ((2,6-dichlorfθaylLiiino] imidazolidin,

2- [(2,6-dichlorfenyl)iiino]-1-(fαrfurrloxr)iiidazolidin,

2- [(/2- ((2, б-dichlořfeτylLiiino]-1-iiidjzoliIyfl0ox:}iethyl pyridin,

3- pj/2- ((2₎6-dichlorf(wylLiiinoj -1-imidjZOliryl/oy} methyl pyridin,

2- f)22[(2,6--ichhor--4ffuαrfeenl) iminn]- - 1imidaazlinyr/oxyrmi Uty^ ppyidin.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle vynálezu vyrábět tím, ie se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

v němž

4

R¹, R^ a R mj:í význam uvedený shora, se sloučeninou . obecného vzorce III (III) v němž

X znamená skupinu, která se odštěpuje při reakci, například halogen, tosyloxyskupinu, mmsyloxyskupinu nebo zbytek k^e^i^temí amoniové a sulfoniové soli,

R^ má shora uvedený význam, a získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitalnά adiční sůl s kyselinou se popřípadě převede na farmaceuticky použitalnou adiční sůl s kyselinou.

Substituce na atomu kyslíku ve sloučenině obecného vzorce II se provádí o sobě známými mmtodami v přítomnooti báze jako hydridu sodného, amidu sodného, terc.butoxidu draselného, ethoxidu sodného, ethoxidu thalia apod., v aprotickém polárním rozpouštědle, jako dimethylfonaamidu, dimeethy-siuLfoxidu, acetornirilu apod., v aprotickém nepolárním rozpouštědle, jako jsou ethery, například tetrahydrofuran nebo ^ethyle^e^ aromatické uhlovodíky, například toluen nebo xylen, cyklohexan apod., v protickém polárním rozpouštědle, jako jsou alkoholy, například terč.butanol nebo isopropylalkohol apod., nebo v kapalném amoonaku apod. Volba rozpouštědla zártsí na použité

Tak se reakce při pouuití alkoxidů provádí v protékám polárním nebo v iprotikkém nepolárním rozpouštědle, při pouřití hydridu sodného v aprotickém polárním rozpouštědle a při pouuití amidu sodného v ^rot^kém polárním rozpouštědle nebo v kapalném amoonaku.

Reakce se provádí při teplotě mmzi asi -50 a 100 °C, výhodně mmzi asi 20 a 45 °C, v závislosti na použité bázi. Při pouHtí epoxidu thalia jako báze znamená symbol X ve sloučenině vzorce III výhodně jod. SιbsSitucn na atomu kyslíku se může provádět také za pouHtí tzv. . katalýzy fázového přenosu, (srov. například Angew. Chem. §2, 521 /1975/). V tomto případě se jako báze poUEívá výhodně hydroxidu sodného nebo uhličitanu sodného ve dvoufázovém systému, například ve směsi meethlsnchhoridu a vody, v přítomnosti soli jako tetraluitylamoniumhhddrognsulfátu. Účelně se přiora výhodně pracuje při teplotě mÍ8t>nooSl.·

Sloučeniny shora uvedeného vzorce I se mohou převést na farmaceuticky poulitnlné adiční soli s kyselinami, například působením anorganické kyseliny, jako halognnovodíCové kyseliny, například chlorovodíková.-kyseliny nebo bromovodíkové kyseliny, sírové kyseliny, fosforečné kyseliny apod·, nebo působením organické kyseliny, jako š^velové kyseliny, vinné kyseliny, citrónové kyseliny, methtmsulfonové kyseliny apod. Farmaceuticky nepou^telná adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou. se může o sobě známým způsobem, například . působením 11СЙИп přeměěit na volnou bázi a tato báze se popřípadě přemění na farmaceuticky prožitelnou adiční sůl s kyselinou.

Sloučeniny shora uvedeného vzorce II se mohou vyrábět tím, ie se sloučenina obecného vzorce IV

(IV) v němž

X а I znamenají halogen, merkaptoskupihu, aminoskuplnu, methoxy skupinu nebo alkylthioskupinu в 1 až 3 atomy uhlíku a

3

R , R a R mají shora uvedený význam, nebo sloučenina obecného vzorce V

(V) ▼ němž

3

R , R a R mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI

HgN-CHg-CHg-NH-OR⁴ (VI) v němž

R znamená vodík nebo benzylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce VII

A_{4 /}CH₂CH₂-NH₂ ’ΐ д'·

OR (VII) ^{v n6mi} H S S-R°

III I n

A znamená skupinu vzorce -N-C- nebo -N³C- přičemž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, * *

R znamená benzylovou skupinu, a

3

R, R a R mají shora uvedený význam суklizuje, a ▼ získané sloučenině obecného vzorce VIII

(VIII) v němž r\ R² a R^ mají shora uvedený význam, se benzylová skupina odžtěpí, nebo se oxiduje sloučenina obecného vzorce IX

v němž

R , R a R· shora uvedený význam, působením persíranu draselného v koncentrované kyselině sírové.

Reakce sloučeniny vzorce IV popřípadě V se sloučeninou vzorce VI se může provádět o sobě známým způsobem. Účelně se tato reakce provádí v organickém rozpouštědle, které je za reakční ch podmínek inertní, nebo v případě reakce sloučeniny vzorce IV také ve dvojfázovém systému, jako ve směsi vody a toluenu apod., při teplotě mezi asi 0 a 180 °C, popřípadě v závislosti na zbytcích X a Y.

Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu rovněž v záVslosti na zbytcích X a Y nepolární nebo polární aprotická rozpouutědla, nebo v případě reakce sloučeniny vzorce IV také polární protická rozpouutědla, jako například ethery, například diethylether, tetralydrofuran, dioxon apod., aromatické uhlovodíky, jako například ' benzen, toluen, xylen apod., halogenované uhlovodíky, například meelylenchlorid, · . chlorofora apod., estery alkanových kyselin, jako je například ethylacetát apod., ' alkoholy, například terc.butanol, am^yi^^lkoho:^ apod., acetorniiú! apod. Reakce Se provádí výhodně v p:říLomnos!.!. činidla vázajícího kyselinu, jako trleHylaminu, N-ethyl-N,N-dit8opropllaminu, pyridinu a uhličitanů apod., jestliže jeden ze zbytků X a Ϊ znamená atom halogenu. Doba trvání reakce se řídí podle reaktivity používaných výchozích látek a leží mezi několika minutami a několika hodinami.

CyHizace sloučeniny vzorce VI se provádí rovněž o sobě známým způsobem, například zahříváním na teploty mmzi asi 25 a . 200 °C, výhodně mezi asi 35 a 120 °C. Tato reakce se může · provádět v nepřítomnoati nebo v přít<mno8ti rozpouutědla. Rozpouutědly vhodnými pro tento účel jsou chlorované uhlovodíky, jako ι^ΙιγΙοιιοΗΙοχΙ., ethery, jako tetrahydrofuran, arommtické uhlovodíky, jako toluen, acetoonttil, dimethylfomiamid apod.

CyHizaci lze provádět také tím, že se sloučeniny vzorce VI, výhodně ty, v nichž A znamená skupinu vzorce -N=C-, kde R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, podroS-R° bují v polárním rozpouštědle při. teplotě mezi asi 0°C a teplotou varu reakční smšsí pod zpětným chladičem, působení vhodného bazického kondenzačního činidla. Jako vhodná bazická kondenzační činidla se mohou pouuít octan amonný mmthylamin, pyridin apod. Jako polární rozpouětědla přicházejí v úvahu voda, alkoholy, jako je mmthanol a aprotická rozpouštědla, jako je вс<^1^<^г^С.^1^11 apod.

OOdtěpení benzylové skupiny ze sloučeniny vzorce VIII se provádí o sobě známými metodami působením lαlogenovodíkové kyseliny, výhodně bromovodíkové kyseliny, nebo katalytickou hydrogenncí. Reakce s halogenovodíkovou kyselinou se provádí účelně v rozpouštědlech, která jsou za r^eakčních podmínek inertní, výhodně ve vodě, při teplotě mezi asi teplotou místnosti a 180 °C, výhodně 100 °C. KaCallticCá hyd^so^ce se provádí výhodně v přítomnosti katalyzátoru, jako paladia, paladia na uhlí nebo kysličníku platič^ého v inertním rozpouštědle, jako v alkoholu,. například mmthídolu, ethanolu, v karboxylové kyselině, jako v kyselině octové, vodě nebo v jejich smíších a při teplotě mezi asi 15 a 50 °C. Účelně se pracuje výhodně při teplotě mlí^neos!.

Oddace sloučeniny vzorce IX se provádí působením persíranu draselného v koncentrované kyselině sírové při teplotě mezi asi -10 a 50 °C, výhodně při teplotě Tato reakce je silně exothermní, proto .je podle potřeby nutné chlazení, aby reakční teplota nepřesáhla ·horní mez 50 °C.

Sloučeniny obecných vzorců IV a V jsou zčásti známé a zčásti jsou nové. Nové sloučeniny se mohou vyrobí.t o sobě znitaiým způsobem, tj. andogickrn způsobem znttaým pro výrobu znáimých sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou nové a mohou ae vyrábět například tím, že se O-benzylhydroxylamin nechá reagovat . se sloučeninou obecného vzorce X x-ch₂-ch₂-z (X) v němž

Z znamená ftaliiiosskuplnu nebo sikccinimiookluxpinu a

X má stiorra uvederý výfznmni, nebo s ethylenilinei.

Reakce se sloučeninou obecného vzorce X se provádí o sobě známými metoda! v přítomnosti nebo v nepřítomnou rozpouštědla při teplotě mezi asi 50 až 100 °C, výhodně nzi asi..80 a 90 °C a skýtá sloučeninu obecného vzorce Xla

Z-CH₂CH₂-HN-O-R⁴ (Xla) v němž

A ' * R* a Z mají shora uvedený význam.

Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou ηοι^Ι^ι^ιϋιΤ^Ι, tetrahyrdrofuran apod.

V získané sloučenině vzorce XEa se může popřípadě benzylová skupina. Odštěpení benzylové skupiny se HiSe provádět za reakčních podmínek uvedených pro redukční odštěpení benzylová skupiny ze sloučeniny vzorce VII nebo při výhodném provedení působením bromidu boritého nebo chloridu boritého v inertním organickém rozpouštědle, jako meeihrlenchloridu apod., popřípadě za uvedených reakčních podmínek.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce XI

Z-CH₂CH₂-HN-0R⁴ (Xt) v němž

R* á Z míjí shora uvedený význam, se mohou podle známých ' utod přemést na sdpovíSající sloučeniny vzorce V, například hydrazinolýzou nebo aminolýzou. Tato reakce se Uže provádět v přítomnooti nebo nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně nzi asi teplotou místnosti a 35 °C.

Při αltenlβillsíl postupu je možno nechat reagovat O-b^T^j^^^lhydíroxyls^jLn o sobě známým způsobem také s ethyl6nilinel za vzniku sloučeniny obecného vzorce Vt, v němž ' R* znamená benzylovou skupinu. Tato reakce se provádí účelně v organickém rozpouštědle, které je za reakCních podmínek inertní, jako v aromatickém uhlovodíku, například benzenu, toluenu apod., v slabé aprotické LeWsovy kyseliny, jako fluoridu ' boritého nebo kyseliny se slabým ' antontem, jako tetralLLšsresxrLté kyseliny, chloristé kyseliny apod., při teplotě nzi asi -20,a 50 °C, výhodně mezi 0 °C a teplotou místnoosi. Získanou sloučeninu vzorce VI, v němž R* znamená benzylovou . skupinu, je možno potu přem^zdt popřípadě - po předchozím převedení na sdp9oí(tající sloučeninu vzorce Xla - jak je popsáno shora na sloučeninu vzorce VI, v němž R* znamená

Sloučeniny obecného vzorce VII issthiskytiát obecného vzorce Xt!

vodík.

jsou nové a mohou se vyrábět například tím, že se na

N=CS (XII) v němž

2 3

R ¹ , R a R^J mají shora uvedený význam, působí sloučeninou obecného vzorce XII r4 O-NH-CH₂CH2-Z (ИП) v němž a _Z * _a z mj:í shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV

(XIV) v němž r1, R², r3, r⁴ a Z mají shora uvedený význam.

Tato reakce se provédí o sobě známými metodami v organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek, jako jsou aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen, ethery, například tetralydrofuran, alkanoly, například ethanol, chlorované uhlovodíky, například mettwlenchlorid apod. Tato reakce se provádí při teplotě mezi asi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Sloučeniny vzorce XIV se mohou rovněž známými metodami převádět na sloučeniny obecného vzorce XV

_xS-R^o x_n^ch₂ch₂-z (XV) v němž r', r2, r3, r4 a Z mej shora uvedený význam a

R° znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 sterny uhlíku, například reakcí sloučeniny vzorce XIV s tr1LallιSoxoilšшtetrafŠuorobsIáιter, jako triethylsxosiiu^rttraflusr obor á tem, v organickém rozpouštědle, jako v chlororaném uhlovodíku, například meth^ll^í^c^ř^hl^i^^idu, v aromatickém uhlovodíku, například benzenu nebo toluenu apod·, při teplotě mezi asi 0 a 40 °C, výhodně při teplotě míítnoosi.

Sloučeniny vzorců XIV a XV se mohou přeměnit za podmínek uvedených pro převedení sloučeniny vzorce XI na sloučeninu vzorce VI, v němž r4 znamená benzylovou skupinu, na odpovídající sloučeniny vzorce VI, přičemž mnohdy dochází ihned k cyklizaci.

Sloučeniny vzorců III, X a XI jsou známé nebo se mohou vyrábět analogidýfc způsobem jako je způsob známý pro výrobu známých sloučenin.

Sloučeniny vzorce XII jsou nové a mohou se vyrábět například ze sloučenin vzorce VI, v němž r4 znamená benzylovou skupinu, tím, že se tyto sloučeniny o sobě známým způsobem v inertním organickém rozpouštědle, jako aromatickém uhlovodíku, například toluenu nebo xylenu, acetoantrilu, dimethylforniamidu apod. uváděěí v reakci při teplotě mezi asi 80 a 150 °C, výhodně při teplotě varu reakční sm^i pod zpětným chladičem, s ftaain1ydr1ider, popřípadě s anhydridem jantarové kyseliny. Tato reakce se může katalyzove! bází jako tritthyrlariner apod.

Sloučeniny vzorce I, jakož 1 jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, mají cennou kardiovaskulární účinnost, zejména pak mají cenný účinek projenijící se ve snižování krevního tlaku, s připadlými centrálními syiappaikooiniibičními vlastnostmi, a mohou se tudíž používat při léčení hypetoiní.

Účinek projevující se ve snižování krevního tlaku lze určit pomocí následnících dvou metod: · . Ъ'

A. Systolický krevní tlak a srdeční frekvence se rnmří před podáním látky nékooikrát na bdělých, spontánně hypertonních samcích krys. Na 1 dávku se používá 5 pokusných zvířat .o tělesné hmotnosti asi 300 g. Aplikace látky se provádí pomocí žaludeční sondy. Oba parametry se mmří 1, 3, 6a 16 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ku kontrolním hodnotám. Systolický krevní tlak se měří nepřímo na ocasní tepně krysy metodou, kterou popsal GEROLD a další (Helv. Přesol. Acta 24. 58 až 69, 1966; Arzneimittelforcchimg 13.

285 až 1 -287, 1968).

B. Systolický krevní tlak a srdeční frelvence 'se mmří před aplikací lá-tky na bdělých fenách o tělesné hmoonooti 10 až 15 kg. Používá se moodfikované techniky, která je založena na dráždění Sinus caroticus a kterou popsal van Leersím (P*lugee's Arch. ges. Physsol. 142. 377 až 381, 1911). Látka se aplikuje zvířatům, - která nebyle přes noc krmena. Oba parametry se mmří 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, a 16 hodin po aplikaci a vypočte se procentuální změna ke kontrolním hodnotám.. Současně prováděné pozorování pokusných zvířat pokračuje ještě 24 hodLn po době, ke které oba parametry dosáhly kontrolních hodnot.

Ceertrální inhibiční účinek ha sympat^s lze urččt následnicí metodou:

Zkoumá se účinek testovaných látek na aktivitu v syEmpaické oM^í^í^IÍL nervového systému na kočkách v urethamové narkóze. Preg^in^lio^!^3r^:í aktivita sympat^ se pomocí ^polárních plaainových elektrod odvozuje od útrobního nervu (Nervus spljocl^h0.cu8), ptsalalol.itoároí akai^ta se odvozuje od nervové větve k ledvinám podle meaody G. H^t^u].e:ra (Naaunyn-Schmiedeberg*s Arch. Pharmacol. 286. 97 až 111, 1974). Kromě toho se mmří jгicrLáLoí krevní tlak z tepny stehenní (Aaeria fciotajie) jakož i srdeční frekvence. Testovaná látka se aplikuje íoI^i^í^t^coÓzo^ injekcí. Jestliže testovaná látka v dávkách snižujících krevní tlak potlačuje aktivitu symípaiku po dobu více než 30 minut o více než 30 %, pak se kvalifikuje jako látka s centrálním inhibičním účinkem na sympat^us.

V následuUící tabulce jsou shrnuty získané výsledky, přičemž jsou uvedeny procentuální změny od kontrolních hodnot popřípadě, zda sloučeniny maaí centrální inhibiční účinek na sympat^us, či nikoliv.

Tabulka

Slouče- Spontánně hypertonní krysa

nina	Dávka mg/kg p. o.	Krevní tlak Δ*	Sriečhí frekvenee Δ %	Dávka mg/kg p. o.
D	3	-17	+ 9	30
F	3	-15	+ 5	3
G	30	-15	-54	1
I	30	-19	-21	3
K	10	-15	-19	3
L	3	-13	- 7	1
M	1	-13	-19	0,1

BJělý pes Krevní tlak Δ »	Srieční frekvenee Δ *	Centrálně )í—lbiční účinek na syιnoaSikus
-20	-36	ne
-18	-23	ne
-24	- 9	ano
-20	-13	ano
-14	-37	ano
-20	- 8	ano
-21	-13	ano
-32	- 3

D ehhyl 4-{/2- Q2,6-dichloreeiy|l)iaiinq]-1-imidazolidin0oyy}butyráthyfdroehlorid, ^F eWyl 2-<72- [(2, ó-dichlorfiiyrtjinrtnoj-ldimidazolid^o^jturtyrá^tydoochlodid,

G 2- [(2,6-dlehlorreiyl)ioiio]t 1- (2-propiji oxy)ioidazoliiiit-ydrochlorid, I ethyl 4-{/2- [(2,6-ddehlorfeiyl)dmdno]_:-1-dшddazlldddlχ0(oyr}krotlnátfhydrochlordd,

K 2- [(2,6-ddch0oreiyyl)dmiooJ-1ee-0oyydmddszolidinlydroe-llrdd,

L 1-(2bUidiyylo:iyf)22- [(2,6-ddchloreiyyl)dmino] i)^i^e^zol^)^(^dTt-]^t^i^^J^o^eh3^ir^:^d,

M 2- [(2,6tidehlor^l^<^r^yl)dii^i^i] -1 t(_:jU^rUrryOoэy )idiiszllidiit·hydrlehllrid.

Reakční proiukty a jejdeh farmaceuticky pouUltelné sold se mohou používat jako léčiva, napříklai ve formě farmaceutických přípravků, které obsahuj tyto látky nebo jejdeh sol) ve s farmaceutickým, organickým nebo anorganickým inertním nosičem, jako je nepří^aá voia, želatina, arabská guma, mléčný eukr, · škrob, hořečnatá sůl kyseliny stearové, mastek, rostlinné oleje, polyalkyleiglykolyd · vazelína ati., vhoiným pro enterální·nebo parenterélní aplikaci. Farma^eutieké přípravky mohou být v pevné formě, iapříklad ve formě tablet, iražé, čípků, kapslí nebo v kapalné formě, iap^ςíklsi ve formě roztoků, suspenzí nebo emmuzí. Tyto přípravky se popřípaiě sterilizují a popřípaiě obsahuuí pomocné látky jako látky konzervační, stabilizátory, srnmčedla nebo emuu^tory, soli k ovlivňování osmotiekého tlaku nebo piury. Mohou obsahovat také ještě áalLSí terapeutieky eenné látky.

Deerní iávka při orální aplikaei činí mezi asi 1 a 200 mg. Při ^trave^z^ aplikaei se ienní iávka pohybuje mezd asd 0,1 a 20 mg. Uvedené iávky jsou však pouze příklaiy a tyto iávky se mohou podle obtížnosti ošetřovaného přípaiu a podle zkuSenoolti ošetřujíeího lékaře zιndnit.

Vynniez blíže objasňuj následujíeí příklaiy. Všeehny teploty jsou ve stupníeh Ceesia a teploty tání nejsou korigovány.

Příprava 1

K roztoku 24,93 g (150 mrnol) N-(benzyloxy)ethyleniiaminu, 75 ml N-ethyl-N,N-diisopropylaminu a 300 ml absolutního ethylaeetátu se za míchání přikape roztok 36,44 g (150 mrnol) 2)6-d0cfeiУfedyillkidbkaibOI-rlchlurddu, a to tak, · aby teplota nepřesáhla 30°. Po ukončení příiavku se reakční směs iále míehá přes noe při teplotě mstnoosd. Potom se směs pětkrát extrahuje voiou a ethylaeetátová fáze se vysuší síranem soiným. Po odpaření rozpouštšila se odparek překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-benzyloxy-2- [(2,6-dle-lort fenyl)ioiio] ioldazo0iiii o teplotě tání 115 až 117°.

Výchozí látku lze vyrobbt násleiujícío způsobem:

A. Směs 12,30 g (48,4 mmol) 2-bromethylftalimidu a 12,31 g (100 smol) O-bsnzylhydroxylaminu se zahřívá po dobu 48 hodin na 80°. Potom se přidá ethylaeetát a vzniklá sraženina se odfiltruje. Matečný louh se odpaří ve vakuu. К olejovítánu zbytku se přidá 35 ni methanolu a směs se: ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Krystalická sraženina se odfiltruje a vysvší se. Získaný surový produkt taje při 90 až 91°. Překrystalováním z methanolu se získá analyticky čistý N-/2-[(Benzyloxy)amino]ethyl/ftalimid o teplotě tání 92 až 94°.

B. Směs 50,0 g (197 mmol) 2-bromethylftalimidu, 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a 500 ml aceton!trilu se zahřívá po dobu 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Potom se znovu přidá 100 g (812 mmol) O-benzylhydroxylaminu a směs se opět zahřívá 24 hodin к varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se opět odpaří ve vakuu a nadbytečný O-benzylhydroxylamin se oddestiluje ve vysokém vakuu (2,7 Pa). Zbytek se nechá vykrystalovat z methanolu, přičemž se získá N-2-[(benzyloxy)amino]ethyl/ftalimid o teplotě tání 89 až 91°. Překryštelováním z methanolu se teplota tání zvýSÍ na 92 až 94°.

C. 26,96 g (91 mmol) N-/2-[(benzyloxy)amino] ethyl/ftalimidu se suspenduje v 300 ml absolutního alkoholu а к této suspenzi se přidá 40,5 ml hydrazinhydrátu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se vzniklá sraženina odfiltruje a matečný louh se zcela odpaří. Odparek a sraženina se spojí a přidá se 600 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, a směs se míchá po dobu 3 hodin energicky. Vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší se. Matečný louh se upraví přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného na pH 9» nasytí 86 chloridem 80dným a několikrát se extrahuje diethyletherem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Olejovítý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin; teplota varu 110 až 115°/2,7 Pa. Odpovídající hydrochlorid taje při 157 až 159° (ze směsi methanolu a aceton!trilu)·

D. К 29,6 g (100 mmol) N-/2-[(benzyloxy)amino] ethyl/ftalimidu ae přidá 200 ml 40% methylaminu a směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek ее vyjme etherem. Etherický roztok se extrahuje 1 M roztokem kyseliny vinné. Kyselé extrakty ее smísí s přídavkem ledu a potom se přidáním hydroxidu sodného upraví hodnota pH na 11. Po pětinásobné extrakci etherem se organické extrakty vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu к suchu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin.

E. 2,15 g (50 mmol) aziridinu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu a při 5° se přidá

5,8 ml 9,47 N roztoku (55 mmol) tetrafluorborité kyseliny v etheru. К této eměei se přidá 6,18 g O-benzylhydroxylaminu ve 40 ml methylenchloridu. Po 24 hodinách se roztok vylije na 5% roztok uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí destilací ve vysokém vakuu, přičemž se získá N-(benzyloxy)ethylendiamin.

F. 500 g (3,0 mol) 2,6-dichloranilinu se rozpustí v 1 000 ml mravenčí kyseliny a roztok se zahřívá po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 5° se vzniklé krystaly odfiltrují a promyjí se asi 1 000 ml ledem ochlazeného isopropylalkoholu. Získá se 2,6-dichlorformanilid o teplotě tání 180 až 182°. Z matečného louhu lze získat ještě další produkt stejné teploty tání.

G. Ke směsi sestávající z 910 ml thionylchloridu a 220 ml sulfonylchloridu (2,72 mol) se během 45 minut přidá 485 g (2,55 mol) 2,6-dichloranilidu při teplotě asi 10°. Tento roztok se potom zahřívá po dobu 9 hodin к varu pod zpětným chladičem a potom se ponechá přes noc při teplotě místnosti v klidu. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se olejovitý zbytek destiluje ve vakuu, přičemž ее získá (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchlorid; teplota varu 135 až 138°/1 800 Pa.

PPípravaŽ

Suspenze 45,3 g (134,7 mmol) 1 -benzyloxy-2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]lmidazolidinu ve 450 ml 48% bromovodíkové kyseliny se zahřívá 4 hodiny na teplotu 80°. Získaný roztok se vylije na led a provádí se extrakce etherem. Vodná fáze se odjpdří ve vakuu. Zbytek se pětkrát azeotropně destiluje se soOsí ethanolu a ethylacetátu. Kirytalizací ze směsi etha-. nHu, ethylacetátu a etheru se získá 2-[(2,6-dichlofťeryr))iminoJ-1-hydroxyioidazooidin-hydrochlorid. Analyticky čistý vzorek se získá překrysttóllo^^ifaiím ze směsi omthanolu a aceton trilu; teplota tání 233 až 234°.

Příprava 3

0,6 g (1,8 mmoD 2-[\2,6-dCchOrffeyyl)imilo]-1-Уyrloχiioidazolidin-Уydlobrooidu se rozpuusí v malém mnnoství vody a tento roztok se přidáním 1 N roztoku hydroxidu sodného upraví na pH 10. VvrHklé sraženina se extrahuje mettylenchloridem. . Orgaidcké extrakty se vysuší síranem sodným a odppří se k suchu. Odjprek se přeinstaluje z acetoiitrilu, přičemž se získá 2- [^^-dichlorferyDimino]-l-hyrdroxyimidaBolidin o teplotě tání 215° (rozklad).

Příprava 4

370 mg (1 mol) 1-(2-amlnootiцУ.)-1-benzyloзχr-3-(2,6-fictloffeϊyrl)2--tlOLmooδoviiy se zahřívá na 120°. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek krystaluje ‘ z isopropyleether,' přičemž se získá 1-itizyloзχy·2-[(2,6-flchlorf enylHminooimiidzzoidin o teplotě tání 115 až 11*7°.

Výchozí látku lze vyrobit následujícím způsobem:

6,12 g (30 omol) 2,6-fictlorfeiyli80thOokyaiátu se rozpiutí ve 150 ml absolutního benzenu a k tomuto roztoku se přidá 8,89 g (30 ornml) N-/2-[(itizylO2χ)aainoiethyl/ffea.iiidu. Po 24 hodinách při teplotě se krystalická sraženina odlltruje, přičemž še získá

1-binzy0oxy--((2 ,--dich0r>rfeny-1-12(2-f)mlimldoethy2)-2-tMomlčoiina o teplotě tání 180 až 182°.

g (8 mmol) 1-ieniylooχ---((26-(f.chlorftiyl)-1-(2-ftalimfdoetУrl)22-thimoočoviay se suspendují ve 30 ml ethanUu a 4 ml hydrazinhydnátu. Přibližně po 1 hodině vznikne čirý roztok. Ten se dále míchá ještě 3 hodiny, přičemž se tvoří sraženina, která se odfltruje· Matečný louh se odjpří ve vakuu a zbytek jakož i odfiltrovaná sraženina se suspenduj v 60 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Po 16 hodinách míchání při teplotě místnosti se sraženina odffltruje a kyselý roztok se' neutralizuje 60 ml 1 N.roztoku hydroxidu sodného. Přioom vzírtklá sraženina se ocdfltruje,. . vysuší se a přeinstaluje se ze směsi methanolu a isopropyletheru, přičemž se získá 1-(2-aminaothyl)-1-ltbtliylooχ-3-((,66-fchloofeIal)^-thoGmočovina o teplotě tání 108 až 109°.

2,0 g báze se rozpiutí v 10 ml ethylacetátu a přidáním chlorovodíkové kyseliny v dioxanu se hodnota pH upraví na 3. Olejonrttá suspenze se odjpaří ve vakuu a oděrek se přeinstaluje z acetorntrilu. Získaný hydrochlorid taje při 170 až 171°.

Příprava 5

200 mg (0,5 mmol) 3-(2-aminiothtl)---Ъitiyloey- 1-12,6-ddchlortftil)--2-tttl~-2isothiomočoviny se míchá s 20 ml mmthanolu a 250 og octanu amonného při teplotě místnoosi. Reakční směs se potem odpaří ve vakuu k sucha. Zbytek se rpzpistí v ethylacetátu a organický roztok se promyje vodou, vysuší se síranem . sodným a ^^jp^ařií. se ve vakuu. Zbytek se přeinstaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-ienzyloэχy»-2[(2,6-dictlorfeiyl)imino|iildaБolidin o teplotě tání 117 až 118°.

212309 12

Výchozí látku lze vyroM-t následujícím způsoben:

10,0 g (20 mmol) 1-benmyloox-3-(2,6--U.chlorfenyl)-1-(2-ftalimlOoetyil)-2-tOiooofioviny se rozpětí vo 100 ml oiOtylenchlorilu a k tonuto roztoku so přidá 4,10 g (22 nnol) triethyloxonmrnumeOra-luoroiorátu. Po 3 hodinách rníchání při teplotě nústno^ti se roztok vAlje na 5% roztok uhličitanu solného. Or#Mn.cká -áze oo promyjo vodou, vysuší oo síian^en sodným a odpaří so vo vakuu. Zbytek so rozpisSí vo 200 nl horkého isopropyletheru, a roztokso zahustí na 100 nl. Získá se 3-b·nmylonχ-1-((,663lihtlnr-nml))2-ethpl-3-(2зftamiimLdnettyl)r -2-isothomočovina o teplotě tání 102° (rozklad).

1,06 g (2 mmol) 3-ienmyУlnyy1-(2,2-63lhC()rn·loιmУ~2^<2(thtl-3-:3-íliiimlnOhtУ)l32-sotth.omočoviny se míchá a 6 ml 40$ oothylaoinu přes noc při teplotě oíatnoosi. Olejovitá suspenze so odstraňuje etherem. Organické extrakty oo promrjí vodou, vysuší so síranem solným a odpaří so vo vakuu. Zbytek so rozputí v etheru a přidá se chlorovodíková kyselina v dioxanu. Vyloučená sraženina . se odd-ltrujo a přetarystalujo se z acetornirilu, přičamž so získá Hhydrochtoril 3-(2зřiinone^hУ·)^,з3-ienmyУooχy(1((2,6-3M.αhlor-emyl)з2зotlyrl-2mSnotLO.αcočovimy o teplotě tání 140° (rozklad).

PPÍprava6

0,34 g (1 mamo) 1-bonβylolχy32£(2,6-(Цchlnr-emyl)iiimó|iiidazolllimu so v 5 ml othanotu a 2 ml 1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny bydrogonujo v přítcmnooti 0,05 g paladia na uhlí (5%) za atmosférického tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku oo katalyzátor od-ltrujo a roztok so odjpří. Zbytok oo rozputí vo vodě, roztok oo upraví hydroxidem sodným na pH 10 a provádí so extrakce nejdříve iitltУLomctlnridei a potom eítylřcetátei. Opanoké extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří so vo vakuu k suchu. Zbytok so přeloystalujo z řcetonmirils, přičemž se získá 2- [(2,6зliehlnr-OoϊvlLiiino]-1t]yrdroχyiiidazolim o teplotě tání 196°. Překrystaloválím zo směsi mmthanolu a ιοο^ι^^Ι! ao zvýší teplota tání na 215°.

Příprava?

1,0 g (3 mmmo) 1-ionzyloxy-2- [(2,6-(lLctlnr-^,emyl)iiimo0ialdřznlilmnu oo rozpiutí v 10 nl meOthryenchloridu a při teplotě místnooti oo opatrně přidá 1 ml bromidu boritého. Po 1 hodině se roztok odpaří vo vakuu. Zbytok so rozpětí vo vodě, roztok se upraví hydroxidem sodným na pH 10 a extrahuje so nejdříve mOhylomchloridei a potom othylacetáten. O^r^iw^cké extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří so vo vakuu. Zbytok se přokrystalujo z acetointrilu. přičemž se získá 2- з1зtylro;χriιaiLldřonidim o teplotě tání 211 °C (rozklad).

PPÍprava8

0,4 g (25 mamo) 1-ЪenmyУooχ-22 3(2,б-3dmhtlnfeιадУ)iilnc0iLnilazolllinu vo 30 ml lodové kyseliny octové a 2,5 ml koncentrované kyseliny sírové so hydrogenujo v přít<mnooti 300 mg kysličníku platičitého za atiocférickéhn tlaku. Po ukončení spotřeby vodíku so katalyzátor otf-ltrujo a filtrát so odpaří. Zbytok so rozpiutí vo vodě a roztok se zalkalizujo uhličitanem sodným. Vznnklá sraženina so oHltrujo, promdo so malým množstvím vody a vysuší so vo vakuu, přičemž se získá 2-[(2,6зdichlnl-fely^)LiminnJ-1-tylroxyiiilazolldmn o teplotě tání 215 až 21'6°.

Příprava . 9

K 143,5 g (0,6 mol) N-(ienzyloxχ)ethylon<lmřiin-dihydrnc^hLnгilu se přidá 400 m vody. K této suspenzi so postupně opatrně-přidá 207,0 g (1,5 mol) uhličitanu draselného. Potom so za silného míchání přikape 200 ml toluenu a poté se poamlu přikapo V^!5,7 g (0,6 mol) l,6tlnchOoylLenmdnmidbnarboϊtιOchdsrldu vo 100 ml toluenu během 45 oIíhHí.

Po 1Srninutách se začne vyučovat produkt. Směs se dále míchá přes noc a potom se vlije do 1 litru n-hexanu. Sraženina ее odfiltruje a promyje se vodou a n-hexanem, přičemž se získá 1-b^i^i^j^li^2x-2-[(í^,i^-^(^i.c1^].O]rien^l-)im-i^<o]^i^^idaz(^]^:idin o teplotě tání 114 až 117°.

Příprava 10

Analogickým .způsobem jaký je popsán v přípravě 1 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2,6-dimethylienilimidokarboinrlchloridu a N-CbenzyloxOethylendiaminu se získá 1-benzyloxy^-Lž ,6-dLmeeihl-iernUiminooiaidazolidin-ydrobromid o teplotě tání 188 až 189° (ze síísí acetoonirilu a dLet-ylet-eru).

Z ieiyliiidpkarbщlylchloridu a N-(benzyloxy)ethilendiaminu se získá 1-benzylo5xri-2(ieiyliiinoOiiidazzOidii o teplotě tání 78 až 79° (z isoproprletheirO.

Z 2-c-lor26-iβt-ylieilliiidokarboIirlch-oridu a N-Cbenzylo^ethyl endi aminu se získá

1-eenzyloxl-2-[(6c-ylor-2-me-Уieilyl)imino] iiidazoOidii--ldrocУ-orid o teplotě tání 188 až 191° (z acetonitxr.lu).

Z 2,6-dibr<mieiyliiidokarbornrllУ-oridu a N-(benzyloxy)ethilendiaminu se získá 1-benz;^loxy-2-[(2,6-dibr^o^l^<^xn^l.)im^]^<qim<^e^a^(^l^idln o teplotě tání 89 až 90° (ze směsi diisopropyletheru a cyklohexanu).

Z 2-jodieilliiidokιм'borirlc^h.oridu a N-(benzyloχ·)et-yl endi aminu se získá 1-benzyloxy22-[(2-jodieill)iiino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 192 až 194° (ze směsi mmthanolu a acetorntrilu).

Z 2-c-lorfenlliiidokarbOIirlch-oridu a N-(beizyloxlet-ylendiaminu se získá 1-benzylo:ql·2-(((2-chlorieiyl)iiiio0iiidazzlidin2hld·och-orid o teplotě tání 198 až 201° (ze směsi ϋ^ΐΗίοΙη, acetointrilu a acetonu).

Z 2-broifeyliiidokkrbooillh-oridu a N-(benzyloxy)ethylendiaminu se získá 1-benzyloxy-2-Q(2-broifelnll)iiiio] iiidazolidii2-ldгochloгid o teplotě tání 199 . až 200° (z acetonttrilu).

Příprava 11

Analogickým způsobem jaký je popsán v přípravě 9 se vyrob:! následnicí sloučenina:

Z 2-broifeIil.iiidoOkabonnllh-oгidu a N-(benzylo:χУet-ylendiaiin-di-ydrochloridu se získá 1-benzyloxy-2- [(2-broiieiyl)iiinq]iiidazolidii2-ydrochlorid o teplotě tání 199 až 200° (z acetorniailu).

Příprava 12

Analogickým způsobem jaký je popsán v přípravě 2 se vyrobí následnicí sloučeniny:

Z 1-benzylooχl2-[(2,62diiθt-ylienyl)iiino]iiidazoli^di2-Уydoobo<midu a bromovodikové kyseliny se získá ^hydro^^- [(2,6-diiet-ylieiyl)iiino] iiidazoli^din-Уydoobroiid, teplota tání 177 až 179° (z acetonu).

Z 1 2benzylo:чír-2-(ieilli.iino)iiidaaoOidinu a . bromovodikové kyseliny se získá 1-hydroxy22-(feIy^iiiino)iiidayolidin-Уydrobr(mid 0 teplotě táni 152 až 154° (z acetonnirilu).

Z 1-benzyloxy-2- [(ó-chlor-2-methylfenyl)imino] imidazolidinu a bromovodíkové kyseliny se získá 2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin-hydrobromid o teplotě tání 206 až 207° (z acetonitrilu).

Z 1-benzyloxy-2-[(2,6-dibromfenyl)imino]imidazolidinu a bromovodíkové kyseliny se získá 2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin-hydrobromid o teplotě tání 260° (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Z 1-benzyloxy-2- [(2-jodfenyl) imino] imidazoli dinu a bromovodíkové kyseliny se získá

1- hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino] imidazolidin-hydrobromid o teplotě tání 189 až 190° (z acetonitrilu).

Z 1-benzyloxy-2-[(2-chlorfenyl)imino]imidazolidinu a bromovodíkové kyseliny se získá

2- [(2-chlorf enyl) i mino]-1-hydr oxy imidazoli din-hydrobromid o teplotě tání 198 až 200° (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Z 1-benzyloxy-2- [(2-bromfenyl)imino]imidazolidinu a bromovodíkové kyseliny se získá

2-[(2-bromfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolldin-hydrobromid o teplotě tání 194 až 196° (z acetonitrilu) .

Příklad 1

327 mg (1 mmol) 2-Q(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin-hydrobromidu se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu a při 5° se přidá 90 mg (2,06 mmol) hydridu sodného. Směs se míchá při teplotě místnosti, až se roztok stane čirým, potom se znovu ochladí na 5° a přidá se 1,2 ml (1,2 mmol) 1,0 M roztoku methyljodidu v dimethylformamidu.

Po 30 minutách se reakční produkt vylije do vody a vodná fáze se extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1 ml acetonitrilu a přidá se chlorovodíkové kyselina v dioxanu. Vyloučený 2-[(2,6-dlchlorfenyl)imino]-1-methoxyimidazolidin-hydrochlorid taje při 228°. Volná báze taje po překrystalování z isopropyletheru při 123 až 124°.

Příklad 2

Analogicky jako v příkladu 1 se z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidin-hydrobromidu a ďiethylaminoethylchloridu vyrobí 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-[2-(dimethylamino)éthoxy]imidazolidin. Odpovídající hydrochlorid taje při 213 až 215° (ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu)·

Příklad 3

К roztoku 6,15 g (30 mmol) 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu ve 45 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě 25° přidá 1,31 g (30 mmol) hydridu sodného (55% suspenze). Po 30 minutách se přikaps 4,16 g (35 mmol, 2,37 ml, d = 1,579) propargylbromidu. Po 30 minutách se reakční směs vylije na 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vodná fáze se extrahuje etherem. Etherické extrakty se promyjí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty se potom zalkalizují 3 N roztokem hydroxidu sodného a extrahují se etherem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v etheru a přidá se kyselina chlorovodíková v dioxanu. Zbytek se překrystaluje ze směsi methanolu a acetonitrilu, přičemž ee získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 198 až 199° (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

P ř í kl a d 4

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a beta-fenethylbromidu se získá

2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(fenethyloxy)imidazolidin o teplotě tání 111 až 112° (ze směsi diisopropyletheru a hexenu).

Odpovídající hydrochlorid se překryšteluje ze směsi acetonu a ethylacetátu; teplota tání 167 až 169°.

Z 2-[J 2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a 3-(diethylamino)-2,2-dimethylpropylchloridu se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-[j-(diethylamino)-2,2-dimethylpropoxyjimidažolidin. Odpovídající (R,R)-tartrát (1:1), který krystaluje a 1,1 mol kyseliny, krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 156 až 157°.

Příklad 5

6,15 g (25 mmol) 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu se v 25 ml dimathylform amidu a 45 ml toluenu míchá při teplotě místnosti s 1,2 g (30,7 mmol) amidu sodného. Po 1 hodině se směs při 50° zahřívá až к získání čirého roztoku. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se 3,4 ml 2-chlorethylmethylsulfidu. Potom se nechá směs zahřát na 60° a ponechá se reagovat dále 16 hodin. Reakční směs se poté vlije do vody a extrahuje se etherem. Etherické extrakty se potom extrahují vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty se potom znovu zalkalizují 3 N roztokem hydroxidu sodného a extrahují se etherem. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se olejovítý zbytek chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo : směs chloroformu a ethylacetátu 9:1). Získaný žlutý olej se potom rozpustí v acetonu a přidá se chlorovodíková kyselina v dioxanu. Vzniklá sraženina se překry stalu je z acetonu, přičemž se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-[2-(methylthio)ethoxy]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 156° (rozklad).

Analogickým způsobem se vyrobí následující sloučenina:

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 4-brommáselné kyseliny se získá ethyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát. Odpovídající hydrochlorid taje při 113 až 115° (z· směsi isopropylalkoholu a acetonu).

Příklad 6

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 5 se vyrobí následující sloučenina:

Z 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino] -1-hydroxyimidazolidinu a 4-L2-(tetrahydropyranyl)oxy}brompropanu se získá 3- {/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyj-1-propanol o teplotě tání 115 až 117° (ze směsi methylenchloridu a diisopropyletheru). Odpovídající hydrochlorid taje při 150 až 152° (ze směsi isopropylalkoholu a ethylacetátu).

Příklad 7

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 5 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a allylbromidu se získá 1-(allyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 169 až 171° (z aceton! tri lu) .

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a benzylbromidu se získá 1-benzyloxy-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 115 až 117° (z diisopropyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru bromoctové kyseliny se získá ethyl{/2-L(2,6-dlchlorfenyl)imino]-1-imidazolidin/oxy}acetát-hydrochlorid o teplotě tání 171 až 173° (ze směsi acetonitrilu a dlethyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a propylbromidu se získá 2-[(2,6-dichlorfonyl)imino]-1-propoxylmidazolldln-hydrochlorid o teplotě tání 217 až 218° (ze směsi methylenchlorldu a ethylacetétu).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a 5-bromvaleronitrilu se získá 5-{/2-[(2-dlchlorfenyl)lmino]-1-imidazolldlnyl/oxy}valeronitril-hydrochlorid o teplotě tání 183 až 185° (ze směsi acetonu a dlethyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfeny1)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a be ta-m e thoxy ethyl-beta-chl or*ethyletheru se získá 2-[(2,6-dichlorf enyl) imino]-1-[2-(2-methoxyethoxy )ethoxy] imidazoli din-methansulfonát (1:1) o teplotě tání 103 až 104° (ze směsi acetonu a dlethyletheru).

Z 2-[(2,6-diehlorfenyl)lmino]-1-hydroxyimidazolidinu a 4-brom-1-butenu se získá 1-(3-butenyl)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin-methansulfonát o teplotě tání 155 až 157° (ze směsi acetonu a dlethyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a 5-brom-1-pentenu se získá 2-L(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-(4-pentenyl)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 203 až 207° (z acetonu)·

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a isopropylesteru brommáselné kyseliny se získá isopropyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1 -imidazolidiny1/oxy)butyrát-hydrochlorid o teplotě tání 134 až 135° (z ethylacetétu).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a homoveratrylchlorldu se získá

2- [(2,6-dichlorřenyl)imino]-1-[(3,4-dimethoxyfenethyl)oxy]imidazolidin-oxalát (1:1)o teplotě tání 167 až 166° (z acetonitrilu).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a 4-chlorbutyronitrllu se získá 4{/2-^2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxyjbutyronitrii ve formě oleje; odpovídající hydrochlorid taje při 183 až 184° (ze směsi acetonitrilu a ethylacetétu).

Z 2-C(296-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 5-bromvalerové kyseliny se získá ethyl 5-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidlnyl/oxy}valerát-oxalét (1:1) o teplotě tání 96° (z ethylacetétu).

Z 1-hydroxy-2-(fenylimino)imidazolidinu a ethylesteru brommáselné kyseliny se získá ethyl 4-/[(fenylimino)-1-imidazolidlnyl] oxy/butyrát ve formě oleje.

Z 2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 4-brommásélné kyseliny se získá ethyl-4-{/2-[(6-chlor-2-methylfenyl)imlno]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje.

Z 1-hydr oxy-2-(^(2,6-dimethylf enyl) imino] -imidazolidinu a ethylesteru 4-brommáselné kyseliny se získá ethyl-4-{/2-[(2,6-dlmethylf enyl) imino]-1-imidazoli dlnyl/oxy jbutyrét ve formě oleje.

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a delta-chlorbutyl-(2-totrehydropyranyl)etheru a následujícím působením 3 N kyselinou chlorovodíkovou se zístí 4-{/2-[(2,6-dlchlorfenyDimlno]-1-imidazolidinyl/oxy}-1-butanol-hydrochlorid o teplotě tání Л75 až 176° (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Příklad 8

Analogickým způsobem Jaký je popsán v příkladu 5 se vyrobí následující sloučeniny;

Z 2- [(2,6-dichlorfenyl)imino -I-hydroxyimidazolidinu z ethylesteru 4-bromkrotonové kyseliny se získá ethyl-4-{/2-[(2,6-dichlorfpňyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy]krotonát o teplotě tání 137 až 138° (z acetonitrilu); odpovídající hydrochlorid taje při 139 až 140° (ze směsi acetonu a diethyletheru).

Z 2-[(2-chlorfenyDimi no]-1-hydroxyimidazolidinu a propargylbromidu se získá 2-[(2-chlorfenyl)imino]-1-(2-propinyloxy)imidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 174 až 175° (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Z 2-[(2-chlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 4-brommáselné kyseliny se získá ethyl 4-{/2-[(2-chlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje.

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoj-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 4-brom-2-methylmáselné kyseliny se získá ethyl 4-^/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-2-methylbutyrát ve formě oleje.

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a isopropyljodidu se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-isopropoxyimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 204 až 205° (z acetonitrilu).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru 2-brommáselné kyseliny se získá ethyl 2-|/2- [(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolinyl/oxy}butyrát-hydrochlorid o teplotě tání 176 až 177° (z acetonitrilu).

Z 1-hydroxy-2-[(2-jodfenyl)imino] imidazolidinu a ethylesteru 4-brommáselné kyseliny se získá ethyl-4-{/2-[(2-jodfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}butyrát ve formě oleje.

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-hydroxyimidazolidinu a ethylesteru alfa-bromisomáselná kyseliny se získá ethyl 2-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl/oxy}-2-methylpropionát-hydrochlorid o teplotě tání 171 až 172° (ze směsi ethylacetátu a chlorovodíkové kyseliny ve směsi dioxanu a diethyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a 3-merhoxypropylchloridu se získá 2-L(²>6-dichlorfenyl)imino] -1-(3-methoxypropoxy)imidazolidin o teplotě tání 95 až 96° (z isopropyletheru).

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a ethyljodidu se získá 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-ethoxyimidazolidin-hydrochlorid o teplotě tání 219 až 221° (z acetonu) ·

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]-1-hydroxyimidazolidinu a trans-cinnamylbromidu se získá

1-(cinnamyloxy)-2-[(2,$-dichlorfenyl)imino] imidezolidin-hydrochlorid o teplotě tání 123 až 125° (ze směsi acetonitrilu a kyseliny chlorovodíkové ve směsi dioxanu a diethyletheru).

Příprava 13

1,2 g (0,5 mmol) N-(benzyloxy)ethylendiamin-dihydrochloridu pe zahřívá s 20 ml 48% bromovodíkové kyseliny po dobu 3 hodin na 80°. Teplý vodný roztok se potom rychle promyje cyklohexanem. Z tohoto kyselého roztoku krystaluje N-hydroxyethylendiamindihydrobromid, teplota tání 172° (rozklad).

2,38 g (10 mami) N~hydroxyethyl·ndiaoindihydrobrooidu, 15 ml ledové kyseliny octové a 5,6 g (asi 40 mmol) uhličitanu draselného se zahřívá na parní lázni až do ukončení vývinu kysličníku uiličitého. Směs se pot tm ochladí, přidá se 2,66 g (11 оюо1) 2,6-dichlorfenylieidokarbocnlchhoridu, potom se směs během 3 minut silně zahřeje na parní lázni a poté se ponechá v klidu 1 hpdinu při teplotě místnosti. Realc&ní produkt se vylij* na 100 ml vody a 40 ml 3 N roztoku kyseliny sírové. Nadbytečný - 2,6-dichllгrnnylieidlkarboодlchloгid se extrahuj· oetlhplenchlorideo. Vodný roztok se upraví koncentrov^ým roztokem hydroxidu sodného na pH 6 a potom se přidá 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, přičemž se jako krystalická sraženina vyloučí 2-[(2,6-dichl^oif^^nyl)mi^r^o]-^1-^l’y^di^oxyimi^t^2^oli.din o teplotě tání 219 až 220°. Získaný produkt je shodný s produktem získaným podle přípravy 3.

Příprava 14

Analogicky jako v přípravě 9 se vyrobí následnicí sloučeniny:

Z 2,5-dichllrfe]yrlioidlkarblnylchllridu a N-(benzylovy)*thylendiaoinu se získá 1-(b·noyll5χ)-2-[2,5-(dichlorferyl)ieino]ieidaollidin-hydrlchllrid; t. t. 206 až 207° (z aceton! trilu).

Z 2,3-dichlcrfeϊylieidlkarbllnylchllridu a N-íbenzylwxyethylendi aminu se získá 1-(b·noylωχr)-2-[(2,3-dichllr·enyl)leinl]ieidazolldin-hydrochhorid; t. t. 200 až 201° (ze směsi acetonitrilu a kyseliny chlorovodíkové v dioxanu).

Z 2,4-dichllrfβrцrlieidlkarblnyLchllridu a N-(benzyllχy)ethyl·ndi aminu se získá 1-(benoylωχУ-2-[(2,4-dichlorře:yl))iπlinc]leidaollidin-hydrochllгid; t. t. 178 až 180° (ze směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové).

Příprava - 15

Analogicky jako v přípravě 2 se vyrobí následnici sloučeniny:

Z 1-(b·nzyloэχ))2-[(2,5-dichllrf·nyl)ieinl]ieidaoolidint se získá 2-[(2,5-dichllrr·цyl)ieinoC-1-hydroxy imidazolidin-hy drobrom.d; t. t. 214 až 215° (ze smOs! m^ethtt^i^lu a acetontrilu).

Z 1-(benzylocχ))--[(2,3-dichlorf·nyl)ieino]-ieidazolidinu se získá 2-[(2,3-di·hllrf·nyl)leinl]-1-^ydroxyieidazllidin-hydrobroeid; t. t. 190 až 191° (ze soOsí oethttiolu a acetmitrilu).

Z 1-(b·nzyloxχ))2-[(2,4-dichllrfenyl)ieinl]ieidazolidinu se získá 2-[(2,4-dichllrr·ayl)ieinl]-1-hydroxyieidazolidin-lцrdrobr(oid; t. t. 217 až 218° (ze směsi eethatiolu a acetlnitrilu).

Příklad 9 ,

Analogicky jako v příkladu 3 se vyrobí následnicí sloučeniny:

Z 2-[(2,6-dlchlor·i]yl))emino]-1-ypdroxyieidazolidinu a 1-broe-2-'taitinu se za pouští benzenu jako rozpouštědla získá 1-(2-butinyllχИ-2-[(2,6-dichllгrf·nyl)ieinq] ieidazoHdln- ,

-hydrochlorid - o teplotě tání 198° (rozklad) (ze smOs! ad^t^<^rittr.lu a kyseliny chlorovodíkové v dioxanu).

Z 2-[(2,6-dichl()rfeiy)iemino]-1-hydroxyieidazolidinu a 2-chloroethyiruranu se za použití toluenu jako rozpouštědla získá 2-L² _>6-dichllrr·nyl)ielnol-1-(rurfuгyllxy)ieidao0idin o teplotě tání 123 až 124° (z iβlpropylethe·rt); odpo^ídaicí hydrochhorid taje při 162 až 164° (ze silsi acetsnltrilu, dioxanu a dlethyletheru).

Z 2-[(2,6-^1οΗ1(^ιι^ι)-)i!no]-1-hydr0X^111.82011.1^ a ethyl 2-chloruebhTl’3-furoátu se za použití toluenu jaks rozpouštědla získá ethyl 2-[[/2-[(2,6.(11Λ0οχ*ιιιτ111ι1ηο].-1-1ι1.82011.1111/0X1)16^11] -3-fursát o t. t. 99° (z issprspyletheru); od^pooíSatící funorát taje při 154 až 156° (ze směsi oothanolu a acetoiltrilu).

Z (-[(2,6-diihlsrf eiylliiinoO-1-hydroxiiHdaazOidinu a 2-chlooiithylthisfeiu se za použi.tí toluenu jako rozpouštědla získá 2-|”(2,6-aiihlS]ffery<lliiino]-1-( 2-1Μιιι11611ιοχι)1ι1dazoliaii o t. t. 101 až 102° (ze směsi · nehylenchloriau a cyklohexanu); sdpooíSající hydroihloria taje při 211° (rozklad) (ze siěsi acetonu a chlorovodíková kyseliny v dioxanu).

Přikladlo

Analogicky jako v příkladu 3 se získají následující sloučeniny;

Z 2- [(2,6-aiihlsrfeiil)iiiro]-1 -hydroxlLUaaaoOidinu a beta-iethozxithylchloriau se získá 2-[(2,6-aichOoffiiyil)imioo]---2í^ii^eh^(^xyet^hoxi):iH.L^fi^2^oOL.aLi-h^(^ro(^lil^L^s^ia o t. t. 125 až 127° (oe směsi acetonu a kyseliny chlorovodíkové ve siěsi dioxanu a dLethyletheou).

Z 2-[(2,6-dichlorfinyl)imrno]“1-hydroxylllaazoliainu a '· mithylesteru 4^οοι-3-ι!Ι^Γ1γοtonové kyseliny se získá směs ls cmerů iis-trars imthyl 4-[/2-[(2,6-.1^1ο^eniDiilno] iiiaazoliainyl/oxi)-3-iithyl-krotonát jako směs isoierů cis-trans 1:1; t. t. 84 až 85° (z issprspyletУeru).

P řik ka a l

14,12 g (41,6 uuU tetaebulyα1moniιnhydaogetiuUfátu, 9,84 g (40 imml) 2-[(2,6-.1^1ογfenll)i1lno]-1-Уyaooxy-i1ida2olialnu, 7,97 g (44 irnoH ethylesteou alfabOsoopropionové kyseliny a 140 HL nebylenchloridu se míchá při teplotě Hc^s^i^c^ss^i.. K této silsi se pomalu přidá 42 il 2,0 N roztoku hydroxidu sodného., přičemž dochází k okamlžté reakci.

ΜθΟ^ΙθηιΙΙ,ΟΓί. se sdaeetilujt ve vakuu a nahradí se etherem. Etherický roztok se prolije vodou, vysuší se sírneeo hořečnatýi a odjpří se ve vakuu. Získá se 15 g krystalického produktu, který se překrystaluje o lyklohexanu, přičemž se získá ethyl (-[/(-[((^-а^^огfenil)L^ilns]-1-l^1LaaooliaL^ilL^/^(^2^)pospio1^t'o teplotě tání 79 až 80°.

НуУ.ооСУог!. taje při 185 až 196° (ze směsi acetoiltrilu a chlorovodíkové kyseliny ve smlsl dioxanu a aLetУlletУtru).

Analogickým způsobem se .vyrobí následující sloučeniny:

Z 2-[(2,6-aicУ1orfenllLi1ino]-1-hydroxyiiiaazolidlnu a 3-boo11othylthioťenu se získá

2- [[(26-dichlor:f“tnyl)l1ino]-1-(3-thienlloetУoэχlililaazOilin-1ylarslУ1ord о Ъер1оО& ttáil 204 až 206° (ze silsi acetonu a chlorovodíku ve silsi dioxanu a dLttУllttУtru).

Z 2-[(2,6-dichloftinylLimrno]1-1-hydroxlloiaazoOiainu a 4-boom-2-nethrl-2-butenu se získá 2-[(2,6-.1^1οοί^ηι1)ϋηο]-1 - [(3-1^1-2-^^111)031] 1ι1.8ζο0ί.1η^ι.Γθο№θΓί. o teplotě tání 153 až 154° (ze směsi acetornirilu a chlorovodíkové kyseliny.ve směsi dLoxanu a aietУlletУeгu).

Z 2-[(2,6-aicУ1sofenllLioino^-1-hlaroxyl1iaazoliainu a 3-eos1ethyl:fuoanu se získá 2-[(2,6-dlУhOoftilylLllrno]-1-(3-:UrlylottУsxy)i1idazoOidin-УydгoclУoria o teplotě tání 204 až 206° (z acetorllrilu).

Příprava 16

2,30 g (10 mmol) 2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-ÍBÍdazolidinu se rozpustí v 10 ml koncentrované kyseliny sírové a po částech při teplotě místnosti se přidá 2,97 g (11 mmol) persíranu draselného.

Teplota se pomocí chladicí lázně udržuje pod 50°. Tmavý roztok se zředí vodou a silně zalkalizuje koncentrovaným rožtokem hydroxidu sodného. Nezreagovaná výchozí látka se extrahuje etherem. Vodný roztok se upraví přidáním ledové kyseliny octové a potom hydrogenuhličitanu sodného na pH 7. Roztok se zfiltruje za účelem odstranění zbytku а к filtrátu se přidá roztok uhličitanu draselného až к pH 10,5- Vyloučený produkt se extrahuje ethylacetátem a dvakrát se překrystaluje z aceton!trilu, přičemž se získá 2-[/2,6-dichlorfenyl)iminó] -1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 215°, který je shodný s produktem získaným v přípravě 3.

Příprava 17

6,95 g hydroxylaminhydrochloridu (100 mmol) a 13,61 g trihydrátu octanu sodného (100 mmol) se rozpustí v 50 ml vody a přidá se 4,31 g aziridinu (hodnota pH činí 7,61).

Po 10 minutách vystoupí teplota na 42° a hodnota pH se sníží na 6,74. Vodný roztok se potom odpaří za sníženého tlaku při 30°. Zbytek se vyjme ledovou kyselinou octovou a přidá se 24,23 g (2,6-dichlorfenyl)imidokarbonylchloridu (100 mmol) jako v přípravě 13, druhý odstavec. Získá se 2-[(2,6-dichlorfenyl)lminoJ-1-hydroxyimidazolidin o teplotě tání 221 až 222° (z acetonitrilu).

Příprava 18

К 24,6 g 0-benzylhydroxylaminu se přidá 25 ml 50% tetrafluorborité kyseliny, přičemž teplota vystoupí až na 70°. К tomuto roztoku se při 50° přidá roztok 13 ml aziridinu v 13 ml vody tak, aby teplota nepřesáhla 60°. Na konci exothermní reakce se reakční směs ochladí na 5° a přidá se roztok 56 g uhličitanu draselného ve 100 ml vody.

Za energického míchání se přidá 60 ml toluenu a 35 ml (2,6-dichlorťenyl)imidokarbonylchloridu. Za vývinu kysličníku vystoupí teplota na 43°. Reakční směs se dále míchá po dobu 90 minut a potom se přidá 150 ml hexanu a 200 ml vody. Krystalická hmota se pečlivě promyje vodou a hexanem a vysuší se přes noc za sníženého tlaku. Vysušená látka se překrystaluje z isopropyletheru, přičemž se získá 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichlorfenyl)imino]imidazolidin o teplotě tání 115 až 117°.

Příklad 12

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 11 se vyrobí následující sloučenina, přičemž se však místo methylenchloridu používá jako rozpouštědla toluenu a místo 2 N hydroxldu sodného se používá 28% roztoku hydroxidu sodného:

Z 2-[(2,6-dichlorfenyl)imlno]-1-hydroxyimidazolidinu a 2-chlořmethylpyridinu se získá

2-/{/2-[(2,6-dichlorfenyl)iminoJ-1-imidazolidinyl/oxy}methylpyridin, teplota tání 116 až 118° (z isopropyletheru). Odpovídající dihydrochlorid taje při 175 až 176° za rozkladu (ze směsi methanolu a acetonitrilu).

Příklad 13

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 3 se vyrobí následující sloučenina:

Z 2- (2,6-dichlorfenyl)imino -1-hydroxyimidazolidinu a penti-3-yl-p-toluensulfonátu se z^ís^{ká 2}-[⁽²,⁶-^dic^hlorfen^yl)imino]-1-⁽³-pen^tin^yloxy⁾ⁱm^idazol^idin o teploto ^tán^{í 104} až 105° ⁽z isopro^letheru).

Příprava 19

Analogickým způsobem jaký je popsán v přípravě 9 se vyrobí následující sloučenina:

Z 2-(2,6-dichlor-4-fluorfenyl)imidokarbonylchloridu a ^(benzylooxy^-^Č^-dlchlor- . fenyDiminoJinddazolidinu se získ^á l-^enz^ox^-^L^^-ěicin.or-^-fluorftonyDiminojimtoazolidin o teptotě tátá Ш až H3° (z eyclohexanu).

Výchozí látka se vyrobí následujícím postupem:

97,8 g 4-f0uoraniliiu (0,88 mol) se rozpustí v 600 ml ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku se přikape několik kapek koncentrované kyseliny sírové a potom 90 ml acetan^hydmdu. Roztok se za^hřív^á 1 ho^dinu na parní tozni a potom ' se oc^hla^dí na ²⁰°.

Pn^tnm se ^po dobu ² hodin zav^{ádí ply}iiý chtor, ^přičem^ž toptota . v^ystoup^í na ⁴⁰°. Roztok se potom zah^řív^á na 80° a po dobu datotoh ² hodin se zav^í ^pOyn^ c^hOor. Roztok: se ochladí na 20° a p^ři^dá se k n^ěmu ¹5° í⁰ koncentroval kyseH^ c^honrnvn^díknv^é. ^Za chtozerá se ^při^ka^pe 9⁰ í⁰ 30% peroxidu vod^íku tak, a^by teptota neptos^to ²5°. Roztok: se po dobu ¹ ho^din^y za^hřív^á na ⁸°% potom se odiladlí a roz^ušto^o se o^dpa^ří za sntoen^o ttoku. Fra^^ to^taHzací z^bytku se získá ^2,6-^dic^hOnr-⁴-^fOuoracn^taii^Oid o toptoto ^tán^{í 186} a^ž 1⁸⁷° (z ethan^u).

19,2 g 2,6-^dich0or-4-flunracntani0idu se zahřívá v 48% bromovodíkové kyselině 90 minut k varu pod zpětným chladičem. Roztok se potom ochladí a krystalická sraženina se odfiltruje, přičemž se získá ²,6-dichlnr-4-flunranilin-hldr (bromid, který se přímo používá pro dalδί stupeň.

1,3-g 2,6-^dichlnr-4-fluoranilin-hydro^broiidu se rozpustí v 0,5 g triethyOaminu a 3 ml kyseliny mravenčí a tento roztok se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Roztok se och^Oa^dí na -10° a vzn^to sra^ženina se nd^fi^ltrujn^, prom^yje se vodou a v^ysu^ší při^čem^ž se ztoká 2^,6-dichOnr-⁴-^fOuor^foriaii^Oid o tep.oto tán^í 1⁶5 a^{ž 168}°.

1,0 g 2,6-dichOnr-4-fOuorformaniOidu se po částech přidá ke směsi 1,82 ml thionyOchOnridu a ^0,40 m¹ sul^ir^chtoridu při 10°. Tento roztok se zahMvéÍ 10 hodin к varu ^po^d z^pětným chladičem, potom se nechá v klidu při teplotě místnosti, pak se odpaří za sníženého tlaku a potom se na něj třikrát působí benzenem a znovu se odpaří. Olejovítý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se získá (2,6-dichOor-4-f1unrfeilO)imidnkarboilO.ch1nrid o te^otě varu ⁶5°/0^,7 Pa.

Příprava 20

Analogickým způsobem jaký je popsán v přípravě 2 se vyrobí následující sloučenina:

Z 1-(beny^ylnx^y)-²-[(²,6-dichlor-⁴-fluorfniyl)iminn]imidazolidinu a bromovodíkové kysn¹in^l se z^ís^ká 2-[⁽2₉ ⁶-dic^hOor-4-^fOuorfnn^lO)iiino]-¹-h^ldrnxyimi^dayn^Oidⁱn-h^ldro^brnmⁱd, toptota tán^í 230° za rozktodu ⁽z ⁴⁸% toomovodtaoto tyseHnyb

Příklad 14

Analogickým způsobem jaký je popsán v příkladu 11 se vyrobí následující sloučeniny:

Z 2-[(2,6-dichoorfeyil)i[ninoJi1-yydroxyimidazolidinu a 3-chlormethylpyridinu se získá

3- [{/2-C(d-diioiornynyl)inino1-1-idiZoiolidinol/ojm}metyylJpydinin, o teplotě tání 151 až 152° (ze směsi met—ienchloridu a isopropyietheru); odppoíídijcí dihydrochlorid taje při 222° za rozkladu (ze směsi acetoniirilu a dioxanu).

Z 2-5(2,6-dich1offeyll)imino-11-Уydnoxyilidazolidinu a 4-chlorntyylpyridinu se získá

4- [{/2-[(2j6^-^d^j^(^i^^^o]^:^<^r^yl.)mino]-^1-d^mLd^:^(^ojLdLni^l/^^^^thyl^pyridin o teplotě tání 160 až 161° (ze směsi acetoidtrilu a isopropyietheru); odppoíddaící dihydrochlorid taje při 180° za rpzkladu (ze siís± nthanolu a acetoonirilu).

. Z 2-[(2,3-dichnorfelyll)iDLino]-1-Уydroxyilidazolidlnu a 2-dhlorlithylpyгldinu se získá

2-^/{/2-²ⁱ³¹dL-dichlorfeny^l)im0no]-ⁱ-imidnzoli^yi/ⁿl^yo:^l}m-ⁱhyl] ^pyri^din-di hydro bromid o -teplotě tání 154 až 155° za rozkladu (ze siísí nthanolu a acetonu).

Z 2.-[(2,4-dC-УnorfiУyl)imioo]-1-Уydroxyilidazolidinu a 2-chlorlithylpyridieu se získá

2-(2/2-2(2,4-dichlnrfenyllllinoj-1-ilidazoli^dinylnoxy}lθtt—ilppyidin-dihydrocУ-orid o teplotě tání 179 až 180° za rozkladu (z acetonu).

Z 2-2(2»5-dlchnoгfeyyl)imino]-1-Уydroэiilidazolidinu a 2/chlorntyylpyridinu se získá

2-[2/2-[(2,5ddiohloefelylLimi/o]-i-imidnzoleii/nl/o:l}mithylJpydiein ve formě oleje.

Z 2-[(2,6-dicУnoffelyll)imioo/-1-Уydroэyгilidazolidinu a 2-d-lorlethyl-5/lethylpyridinu se získá {-£{/2-[(2,6-dicУloffe]yllLimino]11Lmшidazolidiil/noyy}lethyl]-5-lθthylpyridin o teplotě tání 147 až 148° ( z uthhУencУ-oridu a isopropyietheru); odppoíddiící di-ydrobromid taje při 163 až 164° za rozkladu (z acetointrilu).

Z 2-2(2,6-dicУnoffeyyl)imino]11-Уydroэiilidazolidinu a 2/chloτmet-yl/6/lethylpyridinu se získá 2-^-/2-5(2,6-dichnoffelyll)imino’1-1-imidazolidiyl/noyy}lethyl]-6-lθthylpyridie o teplotě tání 132 až 133° (z acetonu a isopropyietheru); odpoovídaící dihydrochlorid taje při 190° za rozkladu (z acetonu)·

Z 2-5(2,6-dicУnoffeyyl)imino]-1-Уydro5Qrilidazolidinu a 2-chlorlltt—У-5-βthylpyridLnu se získá 2-^(/2-[({,6-dichlorfeeyl)ilino]-1-ilidazolidinylno:y}-lethyl] /5/ethylpyridie o teplotě tání 103 až 104° (z isopropyietheru).

Z 2-[(2,6-dichnoffeill)imioo/-1-Уydroэyfilidazolidinu a 2-alf a-chlor ethyl pyridinu se získá rac-2-^1 - {/2- [(2» 6-dichlorf опуШи!™] -1 -ilidazoOidLnyl/oxy}ethyl]pyridin-dihydrocylorid o teplotě tání 218 až 219° (ze směsi acetorntrilu a acetonu).

Z 2-[({,6-ďLdhlorfeiylLilinó]-1-Уydroxyilidazolidinu a 5/brOlmleh-Уlsnxaznlu se získá

5-/2/2-(/2,6c—LohleeУelyl)imino]-i-imidnzoli(УL/nl/o2l}m-tУyl] isoxazol o teplotě tání 87 až 88° (z isopropyietheru); odpo^íd^cí hydrochlorid taje při 171° za rozkladu (z acetonu).

Z {-5(2-dЫnrfeeyl)ilino]-1-Уydroxyilidazolidinu a 2-chloruthylpyridinu se získá

2-[.-/2-L(2--Уlornenlliie0ncJ-1-idiZnlolidinnl/oц}m-ilyl] pyridindihydrochlorid o teplotě tání 175 až 176° (ze směsi acetorntrilu a dioxanu).

Z 2-[({1-brufenyl)liLLno]-1-hydro:ιqУ.midaapPidinu a 2-chlorm thylpyridinu se získá 2/Ll/2/[(2-bru^fee^yl)ilino]-1-iiLidazolⁱdir^yrlⁿoyy}let^-y^lj py’idin-dihydrobrolid o ^tepl.ot^ě tání 186 až 187° (z 30% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octová).

Z 2-[(2,6-dLibtopfensl)iiinoJ-·1-hydroxslPidazolidinu a 2-chltrpiChylpJs:'idinu se získá

2-[{/2-[(2,6-dtiгoc0snyl)iotno]-midjZazodi0Snyl/s^p}methyl] pydiOdnčlSdytrochlidid o teplotě tání 187 až 188° za rozkladu (ze směsí ppthanolu a jeetotOtiilu)(

Z 1-hs^ddoэχs2~[(2,6-(UImCiySfβ):oSLimnot-imdajpli(dLnu a 2-chltrpethylρyridinu se ’získá

2-[{/2-[(2,6ddiiethsl:CersгlLimino]-1-iiidaztlidO]SL10osy}iethsl] pyridio-dihydrtchltrid o teplotě tání 196 až 197° za rozkladu (z jceCotOLrilu).

Z 2-[(6-chlor~2-iethslfenslLimino]-1-hydгoэ<yiildaztlidinu a 2-^1^^6thylpyridinu sc získá 2-[|y2-(66cchtrr-2-methslCenslLiiint]-1 -iiidazslidioy1/txy}peeihS-LPЗУ'ⁱdin-dihydrtchlorid o teplotě tání 187° · .(z acee 01^^1^.

Z 2-[(6-chlor-2-iethslfθIsLLLiшino]-1-hydroзyiiidazolidinu a 3-chltriethylpyridiou se získá 3-[{/2~[(6-ch0or-2mlCtllylLiiino]-1-iiideztlldinyl0o:ιq]methyl] pyridin o teplotě tání 110 až 111° (ze směsi peCthS-enchloridu a ietprtpylethcru); odpo^ídaící dihydrtchltrid taje při 221 až 222° za rozkladu (z jcθtotOLrilu)(

Z 2-[(2,6-dichlor44-LU.torfosylmm0to]-1-SddooэyLmidaztlidinu a 2-chltriethylpyгidinu se získá 2-[{/2-L(2,6-dichltr-4-fUuorfenylLiiint]-1-iiidazolidinsl/oxy}iitihУ.lpyridio-dlhydrobropid o teplotě tání 199 až 200° za rozkladu (ze směsi mithanolu a jcetotOLtrlu)(

Z 2-[(2,6-dichlorCnnyl)imOno-i1-hydroxyiiida!íOlidinu a 4-alfa-chltrethylpyridinu sc získá 4- [1 -{/2- [(2, ó-dichlorf спуШ^о^-! -iiidazolidioyl/oxy] ethyl] pyridin-dihydrtchltrid o teplotě tání>300°(zc smis! ppthanolu a jcetorOirilu).

Z 2-[(2,6-dichlorCnnyl)imOno]i1-hydroxyiiidazolidiou a 5,6“dipethoxy-3-chltrpethylpyridinu sc získá 5-[{/2-[(2,-dlCchOrxenyyl)imOto--1mmddatlld<Hyyt/oз}iiCthyl-22,-dLmmethtxypyridio-dihsdrtchltrid o teplotě tání 172 až 175° za rozkladu (ze směsi jtetotnirilu a d.oxantO.

Z 2-[(2,6-dichlorConyl)ÍPOno]i1-hydr<)xyiiidazolidiou a 3-jlfa-chltrcthylpsridiou sc získá 3-[{/2-[ (2,6--dichltrfcosl)iiiot]-1-Liidazo0idiosl/txyScthsl] psrLdio-dihsdrtchltrid o teplotě tání 262° za rozkladu (zc spisi acetonOirilu a dioxanu).

Příklad 15

9,84 g (asi 40 ppml) 2-^(2,6-dichltrfeoylLiPint>]-1-^ydrt)χyipidazolidinu sc rozpětí vc 100 ml 40$ ietaaUuSylPmonUmlhydroxidu a k tomuto roztoku se přidá 10,16 g (55 prnml) gamajChlotproppSbeelo;zSetheгu. Roztok sc ponechá v klidu přes noc, potom se zředí vodou a extrahuje se etherem. Etherické extrakty -se potom protřcpávají s 1 N roztokem kyseliny sírové. Vodná fáze se zalkalizujc amoniakem a extrahuje se etherem. Etherické extrakty sc vysuší síranem sodným a odppří se. Olejovitý zbytek se přckiystalujc ze směsi PiClhlcochloridu a ietprtpylcthcru, přičemž se získá 1-[3-(benzyloXy)propO]χsS-2-[_(2,6--M.chltrfcoyl)iiiot]iiidazoOidio o teplotě tání 79 až 80°.

Analogickým způsobem sc vyrobí následující sloučenina:

Z 2-[(2,6-dichlofCo]yylLimOno-11-^yrdrtxyiiidazoOidinu a cyklohcxylbromidu se získá 1“(cyklsheэφSooy)---[(2,6-dichltrfeoyl)iiino]iiidazolidin-íUρarát o teplotě táoí 163 až 164° (z acetonuu.

Příklad A

Výroba tablet opatřených lakem následujícího slsieií:

2-[(2,6-di chlorf eiyDimi no]-1- f f urfuryooay) imidizoli dii-·htdrschlorid	5,56	mg
mléčný cukr práškovaný	34,44	mg
kukuřičný škrob bílý	59,0	mg
mastek	0,5	mg
hořečnatá sůl kyseliny stei^vé	0,5	mg
hmoonost jádra	100,0	mg
hmoonost lakové sloZky v sušině	asi 7,0	mg
celková hmoonost	asi 107,0	mg

Směs účinná látky s práškovým mletým cukrem a 1 dílem kukuřičného škrobu se zvlhčí zrnazovatělým škrobem získaiým z dalšího dílu kukuřičného škrobu a vody, směs se prohněte, granuluje se, vysuší se a protlačí se sítem. K tomuto granulátu se přidá zbylý kukuřičný škrob, оо1РС a hořečnatá sůl kyseliny steirové a Hoo^ním se získají jádra o hmoonooti 100 mg. Tato jádra se pomooí obvyklých metod opalří asi 7,0 mg lakové s^iky (v sušině).

Příklad B

Výroba driié následujícího ^^пп!:

ethyl 2- {/2[(2,6-ddchlorfniyl)lmino0и-imidaloOidiiyl/oxd}bulyгét-

-hydroehlorid mléčný' cukr práškový kukuřičný škrob bílý mastek hořečnatá' sůl kyseliny utearsvé	110,1 mg 104,9 mg 125,0 mg 9,0 mg 1,0 mg
hmoonost jádra	350,0 mg
sušina lakové ' s^íky	asi 20,0 mg
celková hmoonost, draié	asi 370,0 mg

Směs účinné látky s práškovým mléčným cukrem i 1 dílem kukuřičného škrobu ee zvlhčí zmazovatělým škrobem získiným z 1 dílu kukuřičného škrobu i vody, směs se protečte, granuluje, vysuší i .protluče sítem. K tomuto granulátu se přidá zbylý kukuřičný škrob, □matek i hořečnatá sůl kyseliny steirové a lioováním se vyrobí jádra o hmoonnoti 350 mg. Tato jádra se obvyklými metodami opaří vrstvou leku o h^onnoU sušiny asi 20 mg.

Claims (21)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 2 3

R¹, R a RJ znamenají nezátesle na sobě vodík, alkylovou skupinu ' s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo halogen, a r4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až

1. Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů obecného vzorce I (I) v němž

2. Způsob podle bodu 1, vyznnačjící se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného . vzorce II, v němž R¹, R² a R- zna^me^nají nezátesle na sobě vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cylQoalkylovou skupinu se 3 - až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkylovou skupinu' - s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarboiny.alkylovou skupinu e 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové č^ssí, - alkoχyalktχyalkylovtu skupinu s 1 až.6' atomy uhlíku v alkoxylových zbytcích a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a se 2 až 6.atomy uhlíku v alkenylové části, alkoxyalkylovou skupinu β 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové čiás-ti nebo přes skupinu -CH(r5) vázanou, popřípadě skupinou -COOR sub štikovanou 5člennou nebo popřípadě alkylovou Skupinou 3 .1 až 6 atomy uhlíku substitaovamou éčlennou aromatickou heterocyklickou skupinu

3 1 2 čenina obecného vzorce II, v němž - R^J znamená . vodík, R' a R znamenjí halogen, výhodně chlor,

A v poloze 2, 6, na sloučeninu obecného vzorce'III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R* znamená propargylovou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(R^) vázanou pyridylovou nebo furylovou skupinu, přičemž R^ znamená vodík nebo ^^th;^:lovou skupinu, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepou^telná ad.ční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky pou^telnou adlční sůl s kyselinou.

3. Způsob podle bodu 1 n ebo 2, vyznaaující se tím, ie se nechá reagovat sloučenina

4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznajujjcí se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž r1, R² a ' r3 maaí význam uvedený v bodě 1 až 3, přičemž substituenty r1 a R² jsou v poloze 2, 6 fenylového jádra, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a r4 má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a poj^p^zípadě se - získaná sloučenina nebo její farmaceuticky anpoujitnlaá ad-ční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyzna^u^í se tím, že se nechá reagovat slou-

6. Způsob podle jednoho z bodů - 1 až 5, vyzna^u^í se tím, že se nechá reagovat slou-

6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkixyrlovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, dialtyltminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kyanalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, ' fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylthioallqrlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkoxykarbonylalkylovou skupinu -s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové i alkylové části, alkoxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech' i alkylové částe, alkoxykarbonylakenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové Části, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu i alkoxylu nebo znamená přes skupinu - CHCR^) vázaný, popřípadě skupinou -COOR substituovaný' 5členný, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až ’ 6 atomy uhlíku substijuovaaý óčlenný aromatický heterocyklický zbytek s 1 nebo - 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, . dusík nebo síra a R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, vyznnčuujcí se tím, že se ne-

chá reagovat sloučenina obecného vzorce II R¹ H N—i -N=C П (II) \ I R N R³ 1 OH v němž 12 3 R ' , Ra R - mmaí shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III R⁴- •X (III)

v němž

X znamená skupinu, která.se odštěpuje při reakci, například halogen, totyloxyskupiau, mesyloxyskupinu nebo zbytek kvartrnmí amoniové a sulfoniové soli, r4 má shora uvedený význam, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky aepotLtitelaá ediční sůl s kyselinou převede ' na farmaceuticky pou^telnou a<dLční sůl s kyselinou.

7. Způsob podíle bodu 6, vyznaatauící se tím, že se nechá ‘ reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž R ¹ a R² znamená chlor a rJ má význam uvedený v - bodě 1 až 5, se sl^oučern.nou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepou^telná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky pou^telnou adiční sůl s kyselinou.

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až - 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat slou-

8 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž jako heteroatomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a - - znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a popřípadě se získaná sloučenina nebo farmaceuticky nepoužitelná ediční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky pou^telnou ediční sůl s kyselinou.

9. Způsob podíle bodu 8, vyznač ujci se tím, - že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž R R²a R³ maaí význam uvedený v bodech - 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce III, v - němž X mé význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, ethoxykarboaylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -СН(Н^) vázanou pyridylovou skupinu nebo substituovanou 5člennou aromatickou heterocyklickiu skupinu s 1 atomem kyslíku nebo síry, přičemž R⁵ znamená vodík nebo mmthylovou skupinu a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou ediční sůl s kyselinou.

10. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž R¹, R² a r3 ππΖ! význam uvedený v bodech 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R* znamená pripargylivou skupinu, nerozvětvenou ethoxykarbonylalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo přes skupinu -CH(r5) vázanou pyridylovou nebo furyloviu skupinu, přičemž R znamená vodík, nebo methylovou skupinu a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepoužitelná a<diční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky poiužtelnou a&Lční sůl s kyselinou.

11. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 10, vyznačující- se tím, že se nechá reagovat sliu-

12. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 4-{/2-[(2,6-dichlorfnnyl)ielno] imidazzlidiny-/oxyybutyrátu, vyznaZující se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-di 01110^6^1)^1 no]-1-hydroxyieidazz0idin se sloučeninou vzorce III, v němž R* znamená 3-ethlxykzrbonylprop-1-ylovlu skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.

12 3 čenina obecného vzorce II, v němž R , R a R- maaí význam uvedený v bodě 1 až 7, se sloučeninou obecného vzorce III, v - němž X má význam uvedený v bodě 1 a R^ znamená alkirolovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxykιerbolnylalknayltvou skupinu s 1 - až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části nebo znamená přes skupinu -CH(r5) vázanou, popřípadě skupinou -COOR subβtljuovjmtu 5Ulnnnou nebo popřípadě alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku sub8tijuovjmtu óčlennou aromatickou ^^^cyklickou skupinu β 1 nebo 2 heteroaocmy, přičemž jako heteroaoomy přicházejí v úvahu kyslík, dusík nebo síra a R^ znamená vodík nebo methylovou skupinu a R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky - anpoujitnlaá adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky poujitnlatu adiční sůl s kyselinou.

12 3 čenina obecného vzorce II, v němž R a R znamennaí halogen a R- má význam uvedený v bodě 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepou^telná adiční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

12 3 čenina obecného vzorce II, v němž R¹, R a RJ mají význam uvedený v bodě 1 až 4, přičemž substituenty R¹ a R² jsou stejné, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky nepouu^telná adční sůl s kyselinou převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

12 3 obecného vzorce.II, v němž R’ a R maaí význam uvedený v bodě 1 a R^J znamená vodík, se sloučeninou obecného vzorce III, v němž X má význam uvedený v bodě 1 a R^ má význam uvedený v bodě 1 nebo 2, a popřípadě se získaná sloučenina nebo její farmaceuticky napouužtelná adiční sůl r s kyselinou převede na farmaceuticky pou^telnou adiční sůl s kyselinou.

13. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 2-{/2-[(2,6-dichlorfenyl)ieinl]-1-ieidazolidlnyl/ixyjbutyrátu, vy^Z!laZující se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-dichllrfnnyl)ieinl]-1-hydrlxyieidazzOidin se sloučeninou vzorce III, v němž R* znamená 1-ethoxykarboin71prip-1-yloviu skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.

14. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichloreeryrl)-eπ)ino]-1-(2-^pro^pilyiloxy)ieidazilidinu, vyznaZující se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-dL.chlornenyl)ieiinol-1-hydr‘oxyieidazolidln se sloučeninou vzorce III, v němž R* znamená 2-prlpin-1-ylovou skupinu а X má · význam uvedený v bodě 1.

15. Způsob podle bodu 2 k výrobě ethyl 4-{/2-[(2,6-dichllrfenyl)ieinl]-1-ieidazo0idinyl/ixy}krotinátu, vyznaZující se tím, že se nechá reagovat 2-((2,6-dichllrfnnyl)ieinD-1-hydroxJУ.eidazz01din se sloučeninou vzorce III, v němž R* znamená 3-ethoxykarboinfl-2-propen-1-yliviu skupinu a X má význam uvedený v bodě . 1.

16. Způsob podle bodu 2 k výrobě 2-[(2,6-dichlorfenyi)ieinl]-1-nthlxyieidazolidinu, vyznaZující se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-dichlofeeIЦгl)lшino]-1-hydroxyieidazz0idin se sloučeninou vzorce . III, v němž R* znamená - ethylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1 .

17. Způsob podle bodu 2 k výrobě ' 1-(2-butinylixy)-2-[(2,6-dichlο^βτ^Ι^'Π^ηο]!midazilidinu, vylZlaZující se tím, že se nechá reagovat 2-(_(2,6-dichllrfervl)imino]-1-hydroxyieidazolidin se sloučeninou vzorce III, v němž R* znamená - 3-butin-1-yloviu skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.

18. Zjplsob podle bodu 2, к výrobě 2-[(2,6-dichlsrftill)iriis]-1-(fUrfuryloxl)irida- zol^im, se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-dich0ortnyyl)imiso]-1hУydroxl1ridazolidin se sloučeninou vzorce III, v němž R znamená 2-fUιr!yrlmtthylovou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.

¹9. Způsob ^podle bodu 1, ^k výrob^ě 2-£/^[2- [(2,6-dichlsrftiyl⁾¹.rinoS-1-iridazz^si1^dny^y]- pyridinu, vyzun^nuicí se tím, že se nechá reagovat 2- (2,6-dichlsrftnyi)iriio -1-hldгoχyiridazzSidii se sloučeninou vzorce III, v němž r4 znamená 2-plricУrlrethylovsu skupinu a X má význem uvedený v bodě 1.

20. Způsob podle bodu 1 k výrobě a-4/[2-[(2,6-dlchlsrferyl)ir1is]-1-imldazoSidiill]s:χУ-гс^Уу!} pyridinu, vyzniδl:U1ící se tím, že se nechá reagovat 2-[(2,6-dichisrfenyi)lr1is]-1-hldrsxylmriazzOidii se sloučeninou obecného vzorce III, v němž r4 znamená 3-pyridllrethylsvou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.

21. Způsob podle bodu 1 к výrobě 2-{/[2-[(2,6-dichlor-4-:TLusrfeiyl)ir1io]-1-iridazolidinylS^oxl/rtthll}pyгid1iU, v^J^i^n^a^u^ující se _ tím, že se nechá reagovat 2.-[“(2,6-dich^Lar-4-fluorferyl)iriis]-1-Уldrsxliridazz0idii se sloučeninou obecného vzorce III, v němž r4 znamená 2-pyridllrtthyisvou skupinu a X má význam uvedený v bodě 1.