CS204042B2 - Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine - Google Patents
Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine Download PDFInfo
- Publication number
- CS204042B2 CS204042B2 CS79100A CS10079A CS204042B2 CS 204042 B2 CS204042 B2 CS 204042B2 CS 79100 A CS79100 A CS 79100A CS 10079 A CS10079 A CS 10079A CS 204042 B2 CS204042 B2 CS 204042B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- deoxy
- formula
- acid
- mixture
- Prior art date
Links
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- RZPAKFUAFGMUPI-QESOVKLGSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-QESOVKLGSA-N 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims abstract description 13
- -1 alkoxyacetylenes Substances 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 claims description 17
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 abstract description 5
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 abstract description 3
- ZWCGOSCDWAAFKK-YZPBMOCRSA-N carbonic acid;(3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2, Chemical compound OC(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZWCGOSCDWAAFKK-YZPBMOCRSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040996 Cochlin Human genes 0.000 description 3
- 101000748988 Homo sapiens Cochlin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N davercin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)O[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NKLGIWNNVDPGCA-ZDYKNUMJSA-N 0.000 description 3
- 229950010035 davercin Drugs 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N erythromycin acistrate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 CVBHEIRZLPKMSH-SNWVVRALSA-N 0.000 description 3
- 229950001028 erythromycin propionate Drugs 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- HSDHDEOGCBGOKV-UHFFFAOYSA-N thiadiazole-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CSN=N1 HSDHDEOGCBGOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical compound O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFRBTDJEKZSRM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-1-phenylethanol Chemical class ClC(Cl)(Cl)C(O)C1=CC=CC=C1 ABFRBTDJEKZSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- ZBUSAJQEKSDYMS-UHFFFAOYSA-N 5-methylthiophen-3-ol Chemical compound CC1=CC(O)=CS1 ZBUSAJQEKSDYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N erythromycin A 2'-propanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(=O)CC)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TYQXKHPOXXXCTP-CSLYCKPJSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;(2,2,2-trifluoroacetyl) 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CS(C)=O.FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F RPDQUAKUPUJHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 101150032584 oxy-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000010801 sewage sludge Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález -se týká způsobu výroby polosyntetických makrolidů, zejména 4“-deoxy-4“-acylamidoderivátů oleandomycinu, jeho 11a 2‘-monoalkanoyl- a H2‘-dialk^c^r^c^yik^s;tE).rů, erythromycinu A, jeho 11- a 2*-monoalkanoyl- a U,2‘-dialkanoylesterů a 6,9-hemiketalů, erythromycinu B a jeho· 2‘-monoalkanoylesterů karbonátu erythromycinu A a jeho 2‘-monoalkanoylesterů a 6,9-hemiketalů, a erythrcmycylaminu, a použití těchto látek jako antibakteriálních činidel.
Oleandomycin a erythromycin jsou antiI bioticky účinné makroli^dy^, vyráběné fermentací a popsané v amerických patentoí vých spisech č. 2 757 123 a 2 653 899. Ve { snaze o modifikaci biologických nebo/a farmakodynamických vlastností oleandomycinu a eirythromycinů A a B byly připraveny četné deriváty těchto látek.
Příprava derivátů oleandomycinu byla směrována primárně na tvorbu esterů jedné nebo několika hydroxylových skupin v polohách 2‘, 4“ a 11. Mono-, di- a triacylestery, v nichž acylový zbytek je odvozen od nižší alifatické monokarboxylové kyseliny s 2 až 6 atomy uhlíku, jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 3 022 219. Aminohydrínové deriváty oleandomycinu popsali Kastons a spol., Khim. Geterosikl. Soedin (2) 6^í-—^7^11 (1974) ; C . A . 80. 455 966n (1974), Tyto sloučeniny, pro něž není uváděna žádná upotřebitelnost, se připravují dvacetihodinovou reakcí oleandomycinu s dialkylaminem nebo hetenocyklickým aminem v zatavené ampuli při teplotě · · -30 °C. Reakce probíhá na epoxidovém zbytku v poloze 8.
Různé monoestery a cyklické anhydrldy erythromycinu jsou popsány v Antibictics Annual, 1953 — 1954, Proč. Symposium Antibiotics (Washington, D. C.), str. · 500—513 a 514 až 521. V americkém patentovém spisu č. 3 417 077 je popsán cyklický karbonát erythromycinu A, což je produkt reakce erythromycinu A a ethylenkarbonátu, jako antibakteriálně účinné činidlo. Americký patentový -spis č. 3 884 903 popisuje deriváty 4“-deoxy-7“-oxoerythгomycmu A a B jako užitečná antibiotika.
9-^]^ÍLno^<^i?ivát erythromycinu A, známý jako erythromycylamin, byl rozsáhle studován a byly připraveny jeho četné deriváty. Sulfonaminoderiváty erythromycylaminu jsou popsány v americkém patentovém spisu č. 3 983 103 jako antibakteriální činidla.
N-^lkylderiváty erythromycylaminu popsali Ryden a spol. v J. Med. Chem., 16 1059 (1973), jako sloučeniny vykazující antibakteriálrn účinnost in vitro a in vivo.
Nyní bylo zjištěno, že určité acylderivá204042 ty 4“-deoxy-4“-aminoderivátů oleandomycinu, erythromycinu A a B, erythromycinkarbonátu a erythromycylamlnu vykazují při parenterálním nebo orálním podání cenné antibakteriální vlastnosti in vivo a cennou antibakteriální účinnost in vitro, zejména proti grampositivním mikroorganismům. Četné z těchto sloučenin rovněž vykazují účinnost proti gramnegativním mikroorganismům. Sloučeniny podle vynálezu odpovídají níže uvedeným obecným vzorcům I až IV, v nichž vlnovka, jíž je navázána acylaminoskupina v poloze 4“, označuje obě epimerní formy těchto sloučenin.
(IV)
Ve shora uvedených obecných vzorcích
Ri a Rz jsou nezávisle na sobě vybrány » ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkanoylové zbytky s 2 až 3 atomy uhlíku,
R3 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R4 znamená alkanoylovou skupinu s 2 až atomy uhlíku,
R4O a R3 společně tvoří seskupení
O
II —o—c—o—,
RiO a R3 společně tvoří seskupení
C
II —0—0—0— ,
Z znamená (a) seskupení vzorce —(CHz)m—С(СНз]з, kde m má hodnotu O nebo 1, (bj seskupení vzorce
-CHtfy-S&í
kde
Rs představuje atom vodíku nebo chloru, hydroxyskuipinu, methylovou skupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, alkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
Y představuje shora definovaný zbytek
X, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, (c) zbytek vzorce (III) kde X a Y mají shora uvedený význam, nebo (d) zbytek — (CH2']m—Het kde m má shora uvedený význam a
Het představuje heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující thienylový, pyrazinylový, pyridylový, furylový, imidazolylový, thiazolylový, isothiazolylový, oxazoly1ový, isoxazolylový, thiadiazolylový a pyrrolylový zbytek, a jejich monomethylde-riváty.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců, včetně odpovídajících epimerních forem, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli jsou účinnými antibakteriálními činidly proti grampositivním mikroorganismům, například proti Staphylococcus au reus a Streptococcus pyogenes, in vitro a četné z nich jsou účinné rovněž in vivo při parenterálním a orálním podání. Četné · z těchto sloučenin (včetně svých solí) jsou rovněž účinné proti určitým gramnegativním mikroorganismům, jako jsou kokky, například Pasteurella multocida a Neisseria sicca.
Vzhledem ke své relativně vyšší účinnosti jsou výhodnými látkami podle vynálezu ty sloučeniny obecných vzorců I až IV, v nichž jednotlivé obecné symboly jsou shrnuty do níže uvedené tabulky, kde všechny uvedené významy symbolu Z platí pro všechny vzorce I až IV.
| vzorec | R2 | Ri | R3 | OR4 |
| I | H | H nebo COCH3 | H | — |
| II | H | H nebo | H | — |
COCHs —0—C(O)—0—
| III | H | H nebo COCH3 | —o—co)—0— |
| IV | — | ||
| [9(S]· | — NH2] |
Z (a) — (CH2)m—C(CH3)3; m = 0,1 íw-cw (R(QQ* kde Rs = H, Cl nebo ОСНз (d) — (CH2)m-Het, kde m = 0
Z těchto výhodných látek jsou zvlášť výhodné ty sloučeniny, v nichž Z představuje skupinu —C (СНз)з, у у nebo v nichž Y znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, 2-pyrazinylový, 4-methyl-5-thiazolylový, 4-methyl-5-oxazolylový nebo isoxazolylový zbytek. .
Zejména jsou pak výhodné ty z výše uvedených zvlášť výhodných sloučenin, v nichž Z představuje některý z výše uvedených heterocyklických zbytků a Ri znamená atom vodíku.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I až III se připravují acylací odpovídajícího 4“-aminoderivátu příslušným acylačním činidlem. Acylační reakce se provádí tak, že· se odpovídající 4“-aminoderivát uvede v inertním rozpouštědle do· styku s reaktivním derivátem příslušného acylačního činidla. Typickými reaktivními deriváty acylačních činidel jsou chloridy kyselin, anhydridy kyselin (jednoduché nebo smíšené), azidy kyseliny, aktivní estery nebo thtoestery, například s N-hydroxyftalimidem, N-hydroxy^kcinimidem, fenolem nebo thiofenolem, a „kondenzační produkty“ s „kondenzačním“ činidlem, jako karbodiimidem, alkoxyacetylenem, N,N‘-karbonyldiimidazolem, N,N‘-karbonylditriazolem a hexahalogencyklotrifosfatriazinem.
Výhodný acylační postup podle vynálezu spočívá v reakci příslušného 4“-aminoderivátu, který je prekursorem sloučenin obecných vzorců I až III, s chloridem nebo bromidem příslušné kyseliny působící jako acylační činidlo, v přítomnosti akceptorů kyseliny. Vhodnými akceptory kyselin jsou terciární aminy, jako trialkylaminy obsahující v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, N-methylanilin, pyridin, N-ethylpipeiridin a N-methylmorfolin. Jestliže se jako rozpouštědlo použije vodný rozpouštědlový systém, je možno jako akceptor kyseliny použít anorganickou bázi, jako hydroxid alkalického kovu. Acylaci je možno uskutečnit ve vodném nebo nevodném rozpouštědlovém systému. Ve vodných systémech se reakce obecně provádí při hodnotě pH zhruba 6 až 9 a při teplotě zhruba od 0 do· 50° Celsia. Zmíněnou reakci lze rovněž uskutečnit v nestálých emulzích vody a organických rozpouštědel s vodou neměnitelných, jako methylisobutylketonu a nižších alkylacetátů, při pH v rozmezí zhruba od 2 do· 4. V nevodných systémech se reakce provádí při teplotě zhruba od 0 do 50 °C, v přítomnosti akceptorů kyseliny rozpustného v použitém rozpouštědle, jako v přitom nosti některého z výše jmenovaných terciárních aminů.
Výhodná je rovněž reakce odpovídající 4“-aminosloučeniny s příslušným acylačním činidlem ve formě kyseliny, která se provádí v přítomnosti karbodiimidu. Tento postup je často výhodný vzhledem ke své účelnosti, dostupnosti reakčních složek a dobrému celkovému výtěžku produktu. Při práci s karbodiimidem jako kondenzačním činidlem je možno použít jak vodný, tak nevodný rozpouštědlový systém. Při použití vodného systému se hodnota pH účelně upravuje zhruba na 5 až 8, s výhodou zhruba na 6 až 7. V souhlase s typickým provedením se postupuje tak, že se acylačmí činidlo ve formě kyseliny a karbodiimid smísí v ekvimolárním poměru ve vhodném rozpouštědle (tetrahydrofuran nebo dioxan) a při teplotě místnosti se přidá roztok výchozího aminomakrolidu ve vodě a organickém rozpouštědle mísitelném s vodou (voda a dioxan nebo tetrahydrofuran). Směs se několik hodin míchá až do ukončení reakce. Obecně se pracuje při teplotě zhruba od —5 °C do 30 °C. Ve většině případů se používá nadbytek kondenzačního činidla, zhruba až do 10 %. Acylovaný produkt se izoluje o sobě známým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce IV se účelně připravují ze sloučenin obecného vzorce II (Ri == H, R3 = OH) převedením 9-oxoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce II na odpovídající 9-hydrazon a následující reakcí hydrazonu s kyselinou dusitou. Takto vzniklý 9-iminoderivát se pak působením natriumborohydridu redukuje na 9-aminoderivát. Tento postup se provádí tak, že se odpovídající sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s nadbytkem bezvodého hydrazinu ve vhodném rozpouštědle, jako v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, při teplotě zhruba od 0 do 100 °C. Produkt se izoluje tak, že se z reakční směsi odstraní rozpouštědlo a nadbytek hydrazinu odpařením za sníženého tlaku. Vzniklý 9-hydrazonový derivát se převede na 9-iminoderivát reakcí s dusitanem sodným ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, při pH cca 4 až 5 a při teplotě zhruba od 0 do 10 °C. Vzniklý imin lze popřípadě izolovat o sobě známým způsobem nebo jej lze redukovat na žádanou 9-aminosloučeninu in šitu působením natriumborohydridu při pH cca 8. Produkty obecného vzorce IV se izolují známým způsobem. Tímto postupem se získá výhodný 9(S)-epimer.
Alternativně se sloučeniny obecného vzorce IV připravují konverzí sloučenin obecného vzorce II (Ri = H, R3 = OH) na odpovídající 9-oximy reakcí s hydroxylaminem v bezvodém methanolu při teplotě zhruba od 0 do 50 °C. Vzniklý oxim se redukuje nadbytkem Raney-niklu nebo katalyticky v přítomnosti kysličníku platičitého v ledové kyselině octové za tlaku vodíku 4,9 až 7
MPa po dobu 12 až 18 hodin. Redukcí Raney-niklem se jako převládající produkt získá 9(R)-epimer, zatímco při redukci vodíkem v přítomnosti kysličníku platičitého vzniká jako převládající produkt 9(S)-epimer. Protože při shora popsaných redukcích rezultují směsi 9(S)- a 9(R)-epimerů, je výhodným způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce IV konverze hydrazonu na -9-imin a redukce tohoto iminu natriumborohydridem.
Další alternativní postup spočívá v konverzi 9-oximů sloučenin obecného vzorce II působením chloridu titanitého na odpovídající 9-iminy a v následující redukci těchto iminů natriumborohydridem, jak je popsáno výše.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí sloučenin obecných vzorců I <až IV s alespoň ekvimolárním množstvím příslušné kyseliny v inertním rozpouštědle. Je-li ve sloučenině odpovídající některému z obecných vzorců I až IV přítomna více než jedna bazická skupina, je možno přidáním dostatečného množství kyseliny к vysycení všech bazických skupin získat adiční polysoli s kyselinami. Adiční soli s kyselinami se v případě, že jsou v inertním reakčním rozpouštědle nerozpustné, izolují filtrací, nebo vysrážením přídavkem nerozpouštědla nebo odpařením rozpouštědla. Jako reprezentativní příklady těchto solí, jimiž se však rozsah vynálezu nikterak neomezuje, lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, broimovodíkovou, fosforečnou, sírovou, mravenčí, octovou, propionovou, máselnou, citrónovou, glykolovou, mléčnou, vinnou, jablečnou, maleinovou, fuma.rovou, glukonovou, stearovou, mandlovou, pamoovou, benzoovou, jantarovou, p-toluensulfonovou a asparagovou.
Výchozí 11-monoalkanoyl-, 2‘-monoalkanoyl- a ll,2‘~dialkanoyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomyciny se připravují reduktivní aminací odpovídajících 11-monoalkanoyl-, 2‘-monoalkanoyl- a ll,2t-dialka.noyl-4u-deoxy-4“-oxooleandomycinů působením octanu amonného a vodíku (za tlaku cca 0,007 až 3,5 MPa) za katalýzy paládiem na uhlí, ve vhodném rozpouštědle, jako v methanolu nebo isopropanolu, při teplotě zhruba 20 až 50 CC. Místo vodíku v přítomnosti paládia na uhlí je možno jako redukční činidlo alternativně použít natriumkyanborohydrid. Deesterifikované deriváty se účelně připravují solvolýzou odpovídajících 2‘-monoalkanoyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinů.
Potřebné estery 4“-deoxy-4“-oxooleandomycinů se připravují selektivní oxidací 4“-hydroxyskuplny za použití N-chlorsukcinimidu a dimethylsulfidu a následujícím přídavkem terciárního aminu, jako triethylaminu. N-Chlorsukcinimid a dimethylsulfid se smísí v inertním rozpouštědle při teplotě zhruba 0°C, po 10 až 20 minutách se směs ochladí zhruba z 0 °C na cca —25 °C a přidá se к ní příslušný ester oleandomy cín. Reakční směs se asi 2 až 4 hodiny míchá, pak se к ní .přidá terciární amin a chladicí lázeň se ochladí. К urychlení reakce se s výhodou používá jedno- až dvacetinásobný nadbytek N-chlorsukcinimídu a dimethylsulfidu. Terciární amin se používá v ekvimolárním množství vzhledem к použitému N-chlorsukcinimidu. Vhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou toluen, benzen, ethylacetát, chloroform, methylenchlorid a tetrahydrofuran. Alternativně je možno jako oxidační činidla použít kombinace dimethylsulfoxidu a acetanhydridu nebo dimethylsulfoxidu a anhydridu kyseliny trifluoroctové.
Při izolaci žádaných derivátů 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu se s výhodou využívá jejich bazického charakteru. Vodný roztok surového aminoderivátu se extrahuje při postupně se zvyšující hodnotě pH. Při těchto extrakcích se neutrální nebo nebazické materiály extrahují při nižších hodnotách pH a produkt při pH zhruba 10. Extrakční rozpouštědla, jimiž jsou ethylacetát nebo diethylether, se potom promyjí roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením se z nich získá žádaný produkt.
Potřebný 4“-deoxy-4“-aminoerythromycin А а В a 11,12-karbonát a 6,9-hemiketal 4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A lze rovněž připravit shora popsanými reakcemi. Alternativně se 4“-deoxy-4“-aminoerythromyciny А а В a 6,9-hemiketal 11,12-karbonátu 4“-deoxy-4“-aminoerythromycmu A připravují oxidací odpovídajícího 4“-hydroxyderivátu 1 mol dimethylsulfoxidu a 1 mol anhydridu kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle při teplotě zhruba od —30° Celsia do —65 °C a následujícím přidáním cca 1 mol triethylaminu do reakční směsi. Vhodným inertním rozpouštědlem pro tuto oxidaci je methylenchlorid. Reprezentativní postupy přípravy potřebných výchozích látek jsou uvedeny níže.
Stereochemíe výchozích látek, ze kterých se získávají antibakteriální činidla podle vynálezu, odpovídá přírodnímu materiálu. Oxidace 4“-hydroxyskupiny oleandomycinu, erythromycinů А а В a 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu erythromycinu A na ketoskupinu a následující konverze tohoto ketonu na 4“-aminoderiváty umožňuje změnu stereochemíe substituentu v poloze 4“ ve srovnání s přírodním produktem. Převádějí-li se tedy výchozí 4“-oxoderiváty na aminy, lze očekávat .směs dvou epimer.ních aminů. Experimentálně bylo potvrzeno, že v konečném produktu jsou přítomny oba epimerní aminy, a to v měnících se poměrech v závislosti na volbě syntetického postupu. Představuje-li izolovaný produkt převážně jeden z epimerů, pak je možno přečistit tento epimer opakovanou krystalizaci z vhodného rozpouštědla až do konstantní teploty tání. Druhý epimer, tj. ten, který byl v původně izolovaném pevném materiálu příto men v menším množství, je převážně obsažen v matečných louzích. Odtud je možno tuto látku izolovat o sobě známými postupy, například zahuštěním matečného louhu a opakovanou krystalizaci zbytku až do konstantní teploty tání nebo chromatografií.
I když je možno shora uvedenou směs epimerů dělit postupy, jejich povaha je odborníkům jasná, pro praktické použití je často výhodné použít tuto směs tak, jak byla po provedení reakce izolována. Použití směsi epimerních 4“-aminoderivátů jako výchozích látek pochopitelně vede к vzniku směsi epimerů acylovaného produktu. Takto získanou směs epimerů je možno dělit o sobě známými metodami. Oba epimery dané sloučeniny však vykazují stejný typ účinnosti a jejich oddělování, i když je žádoucí, není vždy nezbytné.
' Kromě shora uvedených sloučenin jsou antibakteriálně účinné i sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I až IV, v nichž Z znamená skupinu — (CHzJm-subst.Het, kde m má hodnotu 0 nebo 1, Het má shora uvedený význam a substituentem je chlor, brom, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a ty sloučeniny, v nichž Z představuje zbytek vzorce
ve kterém X‘ představuje kyslík nebo síru а X a Y mají shora uvedený význam. Tyto sloučeniny projevují stejný typ účinnosti jako shora popsané sloučeniny obecných vzorců I až IV. Zmíněné látky se účelně připravují výše popsanými acylačními postupy.
Sloučeniny vzorců I až IV podle vynálezu se vyznačují in vitro účinností proti četným druhům grampositivních mikroorganismů, jakož i proti některým gramnegativním mikroorganismům, jako jsou mikroorganismy kulovitého nebo elipsoidního tvaru (koky). Účinnost těchto látek se snadno dokáže testy in vitro na různých mikroorganismech v živném prostředí s extraktem z mozku a srdce, a to za použití obvyklé zreďovací řady (dvojnásobné ředění). Se zřetelem na svoji účinnost in vitro jsou popisované látky použitelné při místním podávání ve formě mastí, krémů a podobně; dále jsou použitelné pro sterilizování, například zařízení v nemocničních pokojích, dále jsou to průmyslové antimikrobiální prostředky, například při úpravě vody, kontrole odpadních kalů, ochraně nátěrů a dřeva.
К použití in vitro například při místní aplikaci, se často výhodně mísí popisovaná sloučenina s farmaceuticky vhodným nosičem, jako je rostlinný nebo minerální olej nebo změkčující krém. Podobně je možno rozpustit nebo dispergovat účinné látky v kapalných nosičích nebo rozpouštědlech, jako je voda, alkohol, glykoly nebo jejich směsi, nebo v dalších farmaceuticky vhodných inertních prostředích; to· znamená takových prostředích, jež nemají škodlivý vliv na účinnou složku. V těchto· případech je obvykle vhodné použít koncentraci účinné složky zhruba od 0,01 % do 10 '%, vztaženo na hmotnost celého preparátu.
' Dále pak jsou sloučeniny podle vynálezu účinné in vivo· proti grampositivním a některým gramnegativním mikroorganismům, ať již při orálním, nebo/a parenterálním podávání živočichům, včetně lidí. Účinnost těchto látek in vivo· je více omezena vzhledem k citlivým organismům a stanovuje se obvyklými postupy na myších v podstatě jednotné hmotnosti, které se infikují pokusnými mikroorganismy a pak se jim orálně nebo subkutánně podá testovaná sloučenina. Při praktickém provádění se skupince myší, například desetičlenné, intraperitoneálně podá vhodná zředěná kultura obsahující přibližně jedno- až desetinásobek dávky LDioo (nejnižší koncentrace organismu 'nutná k usmrcení 100 % pokusných zvířat). Současně se provádějí kontrolní testy, kdy se myším podává inokulum o nižším ředění ke sledování možných variací virulence testovaného organismu. Testovaná sloučenina se podává za 30 minut po inokulaci a aplikace se opakuje znovu za 4, 24 a · 48 hodin. Přežívající myši se udržují ještě 4 dny po posledním podání testované látky, načež se zaznamená počet přežívajících exemplářů.
Při použití in vivo se popisované nové sloučeniny mohou podávat orálně nebo parenterálně, například subkutánně nebo intramuskulárně injekcemi v denní dávce zhruba od 1 mg/kg do 200 mg/kg tělesné hmotnosti. Výhodné rozmezí dávek se pohybuje zhruba od 5 mg/kg do 100 mg/kg/den, přičemž nejvýhodnějším rozmezím je rozsah zhruba od 5 mg/kg do 50 mg/kg/den. Jako· vhodná nosná prostředí pro· parenterální injekce je možno· jmenovat vodné prostředí, jako je voda, fyziologický roztok chloridu sodného, isotonický · roztok D-glukózy, Rlngerův roztok, a dále nevodná prostředí, jako jsou rostlinné oleje (bavlněný, podzemnicový, kukuřičný, sesamový), dimethylsulfoxid a další nevodná nosná prostředí, která nejsou na závadu terapeutické účinnosti a jsou netoxická v použitelném objemu a dávce (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Dále pak je možno s výhodou připravovat prostředky pro improvizovanou přípravu roztoků před vlastním podáním. Takové prostředky mohou obsahovat kapalná ředidla, jako je například propylenglykol, diethylkarbonát, glycerol, sorbitol atd., tlumivé látky, hyaluronidázu, lokální anestetika a anorganické soli k dosažení vhodných farmakologických vlastností. Tyto sloučeniny je možno rovněž kombinovat s čet nými inertními farmakologicky vhodnými nosiči, k nimž patří pevná ředidla, vodná nosná prostředí, netoxická organická rozpouštědla apod., a připravovat z nich kapsle, tablety, kosočtverečné pastilky, trocheje, suché směsi, suspenze, roztoky, elixíry a roztoky nebo suspenze k parenterálnímu podání. Obecně se používají sloučeniny v různých dávkách, přičemž koncentrace kolísá zhruba od ·0,5 % do 90 %, přepočteno na celkovou hmotnost prostředku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Ve všech příkladech 1 až 36 se jako 11-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinová reakční složka používá převládající eplmer vyrobený postupem podle přípravy E. ll-Acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinovou reakční složkou v příkladech 37 a 62 je směs epimerních 4“-aminoderivátů.
V příkladech 38 až 54 se jako· reakční složka používá jediný epimer vyrobený postupem podle přípravy J. Protože konfigurace 4“-amínoskupiny není s určitostí známa, používá se ve vzorci k jejímu označení vlnovka.
V příkladech 55 a 63 se jako reakční složka používá směs epimerů 4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A, vyrobená postupem podle přípravy I.
U NMR spekter v příkladech se používají následující zkratky:
TMS = tetramethylsilan s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál
Příklad 1 ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (2-fenylacetamido) oleandomycin
K roztoku 2,88 g (3,95 mmol) 11-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu v 60 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody, jehož pH bylo přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu 8,0, se při teplotě místnosti za · míchání během 3 minut přikape roztok 0,549 ml fenylacetylchloridu ve 4 ml tetrahydrofuranu, přičemž pH směsi se současným přidáváním IN vodného hydroxidu sodného udržuje na hodnotě 7,9 až 8,1. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, pak se za míchání vylije do směsi stejných dílů vody a ethylacetátu a pH se upraví na hodnotu 9,0. Organická fáze se oddělí, · promyje se nejprve vodou a pak roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 3,2 g produktu ve formě · bílé pěny. Tento pěnovltý produkt se rozpustí v horké směsi 30 ml vody a 45 ml acetonu a výsled204042 ný roztok se zahustí odpařením na objem cca až 60 ml, kdy produkt začne krystalovat. Směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu. Získá se 2,61 g žádaného produktu o teplotě tání 154 až 157 °C.
NMR (Ccb ):
7,36 (s, 5H), 5,80 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,40 (6, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,35, s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Příklady 2 až 24
Op-akováním postupu popsaného v příkladu 1 se za použití vždy odpovídajícího chlo• ridu kyseliny namísto fenylacetylchloridu získají následující sloučeniny:
Z příklad číslo teplota tání (°C)
NMR: <5™ci3
| 2 | CH2—(3-C1C6H4) | 160—163,5 | 7,43 (m, 4H), 5,96 (d, 1H), | 3,66 (s, 2H), | ||
| 3,43 (!S, 3H), 2,70 (m, 2H), | 2,36 (s, | 6H), | ||||
| 2,10 (s, 3H) | ||||||
| 3 | CH2—(4-C1C6H4) | 137—140 | 7,36 (s, 4H), 5,90 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) | 3,63 2,35 | (s, (s, | 2H), 6H), |
| 4 | CH2—(2-FC6H4) | 161—164 | 7,33 (m, 4H], 5,91 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,08 (s, 3H) | 3,70 2,35 | (s, (s, | 2H), 6H), |
| 5 | CHž—(3-FC6H4) | 167,5—170 | 7,13 (m, 4H), 5,91 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,10 (s, 2H) | 3,66 2,36 | (S, (S, | 2H), 6H), |
| 6 | CHz— (4-FC6H4) | 159—162 | 7,16 (m, 4H), 5,90 (d, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,68 (m, 2H], 2,08 (s, 3H) | 3,66 2,36 | (S, (S, | 2H), 6H), |
| 7 | CHž- (2-СНзСбН4) | 182,5—186 | 7,28 (s, 4H), 5,63 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,06 (s, 3H) | 3,66 2,36 | (S, (S, | 2H), 9H), |
| 8 | CHž—(4-HOC6H4) | bílá pěna | 7,03 (q, 4H), 6,00 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,10 (s, 3H) | 3,63 2,38 | (S, _(S, | 2H), 6H), |
| 9 | CHž— (2-СНзОСбН4) | 122—126 | 7,05 (m, 4H), 5,88 (d, 1H), 3,56 (šs, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,05 (s, 3H) 7,13 (m, 4H), 5,91 (d, 1H], 3,66 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), : 2,36 (s, 6H), 2,11 (s, 3H) | 3,88 2,61 | (S, (m, | 3H), 2H), |
| 10 | CHž—(3-СНзОСбН1) | 136,5—139,5 | 3,86 2,68 | (s, (m, | 3H), 2H), | |
| 11 | CHž—(4-СНзОСбН4) | 109—112 | 7,10 (q, 4H), 5,88 (d, 1H), | 3,85 | (s, | 3H), |
2H),
2-thenyl (směs R a S isomerů v poměru 1:1; bílá pěna)
128 až 131
6H),
3-thenyl (a)
2-pyridylmethyl
123,5—127,5 (d, (m, (d, (m,
1H),
2H),
3,63
2,33
2H),
6H),
4H),
3,86
2H),
6H), i
2H),
6H),
2,63
Z příklad číslo teplota tání (°C)
NMR: á^Ci,
| 16 | 3-pyridylmethyl | 157—160 |
| 17 | 1-tetrazolylmethyl | 142—146 (b) |
| 18 | CHz— (2-CFsC6Hd) | 170—172 (rozklad) |
| 19 | D( — )CH(OH)C6H5 | 135—138 |
| 20 | D,L CH(OCH3)C6H5 | bílá pěna |
| 21 | CHz— (3-CF3C6H4) | 115—119 |
| 22 | CH2—(2-C1CeHí) | 175—178,5 |
| 23 | CH(NH2)C6H5 | 160—165 |
| 24 | CH2—C(CH3)3 | pěna |
8.60 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 6,28 (d, 1H),
3,66 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,68 (m, 2H),
2,36 (s, 6H), 2,06 (s, 3H)
8,96 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,70 (m, 2H),
2.30 (s, 6H), 2,03 (s, 3H)
7,63 (m, 4H), 5,81 (d, 1H), 3,88 (s, 2H),
3,40 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,35 (s, 6H),
2,08 (s, 3H)
7.43 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 5,16 (s, 1H),
3.40 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,35 (s, 6H),
2,06 (s, 3H)
7.40 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 3,46 (s, 1,5H),
3.43 (s, 1,5H), 3,40 (s, 1.5H), 3,23 (s, 1,5H),
2,68 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,10 (2, 3H)
7.60 (m, 4H), 5,96 (d, 1H), 3,76 (s, 2H),
3,43 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,36 [s, 6H),
2,10 (s, 3H)
7.31 (m, 4H), 5,73 (d, 1H), 3,76 (s, 2H),
3,35 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,33 (s, 6H),
2,03 (s, 3H)
7,33 (m, 5H), 4,53 (s, 1H), 3,36 (s, 2,4H),
3,25 (s, 0,6H), 2,63 (m, 2H), 2,33 (s, 6H),
2,06 (s, 3H)
5.61 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,68 (m, 2H),
2,3'6 (s, 6H), 2,16 (s, 2H), 2,10 [s, 3H)
Legenda:
(a) Chloroformový roztok reakčního· produktu podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (40 g/1,1 g surového ’ produktu), za použití chloroformu jako elučního činidla.
(b) Produkt extrahován při pH 10,1.
Příklad 25 L ( +) -ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (1-hydroxy-2-f enylacetamido) oleandomycin
K roztoku 391 mg (2,57 mmol) L( + J-mandlové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se za míchání přidá 296 ml (2,97 mmol) N-hydroxysukcinimidu. Po úplném rozpuštění se přidá 531 ml (2,57 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vzniklá dicyklohexylmočovina odfiltruje, filtrační koláč se promyje 5 ml tetrahydrofuranu, filtrát se spojí s roztokem z promývání a k směsi se v dusíkové atmosféře · při teplotě místnosti přidá 1,5 g (2,05 mmol j l.l-acetyl-4“-deoxy-4“-aminoaleandomycinu. · Reakční směs se 1 hodinu míchá a pak se vylije do směsi stejných dílů methylenchloridu a vody. Organická fáze se oddělí, smísí se se stejným objemem vody a pH směsi se za míchání upraví na hodnotu 10,5. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením· extraktu, se získá 1,51 g surového produktu ve formě bílé pěny, která se rozpustí v horké směsi 20 ml acetonu a ml vody, a výsledný roztok se odpařuje za atmosférického tlaku až do počínajícího· zákalu. Koncentrát se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se pevný materiál odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu při teplotě 60ClC. Získá se 962 mg bílého krystalického produktu, tajícího za rozkladu při 236,5 až 240 °C.
NMR ):
7,45 (m, 5H), 6,91 (d, 1H), 5,16 (s, 1H),
3,31 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
Příklad 26
11-Acetyl-4“-deoxy-4“- (pwatoylamido) oleandomycin
K roztoku 795 ml (5,92 mmol) lH-tetrazolyLl-octové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě místnosti přidá 0,728 · ml (5,92 mmol) pivaloylchloridu. Směs se zakalí, 15 minut se míchá, načež se za míchání při teplotě místnosti a při pH 8,0 přikape k roztoku 1,5 g (2,05 mmol) l-.-acetyM^deoxy^-aminooleandomycinu v 15 ml vody a 30 ml tetrahydrofuranu. Objem přikapávané směsi činí 5,5 ml. Během přikapávání se současným přidáváním IN louhu sodného udržuje pH na hodnotě 7,9 až 8,1. R^^íHkč.ní směs se za míchání vylije do směsi ethylacetátu a vody a pH se upraví na hodnotu 10,5. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,52 g žádaného produktu ve formě bílé pěny..
NMR ):
5,83 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,66 (m, 2H),
2,33 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
Příklady 27 — 36
NMR (<& ):
7,40 (m, ' 4H), 3,50 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,38 (s, '6H), 2,10 (s, 3H).
Analogickým způsobem se z příslušných chloridů kyselin [Z—C(O)C1] a 11-acetyI-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu připraví následující sloučeniny:
ll-Acetyl-4“-deoxy-4“- (2-í luorbenzamido) oleandomycin
K roztoku 1,50 g (2,05 mmol) 11-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu ve 35 ml tetrahydrofuranu a 15 ml vody, jehož pH bylo přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové nastaveno na hodnotu 8,0, se při teplotě místnosti za míchání během 3 (minut přikape roztok 0,27 ml 2-fluorbenzoylchloridu v 5 ml tetrahydrofuranu. Současným přidáváním 1N vodného hydroxidu sodného se pH směsi udržuje na hodnotě 7,9 až 8,1. Reakční směs se 5 minut míchá při teplotě místnosti, načež se za míchání vylije do směsi stejných dílů vody a ethylacetátu a pH se upraví na hodnotu 9,0. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a roztokem· chloridu sodného, · vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,61 g žádaného produktu ve formě bílé pěny.
příklad číslo
Z
NMR: δ
TMS CDC13
| 28 | CeHs | 7,48 | (m, 4H), 6,33 | (d, | HH) 3,44 | ((> | 3H), |
| 2-CHjOC6H4 | 2,66 | (m, 2H), 2,33 | (s, | 6HJ, 2,06 | (s, | 3H) | |
| 29 | 7,26 | (n^, 4H), 4,03 | ((. | 3HJ-, 3,50 | ((> | 3Hj, | |
| 2.70 | (m, 2H), 2,36 | (s, | 6HL 2,10 | (s, | 3H) | ||
| 30 | 2-CH3OC(O)C6H4 | 7,56 | (.m, 4H), бДЗ· | (d, | IHJ, 3,91. | К | 3H), |
| 3,51 | (s, 3H), 2,68 | (m, | 2HJ, 2,38 | (s, | 6H), | ||
| 2,06 | (s, 3H) | ||||||
| 31 | 2-C1C6H4 | 7,38 | (m, 4H), 6,33 | (d, | lij) 3/,5 | (s, | 3H), |
| 2,63 | (m, 2H], 2,,3 | ((, | 6Hh 2,05 | (s. | 3H) | ||
| 32 | 2-CF3C6H4 | 7,53 | (rn, 4H), 6,00 | (d, | 1HJ, 3,45 | (s, | 3H), |
| 2,63 | (m, 2H), 2,31 | ((, | 6H)) 2,03 | (s, | 3H) | ||
| 33 | 2-furyl | 7,46 | (m, lHb 7,11 | (m, | lHb 6,^0 | (m, | 2H), |
| 3,43 | (s, 1HL 1,65 | (m, | 22-n, 2,33 | (s, | 6H), | ||
| 2,06 | (s, 3H) | ||||||
| 34 | 2-thienyl | 7,55 | (m, IH]) 7,00 | (m, | 1H), 6,26 | (d, | 1H), |
| 3,45 | ((, ihl 1,661 (s, 3H) | (m, | 22^1) 2,35 | (s, | 6H), | ||
| 2,08 | |||||||
| 35 | 2- (L^-^t^ei^^^lpyrrol^^^l) | 6.70 | (m, 2H), 6,06 (s, 3H), 2,68 | (ik, | 2H}, 3,96 | (S, | 3H), |
| 3,45 | (m, | 221H 2,40 | (S, | 6H), | |||
| 2,10 (s, 3H) | |||||||
| 36 | 3-thienyl | 7,93 | (m, 1H), 7,38 | (m, | ,Η)) 6,125 | (d, | 1H), |
| 3,45 | (s, 3H), 2,68 | (m, | гнь, 2,38 | (S, | 6H), |
2,08 (s, 3H)
Příklad 37
Z příslušných chloridů kyselin [Z—C(OJ — —Cl] a oleandomycinů se postupem podle příkladu 27 připraví následující sloučeniny:
Ri Rz Z
| Ac | H | 2-ВгСбН4 |
| Ac | H | 4-C1C6H4 |
| Ac | H | 2,6-С12СбНз |
| Ac | H | 2,4-С12СбНз |
| Pr | H | 3-ВгСбН4 |
| Pr | H | 2.4-F2C6H3 |
| Ac | Ac | 4-Вг-3-С1СбНз |
| Pr | Pr | 3-Br-4-FCeH3 |
| Pr | Pr | 3-C1-5-F-C6H3 |
| H | H | 4-(CF3)C6H4 |
| Ac | Ac | 5-01-2-( C2H5OJC6H3 |
| Ac | H | 2-(п-С4НэО)-5-С1СбНз |
| H | Pr | 2,3-(СНзО)гСбНз |
| H | Ac | 5-Вг-2-(1-СзН7О)СбНз |
| H | H | 2,6-(СНзО)2СбНз |
| Pr | Pr | 3-(п-С4Нэ)-4-НОСбНз |
| Ac | Ac | 3-С1-4-НОСеНз |
| Ac | H | 3-С1-4-СНзСбНз |
| H | H | 2-F-4-CH3C6H3 |
| Ac | H | 6-01-2-( CF3JC6H3 |
| Pr | H | 2-(:t-C4H9)-4-(l-C3H7)C6H3 |
| Pr | H | 6-С2Н5О-З-СН3С6Н3 |
| Ac | H | 2-(п-С4НиО)СбН4 |
| Ac | H | 2,6-ЕгСбНз |
| Ac | H | 4-СНзОСОСбН4 |
| Ac | H | 4-(п-С4НэОСО)СбН4 |
| H | H | З-С2Н5ОСОС6Н4 |
| Ac | H | 2-СНзОСО-4-В1ГСбНз |
| Pr | Pr | 2-С2Н5ОСО-4-п-С4Н9ОСбНз |
| Pr | H | 2-СНзОСО-З-СНзОСбНз |
| Ac | Ac | 2-С2Н5ОСО-3-С1СбНз |
| Ac | H | 2-СНзОСО-4-СНзСбНз |
| Ac | H | 4-СНзОСО-2-С1СбНз |
| Pr | Pr | 4-С2Н5ОСО-2-СНзСбНз |
| Ac | H | 3-furyl |
| Ac | H | 2-pyridyl |
| Ac | H | 3-pyridyl |
| Ac | H | 4-pyridyl |
| Ac | H | 4-oxazolyl |
| Ac | Ac | 5-oxazolyl |
| Pr | H | 2-oxazolyl |
| Ac | H | 5-oxazolyl |
| Pr | H | 4-thiazolyl |
| H | H | 5-thlazolyl |
| Ac | H | 4-thiazolyl |
| H | Ac . | 2- (N-methylpyrrolyl) |
| Ri | R2 | z |
| Ас | н | 4- (N-methylpyrrolyl) |
| Рг | н | 2-imidazolyl |
| Ас | Ас | 4-imidazolyl |
| Рг | Рг | 5-imidazolyl |
| Ас | Н | 2-pyrrolyl |
| Ас | н | 2-furfuryl |
| н | н | 2-thenyl |
| н | н | 3-thenyl |
| Рг | н | CH2-(4-oxazolyl) |
| н | Ас | CH2-(5-oxazolyl) |
| н | Рг | CH2-(5-thiazolyl) |
| Ас | Н | CH2-(2-pyrrolyl) |
| Ас | н | CH2-(2-pyridyl) |
| Ас | н | CH2-(4-pyridyl) |
| Ас | Ас | CH2- [2- (N-СНз-руг rolyl) ] |
| Ас | Н | СНгС(СНз)з |
| н | н | СН2С(СНз]з |
| Ас | н | 2-pyrazinyl |
| Ас | н | 3-isoxazolyl |
| Рг | Рг | 5-isoxazolyl |
| Рг | н | 3-isoxazolyl |
| Ас | н | 5-methyl-3-isoxazolyl |
| Ас | н | 3-methyl-5-isoxazolyl |
| Ас | н | 5-isothiazolyl |
| Рг | Рг | 4-isothiazolyl |
| Рг | н | 2-methyl-4-thiazolyl |
| Ас | Ас | 2-methyl-5-thiazolyl |
| Ас | Ас | 4- (1,2,3-thiadiazolyl) |
| Ас | Ас | 2-methyl-4-oxazolyl |
| Ас | Ас | 2-pyrazinyl |
| Ас | Н | CHz- (4-methyl-2-thiazolyl) |
| Рг | Н | CHz-(2-methyl-4-thiazolyl) |
| Рг | Рг | CHz- (3-methyl-5-isoxazoly 1 ] |
| Ас | Ас | CH2-(3-pyridyl) |
| Ас | Рг | CHz- [ 3-methyl-5-isothiazolyl) |
| Рг | Ас. | CHz- [ 5-isoxazolyl ] |
| Ас | Н | СНг-(2-ругго1у1) |
| Ас | Ас | CH2- (4-imidazolyl) |
| Ас | Н | CHz- (4-imidazolyl ] |
| Ас | Н | 6-methyl-2-pyrazinyl |
| Ас | Н | 5-methyl-2-furyl |
| Ас | Н | 5-methyl-3-furyl |
| Рг | Н | 3-methyl-2-furyl |
| Рг | Рг | 4-methyl-2-thienyl |
| Ас | Ас | 5-methyl-3-thienyl |
| Ас | Ас | CH2-(l-pyrrolyl) |
| Ас | Н | 2-methyl-4-imidazolyl |
| Ас | Н | CH2-(l-imidazolyl) |
| Вг | Н | N-methyl-2-pyrrolyl |
| Ас | Н | 2-methyl-3-pyridyl |
| Ас | Н | 2-methyl-4-pyridyl |
| Ас | Н | 8-methyl-2-pyridyl |
| Ас | Ас | 4-methyl-2-pyridyl |
| Рг | Н | 5-methyí-2-pyridyl |
Legenda:
Ас = acetyl
Pr = proplonyl
Příklady 38 — 56
Postup poipsaný v příkladu 1 se opakuje s tím, že se jako výchozí makrolid použije 4“-<deoxy-4“-aminoerythromycin A a jako druhá reakční složka vždy příslušný chlorid kyseliny. Získají se následující sloučeniny:
| Příklad číslo | Z | Teplota tání (°C) | NMR: áCDC13 |
| 38 | CHž—CeHs | 138 - 144 (jediný epimer) | 7,45 (s, 5H), 5,83 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,38 (2, 6H), 1,46 (s, 3H) |
| 39 | CHzCeHs (epimer produktu z příkladu č. 38) | bílá pěna | 7.63 (s, 5H), 6,03 (d, 1H), 3.63 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,43 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) |
| 40 | CHž-(3-ClC6H4) | bílá pěna | 7,30 (m, 4H), 6,13 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,43 (s, 3H) |
| 41 | СНг-(2-СНзОСбН4) | bílá pěna | 7,16 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,46 (s, 3H) |
| 42 | С(СНз)з | bílá pěna | 5,90 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,46 (s, 3H) |
| 43 | СН(С1)-СбН5 | (směs R a S isomeru7,63 (m, 5H), 6,91 (d, 1Н), v poměru 1:1, 5,53 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), bílá pěna) 2,38 (s, 6H), 1,50 (s, 3H) | |
| 44 | CHž-(3-FC6H4) | bílá pěna | 7,10 (m, 4H), 6,00 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) |
| 45 | 3-thenyl | nažloutlá pěna | 7,16 (m, 3H), 5,95 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,43 (s, 3H) |
| 46 | 2-thenyl | (nažloutlá pěna) | 7,38 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,01 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 1,43 (s, 3H) |
| 47 | CHž-(2-FC6H4] | 161 — 164 | 7,10 (m, 4H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) |
| 48 | СНг-(3-СНзОСбН4) | (pěna barvy slonové 7,38 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), kosti) 5,90 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,46 (s, 3H) | |
| 49 | D,L-CH(OCH3jC6H5 | bílá pěna | 7,46 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,46 (s, 1,5H), 3,43 (s, 1,5H), 3,36 (s, 1,5H) 3,31 (s, 1,5H), 2,38 (s, 6H) |
| 50 | CHž-(3-CF3C6H4) | 7,63 (šs, 3H), 7,40 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,33 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) |
0 4 0 4 2
Z
Teplota tónI ГС) NMR:
Příklad číslo
| 51 | СНг-(2-С1СбН4) | 7,30 (m, 4Н), 5,80 (d, 1Н), |
| 3,75 (s, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,43 (s, 3H) | ||
| 52 | СН2-(2-СНзСбШ) | 7.35 (m, 4H), 5,85 (d, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) |
| 53 | 2-furyl | 147 — 151 7,56 (šs, 1H), 7,20 (šs, 1H), 6,63 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 1,50 (s, 3H) |
| 54 | 2-.thienyl | 7,60 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,48 (s, 3H) |
| 55 | СН2-(3,4-С1гСбНз | 145,5 — 149 7,36 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,46 (s, 3H) |
| 56 | 2-methyl-4-thiazolyI | 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,48 (S, 3H) |
СНг-(3-СгН5ОСбН4)
СН2-(3-ВгСбН4) CH2-(4-t-C4HoC6H4) СНа-(2-СНзСбН4) СНг-(2-СНзОСбН4) СН(ОН)СбН5 СН(ЫН2)СбН5 CH(NH2)-4-ClC6H4 CH(NH2)-2-BrCeH4 СН(К1Н2)-4-СНзОСбН4 CH(NH2j-4-t-C4HoC6H4 CH(NH2)-4-FC6H4 СН(ОСНз)-3-СНзСбН4 СН(ОСНз)-2-С1СвН4 CH2-2-(2,4-F2iC6H3) СН2-(2,6-С12СбНз) СНг-(4-С1-3-СРзСбНз) СНг- (4-п-С4НэО-3-СНзСеНз) СН(С1)-3,5-(С2Н5О)2СбНз СН2-3,4-(НО)аСбНз СН(С1)-5-С1-2-НОСбНз СН (ОСНз) -6-С1-3-СГзСбНз
2- С1С6Н4
2- СНзОСбШ
4-11-С4Н9ОС6Н4
3- ВгСбН4
3- С2Н5С6Н4
4- Í-C4H9C6H4 СН(СНз)СбН5
СН(СНз)-2-С1СбН4 СН[п-С4Н9]С&Н5 СН(СНз)-4-СНзОСбН4 СН(СгН5)-2-СНзОСОСбН4 CH(CH3)-3-CF5C6H4 СН(п-СзН7)-2,6-С12СбНз СН(СНз]-2-СНзОСвН4 СН (П-С4Н9) -3-Í-C3H7C6H4 CH(CH3)-4-FC6H4
2- furfuryl СН2- (2-imidazolyl)
CH2-(2-oxazolyl)
3- pyridyl
4- pyridyl CH2(3-pyridil)
3-isoxazolyl CH2-(4-pyiridyl CH2-( 5-oxazolyl)
4- (N-methylpyrr olyl) CH2-[l-pyrrolyl)
3-methyl-2-furyl
3- methyl-2-thienyl l-methyl-4-imidazolyl
5- methyl-4-imidazolyl
4- methyl-2-pyridyl 2-methyl-4-pyridyl СН(О-П-С4Н9)СбН5
СН(ОСгН5)СбН5 СН(О-п-С4Нэ)-2-С1СбН4 CH(O-n-C3H7)-4-FCeH4 СН(ОСНз)-3-СзН5СбН4 СН(ОН)-2-С1СбН4 СН(ОН)-4-ВгСбН4 СН(ОН)-4-СНзСбН4 СН(ОН)-4-п-С4НэОСбН4 СН(С1)-2-С1СбН4 СН(С1)-3-С2Н5СбН4
Z
Z
Z
CH(Cl]-4-CF5C6H5 CH (Cl)-2-CHíOCOCeH4 CH(OCH3)-4-CF3CeHCH(OH]-2,6-C28C6H5 4-FC6H4 2,4-FžCeH3 2,B-C12C6Hj 5-Bi^·^ 6^ H^3
5-C!-2-C2H5OCeH3 2-HOC6H2,3-(HO)2C6H3 4-C1-2-HOCeH3 6-Cl-3-CF3C6H3 2-CH3OCOC6.H-. 2-CH5OCO-4-CH3C6H3
2-C2H5OOO-3-C1C6H3
2-CH3OOO-3-CH3OC6H3
2-CH50C0-4-o-C4H90C6Hз 3H2ž(4-OJ^zoIyl) 3H2-(5--hiazolyl) 31C2-((2-pyгr olyl) —-(á-pyridyl) CHž- [2- (Νι—ΐί-ΐ^ρ^ΓίοΙι^Ι) ]
4- oxazotyl
5- oxazo'lyl
3-pyridyl
5-th^^zylyl
2- thiazolrl
3-furyl
3- thienyl
CC23(CC-)4(ntethyl(0-oxazolyl 4(methyl(5-thlazrlyl
4- (l(thia(2,3((riazolyl)
4-imidazolyl
CH2- (5-isoxazolyl)
CH2- (4-imidazolyl ) CHž( 3-m<6 thyl-5-(sotl-i azolyl) CH2( 3-methyl-5-(S(oxazolyl) CH2- (4-methyl-2-thiazolyl) mmetiiyl-2-pyrazinyl
4-m6thyl-2-poiiolyl 5^β1-ο1-2-ροϊΓΓ·ο1ο1 .CHz^-imlďazolyl) 2-methyl-3(pyiidyl
P ř íklad· 58
8,9-hemlketal ' 11,12-karbon.átu 4“-deoxy-4“- (2-fenylac'eta.mido )erythromycinu A
1,52 mmol fezylacetylchloiidu se nechá postupem popsaným· v příkladu 1 reagovat s 1,45 mmol 6,9-hemíketalu 11,12-kaibozátu 4“(deoxy-4“(amizoeiythiomycizu A. Reakční směs se vylije do směsí vody a ethylacetátu a pH výsledné směsí se upraví za hodnotu 5. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vnese se do . stejného objemu vody. Hodnota pH této· směsí se za , míchání upraví · na 9,5, ethylacetátová fáze se oddělí, promyje se nejprve vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem· sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 953 mg produktu tvořeného směsí epimeru A a epimeru B.
Produkt, se chromatografuje na sloupci 40 g silikagelu, připraveném ve směsi chloroformu , a acetonu (3:1) a eluovaném toutéž směsí rozpouštědel. Odebírají se frakce po 800 kapkách. Frakce č. 6 až 60- se spojí a odpaří se , k suchu, · čímž se získá 370 mg epimeru A · sloučeniny uvedené v názvu, ve formě · · pěny barvy slonové kosti. Ze spojených frakcí č, · 101 až 150 se získá 107 mg druhého· epimeru, rovněž ve formě pěny barvy · slonové kostí. Frakce č. 61 až 100 obsahují 114 · mg směsi epimerů, která se dále nezpracovává,
NMR: δ
TMS CDC13
Epimei A:
7,38 (s, 5H), 5,88 (d, 1H), 3,63 (s, · 2C·),
3,21 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,61 (s,3H).
Epimei B:
7,43 (s, 5H), 5,85 (d, 1H), 3,65 (s,2H),
3,31 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), 1,63 (s,3H).
Příklad 59
Postup popsaný v příkladu 58 se opakuje s tím, že se namísto f6zy1acetг1c'h1oIidu použije vždy příslušný chlorid kyseliny odpovídající vzorci Z—3(O)-3-. Získají se sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:
Z Z Z
| 2-CH3OC6H4 | —-^--hiazotyl) | 2-furfurol |
| 4-n<^dH^9OC6H4 | CH2-( 5-(3^320^1) | 3-Ш6По1 |
| 2-C1C6H4 | CH2-5--soxazolyl) | 3- thenyl |
| 3- BeC6H4 | 2-pyrazinyl | 2-furyl |
| 4-CICaHd | 44í^'hihR^5lolyl | 2-imidhzolyl |
| 3-C2H5OC6H4 | 3-fyryl | 53Μ8ζο121 |
| 3- isoxhzolyl | 2-pyridol | |
| 4-t-C4ll9CeH4 | 42thihzolyl | 4-pyridyl |
| 4-FC6H4 | 3-meih2--2-furyl | 2-pyriOlyl |
| 2,6-F2C6H3 | 4-m6thyl·2-thi6nol | o-oxazo-lyl |
| 2,6-012-0(113 | 5- m6thyl)3-thi6nol | —hiazolol |
| 2-HOC6H3 | —--1-^^20101) | 2-(^-3^0^^1) |
| 3-Br-5-HOC6H3 | CH2-( 2-imidazolol) | |
| 2,4-( HO J2C6H3 | 6^61Ιιο1-2-Ρ2γ1|Ιο1 | C№-( á-oKazaty!) |
| 3-C1-4-HOC6H3 | 5-meth2--2-py!ridyl | CH2C(CH3)3 |
| CH(ClCCeH5 | 4-3-3--06½ | C(CH3)3 |
| CH(Cl-22-ClCeHt | 2,4-HCcH-C6Hз | CH2- (4-m e ehy 1-2-thiaz dy 1) |
| CH(C))22-CH3OC6H4 | 3-CC3C6H4 | CH2- (4-ιηθΐΙ-γ1-5-οχ3ζο^1) |
| CH(NH2-C6H5 | C-C3O0O0C6H4 | CH2- (4- meehyl-SΜΙ^ζο^Ι) |
| CH(OCH3)C6íH5 | 2-CH3OCO-4-CH3C6H3 | 4- (1-t hia-2,3-dihzoly 1) |
| 5-ox-azolyl | 2ti-C3H7Ot5tBrC6H5 | 5- methyl-3-isoxhzoíyl |
| CH(O-n-C4H9-C6H5 | б-СМ-СРзСвНз | mmethy5-5-oxazolyl |
| CH(CH3)C6H5 | 3,4--CзH5OH36Hз | 4- m6thyl-5-thihZ51yl |
| CH(CH3)-3-C-F3C6H4 | HH2-(4-CH^6H-) | 6tm6thyl-2-pyrhzinyl |
| CH(CH3)-2-CHO)C6H4 | HH2-(3-CFзC6H-) | 5-me'th2--4-imidazolyl |
| CH(OHCC6H5 | HH2-(2,6-Cl-HβH-) | N-meeh yl-2-pytrolol |
| CH(OH--4-CllCeHi | CH2 (2,4-( C^H^;)2^C^6H3] | S-methyl—-pyrrolyl |
| HH(OH--2,6-C-cC6Hз | HH2[2,3-(-^3)-2C^6H5] | l-methyM-imidazolol |
| CH(OCH3)-4-FCgH.; | HH--(2-CHзOC6H-) | 3-meth25-5-isO'thlazylyl |
| Cl^í^--(^--^p^yi(^;^l) | CH2-(4-n-C4H9OCOC6H-) | 2-me6hy1-4-pyyidol |
Příklady 60 — 64
4“-deoxy-4“-pivaloylamido-9 (S )-erythromycylamin
Směs 1,5 g (1,83 mmol) 4“-deoxy-4“-pivaloylamidoerythromycinu A, 0,582 ml (18,3 mmol) bezvodého hydrazinu ' a 35 ml methanolu se v dusíkové atmosféře přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se přidá dalších 0,582 ml hydrazinu a směs se vaří ještě 6 hodin. Odpařením reakční směsí za sníženého -tlaku - k suchu se získá 1,52 g žádaného hydrazonu ve formě bílé pěny.
K 0,760 g (0,915 mmol) takto připraveného- hydrazonu ve 20 ml methanolu se -přidá roztok 316 mg dusitanu sodného- ve 2 ml vody. Směs se za míchání ochladí na 0 až 5 °C, načež se k ní takovou rychlostí, aby teplota nevystoupila nad 10 °C a hodnota pH nepoklesla pod 4,0, -přikape 2,04 ml 3N kyseliny chlorovodíkové (6,15 mmol). Po skončeném- přidávání kyseliny chlorovodíkové se směs míchá ještě 5 minut, načež se její pH upraví přídavkem 4N hydroxidu sodného na hodnotu 8. Po přidání 27,4 mg (0,72 mmol) natriumborohy-dridu se reakční -směs 30 minut míchá při teplotě 5 až 10 °C, načež se její pH přidáním 6N kyseliny chlorovodíkové sníží na hodnotu 2,5 a výsledná směs se 10 minut míchá při teplotě 5 až 10 °C. K reakční směsi se přidá 75 ml vody a 25 ml methylenchloridu, hodnota -pH se upraví na 10,5, me-thylenchloridová fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuj-e něk-olika podíly methylenchloridu o objemu 25 ml. Spojené extrakty se promyjí jednou 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem -sodným a odpaří se k suchu. Získá se 683 mg surového produktu ve formě pěny.
Takto- získaný surový produkt se rozpustí v minimálním množství směsi methylenchloridu a vody (91:1) a roztok se extrahuje -při hodnotách pH 2,5, 3,3 a 10,0. Podle chromatografie na tenké vrstvě v rozpouštědlovém -systému chloroform—methan!— hydroxid amonný (6 : 1: 0,1) je produkt -obsažen v extraktu získaném při pH 10,0. Tento extrakt -se vysuší síranem sodným a odpaří se za -sníženého tlaku. Získá se 341 mg bílého pěnovitého produktu, který -se vyčistí rozpuštěním ve směsi 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a extrakcí směsi -při pH 4,8. Organická fáze se oddělí, přidá se čerstvý ethylacetát a extrakce -se -opakuje při hodnotách pH 5,5, 5,8 a 10,0. Extrakt - získaný při pH 10 se vysuší síranem sodným, odpaří se k suchu, odparek se rozpustí v chloroformu a roztok se chromatografuje na - sloupci 12 g silikagelu impregnovaného formamidem, za použití chloroformu jako elučního činidla. Odebírají se frakce o objemu 5 ml. Frakce č. 4 až 30 se spojí, odpaří se k suchu, -zbytek se rozpustí ve -směsi 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a směs se extrahuje -obdobně jako- výše, ale při hodnotách pH 6,0, 6,5, 6,8 a 10. Extrakt získaný při pH 10 -se vysuší síranem sodným a od
204
2tt paří se za sníženého tlaku. Získá se mazlavý pěnovitý produkt, který se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. Roztok se extrahuje při pH 10 dvakrát vždy 30 ml vody. Methylenchloridový roztok se vysuší a odpaří se za sníženého tlaku, čímž se získá 123 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pěny.
NMR: <5™cis
5,94 (d, 1H), 3,37 (s, 3Hj, 2,32 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
| Příklad číslo | Z |
| 61 | CH2-(2-FC6H4] |
| 62 | СН2-(3-С1СбН4) |
| 63 | 2-thienyl |
| 64 | СН2-(3,4-С1аСбНз) |
Příklad 65
Postupem podle příkladu 61 se sloučeniny z příkladů č. 38, 39, 41, 43 až 46, 48 až 56 a 57 převedou na příslušné 4“-deoxy42
Analogickým způsobem se z odpovídajících derivátů 4“-deoxy-4“-acylamidoerythromycinu A připraví níže uvedené 4“-deoxy-4“-acylamido-9 (S) -erythromycylaminy, jejichž acylamidoskupiny jsou definovány v následujícím přehledu. Reakční směsi v příkladech 61 až 64 se při zpracování nevnášejí do směsi vody a methylenchloridu, ale do směsi 20 mi vody a 30 ml ethylacetátu.
7.25 (m, 4H), 6,03 (d, 1H), 3,68 (s, 2Hj, 3,35 (s, 3H), 2,31 (s, 6Hj
7,33 (m, 4H), 6,08 (d, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,33 (s, 6H]
7,61 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,36 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,36 (s, 6H)
7.26 (m, 3H), 6,06 (d, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 6Hj.
-4“- (z-substituované )-9 (S ] -erythr omycylaminy odpovídající níže uvednému obecnému vzorci, v němž symbol Z má vždy význam jako v příslušném příkladu uvedeném výše.
Příklad 66
Postupem podle příkladu 25 se z příslušných chloridů kyselin a odpovídajících 4“
-deoxy-4“-ammooleandomycinů připraví sloučeniny shrnuté do následujícího pře hledu:
O
| Rí | Rz | R5 | X | Y |
| Ас | Н | NHž | н | Н |
| Ас | Н | NHž | 4-С1 | Н |
| Ас | н | NHž | 4-ОСНз | Н |
| Рг | Рг | ΝΗζ | Н | Н |
| Рг | н | NHž | 4-t-CáH9 | Н |
| Рг | н | NHž | Н | 4-CF3 |
| Н | н | NHž | 3-СНз | Н |
| Ас | н | NH2 | 4-ОН | Н |
| Ас | Ас | NHz | 2-Вг | 4-Вг |
| Рг | н | NHž | 2-С1 | 4-С1 |
| Рг | н | NHž | 4-О-П-С4Н9 | 3-СНз |
| н | н | NHž | 3-CžHs | Н |
| н | н | NH2 | 4-F | Н |
| н | н | NHž | 2-СНз | 4-С1 |
| н | н | NHž | 2-OCžHs | 6-СНз |
| Ас | н | Cl | 3-СНз | Н |
| Ас | Ас | Cl | 4-О-П-СЗН7 | Н |
| Ас | Н | Cl | 4-О-П-С4Н9 | 3-СНз |
| Рг | н | Cl | Н | Н |
| Рг | Рг | Cl | 3-С1 | Н |
| Ас | Н | Cl | н | 4-CF3 |
| Ас | н | Cl | 4-П-С4Н9 | Н |
| Н | н | Cl | 3-СНз | 4-СНз |
| Ас | н | OH | 4-С1 | Н |
| Ас | и | OH | 2-С1 | 6-С1 |
| Ас | н | OH | 2-ОН | 5-ОН |
| Рг | н | OH | 4-OCžHs | Н |
| Рг | н | OH | 3-F | Н |
| Н | н | OH | 2-Вг | Н |
| Н | н | OH | 3-С1 | 4-ОСНз |
| Ас | Ас | OH | Н | З-СРз |
| Н | Ас | OH | 3-ОСНз | 4-ОСНз |
| Н | Н | OH | 2-СНз | 4-СНз |
| Рг | Ас | OH | 4-ОН | 3-ОСНз |
| Ас | Н | OH | Н | 4-П-С4Н9 |
| Ас | Н | ОСНз | 3-ОН | 4-ОСНз |
| Ас | Н | ОСНз | 3-СНз | 4-СНз |
| Ас | Ас | ОСНз | 4-Вг | Н |
| Ас | Ас | ОСНз | Н | Н |
| Н | Н | ОСНз | 4-С1 | Н |
| Ас | Н | ОСНз | 3-С1 | 4-С1 |
| Рг | Н | ОСНз | 3-С1 | 4-F |
| Рг | Н | ОСНз | 4-F | Н |
| Рг | Рг | ОСНз | 4-ОСНз | Н |
| Н | н | СНз | Н | Н |
| Н | Ас | СНз | Н | 4-С1 |
| Н | Рг | СНз | Н | 2-С1 |
| Ас , | Н | СНз | 2-С1 | 4-С1 |
| Рг | Н | СНз | 4-ОСНз | Н |
| Ас | Ас | СНз | 2-СНз | Н |
| Рг | Ас | СНз | 4-О-П-С4Н9 | Н |
| Ас | Н | СНз | 4-Í-C4H9 | Н |
| Ас | Н | СНз | 2-ОСНз | 4-ОСНз |
| Ас | Рг | СНз | 4-CžH5 | Н |
| Н | Н | СНз | 4-О-П-С4Н9 | 3-С1 |
| Н | н | СНз· | 2-ОСНз | 6-СНз |
| Ас | Ас | СНз | 2-ОН | 3-ОН |
32
| Ri | Rz | R5 | X | Y | |
| Pr | Pr | CHs | 2-Br | H | |
| Ac | H | OCH3 | H | 3-CF3 | |
| H | H | OCH3 | 3-C1 | 4-CF3 | |
| H | H | OC2H5 | H | H | |
| H | H | O-n-CCHe | H | H | |
| AC | H | O-n-C3H7 | H | H | |
| Ac | H | O-n-CiHe | 3-C1 | •4-C1 | |
| H | H | OC2H5 | 3-CH5 | 4-CH3 | |
| Ac | Ac | OC2H5 | 4-C1 | H | |
| Ac | Ac | O-11-C4H9 | H | 4-Br | |
| Ac | H | O-11-C3H7 | 3-F | 4-F | |
| H | H | OC2H5 | 4-t-C4H9 | H | |
| Pr | H | OCH3 | 3-OCH3 | 4-OCH3 | |
| Pr | H | O-11-C4H9 | 3-OCH3 | 4-OCH3 | |
| H | H | OC2H5 | H | 4-O-n-C4H9 | |
| Ac | Ac | O-11-C3H7 | 4-C2H5 | H | |
| Ac | H | OCHs | 4-OH | H | |
| Pr | Pr | OC2H5 | H | 4-CF3 | |
| H | H | O-n-C4H9 | H | 4-CF3 | |
| říklad | 67 | z příslušných kyselin nebo chloridů kyše- | |||
| lin a z odpovídajících | erythromycinových | ||||
| Postupem | podle | příkladů | 1 nebo 25 se | derivátů připraví následující sloučeniny: |
НгННННННгНННЮЮЮЮгННг1гНЮЮгНННЮННгННтЧгННгНЮНгНгН
-- CM CM *' id й 5*Ξ 2 >g ω di O d ω s o dl
CM CM CM CM
CM
CM
o có
E E E E
Ml
Ph
CD to ω g ω g co <.
fa
X to ω to
X »^^09® E E o E O 4” CO CM
I
Φ to
O b E b< O cM cm o см V to
E Ss cM m to
X o O co
LO w^5^s^í^:cs^5^:^í^í^:e!^!^:^ssse#3S55opooSSESexee
Η Η H г-1гЧт—I Η H r-IrHrHrHr-1гНгНгНтЧгНгНгННгНННННтНг1гНг-1 Η H rH Η Η H
CN ac x ® se a ac ac < < e££<e e e<£<e e к e e x < & ac wc x £ ac £ < ac to pa
O rH o oooooooo aa ac x ac ac ac a ac es a x wc os a a x ac x ac ac ac wc ac x ac ac ac wc | I l l I l I I 0000000000000000000000000000 + + + + + + + + + + + + + + + + + + I 1 I I I I I I осоос'0соосоооол-м”~оссо0~л~ I I I I [ | | | oooooooo
ОООООООО соиоизое ><
tí <N ю tó гЧ Ю
CM д
хг ω
й® г о < тН
О
I
HHlDrHHHHrHlCH CM to
Д _ьо ' ΤΗ CM см to to «Ρ гНЮЮННгНЮННтЧНЮЮгЧЮНгНЮНЮгННН CM CM ю to to см о
I
ТП см см
СМ
CM CM £ ю ικΡ“οΐι~9 U со 00 σ>
ž Ю
О σ> σ>
НННтННННННННННННННННгННН д^ддддддкд^д^дддд^дддк σ>
.to to Д
X Д □
ЯЯ§ёй
4 о тн to
Д ESEg
I см σ> г» tí tí ó ó ей ιο К to to to to to « 8 x ж я ж x к я £ £ ggooououuuu гЧгЧгЧг—lrHr-lr-Ιτ—1гЧгЧг-1
Д Д К Д bj-< *-Τ-* ΗΗ HH Η-1 *ΊΓ* И”· *τ· Η· *ΠΓ*
О
CN CN CN CN
Η 2 2 Hrd to to Π to ΗΗ 2 2 ΗΗ toto
CN CN
ΗΗΗΩ
CN >4 « X to b* b*·
X X to to bo E O U ř\ 1 1 54 titi PQ
'.. i i to >2 ?л to to _ч ÍJ X .
ядд9оййяяжяя«?кйо«яя« «^99 эт 99
CM CM CO tJi zzzzzzooif íllflflJi
O ' o ti
CS1
Pí to
2ГГГ2ГГ22ГГГГ222ГГНГГ я^хда^ядяяядя^Й^ддаяЕ
Příklad 68
Postup podle příkladů 1 nebo 25 se opakuje s tím, že se jako výchozí látky použijí vždy příslušný 6,9-hemiketal ll-alkanoyl-4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A a příslušný chlorid kyseliny nebo kyselina. Získají se následující sloučeniny:
гН Щ гН τΗ rH СМ >4
1/5 га с!
со »
Г5 га о
га нм нМ нм НМ НЧ НМ НМ нм
ОСЬ φ φ ώ
CQ О О Сч
ДгпфсоДДДДсм д
Л 05 я Чд
Д (Μ З1ю ω _?ди _д íim о φ га о о γ uuuufc
ДсмсмЛффюфДсмфсмсмсм
ЯДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДДД
НННгНННтННННННгНННННтНгННННННННтНН
ДДДлдддддддджж£< <ддддд<д£д ддддддддддддддддоод о о о о о о о о о о о о о о о о о
QQQQqOOOqOOqOoOOOoO ωωωω^ωωω^ωω^ωϊίωω^^ω <<<<рц<<<рц<<рц<сц<<^га<
ооооооооо
111111111 uououoouu
I I I I I I I I I ооооооооо
Příklad 69
4“-Deoxy-4“- [ 4- (1,2,3-thiadiazolyl) karboxamldo ] oleandomycin
A. K roztoku 2,0 g (2,7 mmol) 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu a 0,77 ml (5,5 mmol] triethylaminu ve 20 ml suchého methylenchloridu se při teplotě 25 °C za míchání v jediné dávce přidá 0,41 g (2,7 mmol] chloridu l,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny. Po 10 minutách se reakční směs rozmíchá s 80 ml methylenchloridu a 100 ml vody a její pH se IN vodným roztokem sodným upraví na hodnotu 9,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se čtyřikrát vždy stejným objemem vody a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž · se získá 2,5 g surového produktu ve formě červenohnědé pěny. Chromatografií tohoto surového . produktu na sloupci 200 g silikagelu (3,5 X 49 cm; eluce směsí chloroformu a isopropanolu v objemovém poměru 95:5) se získá 1,4 g čistého 2-acetyl-4“-deoxy-4“- [ 4- (1,2,3-thiadiazolyl) karboxamidojoleandomycinu ve formě bezbarvé amorfní pěny.
NMR: δ CDCls
3,51 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
B. Shora připravený 2‘-acetylderivát se 24 hodiny míchá při teplotě 25 °C ve 30 ml methanolu, načež se methanol odpaří ve vakuu. Získá se 1,3 g (60,3 %) ' sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé amorfní pěny.
NMR: iX
9,25 (!S, 1HJ, 3,50 (s, 3H), 2,32 (s, 6H).
Hmotnostní spektrum: m/e = 256, 158.
Příklady 7 0 — 90
Postup popsaný v příkladu 69 se opakuje s tím, že se namísto chloridu 1,2,3-thiadiazol-4-karboxylové kyseliny použije vždy příslušný chlorid kyseliny. Získají se sloučeniny uvedené v následujícím přehledu.
V těch případech, kdy není uveden příslušný 2-acetylovaný prekursor daného 4“-deoxy-4“- (acylamido) oleandomycinu, nebyl tento prekursor před deacetylací izolován.
Procentní hodnoty uvedené v závorkách u jednotlivých zbytků ve významu symbolu Z představují výtěžek příslušné sloučeniny, vztažený na výchozí 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycin.
příklad Rž číslo
Hmotnostní spektrum (m/e)
| 70 | H | 4-pyridyl | AB; Ha . = 7,58, Hb = 8,70 | 249, 158 |
| 71 | (61,7 Oo) | (Jab s 5 Hz, protony aromatického kruhu), 3,40 (s, 3H), 2,25 (s, 6H) | ||
| H | 2-pyrazinyl (43,2 %) | 9,43 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 3,46 (s, 3H], 2,32 (s, 6H) | 250, 158 | |
| 72 | H | 5-isothiazolyl (62,5 o/o) | AB; Ha = 7,52, Hb = 8,42 (Jab = 1 Hz, 2H, protony heterocyklického kruhu), 3,40 (s, 3H), 2,27 (s, 6H) | 255, 158 |
| 73 | H | 4-isothiazolyl (27,0 θ/o) | 9,16 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,27 (s, 6H) |
| příklad číslo | R2 | Z | NMR: 0 | Hmotnostní spektrum· (m/e) | |
| 74 | H | 3-methyl-5-isothia- | 7,30 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), | 265, 158 | |
| zolyl (57,2 %) | 2,51 (s, 3H), 2,27 (s, 6H) | ||||
| 75 | COCH3 | 4-thiazolyl | (Jab = 1 Hz, 2H, protony heterocyklického kruhu), AB; Ha = 8,20, Hb = 8,22, 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,09 (s, 3H) | ||
| 76 | H | 4-thiazolyl | AB'; Ha = 8,19, Hb = 8,79 | ||
| (55,7 %] | (Jab = 2 Hz, 2H, protony heterocyklického kruhu), 3,41 (s, 3H), 2,28 (s, 6H) | ||||
| 77 | COCHs | 4-methyl-5- | 8,88 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), | ||
| -thiazolyl | 2,35 (s, 6H), 2,14 (s, 3H) | ||||
| 78 | H | 4-methyl-5-thia- | 8,82 (s, 1H), 3,52 (s, 3H), | ||
| zolyl (68,4 %) | 2,86 (s, 3H), 2,40 (s, 6H) | ||||
| > | 79 | COCH3 | 2-meehyl-4-thiazolyl | 7,94 (s, 1H], 3,44 (s, 3H), 2,73 (s, 3H], 2.28 (s, 6H) 2,08 (s, 3H) | |
| 80 | H | 2-meehyl-4-thiazolyl | 7,95 (s, 1H), 3,45 (s, 3H), | ||
| (41,0 %) | 2,75 (s, 3H], 2,30 (s, 6H) | ||||
| 81 | COCH3 | 4-methyl-5-oxazolyl | 7,78 (s, 1H), 3,44 [s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,06 (s, 3H) | ||
| 82 | H | 4-methyl-5-oxazolyl | 7,80 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,52 (s, 3H], 2,29 (s, 6H) | ||
| 83 | H | 5-methyl-3-isoxa- | 6,44 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), | ||
| zolyl (60,5 % · ) | 2,50 (s, 3H), 2,31 (s, 6H) | 253, 158 | |||
| 84 | H | 3-methyl-5-i.soxa- | 6,69 (s, 1H], 3,39 (s, 3H), | ||
| zolyl (52,1 %) | 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 6H) | ||||
| 85 | H | 2-furyl | 7,47 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,30 (s, 6H) | ||
| 86 | H | benzyl | 7,38 (s, 5H), 3,67 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,30 (s, 6H) | ||
| 87 | COCH3 | 2-methyl-4- | 8,05 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), | ||
| -oxazolyl | 2,47 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 2,08 (s, 3H] | ||||
| 88 | H | 2-methyl-4- | 8,05 (s, 1H), 3,43 (s, 3H), | ||
| -oxazolyl | 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 6H) | ||||
| 89 | H | 3-furyl | 7,91 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,45 (s, 6H] | 238, · 158 | |
| 90 | H | 2-pyridyl | 8,60 (m, 1H), 8,20 (m, 1H)„ 7,85 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), | 249, 158 | |
| 1 | 3,45 (s, 3H), 2,30 (s, 6H) |
příklad 91
4“-deoxy-4“-nikotinamidooIeandomycin
K roztoku 2,0 g [2,7 mmol) 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinu ve 35 ml acetonu a 15 ml vody se za udržování pH přidáváním 1 N vodného1 hydroxidu sodného na hodnotě 7,9 až 8,0 zhruba během 1 hodiny po částech ' přidá 3,12 g (14,8 mmol) hydrochloridu nikotinoylchloridu. Reakční směs se za míchání vylije do směsi 300 ml ethylacetátu a 300 ml vody, hodnota pH se· 1 N vodným hydroxidem sodným upraví na 9,5, organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 300 ml vody a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-nikotinamidooleandomycin ve formě žluté pěny. Tento surový produkt poskytne po· chromatografií na silikagelu, který se nejprve vymývá chloroformem a potom· směsí chloroformu a isopropanolu (9 : :1 objemově], 530 mg (výtěžek 23,5 ·%) čistého· amorfního 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-nikotlnamidooleandomycinu. C-elých 530 mg této látky se ve 25 ml methanolu přes noc míchá při teplotě 25 cc, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. V kvantitativním výtěžku se získá sloučenina uvedená v názvu, ve · formě bezbarvé pěny.
NMR: S CDCls
8,66 (m, 1H, 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 6H).
Příklad 92 4“-deoXy-4“-plkolinamido-oleandomycin
K roztoku 6,0 g (8,2 mmol) 2‘-acetyl-4‘‘-deoxy-4“-amlnooleandomycinu a 1,10 g (9,0 mmol) 2-pikolinové kyseliny v 75 ml methylenchloridu se při teplotě 25 °C přidá 1,80 g (9,0 mmol) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu. Po devadesátiminutovém míchání při 25 °C (během kterého· se tvoří těžká sraženina N,N‘-dicyklohexylmočoviny) se · přidá dalších 1,1 g (9,0 mmol) 2-pikolinové kyseliny a 1,8 g (9,0 mmol) N,N‘-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se další hodinu míchá při teplotě 25 °C a pak se zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se rozmíchá se 100 ml vody a pH se vodným IN hydroxidem sodným upraví na hodnotu 9,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vždy 100 ml vody, ' vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 10,5 g surového 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-pikolinamidooleandomycinu. Tento surový produkt se ve 150 ml methanolu přes noc míchá při teplotě 25 °C. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která po chromatografii na 150 g silikagelu, který se vymývá nejprve chloroformem a potom směsí chloroformu a isopropanolu ' (915:5 objemově), poskytne 4,5 g (69,3 %) 4“-deoxy-4“-pikolinamidooleandomycinu ve formě bezbarvé pěny. 1,5 g tohoto amorfního produktu se krystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 1,2 g krystaiického 4“-deoxy-4“-pikoilnamidooleandomycinu ve formě solvátu s ekvimolárním množstvím· ethylacetátu, tajícího při 140 až 143 °C.
NMR: ícDcb
8,13 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Příklady 93 — 97
Postup popsaný v příkladu 91 se opakuje s tím, že se namísto 2-pikolinové kyseliny použije vždy odpovídající kyselina a jako druhá výchozí látka vždy příslušný 4“-deoxy-4“-aminomakrolid. Získají se následující sloučeniny:
Příklad 93
2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-( 2-thienyl) karboxamidooleandomycin ve formě bezbarvé amorfní pěny.
Výtěžek činí 65 %.
NMR: δ CDCls
7,46 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,99 (s, 1H),
3,40 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,06 (s, 3H).
Příklad 94
4“-deoxy-4“- (2-thienyl )karboxamido-oleandomycin.
NMR: Ó CDCls
7,49 (m, 3H), 7,04 (s, 3H), 3,43 (s, 3H),
2,29 (s, 6H).
Příklad 95
4“-deoxy-4“- (3-isoxazolyl) karboxamido-oleandomycin.
NMR: <5 CDCls
2,27 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), AB spektrum s ΗΛ při 6,72, Hb při 8,37 (Jab = 1 Hz,
2H). <
Hmotnostní spektrum: m/e 239, 158.
Příklad 96
4“-deoxy-4“- (3-lsoxazooyl) karboxamidoerythromycin A ve formě špinavě bílé pěny.
NMR: 6 CDcis
8,51 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (d, 1H),
3,40 (s, 3T), 2,33 (s, 6H), 1,50 (s, 3H).
Příklad 97
4“-deoxy-4“- {pikolinamido) erythromycin A ve formě bílé krystalické pevné látky, tající za rozkladu při 150 až 156 °C.
NMR: δ CDCls
7,90 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s, 6H),
1.46 (s, 3H).
Příklad 98
Pracuje se analogickým postupem· jako· v příkladu 69, s tím, že se použijí vždy odpovídající reakční složky, tj. chlorid kyseliny a 2‘-alktnoyl-4“-deoxy-4“-aminooletndomycin. Získají se následující sloučeniny:
| Rz | Z |
| Pr | 5-isothiazolyl |
| Pr | 7-iso'thiazolyl |
| Pr | 3-isothiazolyl |
| Pr | 7-isothikzolyl |
| Ac | S-methyl^-isoxazolyl |
| Pr | 5-methyl-3-isoxazotyl |
| Pr | 4- (1,2,3--Ηί3<1ίΗζο^ύ) |
| Pr | 2-pyjrazinyl |
| Ac | furfuryl |
| Ac | yl-5-thiazolyl |
| Pr | 7-methyl-5-oxazolyl |
| Pr | dH-fl-pymtyl] |
| Ac | 7-imidazo]yl |
| Pr | 4-^^^irldyl |
| Ac | CHz- (3-methyl·5-(soxaazty y) |
| Pr | CHa- ( ) |
| Ac | CH2- (уЬ2-ťhiazoly y) |
| Ac | CH2- (2-methyt-4--hiazc0y 1) |
| Pr | CH2- (3-me ehy y-5-isoth íic zo ty y) |
| Ac | GH2-(5--soxaaotyt ] |
| Ac | 3-meithytl2-luryl |
| Ac | 5-methyt-3-furyl |
| Pr | |
| Pr | 5-met:hyl-3-thienyl |
| Ac | З^пе^уМ-рутЬЯ |
| Pr | 6-methyl-2-pyгazinyl |
| Pr | N-methyl-2-pyrrolyl |
| Ac | l-methyl-7limldazotyl |
| Ac | CH2-( 4^]^]^ridyl) |
| Ac |
Legenda:
Ac = ace-tyl Pr = propionyl.
Methanolýzou sloučenin uvedených v této tabulce, za použití postupu popsaného v příkladu 69 B, se získají odptvídajíci 2‘-hydroxyderiváty.
Příkl ad 99
Adiííní soli s kyselinami
K roztoku 1,0 mmol ll-acetyM^deoxy^“-^-fenylacetamidojoleandomycinu v 5ϋ ml methanolu nebo 50 ml ethylacetátu se přidá ekvimolárrn množství chlorovodíku a reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla se získá příslušný monohydrochloricL
Analogickým způsobem je možno shora uvedenou sloučeninu, jakož i všechny další sloučeniny z příkladů 1 až 98 -převést na jejich soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, octovou, máselnou, citrónovou, glykolovou, vinnou, stearovou, pamoovou, fumarovou, glukonovou, maleinovou, p-toluensulfonovou, benzoovou a asparagovou.
Pokud se jako výchozí látka -použije 11,2'-dialkanoyl-^-deoxy-^-anilinooleandomycin, - používá se -namísto methanolu jako rozpouštědlo isopropanol.
Opakováním shora popsaného postupu se za použití erythromycylaminových -derivátů z -příkladů 60 až 65 a alespoň dvou ekvivalentů příslušné kyseliny -se získají adiční disoli těchto sloučenin s výše jmenovanými kyselinami.
Příkl ad 100
4“-deoxy-4“-fenylacetamidooleandomycinfosfát
K roztoku 6,0 g [7,5 mmol) 7“-deoxy-7“l -fenylacetamidooleandomycinu v ethylacetátu se přidá 0,79 g kyseliny fosforečné (6,8 mmol 85% H3PO4). Kyselina se přidává při teplotě - 0°C. Vzniklá sůl s kyselinou fosforečnou se vyloučí ve formě krystalického produktu a po odfiltrování se vysuší.
NMR:
7,33 (s, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,36 (s, 3H], 2,89 (s, 6H).
Příprava A l12‘-diacetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Do suché baňky opatřené magnetickým míchadlem a uváděčkou dusíku se předloží 4,5 g N-chlorsukcinimidu, 50 ml benzenu a 150 ml toluenu, směs se ochladí na —5 °C a přidá se k ní 3,36 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání při -teplotě 0 °C se obsah baňky ochladí na —25 °C a přidá se k němu 5,0 g lúZ^diacetyloleandomycL· nu ve 100 ml toluenu. V chlazení a míchání se pokračuje ještě 2 hodiny, načež se přidá 4,73 ml triethylaminu. ReakčnÍ směs se 15 minut míchá při -teplotě 0 °C, pak se vylije do 500 ml vody, pH se 1 N vodným- roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 9,5, organická vrstva -se oddělí a po promytí vodou a roztokem chloridu sodného se vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 4,9 g žádaného produktu ve formě pěny.
NMR (60 mHz] 5 cočb (ppm):
3,48 (s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,23 (s, 2H], 2,03 (s, 6H).
Analogickým způsobem se z odpovídajících ll,2Ldiialkanoylclleandomycinů připraví následující ll^-dialkanoyl^^-deoxy^“-oxooleandomyciiiy:
Tl^-diiDropionyl·,
H-acetyl-Ž^propionyl- a ll-propiontl-2‘-acetyl-7“ldeoxy-7“-oxooleandomycin.
Příprava B
11-acetyl - 4“-deoxy-4“-oxooleandomycin
Roztok 4,0 g lT2‘-diac^^^yl-4u-deoxy-4u-oxooleandomycinu v 75 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, pěnovitý zbytek se rozpustí v diethyletheru a k roztoku se přidá hexan. Získá se
2,6 g žádaného produktu ve formě bílé pevné látky tající při 112 až 117 °C.
NMR (60 mHz) δ свей (ppm):
3,43 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,23 (s, 6H) a 2,01 (s, 3H).
Shora popsaným postupem se z H,2‘-dipropionyl-4“-deoxy-4u-oxooleandomyci.nu připraví ll-propionyl-4“-deoxy-4“-oleandomycin.
Příprava C 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycm
K zakalenému roztoku 467 mg N-chlorsukcinimidu ve 20 ml toluenu a 6 ml benzenu, ochlazenému na —5 °C se v dusíkové atmosféře přidá 0,337 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání při teplotě 0 °C se směs ochladí na —25 °C a přidá se k ní 1,46 g 2‘-acetyloleandomycinu a 15 mil toluenu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě —20 cc, načež se k ní přidá 0,46 ml triethylaminu. Reakční směs se ještě 5 minut chladí na —25 °C, pak se nechá ohřát na 0 °C a za míchání se vylije do 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Hodnota pH vodné směsi se přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného upraví na 9,5, organická vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,5 g bílého pánovitého zbytku, který po trituraci s diethyletherem poskytne 860 mg surového produktu, z něhož se po dvojnásobném překrystalování ze směsi methylenchloridu a dimethyletheru získá 212 mg čistého produktu, tajícího při 183 až 185,5 °C.
Analýza: pro C37H61O.13N vypočteno:
61,1 % C, 8,5 % H, 1,9 0/0 N, nalezeno:
60,9 % C, 8,4 % II, 1,9 % N.
NMR (60 mHz) δ (ppm):
5,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,73 (m, 2H),
2,23 (s, 6H) a 2,03 (s, 3H).
Analogickým způsobem se z 2‘-propionyloleandomycinu připraví 2‘-propionyl-4<-del oxy-4“-oxooleandomycin.
Příprava D
4“-deoxy-4“oxooleandomycin
Roztok 1,0 g 2‘-acetyl-4“-deoxyl4“lOxOl oleandomycinu ve 20 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se zahustí ve vakuu. Získá se 937 mg žádaného produktu ve formě bílé pěny.
NMR (60 mHz) δ J (ppm):
5,60 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,85 (m, 2H) a 2,26 (s, 6H).
Analogickým způsobem se hydrolýzou 2‘propirnyll4“ldeoxy-4“-oxooleandomycinu získá 4“ldeoxy-4“-oxooleandomycín.
Příprava E ll-acetyl-4“-deoxy-4“-aminooleandomycln
K suspenzi 10 g 10% paládia na uhlí ve 100 ml methanolu se přidá 21,2 g octanu amonného a k výsledné suspenzi se přidá roztok 20 g l-.-acetyM^deoxy^-oxooleandomycinu ve 100 ml téhož rozpouštědla. Směs se třepe při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Po 1,5 hodiny se katalyzátor odfiltruje a filtrát se za míchání vnese do· směsi 1200 ml vody a 500 ml chloroformu. Hodnota pH se z 6,4 upraví na 4,5 a organická vrstva se oddělí. K vodné vrstvě se po další extrakci 500 ml chloroformu přidá 500 ml ethylacetátu a pH se 1 N hydroxidem sodným upraví na hodnotu 9,5. Ethylacetátová vrstva se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se na žlutý pěnovitý zbytek o hmotnosti 18,6 g, který po krystalizací z diisopropyletheru poskytne 6,85 g vyčištěného produktu o teplotě tání 157,5 až 160 °C, který podle NMR spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě sestává z jediného epimeru na C-4“. Při chromatografii na tenké vrstvě se používají desky se silikagelem a jako rozpouštědlový systém směs chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 9:2: 0,1. Detekce se provádí systémem vanilin—kyselina fosforečná—ethanol (5 g : 50 ml: 100 ml), kterým se postříkají chromatografické desky zahřáté zhruba na 80 až 100 °C. Převládající epimer je méně polární než epimer obsažený v nižším množství.
NMR (CDC13, hodnoty á): CDC13
3,41 (3H, s), 2,70 (2H, m),
2,36 (6H, s) a 2,10 (3H, s).
Druhý epimer, který je v surovém pěnovitém produktu obsažen v množství 20 až 25 procent, se získá postupným zahušťováním a filtrací matečných louhů.
Analogickým způsobem se z odpovídajících monoalkanoyl- a dialkanoyl-4‘-deoxy-4“-oxooleandomycinů připraví následující monoalkanoyl- a dialkanoylestery 4“-deoxy-4“-aminooleandomycinů (vždy oba epimery na C-4“). V případě přípravy 2‘-esteru se jako rozpouštědlo použije isopropanol.
ll,2‘-diacetyl-, 2‘-acetyl-, 2‘-propionyl-, ll,2‘-dipropionyl-, 11-propionyl-, ll-acetyl-2-propionyl- a ll-propionyl-2‘-acetyI-4“-deoxy-4“-aminooleandomycin.
Příprava F
4“-deoxy-4“-aminooleandomycin
Roztok 20 g 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxooleandomycinu ve 125 ml methanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se к němu přidá 21,2 g octanu amonného. К výslednému roztoku se za chlazení v ledu přidá 1,26 g natriumkyanborohydridu, chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do 600 ml vody a 600 ml diethyletheru a pH se upraví z hodnoty 8,3 na 7,5. Etherická vrstva se oddělí a pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 8,25. Směs se při této hodnotě pH extrahuje diethyletherem a ethylacetátem, tyto extrakty se odloží a pH se zvýší na 9,9. Směs se při této hodnotě pH znovu extrahuje diethyletherem a ethylacetátem, tyto extrakty se spojí, postupně se promyjí jednou vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Pěnovitý zbytek se chromatografuje na 160 g silikagelu za použití chloroformu jak к přípravě sloupce, tak к počátečnímu promývání. Po odebrání 11 frakcí o objemu po 12 ml se jako eluční činidlo použije směs 5 o/o methanolu a 95 % chloroformu. Po odebrání frakce č. 370 se původní eluční činidlo zamění za směs 10 % methanolu a 90 % chloroformu, a po odebrání frakce č. 440 se jako eluční činidlo použije směs 15 % methanolu a 85 procent chloroformu. Frakce č. 85 až 260 se spojí a zahustí se ve vakuu к suchu. Získá se 2,44 g žádaného produktu.
NMR (CDC13, hodnoty <S):
5,56 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,9 (m, 2H) a
2,26 (s, 6H).
Příprava G
2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythrumycin A
К 3 ml methylenchloridu a 0,328 ml dimethylsulfoxidu se za chlazení na cca —65° Celsia v dusíkové atmosféře přidá 0,652 ml anhydridu kyseliny trifluoroctové. Zhruba po 1 minutě se vytvoří bílá suspenze, svědčící o přítomnosti komplexu anhydrid kyseliny trifluoroctové—dimethylsulfoxid. К vzniklé suspenzi se přikape roztok 1,0 g ethylacetátového solvátu 2‘-acetylerythromycinu A (získaného překrystalováním 2‘-acetylerythromycinu A z ethylacetátu) v 7 ml methylenchloridu, přičemž teplota se udržuje zhruba na —65 °C. Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě cca —60 °C, pak se ochladí na —70 °C, rychle se к ní přidá 1,61 ml triethylaminu a chladicí lázeň se odstraní. Po patnáctiminutovém míchání se výsledný roztok vnese do 10 ml vody a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 10. Organická fáze se oddělí, postupně se promyje třikrát vždy 10 ml vody a jednou 10 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 929 mg surového produktu, který po překrystalování ze směsi methylenchloridu a hexanu poskytne 320 mg vyčištěného produktu, tajícího při 105 až 108 °C.
NMR (CDC13, hodnoty 5):
3,28 (s, 3H), 2,21 (s, 6H) a 2,03 (s, 3).
Shora popsaným postupem se z ethylacetátového solvátu 2‘-propionylerythromycinu A získá 2‘-propionyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A.
Příprava H 4“-deoxy-4“-oxoerythromycin A
Roztok 4,0 g 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A v 75 ml methanolu se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a bílý pěnovitý zbytek se překrystaluje ze směsi methylenchloridu a hexanu. Získá se 3,44 g žádaného produktu tajícího při 170,5 až 172,5 °C.
NMR (CDC13, hodnoty 5):
3,28 (s, 3H), 2,21 (s, 6H) a 2,03 (s, 3).
Příprava I 4“-deoxy-4“-aminoerythromycin A
Metoda (a)
К roztoku 3,0 g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A ve 30 ml methanolu se za míchání v dusíkové atmosféře ipřidá 3,16 g suchého octanu amonného, po 5 minutách se do směsi spláchne pomocí 5 ml methanolu 188 mg natriumkyanborohydridu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledný nažloutlý roztok se vylije do 300' ml vody a pH se upraví na hodnotu 6,0. Vodná směs se extrahuje při pH 6, 7, 7,5, 8, 9 a 10, vždy za použití 125 ml diethyletheru. Extrakty získané při pH 8, 9 a 10 se spojí a promyjí se 125 ml čerstvé vody. Oddělená vodná vrstva se extrahuje jednou 100 ml etheru při pH 7, jednou 100 ml ethylacetátu při pH . 7, jednou 100 ml etheru při pH 7,5, jednou 100 ml ethylacetátu při pH 7,5 a jednou 100 ml ethylacetátu při pH 8, 9 a 10. Ethylacetátová extrakty získané při pH 9 a 10 se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného- a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 30 mg směsi epimerů žádaného produktu ve formě pěny barvy slonové kosti.
Analogickým způsobem se z 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu B připraví 4“-deoxy-4“-aminoerythromycin B.
Metoda (b) g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A,
31,6 g octanu amonného- a 10 g 10% paládia na uhlí se ve 200 ml methanolu přes noc třepe při teploě místnosti ve vodíkové atmosféře za počátečního tlaku 0,35 MPa. Vyčerpaný katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu k suchu. Zbytek se při pH 5,5 roztřepe mezi vodu a chloroform. Vodná vrstva se oddělí, pH se upraví na hodnotu 9,6 a přidá se chloroform. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého- tlaku . k suchu. Bílý pěnovitý zbytek o hmotnosti 19 g se 30 minut trituruje při teplotě místnosti se 150 ml diethyletheru. Pevný materiál se odfiltruje a vysuší se. Získá se 9,45 g jediného epimeru, který se neliší od epimeru připraveného v přípravě J.
Zahuštěním diethyletherového filtrátu k suchu se získá 6,89 g produktu obsahujícího druhý epimer spolu s určitým množstvím nečistot.
Metoda -(c) g 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A, 3,1 gramu octanu amonného a 2,0 g Raney-nlklu se v 50 ml methanolu třepe přes noc při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře - za počátečního tlaku - 0,35 MPa. Přidá se dalších 3,16 g octanu amonného a 2,0 g Raney-niklu a v hydrogenaci se pokračuje ještě 5 hodin. Pevný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu k suchu. zbytek se za míchání vnese do směsi vody a chloroformu, a pH se upraví z hodnoty 6,4 na 5,5. Vodná fáze se -oddělí, pH se upraví na hodnotu 9,6 a přidá se čerstvý chloroform. Chloroformový extrakt se -oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se - 1,0 g produktu ve formě žluté pěny. Převládající isomer má opačnou konfiguraci v poloze 4“ než sloučenina připravená v přípravě J.
Příprava I
4“-deoxy-4“-aminoerythromycin A (jediný epimer)
Roztok 10,0 g směsi epimerů 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A ve 150 ml methanolu se v dusíkové atmosféře 72 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se za míchání rozpustí ve směsi 150 ml vody a 200 ml chloroformu. Vodná vrstva se -odloží a přidá se 150 ml čerstvé vody. Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 5 a chloroformová vrstva se oddělí. Hodnota pH vodné vrstvy se dále postupně upravuje na 5,5, 6, 7, 8 a 9, přičemž po každé úpravě se provede extrakce 100 ml čerstvého chloroformu. Chloroformové extrakty získané při pH 6, 7 a 8 se spojí, důkladně se promyjí vodou a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku -se získá 2,9 g směsi epimerů 4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A. Vzorek této směsi, o hmotnosti 1,9 g, se trituruje s diethyletherem, čímž dojde k vykrystalování nerozpustného pěnovitého podílu. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá 67 mg jediného- epimeru 4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A, tajícího při 140 až 147 °C.
Příprava K
8,9-hemtketal ll,2‘-diacetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A
K roztoku 10 g 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A ve 250 ml pyridinu se přidá- 40 ml acetanhydridu a výsledná směs se nechá 10 dnů stát při teplotě místnosti. Většina rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbývající koncentrát se vnese do směsi 150 ml vody a 100 ml chloroformu. Hodnota pH vodné fáze se zvýší na 9,0, chloroformová vrstva se oddělí a po vysušení síranem se zahustí k suchu.
NMR (CDC13, hodnoty ó):
3,33 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) a 1,55 (s, 3H).
Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A -a anhydridu alkanové kyseliny jako výchozích látek připraví následující slouče-
Ri
R2
O
II
СНзС— o
II
CH3CH2C— o
II снзснгс— o
II
CH3CH2C— o
CH3CH2C— o
СНзСho materiálu se získá 1,33 g žádaného produktu o teplotě tání 204,5 až 206,5 °C.
NMR (CDC13, hodnoty <S):
3,31 [s, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,31 (s, 6H),
2,11 (s, 3H) a 1,5 [s, 3H).
Analogickým způsobem se za použití vždy příslušného 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A jako výchozího materiálu a za použití isopropanolu namísto methanolu jako rozpouštědla získají následující sloučeniny:
Příprava L
6,9-hemiketal ll-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A
Roztok 3,0 g 6,9-hemiketalu ll,2‘-diacetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythomycinu A v 50 ml methanolu se v dusíkové atmosféře přes ϊ noc míchá, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získá se 3,0 g žádaného produktu ve formě žluté pěny.
NMR (CDC13, hodnoty <5):
3,35 (s, 3H), 2,31 (s, 5H], 2,13 (3H) a
1,55 (s, 4H).
Analogicky se shora popsaným postupem převedou sloučeniny uvedené v přípravě J na 6,9-hemiketal ll-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a 6,9-hemiketal 11-propionyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A.
Příprava M
6,9-hemiketal ll-acetyl-4“-deoxy-4‘-aminoerythromycinu A
К roztoku 4,4 g 6,9-hemiketalu 1-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A a 4,38 g octanu amonného v 75 ml methanolu se přidá 305 mg 85% natriumkyanborohydridu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do směsi 300 ml vody a 250 ml chloroformu. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 9,8 a chloroformová vrstva se oddělí. Vodná vrstva se znovu j extrahuje chloromormem, chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Bílý pěnovitý zbytek se za míchání rozpustí ve směsi 125 ml vody a ) 125 ml čerstvého chloroformu, a hodnota pH se upraví na 4,9. Chloroformová vrstva se oddělí a odloží, a hodnota pH vodné vrstvy se upraví postupně na 5, 6, 7 a 8, přičemž po každé úpravě se provede extrakce čerstvým chloroformem. Extrakty získané při pH 6 a 7 se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá 1,72 g žádaného produktu ve formě bílé pěny. Produkt se rozpustí v minimálním množství diethyletheru a к roztoku se až do zákalu přidává hexan. Odfiltrováním a vysušením vykrystalované-
O
СНзС—
O
СНзС—
O
CH3CH2C—.
O
II
CH3CH2C— o
II
CH3CH2C—
Příprava N
O
II
СНзС— o
II снзснгс— o II снзснгс— o
II
СНзС— н
6,9-hemiketal 11,12-karbonátu
2‘-acetylerythromycinu A
К roztoku 13,2 g 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu erythromycinu A (viz americký patentový spis č. 3 417 077) ve 150 ml benzenu se přidá 1,8 ml acetanhydridu a reakčníní směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Výsledný roztok se vylije do 200 ml vody a vodná fáze se zalkalizuje na pH 9,0. Benzenová vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 15,3 g bílého pěnovitého zbytku, který po trituraci s 50 ml diethyletheru zkrys204042 taluje. Filtrací a vysušením se získá 12,6 g čistého poduktu o teplotě tání 224,5 až 228,5° Celsia.
NMR (CDC13, hodnoty d):
3,36 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,06 (s, 3H) a 1,61 (s, 3H).
Analogickým způsobem se za použití ekvivalentního množství anhydridu kyseliny propionové namísto acetanhydridu připraví
6,9-hemiketal 11,2-karbonátu propionylerythromycinu A.
PřípravaO
6,9-hemiketal 11,12-karbonátu 2'-acetyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A
К suspenzi 6,19 g N-chlorsukcinimidu ve 150 ml toluenu a 50 ml benzenu, ochlazené na —5 °C, se přidá 4,46 ml dimethylsulfidu. Po dvacetiminutovém míchání se výsledná suspenze ochladí na —25 CC a přikape se к ní za udržování teploty mezi —19 °C a —25 °C 12,4 g 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-acetylerythromycinu A, částečně rozpuštěného v 80 ml toluenu. Reakční směs se ještě 2 hodiny chladí na —25 °C a pak se к ní v jediné dávce přidá 6,79 ml triethylaminu. Chladicí lázeň se odstraní, teplota se nechá vystoupit na —10 °C, reakční směs se vylije do vody a pH vodné fáze se upraví z 8,4 na 9,0. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Získá se 14,0 g bílého pěnovitého zbytku, který po trituraci s diethyletherem zkrystaluje. Filtrací a vysušením se získá 11,3 g krystalického produktu o teplotě tání 212 až 213,5 °C.
NMR (CDCI3, hodnoty á):
5,26 (t, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) a 1,50 [s, 3H).
Analogickým postupem jako výše se náhradou výchozího 2‘-acetylesteru ekvivalentním množstvím 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2*-propionylerythromycinu A připraví 6,9-hemiketal 11,12-karbonátu 2‘-propionyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A.
Přínrava P
6,9-hemiketal 11,12-karbonátu 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A
Do 800 ml methanolu se vnese 42,9 g 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-acetyl-4“deoxy-4”-oxoerythromycinu A a roztok se 72 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 41 g bílého pěnovitého zbytku, který se rozpustí zhruba ve 100 ml acetonu а к roztoku se opatrně přidává voda až do počínajícího srážení produktu. Krystalující směs se 40 minut míchá, načež se pevný materiál od filtruje a vysuší. Získá se 34,2 g žádaného produktu o teplotě tání 186,5 až 188 °C.
NMR (CDCI3, hodnoty 5):
5,66 (t, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 1,65 (s, 3H) a 1,51 (s, 3H).
Příprava Q
6,9-hemiketal 11,12-karbonátu 4“-deoxy-4“-amino-erythromycinu A
К 189 g 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A v 1200 ml methanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá 193 g octanu amonného. Po 5 minutách se výsledný roztok ochladí zhruba na —5 °C a během 45 minut se к němu přidá 13,4 g 85o/0 natriumkyanborohydridu ve 200 ml methanolu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří na objem 800 ml a za míchání se vylije do směsi 1800 ml vody a 900 ml chloroformu. Přídavkem 6 N kyseliny chlorovodíkové se pH upraví z hodnoty 8,2 na 4,3 a chloroformová vrstva se oddělí. Tato chloroformová vrstva se smísí s 1 litrem vody a pH se nastaví na hodnotu 9,5. Organická fáze se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 174 g bílého pěnovitého zbytku, který se rozpustí ve směsi 1 litru vody a 500 ml ethylacetátu, a pH se upraví na hodnotu 5,5. Ethylacetátová vrstva se oddělí, a pH vodné vrstvy se postupně upraví na 5,7 a 5,9 přičemž po každé úpravě se provede extrakce 500 ml čerstvého ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt získaný při pH 9,5 se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu к suchu. Získá se 130 g pěnovitého zbytku, z něhož se 120 g rozpustí ve směsi 1 litru vody a 1 litru methylenchloridu. Hodnota pH vodné vrstvy se postupně upraví na 4,4, 4,9 a 9,4, přičemž po každé úpravě se provede extrakce 1 litrem čerstvého methylenchloridu. Methylenchloridový extrakt získaný při pH 9,4 se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 32 g bílého pěnovitého zbytku, který po krystalizaci z 250 ml směsi stejných objemových dílů acetonu a vody poskytne 28,5 g krystalických epimerů.
NMR (100 MHz, CDC13, hodnoty á):
5,20 (m, 1H), 3,37 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 2,36 (s, 6H), 1,66 (s, 3H) a 1,41 (s, 3H).
Příprava R
Dělení epimerů 6,9-liemiketalu 11,12-karbonátu 4“-deoxy-4-aminoerythromycinu A
Na kolonu pro vysokotlakou kapalinovou chromatografii (3 x 9 cm), naplněnou silikagelem impregnovaným formamidem a eluovaným chloroformem, se vnese 200 mg látky. Chromatografie se provádí za tlaku
1,68 MPa rychlostí 4,76 ml/min, přičemž se odebírají frakce o objemu 10 ml. Frakce č. 14 až 21 a 24 až 36 se shromáždí.
Frakce č. 14 až 21 se spojí, zahustí se na objem cca 50 ml, přidá se 50 ml vody a hodnota pH se upraví na 9,0. Chloroformová vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 106 mg bílého pánovitého zbytku, který při trituraci s diethyletherem zkrystaluje. Po hodinovém míchání při teplotě místnosti se filtrací a vysušením získá 31,7 mg krystalického produktu o teplotě tání 194 až 196 CC.
NMR (100 MHz, CDC13, hodnoty δ):
5,24 (d, 1H), 5,00 (t, 1H), 3,40 (s, 3H),
2,40 (s, 6Hj, 1,66 (s, 3Hj a 1,40 (s, 3H).
Spojením frakcí č. 24 až 36 a jejich zpracováním shora popsaným postupem se získá 47.1 mg produktu ve formě bílé pěny. Tento produkt je identický s materiálem získaným ze směsi epimerů v přípravě Q překrystalováním ze směsi horkého acetonu a vody (1 g/25 ml vody, 20 ml acetonu j. Údaje NMR spektra nasvědčují tomu, že jde o jediný epimer.
NMR (100 MHz, CDC13, hodnoty δ):
5,12 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,62 (s, 3Hj a 1,36 (s, 3H).
Příprava S
Epimern.í 11,12-karbonát 2‘-acetyl-4“-deoxy-4“-aminoerythromycin A a jeho 6,9-hemiketal
K suspenzi 11,1 g 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-acetyli4“-deoxy-4“-oxoerythromycínu A ve 300 ml isopropanolu se při teplotě místnosti za míchání přidá 10,7 g octanu amonného. Po 5 minutách se během 30 minut přidá 747 mg natriumkyanborohydridu ve 130 ml isopropanolu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Vzniklý nažloutlý roztok se vylije do 1100 ml vody, k níž bylo přidáno· 400 ml diethyletheru. Hodnota pl-I se upraví na 4,5 a etherická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zalkalizuje na pH 9,5 a extrahuje se dvakrát vždy 500 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Získá se 7,5 g žlutého pánovitého zbytku. Překrystalováním tohoto materiálu z diethyletheru se získá 1,69 g produktu, který se uschová.
Matečný louh se rozmíchá se 75 ml vody a pH se upraví na hodnotu 5,0. Etherická vrstva se nahradí 75 ml čerstvého etheru a pH se upraví na hodnotu 5,4. Ether se nahradí ethylacetátem a pH se zvýší na hodnotu 10. Zalkalizovaná vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 75 ml ethylacetátu a první ethylacetátový extrakt se po vysušení síranem sodným zahustí k suchu. 1,96 g pěnovítého zbytku se vnese do směsi 75 ml vody a 50 ml diethyletheru a pH se upraví na hodnotu 5,05. ' Ether se oddělí a hodnota pH vodné fáze se postupně upraví na 5,4, 6,0, 7,05 a 8,0, přičemž se po každé úpravě pH provede extrakce 50 ml čerstvého diethyletheru. Hodnota pH se nakonec upraví na 9,7 a vodná fáze se extrahuje 50 ml ethylacetátu. Etherický extrakt získaný při pH 6,0 se smísí se 75 ml vody a pH se upraví na hodnotu 9,7. · · Etherická vrstva se oddělí, vysuší se a zahustí se ve vakuu. Získá se 460 mg bílého pánovitého zbytku.
NMR (100 MHz, CDC13, hodnoty δ):
5,20 (t, 1H), . 3,43 (s, 2H), 3,40 (s, 1H),
2,38 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,70 (s, 3H) a 1,54 (3H).
Z údajů NMR spektra vyplývá, že produktem je směs epimerů 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-acetyll4“ldeoxy-4“-aminoerythromycinu A.
1,69 g materiálu izolovaného výše se rozpustí ve směsi 75 ml vody a 75 ml diethyletheru a hodnota pH se upraví na 4,7. Ether se oddělí a vodná vrstva se dále extrahuje· 75 ml čerstvého etheru při pH 5,05 a 5,4 a dvakrát vždy 75 ml ethylacetátu při pH 9,7. Spojené ethylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 1,26 g bílého· pěnovitého zbytku, který po krystalizaci poskytne 411 mg produktu tajícího· za rozkladu při 193 až 196 °C. Matečný louh se zahustí k suchu a zbytek se rozpustí v horkém ethylacetátu. Roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, pak se vysrážený krystalický materiál odfiltruje a vysuší. Získá se dalších 182 mg produktu tajícího za rozkladu při 198 až 202 °C.
NMR (100 MHz, CDC13, hodnoty δ}:
5,10 (t, 1H), 3,34 (s. 2H), 3,30 (s, 1H),
2,30 (s, 6H], 2,08 (s, · 3H), 1,62 (s, 3H] a 1,48 (s, 3H).
Z údajů NMR spektra vyplývá, že produkt je tvořen epimery 11,12-karbonátu 2‘-acetyl^^deoxy^-aminoerythromycinu A.
Analogickým postupem se za použití 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-propionyl-4“-deoxy-4“-oxoerythromycinu A jako výchozího materiálu získají epimery 6,9-hemiketalu 11,12-karbonátu 2‘-propionyl-4‘‘-deoxy-4“-aminoerythromycinu A a 11,12-karbonátu 2‘-propionyl-4“-deoxy-4“-aminoerythromycinu A.
Příprava T
Obecná metoda přípravy a-alkoxyfenyloctových kyselin
Příslušný derivát benzenu obecného vzorce XYC6H4, kde X a Y mají shora uvedený význam, se vnese do bezvodého chloralu v molárním poměru 4,24:1,00, směs se za míchání ochladí na 0°C a za energického míchání a udržování teploty na 0 až 5 aC se к ní po částech přidá 0,33 mol chloridu hlinitého. Po skončeném přidávání chloridu hlinitého se teplota nechá vystoupit na 15 až 18 °C, reakční směs se 1 hodinu míchá, pak se ochladí na 0 až 2°C, při této teplotě se míchá ještě 60 hodin, načež se vylije do stejného objemu vody s ledem. Fenyltrichlormethylkarbinolový derivát se extrahuje dvakrát vždy 250 ml n-butylacetátu nebo n-butanolu, spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml vody a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá žádaný karbinol, který se popřípadě vyčistí vakuovou destilací.
Tento karbinol se rozpustí v alkoholu odpovídajícím žádané alkoxyskupině a pak se za varu pod zpětným chladičem přikape к roztoku alespoň tří ekvivalentů (vztaženo na karbinol) hydroxidu draselného v tomtéž alkoholu. Po skončeném přidávání se směs 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem, načež se odpaří к suchu. Zbytek se vyjme vodou, pH se upraví na hodnotu 3,5 a vodná směs se extrahuje vhodným rozpouštědlem (n-butylacetát, ether, methylenchlorid). Extrakt se promyje nejprve roztokem chloridu sodného a pak vodou, vysuší se síranem sodným a odpařením к suchu se z něho získá žádaný produkt.
Claims (5)
- PŘEDMĚT1. Způsob výroby derivátů oleandomycinu a erythromycinu obecného vzorceOA—NH—C—Z ve kterémA představuje zbytek vzorce Г, ΙΓ, ΙΙΓ nebo IV‘, kdeRi a Rz jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a alkanoylové zbytky s 2 až 3 atomy uhlíku,R3 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,R4 znamená alkanoylovou skupinu s 2 až3 atomy uhlíku,R4O a R3 společně tvoří seskupeníO —o—c—o—,R1O a R3 společně tvoří seskupeníC —O—O—O—,aZ znamená (a) seskupení vzorce — (CH2)U1—C(CH3)3, kde m má hodnotu 0 nebo 1, (b) seskupení vzorceΊ kdeRs představuje atom vodíku nebo· chloru, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aY představuje shora definovaný zbytek X, trifluormethylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, (c) zbytek vzorce kde X a Y mají shora uvedený význam, nebo (d) zbytek — (CHžjm—Het kde m má shora uvedený význam aHet představuje heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující thienylový, , pyrazinylový, pyridylový, furylový, imidazolylový, thiazolylový, isothiazolylový, oxazolylový, isoxazolylový, thiadiazolylový a pyrrolylový zbytek, a jejich monomethyldeg riváty, vyznačující se tím, že se amin obec* ného vzorceA—NH?kde A má výše uvedený význam, acyluje reakcí s reaktivním derivátem kyseliny obecného vzorceOIIZ-C-OH kané sloučeniny, v nichž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce II‘, v němž Ri znamená atom vodíku a R3 představuje hydroxylovou skupinu, převedou na produkt, v němž A znamená zbytek shora uvedeného vzorce IV‘, a to buď konverzí 9-oxo-skupiny na hydrazonové seskupení, následující reakcí s kyselinou dusitou a redukcí takto získaného produktu natriumborohydridem, nebo konverzí 9-oxo-^^l^i^r^?iny na · oximové seskupení a následující redukcí reakcí s Raney-niklem nebo hydrogenací za použití kysličníku platičitého jako katalyzátoru, nebo konverzí 9-oxo-skupiny na oximové seskupení, potom reakcí s chloridem titanitým a následující reakcí s natriumborohydridem, a výsledná sloučenina se izoluje jako volná báze nebo jako adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způůob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorceA—NH—O—Z ,C kdeA představuje zbytek shora uvedeného vzorce Γ, ΙΓ, ΙΙΓ, nebo IV‘, v nichžRi, Rz, R3, Rí, R4O a R3, a RiO a R3 mají význam jako v bodě 1 aZ znamená (a) seskupení vzorce — (CHz)m—C(CH^3)3, kde m má hodnotu 0 nebo 1, (b) seskupení vzorce kdeRs představuje atom vodíku nebo chloru, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená atom vodíku, chloru, bromu nebo fluoru, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku _ aY představuje shora definovaný zbytek X, trifluormethylovou skupinu nebo· alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku, (c) zbytek vzorce kde X a Y mají shora uvedený význam, nebo (d) zbytek — (CHžjm—Het kde m má shora uvedený význam aHet představuje heterocyklický zbytek vy- kde Z má výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, načež se popřípadě takto zís204042 braný ze skupiny zahrnující thienylový, pyridylový, furylový, imidazolylový, thiazolylový, oxazolylový, pyrrolylový a N-methylpyridylový zbytek, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí amin obecného vzorceA—NH2 a reaktivní derivát kyseliny obecného vzorceOIIZ—C—OH v nichž A a Z mají v tomto bodě uvedený význam.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2 . vyznačující se tím, že se jako reaktivní derivát kyseliny použije chlorid kyseliny, smíšený nebo jednoduchý anhydrid kyseliny, azid kyseli- ny, aktivní ester nebo thioester, nebo kondenzační produkt, který je možno připravit in šitu reakcí kyseliny s kondenzačním činidlem vybraným ze skupiny zahrnující karbodiimid, alkoxyacetyleny, N,N‘-karbonyldiimidazol, N,N‘-karbonylditriazol a hexahalogencyy lotTif osf athiaziny.
- 4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se použije chlorid kyseliny a reakce se provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny vybraného ze skupiny zahrnující trialkylaminy obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, N-meehylanilin, pyridin, N-ethylpiperidm a N-methylmorfolin.
- 5. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se jako reaktivní derivát kyseliny použije kondenzační produkt připravený in i šitu reakcí kyseliny s karbodiimidem a reakce se provádí ve vodném prostředí při pH 5 až 8 a při teplotě od —5 do 30 °C.^varografia, n. p., závod 7, MostOPRAVEŇKA / - popisu vynálezu к patentu & 204 042 > V popisu vynálezu к patentu č. 204 042 má být v záhlaví ú názvu patentu:Místo: „Způsob výroby derivátů oleandomycinu a eřythromicinu“Správně: „Způsob výroby derivátů Oleandomycinu a erythromycinu“
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US86672278A | 1978-01-03 | 1978-01-03 | |
| US05/937,640 US4180654A (en) | 1978-01-03 | 1978-08-29 | 4"-Deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204042B2 true CS204042B2 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=27127966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS79100A CS204042B2 (en) | 1978-01-03 | 1979-01-03 | Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180654A (cs) |
| JP (1) | JPS5495585A (cs) |
| AT (1) | AT364457B (cs) |
| AU (1) | AU506684B2 (cs) |
| CH (1) | CH639972A5 (cs) |
| CS (1) | CS204042B2 (cs) |
| DD (1) | DD141026A5 (cs) |
| DE (2) | DE2953969C2 (cs) |
| DK (1) | DK147943C (cs) |
| ES (2) | ES476544A1 (cs) |
| FI (1) | FI68058C (cs) |
| FR (1) | FR2413403A1 (cs) |
| GB (1) | GB2013181B (cs) |
| GR (1) | GR72779B (cs) |
| HU (1) | HU180276B (cs) |
| IE (1) | IE47642B1 (cs) |
| IL (1) | IL56363A (cs) |
| IN (1) | IN150395B (cs) |
| IT (1) | IT1109925B (cs) |
| LU (1) | LU80747A1 (cs) |
| NL (1) | NL176461C (cs) |
| NO (2) | NO146711C (cs) |
| NZ (1) | NZ189274A (cs) |
| PH (4) | PH14745A (cs) |
| PL (2) | PL118573B1 (cs) |
| PT (1) | PT69014A (cs) |
| SE (2) | SE447118B (cs) |
| YU (2) | YU312278A (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5848285U (ja) * | 1981-09-26 | 1983-04-01 | コナミ工業株式会社 | テ−ブル型テレビゲ−ム機 |
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| JPS62240086A (ja) * | 1986-04-12 | 1987-10-20 | 株式会社 エ−ス電研 | 遊技機の前面構造 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| SI9010556B (sl) * | 1990-03-21 | 1998-10-31 | Pliva | Oleandomicin oksimi in postopek za njihovo pripravo |
| PT1628989E (pt) * | 2003-05-13 | 2007-03-30 | Glaxo Group Ltd | Novos compostos anelares com 14 e 15 membros |
| GB0310992D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310980D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0310984D0 (en) * | 2003-05-13 | 2003-06-18 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869445A (en) * | 1973-05-03 | 1975-03-04 | Abbott Lab | 4{41 -O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| US3884902A (en) * | 1973-05-04 | 1975-05-20 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US4063014A (en) * | 1975-06-12 | 1977-12-13 | Abbott Laboratories | 4"-O-sulfonyl erythromycin-9-O-oxime derivatives |
| IE44509B1 (en) * | 1976-03-03 | 1981-12-30 | Pfizer | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4069379A (en) * | 1976-07-08 | 1978-01-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic oleandomycins |
| US4085119A (en) * | 1977-02-04 | 1978-04-18 | Pfizer Inc. | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin |
| US4090017A (en) * | 1977-02-04 | 1978-05-16 | Pfizer Inc. | 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin |
-
1978
- 1978-08-29 US US05/937,640 patent/US4180654A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-11-15 DK DK507778A patent/DK147943C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-11-20 IN IN830/DEL/78A patent/IN150395B/en unknown
- 1978-12-20 GB GB7849227A patent/GB2013181B/en not_active Expired
- 1978-12-21 CH CH1303678A patent/CH639972A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NZ NZ189274A patent/NZ189274A/xx unknown
- 1978-12-28 YU YU03122/78A patent/YU312278A/xx unknown
- 1978-12-28 JP JP16447078A patent/JPS5495585A/ja active Granted
- 1978-12-29 HU HU78PI660A patent/HU180276B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-12-29 AU AU42985/78A patent/AU506684B2/en not_active Expired
- 1978-12-30 GR GR58008A patent/GR72779B/el unknown
-
1979
- 1979-01-02 FR FR7900014A patent/FR2413403A1/fr active Granted
- 1979-01-02 NO NO790006A patent/NO146711C/no unknown
- 1979-01-02 NL NLAANVRAGE7900006,A patent/NL176461C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 PH PH22004A patent/PH14745A/en unknown
- 1979-01-02 AT AT0002979A patent/AT364457B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 PT PT69014A patent/PT69014A/pt unknown
- 1979-01-02 SE SE7900028A patent/SE447118B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 IL IL56363A patent/IL56363A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 ES ES476544A patent/ES476544A1/es not_active Expired
- 1979-01-02 FI FI790004A patent/FI68058C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 IT IT19013/79A patent/IT1109925B/it active
- 1979-01-02 IE IE5/79A patent/IE47642B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-02 LU LU80747A patent/LU80747A1/xx unknown
- 1979-01-03 DE DE2953969A patent/DE2953969C2/de not_active Expired
- 1979-01-03 DD DD79210317A patent/DD141026A5/de unknown
- 1979-01-03 CS CS79100A patent/CS204042B2/cs unknown
- 1979-01-03 PL PL1979227812A patent/PL118573B1/pl unknown
- 1979-01-03 DE DE19792900118 patent/DE2900118A1/de active Granted
- 1979-01-03 PL PL1979212593A patent/PL117603B1/pl unknown
- 1979-07-11 ES ES482420A patent/ES482420A1/es not_active Expired
- 1979-12-21 PH PH23450A patent/PH15626A/en unknown
- 1979-12-21 PH PH23449A patent/PH15439A/en unknown
- 1979-12-21 PH PH23451A patent/PH15752A/en unknown
-
1982
- 1982-02-26 NO NO820613A patent/NO147716C/no unknown
- 1982-09-24 YU YU02139/82A patent/YU213982A/xx unknown
-
1983
- 1983-08-15 SE SE8304417A patent/SE448385B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100319358B1 (ko) | 신규에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도 | |
| KR100317149B1 (ko) | 신규한에리트로마이신유도체,그의제조방법및그의의약으로서의용도 | |
| US6593302B2 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
| HK586A (en) | Oximes derived from erythromycin a, their preparation, their application in pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them | |
| OA10200A (fr) | Nouveaux dérivés de l'érythromycine leur procédé de préparation et leur application comme médicaments | |
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| EP0159856A2 (en) | 9a-Aza-9a-homoerythromycin derivatives | |
| CS204042B2 (en) | Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| EP0292352A2 (fr) | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH06321942A (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| HU222787B1 (hu) | Ribózzal szubsztituált, új aromás származékok, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| SE445223B (sv) | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat | |
| CA2658256C (fr) | Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose | |
| US4166901A (en) | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters | |
| CA1126725A (en) | 4"-deoxy-4"-acylamido derivatives of oleandomycin, erythromycin and erythromycin carbonate | |
| KR820001367B1 (ko) | 올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법 | |
| US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| KR19980080182A (ko) | 에르트로마이신 부류로부터의 세코매크롤리드 및 그의 제조방법 | |
| SK5322002A3 (en) | Hygromycin A prodrugs | |
| BE873267A (fr) | Nouveaux derives 4"-deoxy-4"-acylamido de l'oleandomycine, de l'erythromycine et du carbonate d'erythromycine, leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| DK153761B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxo-4ae-acylamidoderivater af erythromycylamin og erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| MXPA97005190A (en) | Synthesis of 11,12-hydrogenoborate of 9-desoxy-9a-aza-11,12-desoxy-9a-methyl-9a-homoeritromycin a. a procedure for the preparation of 9-desoxy-9a-aza-9a-methyl-9a -homoeritromycin a dihydrate (azitromycin dihydra | |
| JPH05148291A (ja) | ６−ｏ−アシルエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| FR2614894A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de la tylosine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |