HU180276B - Process for preparing olendomycin derivatives - Google Patents

Description

Eljárás oleandomicin-származékok előállítására

-

A találmány tárgya eljárás félszintetikus makrolidok, részletesebben az oleandomicin. 4”-dezoxi-4”-acilamido-származékainak, 11- és 2*-mono-alkanoil- és 11.2*-dialkanoil-észtereinek, az eritromicin A-nak, ennek 11- és 2*-mono-alkanoilés 11.2*-dialkanoil-észtereinek. 6,9-hemiketál-származékainak, az eritromicin B-nek és ennek 2’-mono-alkanoil-észterének, az eritromicin A-karbonátnak és ennek 2*-mono-alkanoil-észtereinek és 6,9-hemiketál-származékainak, továbbá az eritromicil-aminnak az előállítására és ezen vegyületek felhasználása baktériumellenes szerként. Az oleandomicin és az eritromicin makrolid-tipusu antibiotikumok, amelyeket fermentációs utón állitanak elő; erre vonatkozóan lásd a 2 750 123 és a 2 653 399 száma Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirásokat. A biológiai és/vagy farma kodinamikus tulajdonságaik módosítására számtalan oleandomicin- és eribromicin A és B-származékot állítottak elő. Az oleandomicin előállított származékai között leggyakrabban a 2*- és 4”- és a ll-helyzetben lévő hidroxilcsoportokon képzett egy vagy több észter szerepel. A 3 022 219 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban a szerzők olyan mono-, di- éa triacil-észterek előállítását ismertetik, ahol az aciícsoport 2-6 szénatomos rövidszénláncú alifás szénhidrogén-mono-í karbonsavból származik. Kastons és munkatársai /Khim.Geterosikli Soedin. 2, 168-171. 1974; CA.. 80, 145986η, 1974/ az oleandomicin aminohidron-származékait ismertetik. A gyakorlati felhasználást nem nyert vegyületeket úgy állítják elő, hogy az oleandomicint 20 órán át 30 C°-on leforrasztott csőben dialkil-aminnal vagy heterociklusos aminna 1 reagáltatják. A reakció helye •

-1180.276 a 8-helyzetü epoxid-csoport.

Az eritromicin számtalan monoészter- és ciklusos anhidrid-származéka ismeretes /Antibiotics Anntjal, 1953-1954, Proc# Symposium Antibiotics, Wathington. D.C.; 500-513, és 514-521. oldal/. A 3 417 077 számú Egyesült Allamokr-beli szabadalmi leírásban a szerzők az eritromicin A ciklusos karbonát észterét ismertetik, melyet úgy állítanak elő, hogy az eritromicin A-t etilén-karbonáttal reagáltatok, a reakció után baktérium-ellenes hatású vegyületet kapnak. A 3 884 903 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a szerzők használható antibiotikumként ismertetik a 4’'-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A- és B-származékokat.

Az eritromicin A 9-amino-származékát, amit más néven eritromici 1-aminnak ismerünk részletesen vizsgálták és számtalan származékát állították elő. Az eritromici 1-amin szulfonamid-származékait baktérium-ellenes vegyületekként ismerteti a 3 9θ3 103 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás. Ryden és munkatársai /J.Med.Chem., 16, 1059, 1973/ az eritromici1-amin N-alkil-származékainak ϊη vitro és in vivő antibakteriális aktivitását közli.

ügy találtuk, hogy az oleandomicin-. az eritromicin A és B, az eritromicin-karbonát és az eritromici1-amin 4”-dezoxi-4”-amino-származékainak bizonyos acil-származékai parenterálisan és orálisan adagolva jelentős in vitro és in vivő baktérium-ellenes hatással rendelkeznek, különösen Gram-pozitiv mikroorganizmusokkal szemben. A szabadalmi leírásban ismertetett több vegyület Gram-negativ mikroorganizmusok ellen is hatásos. A találmány szerinti eljárással előnyösen az /1/. /111/ és /IV/ általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A képletekben a 4”-helyzetü szénatomhoz kapcsolódó acil-aminocsoport vegyértékvonalát hullámvonallal jelöljük, ami azt jelenti, hogy mindkét epimer alak létezik. Az /I/-/IV/ általános képletű vegyületekben és Rg hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkanoilcsoport; R^ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; 2-3 szénatomos alkanoilesöpört; továbbá R^O és Rj együttesen egy karbonátcsoportot jelent;

R^O és Rj együttesen egy karbonátcsoportot jelenthet; továbbá Z

a. egy -/CHg/^-O/CHj/j;

b. egy /V/ általános képletű csoport; továbbá

c. egy /VI/ általános képletű csoport; vagy

d. -/CHg/^-heterociklusos csoport;

ahol m 0 vagy 1;

Rj hidrogénatom, klóratom, hidrolxil-, metil-, aminovagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;

X hidrogénatom, klóratora, brómatom, fluoratom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport;

Y valamely fent; X csoport, továbbá egy trifluormetilvagy 2-5 szénatomos karbolkoxicsoport; továbbá ahol a heterociklusos csoport tienil-, pirazinil-, piridil-. furil-, imidazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiadiazolil-, pirrolilcsoport, vagy a

-2180.276 fenti heterociklusos csoportok monomé 111-sz árma zé kai.

A fenti általános képletű vegyületek. ezek epimer alakjai és gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik hatásos baktérium-ellenes vegyületek a Gram-pozitiv festődésü mikroorganizmusokkal, például a Staphylococcus aureus éa a Streptococcus pyoganes baktériumokkal szemben in vitro, ezen felül több in vivő le aktiv parenterális és orális adagoláskor. Több vegyület és ezek sói szintén aktivak egyes Gram-negatív festődésü mikroorganizmussal szemben, például kokkuszokkal, mint például Pasteurella múltoddá és Neisseria sicca baktériumokkal szemben.

A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatai szerint viszonylag magasabb aktivitásuk és hatásuk miatt az alábbi 1. Táblázatban megadott vegyületeket állítjuk elő# A Z csoportok mind a /1/, /11/, /111/ és /IV/ vegyületre vonatkoznak,

1, Táblázat

Általános képlet	a2	B1	K5	or4	Z
I	H	H vagy -COCHj		- a.
II	H	H vagy -COCHj vagy karbonátcsoport	H0-	m: 0 vagy 1; - b. egy olyan /V/ általános képletű csoport, _ ahol R^ hidrogén-,

klóratom vagy metoxicsöpörtι

III	Η H vagy -COCH^	karbonátos c>port	c· egy /VI/ általános képletű csoporti
IV	-	- -	d. -/CH~/ -heterocik2 m lusos csoport, ahol
	[}/S/-NH^		mt 0

A találmány előnyös kivitelezési változatai Bzerint olyan vegyületeket állitunk elő, ahol Z egy -C/CH^/j, vagy egy /Vll/ vagy egy /VIII/ általános képletű csoport, ahol Y hidrogén-, klór- vagy fluoratom, vagy 2-pirazinil-, 4-metil-5-tiazolil-,

4-metil-5-oxazolil- vagy izoxazolilcsoport.

Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok a vegyületek, amelyekben hidrogénatom.

A találmány szerinti eljárás értelmében az /1/, /11/ és /111/ általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő 4-amino_származékot megfelelő acilezőszerrel acilezzük. Az acilezési reakciót úgy végezzük, hogy a megfelelő 4-amino-származékot nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben a megfelelő acilezőszer reakcióképes származékával hozzuk érintkezésbe. Az acilezőszerek tipikus reakcióképes származékai a savkloridok, az egyszerű vagy vegyesanhidridek, a savazidok, például az N-hidroxi-ftálimid vagy az N-hidroxi-szukcinimid, egy fenol vagy tiofenol aktiv észtere vagy tioésztere, továbbá az acilezőszer és egy úgynevezett kondenzálószer, például karbodiimiddel, egy alkoxi-aloetilénnel, N,N*-karbonil-diimidazol

-3180.276 lal, Ν,Ν’-karbonil-ditriazollal vagy hexahalo-ciklo-trifoszfatriazinnal képzett '‘kondenzációs terméke”.

A találmány szerinti előnyös acilezési eljárás abban áll, hogy az /1/, /11/ és /111/ általános képletű vegyületek 4”-aminoprekurzorait egy savakceptor jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő acilezőszer savklorldjával /vagy bromidjaval/. Savakceptorként előnyösen tercier amint, például alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-amint, N-metil-anilint, piridint. N-etil-plperidint vagy N-metil-morfolint használunk. Ha oldószerként vizes rendszert használunk, úgy savakceptorként szervetlen bázist, például alkálifém-hidroxit adhatunk a reakcióelegyhez. Magát az acilezési reakciót vizes vagy nemvizes reá kelóélégyben végezzük. Vizes rendszerben a reakciót általában 6 és 9 közötti pH értéken 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Végbemegy a reakció viz és vizzel nem elegyedő szerves oldószer, például metil-izobutil-keton vagy rövidszénláncú alkil-acetat instabil emulziójában is, ha a reakcióelegy pH-ját 2 és 4 közötti értékre állítjuk be, Nemvizes reakcióelegyben a reakciót 0 0° és 50 C közötti hőmérsékleten végezzük egy az oldószerben oldódó savakceptor, például tercier-amin jelenlétében.

Előnyösen végezhető a reakció a 4”-amino-származék és a megfelelő acilezőszer savas alakja között karbodiimid jelenlétében is. Ez a reakció általában azért előnyös, mivel egyszerűen kivitelezhető, a reagensek könnyen hozzáférhetőek es a terméket magas kitermeléssel kapjuk meg. Ha kondenzálószerként karbodiimidet használunk, úgy a reakcióelegyet vizes vagy nemvizes oldószerrel készíthetjük el. Vizes reakció esetén a reakcióelegy pH-ját általában 5 és 8, előnyösen 6 és 7 közötti értékre állítjuk be. Általában úgy járunk el, hogy a savas reagenst és a karbodiimidet ekvimolárxs arányban keverjük egy előnyös oldószerben /például tetrahidrofuránban vagy dioxánban/, majd szobahőmérsékleten hozzáadjuk az elegyhez az amino-makriliaot, amit viz és egy vizzel nem elegyedő szerves oldószerelegyben /például viz es dioxán vagy tetrahidrofurán/ oldottuk fel. Több órán át addig keverjük a reakcióelegyet, mig a reakció teljesen lezajlik. Általában -5 C° és 30 C° között végezzük a reakciót. A legtöbb esetben körülbelül 10 % feleslegben adagoljuk a kondenzálószert. Az acilezett terméket ismert módszerekkel különítjük el.

A /IV/ általános képletű vegyületeket a /11/ általános képletű vegyületekből /R^ hidrogénatom és R^ hidroxilcsoport/ állítjuk elő oly módon, hogy a /11/ általános képletű vegyületekben szereplő 9-oxocsoportot 9-hidrazoncsoporttá alakítjuk át,majd a hidrazont salétromsavval reagáltatjuk. Az igy kapott 9-imino-származékot nátrium-bórhidriddel 9-amino-származékká redukáljuk. Részletesebben, úgy járunk el, hogy a megfelelő /11/ általános képletű vegyületet fölös mennyiségű vízmentes hidrazinnal reagáltatjuk, például l'-4 szénatomos alkohollal készült reakcióelegyben 0 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert és a fölös hldrazint, majd elkülönítjük a terméket. A 9-hidrazon-származékot úgy alakítjuk át 9-imino-származékká, hogy előnyös oldószerben, például 1-4 szénatomos alkoholban nátriumnitráttal reagáltatjuk 4- és 5 közötti pH értéken 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten. Az imint adott esetben ismert módszerekkel elkülönítjük vagy in situ redukáljuk a megfelelő 9-amino-származékká oly

-4180.276 módon, hogy 8 körüli pH értéken nátrium-bórhidriddel redukáljuk. Az előállított /IV/ általános képletű vegyületet ismert módszerekkel különítjük el. A fentiek szerint eljárva elsősorban a 9/S/-epimer keletkezik.

A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a /IV/ általános képletű vegyületek előállítására azokat a /YL/ általános képletű vegyületeket, ahol hidrogénatom és R^ hidroxilcsoport, hidroxil-aminnal vizmentes metanollal készült reakcióelegyben 0 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten átalakítjuk a megfelelő 9-oximmá. Az oximot fölös mennyiségű Raney-nikkellel va^y katalitikusán /jégecetben szuszpendált platinaoxid jelenlétében 60-85 atü hidrogéngáz nyomáson 1-218 óra alatt/ redukáljuk. Ha Raney-nikkellel végezzük a redukciót, úgy a 9/R/-epimer keletkezik elsősorban, mig ha platinaoxid és hidrogéngáz jelenlétében végezzük, úgy az elsődleges termék a 9/S/-epimer. Mivel a fenti redukciós lépések során a 9/S/- és a 9/S/-epimerek keveréke jön létre, a /IV/ általános képletű vegyületeket előnyösen hidrazonon és 9-iminen át nátrium-bórhidrides redukciót követően állítjuk elő. , _t

Eljárhatunk a /IV/ általános képletű vegyületek előállítására oly módon is, hogy /11/ általános képletű vegyületek 9-oxim-származékát titántrikloriddal 9-imin-származékká alakítjuk át, majd az imint a fentiek szerint eljárva nátrium-bórhidriddel redukáljuk.

Az /I/-/IV/ általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására a vegyületeket legalább ekvimoláris mennyiségű savval reagáltatjuk nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben. Ha az /I/-/IV/ általános képletű vegyületekben egynél több bázikus csoport van jelen, úgy megfelelő menynyiségü sav adagolását követően polisavaddiciós sok jönnek létre. Az előállított savaddíciós sókat, ha azok a nem reakcióképes oldószerben nem oldódnak szűréssel különihetjük el, kicsaphatjuk a savaddíciós só szempontjából nem oldószernek számító vegyület adagolásával vagy elkülöníthetjük az oldószer desztillációját követően. Savaddíciós sóként előállíthatunk például hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, foszfátot, szulfátot, formátot, acetátot, propionátot, butirátot, citratot, glikolátot, laktátot, tartarátot, malátot, maleátot, fumarátot, glukonátot, sztearátot, mandelátot, panoátot. benzoátot, szukcinátot, para-toluol-szulfonátot vagy aszpartatot.

A 11-mono-alkanoil-, a 2*-mono-alkanoil- és a ll,2*-dialkanoil-4-dezoxi-4”-amino-oleandomicin reagenseket a megfelelő 11-mono-alkanoil-, 2*-mono-alkanoil- és ll,2*-dialkanoil-4^H-dezoxi-4-oxo-oleandomicin reduktív aminációjával állítjuk elő, a reakció során szénporos palládiumot, 0,1 és 40 atü közötti nyomáson hidrogéngázt és ammóniumacetátot használunk előnyös oldószerrel, például metanollal vagy izopropanollal együtt; a reakció hőmérséklete 20 0° és 50 C° között van. A szénporos palládium és a hidrogén helyett használhatunk nátrium-ciano-bórhidridet is redukálószerként. A deszészterezett származékokat előnyösen a megfelelő 2*-mono-alkanoil-4'*-dezoxi-4-amino-oleandomicinek szolvolizisével állítjuk elő.

A szükséges 4”-dezoxi-4”-oxo-oleandomicin észterek előállítására a 4-hidroxilcsoportot N-klórszukcinimiddel és dimetilszulfiddal szeleküive oxidáljuk, majd egy tercier amint, például trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Az N-klórszukcinimidet és a dimetilszulfidot 0 C° hőmérsékleten keverjük

-5180.276 nem reakcióképes oldószerben. 10-20 perc múlva az előállított; elegy hőmérsékletét 0 C° és -25 0° közé állítjuk be, majd hozzáadjuk az oleandomicin-észtert. 2-4 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd hozzáadjuk a tercier amint és eltávolítjuk a hütőfürdőt. A reakció teljessé tételére az N-klórszukcinimidet és a dimetilszulfidőt 1-20-szoros fölöslegben használjuk. A tercier amint a használt N-klérszukcinimídre számítva ekvimoláris mennyiségben adagoljuk. Nem reakcióképes oldószerként előnyösen például toluolt, benzolt, etilacetátot, kloroformot, metilénkloridot vagy tetrahidrofuránt használunk. Oxidálószerként használhatunk dimetilszuLfoxid-ecetsav-anhidrid·vagy dimetilszulf oxid-trifluorecetsav-anhidrid elegyeket is.

A 4-dezoxi-4'’-amino-oleandomicin-származékokat bázikus természetüket kihasználva izoláljuk. A nyers amino-származék izolálására a termék vizes oldatát fokozatosan növekvő pH-ju oldószerekkel extraháljuk, igy a semleges és a nem bázikus anyagokat alacsonyabb pH értéken, a terméket pedig 10 körüli pH-η extraháljuk. Extraháló oldószerként etilacetátot vagy dietilétert használunk, ezt sóoldattal vagy vizzel mossuk, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és a termek elkülönítésére desztillációval eltávolítjuk.

A 4^,*-dezoxi-4*’-amino-eritromicin A és B, továbbá a 4”-dezoxi-4”-amino-eritromicin A 11,12-karbonátjának és 6,9-hemiketáljának előállitására szz.ntén a fenti reakciókat használjuk. A 4’'-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-t és B-t, továbbá a 4’^,-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-11,12-karbonát-é.9-hemiketált egy előnyös kivitelezési változat szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 4”-hidroxi-származékot mólnyi mennyiségű dimetilszulf oxiddal és mólnyi mennyiségű trifluorecetsav-anhidriddel oxidáljuk nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben -30 C° és -65 0° közötti hőmérsékleten, majd mólnyi mennyiségű trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Nem reakcióképes oldószerként metilénkloridot használunk az oxidációs reakciókor.

A szükséges kiindulási anyagok előállítását az alábbiakban ismertetjük.

A baktérium-ellenes hatású vegyületekhez vezető kiindulási anyagok sztereokémiája a természetes anyagokéval azonos. Az oleandomicin, az eritromicin A és 3 továbbá az eritromicin A-11,12-karbonát 6,9-hemiketál-észter 4*-hidroxilesöpörtjának oxidációba ketonná és a keton következő átalakítása 4”-amin-származekká lehetőséget biztosit a 4-szubsztituens sztereokémiájának a természetes termék sztereokémiájához hasonlóvá alakitására. Ily módon, ha a 4’’-oxo-reagenst aminná alakítjuk át, lehetséges, hogy epimer airinok keletkeznek. A gyakorlatban azonban megfigyeltük, hogy a szintetikus módszertől függően a végtermékben az epimer aminok különböző arányban vannak jelen. Ha az izolált termék elsődlegesen az epimerek közül csak az egyiket tartalmazza, úgy ez az epimer például állandó olvadáspontig tartó ismételt kristályosítással tisztítható. A másik epimer, amely kisebb mennyiségben van jelen az eredetileg izolált termékben, túlnyomó részt az anyalugban marad. Ez innen ismert módszerekkel, például az anyalug bepárlásával és a desztillációs maradék ismételt, állandó olvadáspontig tartó ujrakristályositásával vagy kromatográfiával különíthető el. Bar ismert módszerek állnak rendelkezésre az epimer aminok elegyének elválasztására, gyakorlati szempontból előnyös, ha azt a· keveréket használjuk, amit a reakció lezajlása után izolálunk.

-6180.276

Ha a 4”-amino-származékok epimer-keverékét reagáltatjuk, úgy természetesen az acilezett termékek epimer keverékét kapjuk meg.Az epimer keverékek ezután ismert módszerekkel elválaszthatók. Akkor azonban, ha mindkét epimer hasonló aktivitású, elválasztásuk nem mindig szükséges.

Az ismertetett vegyületeken kivül azok az /1/, /11/,/111/ és /IV/ általános képletű vegyületek, ahol Z /Cl^/^/szubsztituált heterociklusos csoport/ ahol m 0 va^y 1, a heterociklusos csoport az előzőekben megadott lehet es a szubsztituens klóratom, brómatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport; továbbá azok ahol Z egy /IX/ általános képletű csoport, ahol X* oxigénatom vagy kénatom; X és Y az előzőekben megadott jelentésviek, az /Ι/-/IV/ általános képletű vegyületekhez hasonlóan aktiv baktérium-ellenes vegyületek. Ezeket a vegyületeket az ismertetett aoilezési eljárásokkal könynyen előállíthatjuk.

Az /1/, /11/, /111/ és /IV/ általános képletű vegyületek in vitro aktivak egy sor Gram-pozitiv festődésü mikroorganizmus és bizonyos Gram-negativ festődésü mikroorganizmusokkal szemben /gömbalaknak, elipszoidalakuak/. Aktivitásukat in vitro vizsgálatokkal bizonyltjuk, a vizsgálatokat különböző mikroorganizmusokkal végezzük komplett táptalajban az Ismert sorozathigitásos módszerrel. In vitro aktivitásuk alapján előnyösen alkalmazhatók kenőcsökben, krémekben éa hasonlókban. Sterilizálási célokra vagy ipari antitrikrobális-szerként, például vizek kezelésére, az iszap szabályozására, festmények és fa konzerválására.

In vitro használatra, például topikális alkalmazásra gyakran előnyös, ha az aktiv vegyületet gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal, például növényi vagy ásványi olajjal vagy krémmel keverjük. Olthatjuk a hatóanyagok vagy diszpergálhatjuk folyékony halmazállapotú vivőanyagokba vagy oldószerekbe, például vizben, alkoholban, glikolokban vagy ezek elegyeiben vagy más gyógyszerészeti szempontból elfogadható semleges anyagban, azaz olyanban, amely az aktiv összetevő hatását nem csökkenti. A fenti célokra az aktiv összetevők általában a teljes készítmény sulyáre számítva 0,01 % és 10 % közötti mennyiségben alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül több orális és/vagy parenterális adagoláskor in vivő aktiv Gram-pozitiv és bizonyos Gram-negativ mikroorganizmusokkal szemben állatokban és emberben. In vivő aktivitásuk érzékeny mikroorganizmusokkal szemben limitált; aktivitásukat az ismert módszerrel határozzuk meg, amely abból áll, hogy közel azonos súlyú egereket fertőzünk a vizsgált mikroorganizmussal, majd ezt követően orálisan vagy szubkután adagoljuk nekik a vizsgált vegyületet. Gyakorlatban úgy járunk el, hogy például 10 egérnek intraperitoneálisan megfelelően hígított, közelítőleg az Π)^θθ-értéknek /a mikroorganizmusnak az a legalacsonyabb koncentrációja, amely 100 %-os elhullást vált ki/ 1-10-szeres mennyiségét tartalmazza. A kontroll vizsgálatok során azonos időben kisebb higitásban is adagoljuk a mikroorganizmusokat annak érdekében, hogy a mikroorganizmus virulenciájának változásából következő hibákat kizárjuk. A vizsgált vegyületet a fertőzést követően 30 perc múlva adagoljuk, majd az adagolást 4, 24 ' és 48 órával később megismételjük. A túlélő egereket a legutolsó

-7180.276 kezelést követő 4 napon át regfigyeljük és a túlélők számát meghatározzuk.

In vivő hatás kiváltáséra a találmány szerinti uj vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, például szubkután vagy intramuszkuláris injekcióval adagoljuk testsúlykilogrammonként és naponként 1 mg és 200 mg közötti mennyiségben·; Előnyösen naponta és testsúlykilogrammonként 5 mg és 100 mg, előnyösebben 5 mg és 50 mg közötti mennyiségeket adagolunk. A parenterális injekció elkészítésekor vivoanyagként használhatunk vizet, izotoniás sóoldatot, izotoniás dextrózt, Ringer-oldatot, de használhatunk nemvizes anyagot is, mint például növényi eredetű olajokat, például gyapotmagola jat, mogyoróolajat, kukoricaolajat vagy szézámolajat, dimetilszulfoxidot és más nem vizes vivőanyagokat, amelyek a készítmény terápiás hatását nem befolyásoljak és amelyek a használt mennyiségben nem toxikus /például glicerin, propilén-glikol vagy szorbit/. Készíthetünk továbbá rögtönzött előállításra alkalmas készítményeket, amelyeket közvetlenül az adagolás előtt állítunk elő. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak, folyékony hlgitó-anyagokat, például propilén-glikolt, dietil-karbonátot, glicerint vagy szorbitot, stb.; ?uffereket, hialuronidázt, helyi érzéstelenitőket és szervéten sókat, amelyek elősegítik a kívánt farmakológia! hatást.

Az aktiv vegyületeket kombinálhatjuk különböző gyógyszerészeti szempontból elfogadható semleges vivőanyagokkal, köztük szilárd halmazállapotú higitóanyagokkal, vizes vlvőanyagokkal, nem toxikus szerves oldószerekkel, ha a készítményt kapszulák, tabletták, kúpok, száraz keverékek, szuszpenziók, oldatok, elixirek és parenterálisan használható oldatok vagy szuszpenziók formájában állítjuk elő. Az aktiv vegyületeket á^tsilaban a készítmény teljes súlyára számítva 0,5 % és 90 % közötti mennyiségben tartalmazzák az egyes gyógyszerészeti készítmények*

A továbbiakban példákkal ismertetjük a találmány szerinti eljárást.

A példákban nem fektettünk súlyt a termék jó kitermeléssel történő előállítására.

Az 1-36 példákban használt ll-acetil-4-dezoxi-4*'-amino-oleandomicin a 97. példában előállított epimer. A 37. és az 59. példákban használt ll-acetil-4”-dezoxi-4-amino-oleandomicin a 4-amino-származékok epimer elegye.

A 38-53· példákban a 92- példában előállított egyszerű epimer termeket használjuk. Mivel a 4”-aminocsoport konfigurációja bizonyosan nem ismert, igy a képletben az adott helyen a vegyértéket hullámvonallal jelöljük.

Az 54. és 60. példákban a 101. példában megadottak szerint előállított epimer 4”-dezoxi-4”-amino-eritromicin A keveréket használjuk reagensként.

1. példa

A ll-acetil-4”-dezoxi-4”-/2-fenil-acetamido/-oleandomicin előállítása 60 ml tetrahidrofurán és 30 ml viz elegyében 2,88g /3,95 mit/ ll-acetil-4”-dezoxi-4-amino-oleandomicint oldunk, majd szobahőmérsékleten hig hidrogénklorid oldattal 8,0-ra állítjuk be az oldat pH-ját és cseppenként, keverés közben, 3 perc alatt 0,549 ml, 4 ml tetrahidrofuránban oldott fenil-acetilkloridot adunk hozzá. Hig vizes nátriumhidroxid oldat /IN/ együttes adagolásával 7,9 és 8,1 közötti értéken tartjuk a reakcióelegy pH-ját. 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd keverés közben viz és etilacetát 1:1 arányú elegyéhez ontjuk, majd pH-ját 9,0-ra állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vízzel mossuk, a mosást sóoldattal megismételjük, majd nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Desztil

-8180.276

ÁTMS ° CDC1 lációval eltávolítjuk az oldószert amiután desztillációs maradékként 3,2 g súlyú fehér szinü habot kapunk. Ezt a terméket melegen 30 ml viz és 45 ml aceton elegyben oldjuk, a kapott oldatot forralással 60 ml térfogatra koncentráljuk, amikor a termék kikristályosodik. Lehűtjük a szuszpenziót, a szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomású térben szárítjuk.

előállitott termék súlya 2,61 g; olvadáspontja 154-157 előállitott vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

: 7,36 /szinglet, 5H/, 5,80 /dublet, 1H/, 3»66 /szinglet, 2H/, 3,40 /szinglet, 3H/, 2,66 /multiplet, 2H/, 2,35 /szinglet, oH/, 2,06 /szinglet, 3H/.

Az 0° • Az

2-24. példa

Az 1. példában megadott eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a fenil-acetilklorid helyett az alábbiakbán megadott megfelelő savkloridot használjuk, amikor a 2. sz. Táblázatban megadott vegyületeket kapjuk:

2. Táblázat /X általános képletű vegyületek/

Példa	Z	Olvadáspont	r TMS NMR o epei 3
2.	-ch2-/3-cic h4/	160-163,5	7,43 /m,4HZ,	5,96 /d,lH/,
			3,66 /s,2H/, 2,70 /m,2H/, 2,10 /s,3H/.	3,43 /s,3H/, 2,36 /s,6H/,
3.	-CH2-/4-ClC6H4/	137-14C	7,36 /s,4H/, 3,63 /s,2H/, 2,68 /m,2H/, 2,06 /s,3H/e	5,90 /d,lH/, 3,40 /s,3H/, 2,35 /8,6H/,
4.	-CH2-/2-FC6H4/	161-164	7,33 /m,4H/, 3,70 /s,2H/, 2,68 /m,2H/, 2,08 /s,3H/.	5,91 /d,lH/, 3,40 /s,3H/, 2,35 /s,6H/,
5.	-ch2-/3-fc6h47	167,5-170	7,13 /m,4H/, 3.66 /s,2H/, 2.66 /m,2H/, 2,10 /s,2H/.	5,91 /d,lH/, 3,40 /s,3H/, 2,36 /s,6H/,
6.	-CH2-/4-FC6H4/	159-162	7,16 /m,4H/, 3,66 /s,2H/, 2,68 /m,2H/, 2,08 /3, 3H/.	5,90 /d,lH/, 3,41 /s,3H/, 2,36 /s,6H/, 1

-9130.276

Példa	Z	Olvadáspont /c6/	r tms ® CDCl, 5
7.	-CH2-/2-CHjC6H4/	182,5-186	7,28 /s,W, 5,63 /d,lH/, 3,66 /s,2H/, 3,40 /a,3H/, 2,68 /m,2H/; 2,36 /a,9H/, 2,06 /s,3H/.
8.	-CH2-/4-H0C6H4/	fehér hab	7,03 /q,4H/, 6,00 /d,lH/, 3,63 /s,2H/, 3,43 /a,3H/, 2,70 /m,2H/.i 2,38 /a,6H/, 2,10 /a,3H/.
9.	-CH2-/2-CHjOC6H4/	122-126	7,05 /m,4H/, 5,88 /d,lH/, 3,88 /s,3H/, 3,56 /bs,2H/, 3.31 /a,3H/, 2,61 /tn,2H/, 2.31 /s,6H/, 2,05 /s,3H/,
10.	-ch2-/3~ch3oc6h4/	136,5-139,5	7,13 /m,4H/, 5,91 /d,lH/, 3,86 /s,3H/, 3,66 /s,2H/, 3,41 /a,3H/, 2,68 /m,2H/, 2,36 /a,6H/, 2,11 /a,3H/.
11.	-CH2-/4-CHjOC6H4/	109-112	7,10 /q,4H/, 5,88 /d,lH/, 3,85 /s,3H/, 3,61 /s,2H/t 3,41 /a,3H/, 2,65 /m,2H/, 2,35 /a,6H/, 2,08 /s,3H/.
12.	-CH/C1/-C6H5	/1:1 R,S keverék; fehér hab/	7,43 /bs,5H/,5,33 /s,lH/, 3,40 /s,l,5«/, 3,33 /S,1,5H/, 2,66 /m,2H/, 2,30 /a,6H/, 2,06 /a,3H/.
13.	2~teni1csöpört	128-131	7,13 /m,3H/, 5,85 /d,lH/, 3,83 /a,2H/, 3,38 /a,3H/, 2,61 /m,2H/, 2,35 /a,6H/, 2,05 /a,3H/.
14.	3-tenilesöpört	/s/	7,16 /m,3H/, 5,90 /d,lH/, 3.63 /a,2H/, 3,36 /a,3H/, 2.63 /m,2H/, 2,33 /a,6H/, 2,06 /s,3H/.
15.	2-pir id i 1-tae t i 1csoport	123,5-127,5	8,65 /d,lH/, 7,51 /m,4H/, 3,86 /s,2H/, 3,40 /s,3H/, 2,70 /m,2H/, 3,36 /m,6H/, 2,10 /s,3H/.
16.	3-piridil-metilcsoport	157-160	8,60 /m,2H/, 7,73 /tn,2H/f 6,28 /d,lH/, 3,66 /s,2H/, 3,41 /s,3H/, 2,68 /m,2H/, 2,36 /a,6H/, 2,06 /a,3H/.
17.	1-tetrazolil-metilesöpört	142-1/16 /b/	8,96 /a,lH/, 3,33 /a,3H/, 2,70 /m,2H/, 2,30 /a,6H/, 2,03 /a,3H/.

-10180.276

Példa Z

Olvadáspont /C°/

NMR cT

TMS

CDCl^

18.	-CH2-/2-CF3C6H4/	170-172 /bomlik/	7,63 /m,4H/, 5,81 /d.lH/,
3,88 /a,2H/, 2,68 /m,2H/, 2,08 /s,3H/.	3,40 /a,3H/, 2,35 /8,6Ψ,
19.	d/-/ch/oh/c6h5	135-138	7,43 /m,5H/, 5,16 /s,lH/, 2,65 /m,2H/, 2,08 /s,3H/.	6,91 /d,lH/, 3,40 /s,3H/, 2,35 /s,6H/,
20.	D, L-CH/OCH^/CgHt-	fehér hab	7,40 /m,5H/,	7,03 /d,lH/,

3,46 /s,l,5H/, 3,43 /a, 1,5H/, 3,40 /fl,l,5H/,

3,23 /s,l,5H/, 2,68

	/m,2H/, 2,36 /s,6H/, 2,10 /2,3H/.
21.	-ch2-/3-cf5c6h4/	115-119	7,60 /m,4H/, 3,76 /s,2H/, 2,70 /m,2H/, 2,10 /s,3H/.	5,96 /d,lH/, 3,43 /s,3H/, 2,36 /s,6H/,
22.	-aH2-/2_GI06H4	175-178,5	7,31 /m,4H/, 3,76 /s,2H/, 2,61 /m,2H/, 2,03 /s,3H/.	5,73 /d,lH/, 3,35 /s,3H/, 2,33 /s,6H/,
23.	-ch/nh2/c6h5	160-16$	7,33 /m,5H/, 4,53 /s,lH/, 3,36 /a, 2,4H/, 3,25 /s, 0,6H/, 2,63 /m,2H/, 2,33 /s,6H/, 2,06 /s,3H/.
24.	-CH2-C/CH5/3	hab	5,61 /d,lH/, 2,68 /m,2H/, 2,16 /s,2H/,	3,43 /s,3H/, 2,36 /s,6H/, 2,10 /a,3H/,

/a/ A reakciótermék kloroformmal készült oldatát 1,1 g nyerstermékre számítva 40 g szilikagéllel készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük.

/b/. A terméket 10,1 pH-η extraháljuk.

25. példa

Az I/+/-ll-acetil-4”-dezoxi-4”-/l-hidroxi-2-fenil-acetamido/-oleandomicin előállítása ml tetrahidrofuránhoz 391 mg /2,57 mM/ I/+/-mandulasavat oldunk, majd az oldathoz keverés közben 296 mg /2,97 mM/ N-hidroxi-efcukcinimidet adunk. Teljes oldódást követően 531 mg /2,57 mM/ diciklohexil-karbodiimidet adunk az oldathoz. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd a diciklohexilurea eltávolítására szűrjük. 5 ml tetrahidrofuránnal mossuk a szűrési maradékot, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 1,5 g /2,05 mM/ ll-acetil-4”-dezóxi-4”-amino-oleandomicint adunk az

-11180.276 elegyhez. 1 órán át kever jü-c a reakcióelegyet, majd metilénklorid és viz 1:1 aránya elegyéhez öntjük. Elkülönítjük a szerves fázist, azonos térfogata vizzel keverjük, az elegy pH-ját

10,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vizzel majd sóoldattal mossuk, végül nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Az oldószert desztillációval eltávolitva fehérszlnü habos terméket kapunk* amelynek súlya 1,51 6» 20 ml aceton és 20 ml viz forró elegyeben oldjuk a habot, a kapott oldatot atmoszférikus nyomáson forralással töményitjük addig, mig zavaros lesz, 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük a sűrítményt, majd_vszűréssel eltávolítjuk a szilárd halmazállapotú terméket és 60 0° hőmérsékleten erősen csökkentett térben szárítjuk.

Ily módon 962 mg fehérszlnü kristályokból álló terméket kapunk, melynek olvadáspontja 236,5-240 C° /bomlik/.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

: 7,45 /multipleü, jH/, 6,91 /dublet, 1H/, 5,16 let, 1H/, 3,31 /szinglet, 31/, 2,68 /multiplet, 2H/, 2,35 /szinglet, 6H/, 2,08 /szinglet, 3H/.

26. példa

A ll-acetil-4-dezoxi-l-”-/pivaloil-amido/-oleandomicln előállítása 10 ml tetrahidrofuránban 795 mg /5,92 mM/ lH-tetrazolil-l-ecetsavat oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 0,728 ml /5,92 mM/ pivaloilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegy zavarossá válik, amiután 15 percen át keverjük.

5,5 ml reakcióelegyet keverés közben 1,5 g/2,05 mM/ 15 ml viz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében oldott ll-acetil-4'’-dezoxi-. ~4'’-amlno-oleandomicinhez álunk, a reakciót szobahőmérsékleten végezzük, a reakcióelegy pH-ja 8,0. Normál nátriumhidroxid oldat adagolásával 7,9 és 8,1 között tartjuk a reakcióelegy pH-ját. Etilacetát és viz 10,5 pH-ju elegyéhez öntjük keverés közben a reakcióelegyet. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist vizzel, majd sooldattal mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Desztillációval eltávolitva az oldószert fehérszinü habos termékként 1,52 g ll-acetil-4-dezoxi-4-/pivaloil-amido/-oleandomicint kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

: 5,83 /dublet, 1H/, 3,38 /szinglet, 3H/, 2,66 /multiplet, 2H/, 2,33 /szinglet, 6H/, 2,08 /szinglet, 3H/, 1,10 /szinglet, 9H/.

27-36 példa

A ll-acetil-4'’-dezoxi-'+-/2-fluorbenzamido/-oleandomicin előállítása ml tetrahidrofurán és 15 ml viz elegyében 1,50 g /2,05 mM/ ll-acetil-4-dezoxi-4*’-amino-oleandomicint oldunk, az oldat pH-ját hig hidrogénkloriddal 8.0-ra állítjuk be, majd szobahőmérsékleten 0,27 ml, 5 ml tetrahidrofuránban oldott 2-fluorbenzoil-kloridot adunk cseppenként, keverés közben 3 perc alatt. A reakcióelegy pH-ját hig vizes nátriumhidroxid oldat /IN/ adagolásával 7,9-8,1-en tartjuk. 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd keverés közben viz és etilacetát 1:1 arányú elegyéhez öntjük, az igy kapott elegy pH-ját 9,0-ra állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vizzel, majd'sóoldattal mossuk és nátriumszulfáttal

-12180.27(} vízmentesítjük. Az oldószereket desztillációval eltávolítjuk, amiután desztillációs maradékként 1,61 g fehérszinü habos terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma: C^l ^{J 7}»⁴⁰ W, 3,50 /szinglet, 3H/, 2,70 /multiplet, 2H/, 2,38 /szinglet, 6H/, 2,10 /szinglet, 3H/.

A fentieket megismételve a megfelelő Z-C/0/31 általános képletű savkloridból és a ll-acetil-4'’-dezoxi-4-amino-oleandóraicinből kiindulva előállítjuk a 3. Táblázatban ismertetett X általános képletű vegyületeket.

3. Táblázat /X általános képlatü vegyületek/

Példa	Z	^CDClj
28.	-CfiHq	7,48/m,4H/, 6,33 /d,lH/, 3,43 /s,3H/,
	Ό >	2,66 /m,2H/,2,33 /s,6H/, 2,06 /s,3H/,
29.	2-CH,0C,H7	7,26 /m,4H/, 4,03 /s,3H/, 3,50 /s,3H/,
		2,70 /m,2H/, 2,36 /s,6H/, 2,10 /s,3H/,
30 o	2-CH,OC/0/CfiHr	7,56 /m,4H/, 6,13 /d,lH/, 3,91 /s,3H/,
		3.51 /s,3H/, 2,68 /m,2H/, 2,38 /s,6H/,
		2,06 /s,3H/.
31.	2—0ΙΟθΗ^	7,38 /i,4H/, 6,35 /d,lH/, 3,45 /s,5H/,
		2,63 /a,2H/, 2,33 /s,6H/, 2,05 /s,3H/,
32.	2-CFzCgHr	7,53 /m,4H/, 6,05 /d,lH/, 3,43 /s,3H/,
		2,63 /m,2H/, 2,31 /s,6H/, 2,03 /s,3H/,
33.	2-furilcsoport	7,46 /m,lH/, 7,10 /m,lH/, 6,50 /m,2H/,
		3,43 /s,3H/, 2,65 /m,2H/, 2,33 /e,6H/,
		2,06 /s,3H/.
34.	2-tienilcsoport	7,55 /m,2H/, 7,08 /m,lH/, 6,26 /d,lH/,
		3,45 /s,3H/', 2,68 /m,2H/, 2,35 /s,6H/,
		2,08 /fl,3H/.
35-	2-/l-metil-
	pirrolil/-cs oport	6,70 /m,2H/, 6,06 /m,2H/, 3,96 /s,3H/,
		5,45 /fl,3H/, 2,68 /m,2H/, 2,40 /s,6H/,
		2,10 /s,3H/.
36,	3-tienilesöpört	7,93 /m,lH/, 7,38 /m,2H/, 6,15 /d.lH/,
		3,45 /s,3H/, 2,68 /m,2H/, 2,38 /s,6H/,
		2,08 /s,3H/.

Az 1. példában megadottak szerint eljárva, de makrolid reagensként 4’’-dezoxi-4-amino-3ritromicin A-t és a megfelelő savkloridot használva előállítjuk a XII általános képletű vegyületeket, amelyeket az 4. Táblázatban részletesen ismerte-?· tünk.

-13180.276

4, Táblázat /XII általános képletű vegyületek/

Példa	Z	Olvadáspont ZQ0/ .		L3
37.	—CHz->—Cz-Hr	138-144	7,45	/e,5H/,	5,83	/d,lH/,
	4. O p	/tiszta	3,68	/s,2H/,	3,35	/a,3H/,
		epimer/	2,38	/2,6H/,	1,46	/s,3H/.
38»	-<3H2O6H5	/fehér hab/	7,63	/.,5HZ,	6,0?	/d,lH/,
	/38. példa		3,63	/s,2H/,	3,25	/a,3H/,
	epimerje/		2,43	/a,6H/,	1,45	/s,3H/‘.
39·	-0H9-/3-010fiH4/	/fehér hab/	7,30	/m,4H/,	6,13	/d,lH/,
			3,60	/s,2H/,	3,30	/s,3H/,
			2,35	/s,6H/,	1,43	/8,3«/,
40.	-CHp-/2-CH^0CfiHai	/ /fehér hab/	7,16	/m,4H/,	6,36	/d,!H/,
			3,93	/a,3H/,	3,66	/s,2H/,
			3,33	/s,3H/,	2,36	/a,6H/,
			1,46	/a,3H/.
41.	-C/CH,/,	/fehér hab/	5,90	/d,lH/,	3,33	/s,3H/,
			2,35	/8,6H/,	1,46	/s,3H/.
42.	-ΟΗ/Ον-Οζ-Ης	1:1 R,S keve-	7,63	/□,5H/,	6,91	/d,lH/,
		rék/fehér hab/	5,53	/a,lH/,	3,36	/s,3H/,
			2,38	/a,6H/,	1,50	/s,3H/.
43.	-CH?-/3-FCfiH4/	fehér hab	7,10	/m,4H/,	6,00	/d,lH/,
	£_ V *T		3 ,60	/s,2H/,	3,30	/a,3H/,
			2,30	/s,6H/,	1,45	/s,3H/.
44.	3-tenilcsoport	/halványa ár-	7,16	/m,3H/,	5,95	/d,lH/,
		ga hab/	3,63	/a,2H/,	3.26	/a,3H/,
			2,31	/s,6H/,	1,43	/s,3H/.
45.	2-tenilesöpört	/haIványaárga hab/	7,38 6,01	/m,lH/, /d,lH/,	7,06 3,88	/m.2H/, /s,2H/,
			3,33	/s,3H/,	2,40	/s,6H/,
			1,43	/s,3H/.
46.	-CHo-/2-FCcH.,/	161-164	7,10	/m,4H/,	5,90	/d,lH/,
			3,63	/s,2H/,	3,28	/8.3«/,
			2,33	/s,6H/,	1,45	/s,3H/.
47»	-0Η^-/3 -CHx0CaH/1(	f /elefánt-	7,38	/m,lH/,	6,90	/m,3H/,
		C8ontazi-	5,90	/d,lH/,	3,85	/s,3H/,
		nü hab/	3,63	/s,2H/,	3,33	/s,3H/,
			2,36	/a,6H/,	1,46	/s,3H/.
48.	D.L-CH/OCH^/Cz-Hc-	/fehér hab/	7,56	/m,5H/,	6,98	/d,lH/,
	2 Ö >		6,40	/s,lH/,	3,46	/a, 1,5#,
			3,43	/a,l,5H/. 3,	»36
			/8,1,	,5H/, 3,31 /a,
			2,38	/s,6H/.	•

-14180.276

Példa	z oi	vadáspont		NMR	KS DC1,
	/0 /		3
49.	-CHp-/3-CF,C(-Hz,/		7,63	/bs,3H/,	7,40	/s,lH/,
	C, y Ό *t		6,08	/d,lH/,	3,71	/s,2H/,
			5,33	/8.6H/,	1,45	/s,3H/.
50.	-CH9-/2-C10fiH4/		7,50	/m,4H/,	5,00	/d,lH/,
			3,75	/8,2H/,	3,26	/s.Wi
			2,36	/a,6H/,	1,43	/fl,3H/·
5U	-CH2-/2-CH,C6H4/		7,35	/m,4H/,	5,05	/d,lH/,
			3,61	/s,2H/,	3,31	/s,3H/,
			2,36	/e,6H/,	1,45	/s,5H/,
52.	2-fúri lesöpört	147-151	7,56	/bs,lH/,	7,20/bs,lH/,
			6,63	/m,2H/,	3,40	/e,3H/·,
			2,40	/s,6H/,	1,50	/s,3H/.
53.	2-tienilcsoport		7,60	/m,2H/,	7,11	/m,lH/,
			6,31	/d,lH/,	5,38	/8,3H/j
			2,30	/s,6H/,	1,48	/a,3HA
54.	-CH2-/3 ,4-C12C3Fo/	145,5-149	7,56	/m,3H/,	6,40	/d,lH/,
		3,60	/s,2H/,	3,33	/a,3H/,
			2,30	/s,6H/,	1,46	/8,3H/.
55.	2-metil-4-		7,91	/s,lH/,	7,53	/d,2H/,
	-tiazolil-		3,35	/0,3H/,	2,71	/fl,3H/*
	-csoport		2,30	/s,6H/,	1,48	/8,3H/.

56, példa

A 4-dezoxi-4-/2-fenil-acetamido/-eritromlcin A-11,12-karbonát-észter-6,9-hemiketál előállítása

Az 1. példában megadottak szerint eljárva 1,52 ml fenacetil-kloridot és 1,45 mM 4”-dezoxi-4”-amino-aritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonát-észtert reagáltatunk. Viz és etilacetát elegyébe öntjük a reakcióelegyet, majd az igy kapott elegy pH-ját 5-re állítjuk be. Elkülönítjük az etilacetátos réteget es azonos térfogatú vízhez öntjük. Keverés közben 9,5-re állítjuk be az elegy pH-ját. elkülönítjük az etilacetátos fázist, először vizzel, majd sóoldattal mossuk, végül nátriuaszulfáttal vizmentesicjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként 953 mg A és B epimer alakokból álló keveréket kapunk. 40 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk a terméket, az oszlopot előzőleg kloroform és aceton 3:1 arányú elegyével egyensúlyozzuk ki es az eluálást ugyanezzel az eleggyel végezzük. Egyenként 800 cseppből álló frakciókat különítünk el. A 6-60. frakciókat egyesitjük és szárazra pároljuk. Desztillációs maradékként 370 g súlyú elefántcsontszínű habos anyagként megkapjuk a 4”-dezoxi-4”-/2-fenil-acetamido/-eritromicin A-ll,12-karbonátészter-6.9-hemiketál egyik epimer /A/ alakját. A másik epimer előállítására egyesitjük a 101-Π.05· frakciókat, az elegyet desztilláljuk, miután 107 mg elefántcsontszinü habos anyagot kapunk. A 61-100. frakciók 114 tag epimer-keveréket tartalmaznak, ezeket nem dolgozzuk fel.

Az előállított epimerek mágneses magrezonancia spektruma:

-15180.276 r tms . ^ö CDCl^ ·

A epimert 7,38 /szinglet, 5H/, 5»88 /dublet, 1H/, 3,63 /szinglet, 2H/, 3,21·/szinglet, 3H/, 2,35 /szinglet, 6H/, 1,61 /szinglet, 3H/.

B epimer: 7,43 /szinglet, 5H/, 5,85 /dublet, 1H/, 3,65 /szinglet, 2H/, 3,31 /szinglet, 3H/, 2,31 /szinglet, 6H/, 1,63 /szinglet, 3H/.

' 57-61 példa.

A 4”-dezoxi-4”-pivaloil-amindo-9/S-aridromicin-amin előállítása ml metanolban 1.5 g /1,83 mM/ 4”-dezoxi-4’’-pivaloil-amido-eritromicin A-t es 0,582 ml /18,3 mM/ vízmentes hidrazint adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át viszszacaepegő hüto alatt forraljuk a reakcióelegyet. Ezután 0,582 ml vizmentea hidrazint adunk a reakcióelegyhez, majd további 6 órán át folytatjuk a visszacsepegő hütő alatt való forralást. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a reakcióelegyet, amikor desztillációs maradékként fehérszinü habos anyagként 1,52 g hidrazont kapunk.

ml metanolban 0,760 g /0,915 mM/ így előállított hidrazint oldunk, majd 2 ml vízben oldott 316 mg-nyi nátriumnitritet adunk hozzá. Keverjük a reakcióelegyet és 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hütjük, majd cseppenként 2,04 ml 3N /6,15 mM/ hidrogénkloridot adunk hozzá olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjen 10 C° fölé, vagy pH-ja ne essen 4,0 alá. A hidrogénklorid adagolásának befejezése vitán 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd pH-ját 4N nátriumhidroxid oldattal 8,0-ra állitjuk be. 27,4 mg /0,72 mM/ nátrium-bórhidridet adunk a reakcióelegyhez, majd 5 0° és 10 C° közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. 6N hidrogénklorid oldat adagolásával 2,5-re csökkentjük a reakcióelegy pH-ját, majd 5 C° közötti hőmérsékleten 10 percen át keverjük. 75 ml vizet és 25 ml metilénkloridot adunk az elegyhez, majd pH-ját

10.5-re állitjuk be. Elkülönítjük a metllénkloridős fázist, majd 25 ml metilénkloriddal esctraháljuk a vizes oldatot. 2$ ml aóoldattal mossuk az egyesített extraktumot, majd nátriumszulfáttal vizmentesitjük es szárazra pároljuk. Desztillációs maradékként habot kapunk, amelynek aulya 683 mg, éa amely azonos a nyerstermékkel.

Metilénklorid és viz 1:1 arányú elegyének lehető legkisebb mennyiségében oldjuk a nyersterméket, majd 2,5; 3,3 éa 10.0 pH-η extraháljuk* /A kloroform, metanol és ammónia 6:1:(^ 1 arányú elegyével végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat szerint az előállítani kívánt termék a 10 pH-ju extraktumban van jelen./ A 10 pH-ju extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként 341 mg súlyú fehérszinü habos anyagot kapunk. Ezt 30 ml viz éa 30 ml etilacetát elegyében oldjuk, majd 4,8 pH-n extraháljuk az oldatot. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, friss etilacetátot adunk az oldathoz, majd az extrakciókat 5,5; 5»8 és 10,0 pH-kon megismételjük. A 10,0 pH-ju extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjük és szárazra desztilláljuk. A desztillációs,maradékot kloroformban oldjuk,az oldatot

-16180.2’6 g formamiddal impregnált szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal végezzük. 5 ml térfogata frakciókat gyójtünk. A 4-30. frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot pedig 30 ml viz és 30 ml etilacetát elegyében oldjuk. Az oldatot a fentiek szerint eljárva, de 6,0; 6,5I 6,8 és 10,0 pH-ra extraháljuk. A 10,0 pH-ju extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjuk és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként nyúlós, habos anyagot kapunk. Ezt 30 ml metilénkloridban oldjuk, és 2x30 ml vizzel extraháljuk 10-es pH-η. Vizmentesitjük a metilénkloridos oldatot, csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután

Az

A TUS cdci₃ fehérszinü habként 12J mg súlyú terméket kapunk, előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

: 5,94 /dublet, 1H/, 3,37 /szinglet, 3H/, 2,32 /szinglet, 3H/, 1,30 /szinglet, 9H/.

A fentiek szerint eljárva a 4”-dezoxi-4-acilamido-eritromicin A-származékokból előállítjuk a 5. táblázatban ismertetett 4”-dezoxi-4”-acilamido-9/S/-eritromicin-aminokat, amelyekben az acilamidcsoportok a táblázatban megadott jelentésnek. A 61-64. példák során előállított reakcióelegyet úgy dolgozzuk fel. hogy 20 ml viz és 30 ml etilacetátot használunk a viz és metilénklorid elegye helyett.

5. Táblázat

/X általános képletű vegyület/
Példa	Z	r TMS NMR: 0 CDC1, 3
58.	-CH2-/2-FC6H4/	7,25 /m,4H/,	6,03	/d,lH/,
		3,68 /s,2H/, 2,31 /s,6H/.	3,35	/s,3H/,
59.	-oh2-/3-cic6h4	7.33 /m,4H/, 3,63 /s,2H/, 2.33 /s,6H/.	6,08 3,36	/d,lH/, /s,3H/,
60.	2-tienilcsoport	7,61 /m,2H/, 6.36 /d,lH/, 2.36 /s,6H/.	7,15 3,40	/m,lH/, /3,3H/,
61.	-CH2-/3,4-Cl2C6H5/	7,26 /m,3H/, 3,60 /s,2H/, 2,30 /s,6H/.	6,06 3,30	/d,lH/, /s,3H/,

62. példa

A 4'’-dezoxi-4’'- (4-/l,2,3-tiadiazolil/-karbonsavamido] -oleandomicin előállítása

A/ 20 ml vízmentes metilénkloridban 2,0 g /2,7 mM/ 2*-acetiI-4-dezoxi-4-amino-oleandomicint és 0,77 ml /5,5 mM/ trietilamint oldunk, majd az oldathoz 25 C° hőmérsékleten keverés közben egy adagban 0,41 g I2./7 mM/ l,2,3-tiadiazol-4-karbonsavkloridot adunk. 10 perc múlva keverés közben 80 ml

-17180.276 metilénkloridot és 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, pH-ját IN vizes nátriumhidroxid oldattal 9»5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, négyszer azonos térfogatú vizzel mossuk, majd ezt követően nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként borostyánkÖszinü habos nyersterméket kapunk, amelynek súly 2,5 g. 3,5 cm x 49 cm méretű, 200 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk a terméket, az eluálást kloroform és izopropanol 95*5 arányú elegyével végezzük. Ily módon amorf színtelen termékként 1,4 g tiszta 2-acetil-4-dezoxi-4^w-[4-/1,2,3-tiadiazoli l/-karbonsavamidöj-oleandomicint kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma: í CDCl^ ^{! 3,51} /^3zinS^10fc. 3H/, 2,10 /szinglet, JH/.

B/ A 2’-acetil-származékot 30 ml metanolban keverjük 25C° hőmérsékleten 24 órán át. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk a metanolt, amiután fehérszinü amorf termékként 1,3 g /60,3 %~os kitermelés/ előállítandó terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

f TUS ° CDClj

9,25 /szinglet /szinglet, 6H/.

Tömegspektrum: m/e.:

1H/, 3,50 /szinglet, 3H/, 2,32

25'5, 158.

63-83. példa

A 62. példában megadottak szerint eljárva az alábbi 6. táblázatban megadott vegyületeket állítjuk elő az 1,2,3-tiadiazol-4-karbonsavklorid helyett a megfelelő savkloridot használva. Azokban az esetekben, amikor a táblázatban a 4”-dezoxi-4”-/acilamido/-oleandomicin megfelelő 2-acetil-4**-dezoxi-4-/acilamido/-oleandomicin prekurzorát nem ismertetjük, a prekurzort a dezacetilezési reakció előtt nem izoláltuk»

A táblázatban ismertetett vegyületek a XVIII általános képletű anyagok.

A 12. táblázatban Z~vel jelölt oszlopában megadott százalékok a kiindulási 2^,-acetil-4-dezoxi-4’’-amino-oleandomicinre számított kitermelési százalékokat jelentik.

6. Táblázat

Példa ^R2 mro ( TUS ^NMRó cdci₃

Tömegspektrum m/e

63. H

64. H

4-piridilcsoport /61,7 %/

2-pirazinilcsoport /43,2 %/

AB,H_a 7,58-nál 249, 158

K_A 8,70-nél/J_AB = 5Hz, aromás gyűrű protonok,

3,40 /s,3H/, 2,25 /a, 6H/.

5,43 /m,lH/, 8,80 250, 158 /m,lH/, 8,62 /m,lH/,

3,36 /s,3H/, 2,32 /s, 6H/.

-18180.276

Példa	r2	Z	NUH S ’αίι.	Tömegapektrum m/a
65.	H	5-izotiazolilcsoport /62,5%/	AB, Ha 7,52-nél Ηβ 8,42-nél /JAB1 Hz, 2H, heterociklusos gyűrű protonok:/, 3,40 /s,JH/, 2,27 /s,6H/.	255, 158
66.	H	4-izotiazolilcaoport /27*0%/	9,16 /s,lH/, 8.84 /a, 1H/, 3,41 7s,3HX 2,27 /a, 6H/.
67.	H	3-metil-5-izotiazo11lesöpört /57»2 %/	7,30 /b,1H/, 3,40 / /s,3H/, 2,51 /s,3H/, 2,27 /a,6H/.	265, 158
68.	-CÖCHj	4-tiazolllesöpört	/JAB 3 1Hz,2H,heterociklusos gyűrű protonok/, AB, H 8,20nál, Hb 8,82-nél, 3,45 /s,3H/, 2,27 /s,6H/, 2,09 /s,3H/.
69.	H	4-tiazolil /55,7 %/	AB, Ha 8,19-nél Ηβ 8,79-nél /JAB = 2Hz, 2H, heterociklusos gyűrű protonok/, 3,41 /s,3H/, 2,28 /a, 6H/.
70.	-coch5	4-meti1-5-tiazolilcaoport	8,88 /S,1H/, 3,51 /s,3H/, 2,35 /a,6H/, 2,14 /s,3H/.
71.	H	4-meti1-5-tiazolilcsoport /68,4 %/	8,82 /S,1H/, 3,52 /s,3H/, 2,86 /s,3H/, 2,40 /a,6H/.
72.	-COCHj	2-meti1-4-tiazolilesöpört	7,94 /s,lH/, 3,44 /s,3H/, 2,73 /s,3H/, 2,28 /e,6H, 2,08 /S,3H/
73.	H	2-metil-4-tiazolilcsoport /41,0 %/	7,95 /b,1H/, 3,45 /s,3H/, 2,75 /a,3H/, 2,30 /s,6H/.
74.	-COCHj	4-meti1-5-oxazolilcsoport	7,78 /a,lH/, 3,44 /s,3H/, 2,51 /a,3H/. 2,26 /s,6H/, 2,06 /a,3H/.
75.	H	4-metil-5-oxazolilcsoport /79,1 %/	7,80 /s,lH/, 3,43 /s,3H/, 2,52 /a,3H/, 2,29 /a,6H/.

-1980.276

Példa	R2	Z		Tömeg spektruma m/e
76.	H	5-metil-3-izooxazolilesöpört /60,5 %/	6,44 /s,lH/, 3,43 /s,3H/, 2,50 /s,3H/, 2,31 /s,6H,
77.	H	3-metil-5-izooxazolilesöpört /52,1 %/	6,69 /s,lH/, 3,39 /s,3H/, 2,35 /a,3H/, 2,30 /s,6H/.
78.	H	2-fúrilesöpört	7,47 /s,lH/, 7,12 /m,lH/, 6.51 /m.lH/, 3,44 /s,3H/, 2,30 /s,6H/.
79.	H	benzilcsoport	7,38 /a,5H/, 3,67 /s,2H/, 3,41 /s,3H/, 2,30 /s,6H/.
80.	Ac	2-me til-4-oxazolilesöpört	8,05 /s,lH/, 3,42 /s,3H/, 2,47 /s,3H/, 2,27 /s,6H/, 2,08 /s,3H/.
81.	H	2-metil-4-oxazolilesöpört	8,05 /s,lH/, 3,43 /s,3H/, 2,48 /a,3H/, 2,28 /s,6H/.
82.	H	2-fúri lesöpört	7,91 /s,lH/, 7,40 / /s,lH/, 6,63 /β,ΙΗ/, 3,41 /s,3H/, 2,46 /s,6H/.	238, 158
83.	H	2-piridilcsoport	8,60 /m,lH/, 8,20 /m,lH/, 7,85 /m,lH/, 7,42 /m,lH/, 3,45	249, 158

/s,3H/, 2,30 /s,6H/.

84. példa

A 4^,’-dezoxi-4^,'-nikotinamido-oleandomicin előállítása ml aceton ég 15 ml viz elegyében 2,0 g /2,7 mM/ 4^M-dezoxi-4'’-amino-oleandomlcint oldunk, az oldathoz körülbelül 1 óra alatt adagonként 3,12 g /14,8 mM/ nikotinoilklorid-hidrogénkloridot adunk, miközben a reakcióelegy pH-ját IN vizes nátriumhidroxid oldat adagolásával 7,9 és 8,0 között tartjuk. Ezután 300 ml etilacetát es 300 ml víz kever elegyéhez öntjük a reakcióelegyet, az elegy pH-ját IN vizes nátriumhidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 300 ml vizzel kétszer mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután sárgaszinü habként nyers 2’-acetil-4”-dezoxi-4-nikotin-amido-oleandomicint kapunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást kloroformmal kezdjük'és kloroform és izopropanol 9sl arányú elegyével fejezzük be. Ily módon amorf termékként 530 rag tiszta 2*-ac et i1-4 ”-de z oxi-4”-nikot ina nido-oleandomic int kapunk. Ki t érmé lés: 23,5 %. ' ml metanolhoz edjuk az 530 mg súlyú terméket,majd 25C°

-20180.2 ’β hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, amikor színtelen habos termékként kvantative megkapjuk a 4-dezoxi-4-nikotinamido-olean-

domicint. Mágneses megrezonancia spektruma:

TMS CDC1, · 8,66 /multi- 3

plet, 1H/, 8,05 /multiplet, ÍH/, 7,39 /multiplet, ÍH/, 3,41 /szinglet, 3H/, 2,64 /szinglet, 6H/.

85» példa

A 4’'-dezoxi-4”-pikolinamidc-oleandomicin előállítása ml metilénkloridbán 6,0 g /8,2 mM/ 2-acetil-4’’-dezoxi-4-amino-olenadomicint és 1,10 g /9,0 mM/ 2-pikolinsavat oldunk, az oldathoz 1.80 g /9,0 mii/ N.N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk 25 C° hőmérsékleten. 1,5 órán át 25 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. ez alatt az idő alatt N.N’-diciklohexil-karbamid csapadék válik ki. Ezután 1,1 g /9,0 mM/ 2-pikolinsavat és 1,8 g /9,0 mM/ N,í*-diciklohexil-karbodiimidet adunk a reakcióelegyhez, majd tcvábbi 1 órán át 25 C° hőmérsékleten keverjük. Ezután diatomfcld szűrési segédanyaggal szűrjük a reakcióelegyet. 100 ml vizet adunk a szürlethez, majd keverjük, miközben IN nátriumhidrcxid oldattal 9,5-re állítjuk be a pH-ját. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 2x100 ml vizzel mossuk, majd ezt követően nátriumszulfáttal vizmenfresitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként 10,5 g nyers 2*-acetil-2’’-dezoxi-4”-pikolinamido-oleandomicint kapunk. 150 ml metanolhoz adjuk a nyersterméket, majd 25 C° hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként újabb nyersterméket kapunk. Ezt 150 g szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluálását kloroformmal kezdjük és kloroform és izopropanol 95J1 arányú elegyével fejezzük be. Ily módon színtelen amorf anyagként 69,3 %-os kitermeléssel 4,5 g 4-dezoxi-4’'-pikolinamido-oleandomicint kapunk, 1,5 g igy előállított amorf terméket etilacetátból kiristályositunk, amikor ekvimoláris etilacetátot tartalmazó kristályos 4^H-dezoxi-4“-pikolinamido-oleandomicin szolvátot kapunk, amelynek súlya

1,2 g és olvadáspontja 140 C° és 143 C° köze esik.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma;

0P01 ^: 8,13 /multiplet, 4H/, 3,44 /szinglet, /szinglet, 6H/, 2,05 /szinglet, 3H/.

86-90 példa

A 84. példában megadottakat ismételjük meg séggel, hogy a 2-pikolinsav helyett a megfelelő felelő 4^,,-dezoxi-4'^,-amino-makrolidot használjuk gyületek előállítására:

86. 2’-acetil-4”-dezoxi-4”-/2-tienil/-karbonsavamido-oleandomicin színtelen amorf termék; kitermelése: 65 %» r TMS

Mágneses magrezonancia spektruma: <3 qpqi ^! 7*46 /szinglet, ÍH/, 7,39 /szinglet, ÍH/, 6,99 /multiplet, ÍH/,

3,40 /szinglet, 3H?, 2,25 /szinglet, 6H/, 2,06 /szinglet, 3H/.

87. 4-dezoxi-4’'-/2-tienil~karbonsavamido-oleandomicin.

3H/, 2,30 / azzal a különbsavat és a megaz alábbi ve21

-211:)0.276

plet, 5H/, 7,04/maitiplet, 3H/, 3,43 /szinglet, 3H/, 2,29 /szinglet,6H.

88. 4”-dezoxi-4”-/3-izoxazolil/-karbonsavamido-oleandomicin.

let/, 6H/, 3,40 /szinglet, 3H/, AB;H_A 6,72-nél és Η_β 8,37-nél /J_AB^{: 2H}/· Tömegspektrum: m/e.: 239, 158.

89o 4”-dezoxi-4”-/3~izoxazolil/-karbonsavamido-ertiromicin A; világos fehérszinü termék.

let, 1H/, 7,15 /dublet, 1H/, 6,85 /dublet, 1H/, 3,40 /szinglet, 3H/, 2,33 /szinglet, 6H/, 1,50 /szinglet, 3H/.

90. 4-dezoxi-4”-/pikoli-íia[nido/-eritromicin A; fehérszinü kristályos termék, amely 150 0° és 156 C° közötti hőmérsékle-

plet, 4H/, 3,31 /szinglet, 3H/, 2,30 /szinglet, 6H/, 1,46 /szinglet, 3H/«

91. példa

A savaddíciós sók előállítása ml metanolban vagy 50 ml etilacetátban 1,0 mM 11-acetil-4”-dezoxi-4-/2-fenil-acetamido/-oleandomicint oldunk, az oldathoz ekvimoláris mennyiségű hidrogénkloridot adunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként megkapjuk a mono-tidrogénkloridsót.

A fentiek szerint eljárva a fenti vegyület és az 1-90. példákban ismertetett vegyületek hidrogénklorid, hidrogénbromid, szulfát, acetát, butirát, citrát, glikolát, tartarát, sztearát, pamoát, fumarát, glukomát, maleát, para-toluol-szulfonát, benzoát és aszpartát sóit állítjuk elő.

Abban az esetben, ha a reagensként egy ll,2’-dialkanoil-4”-dezoxi-4'’-anilino-oleandomicint használunk, úgy oldószerként a metanol helyett előnyösen izopropanolt használunk.

A fenti eljárást a 60-65» példákban ismertetett eritromici1-amin-származékokat és legalább két ekvivalens mennyiségű megfelelő savat használva megismételjük, amikor a kiindulási vegyületeknek és a megadott savaknak úgynevezett disavaddiciós sóit kapjuk meg.

92. példa

A 4-dezoxi-4”-fenil-acetamido-oleandomicin-foszfát előállítása

Etilacetátban 6,0 g /7,5 AM/ 4-dezoxi-4”-fenil-acetamido-oleandomicint oldunk az oldathoz 0,79 g /6,8 mM a 85 %-os foszforsavból/ adunk 0 C° hőmérsékleten. A keletkező foszfátsó kristályos anyagként kiválik az oldatból, a szuszpenziót szűrjük és a szűrési maradékot szárítjuk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma:

180.276

CDCl ^: /szinglet, 5H/, 3,66 /szinglet, 2H/, 3,36 /szinglet, 3H/, 2,89 /szinglet, 6H/.

93» példa

A ll,2^,-diacetil-4-dezoxi-4’^,-oxo-oleandomicin előállitáQ Q

Száraz, mágneses keverővei és nitrogén bevezető csonkkal előállított, -5 C° hőmérsékletre hütött reakcióedénybe 4,5 g N-klórszukcinimidet, 50 ml benzolt és 150 ml toluolt töltünk,· majd 3,36 ml dimetilszulfiddal egészítjük ki a reakcióelegyet. 20 percen át 0 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet,majd -5 0^ö hőmérsékletre hütjük és 5,0 g 100 ml toluolban oldott 11.2’-diacetil-oleandomicint adunk hozzá. A hűtést a keverést 2 órán át folytatjuk, majd 4,73 ml trietilamint adunk a reakcióelegyhez. Ezután 15 percen át 0 C° hőmérsékleten folytatjuk a keverést, majd 500 ml vízhez öntjük az elegyet. IN vizes nátriumhidroxid oldattal 9j5-re állítjuk be az elegy pH-ját, elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, vizzel, majd sóoldattal mossuk és végül nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként habos anyagként 4,9 g ll,2»-diacetil·-4'’-dezoxi-4”-oxo-oleandomicint kapunk.

Az előállított vegyület megáneses magrezonancia spektruma /60 MHz/ í epei /ppm/: 3,48 /szinglet, 3H/, 2,61 /multiplet, 2H/, 2,23 /szinglet, 2H/ és 2,03 /szinglet, 6H/.

A megfelelő ll,2’-dialkanoil-oleandomicinekből kiindulva a fenti eljárást megismételve előállítjuk az alábbi ll,2*-dia lkanoil-4’*-dezoxi-4”-oxo-oleandomicineket:

ll,2’-dipropionilll-acetil-2’-propionil-, ll-p.ropionil-2 *-acet i 1-,

94. példa

A ll-acetil-4^,'-dezoxi-4-oxo-oleandomicin előállítása ml metanolban 4,0 g 11,2’-diacet il-4-dezoxi-»4^M-oxo-oleandomicint oldunk, az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett ryomáson töményitjük a reakcióelegyet, amikor habos terméket kapunk. Ezt dietiléterben oldjuk, az oldathoz hexánt adunk, amiután 2,6 g anyagot kapunk fehér szilárd halmazállapotú termékként. Az előállított 11-acetil-4”-dezoxi-4'’-oxo-oleandoinicin olvadáspontja 112-117 C°.

A vegyület mágneses magrezonancia /60 MHz/: /ppm/:

3,43 /szinglet, 3H/, 2,60 /multiplet, 2H/, 2,23 /szinglet, 6H/ és 2,01 /szinglet, 3H/.

A fenti eljárást megismételve ll,2^,-dipropionil-4^,’-dezoxi-4”-oxo-oleandomicinbol kiindulva előállítjuk a 11-propionil-4”-dezoxi-4-oleandomicint.

95. példa

A 2’-acetil-4”-dezoxi-4”-oxo-oleandomicin előállítása ml toluol és 6 ml benzol elegyében, 4_X67 tngN-klórszukcinimidet oldunk, a -5 C° hőmérsékletre hűtött és nitrogén^r ·

189.276 atmoszféra alatt tartott zavaros oldathoz 0,537 níl dimetilszulfidot adunk.20 percen át 0 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd -25 0° hőmérsékletre hütjük és 1,46 g 2*-acetil-oleandomicnt és 15 ml toluolt adunk hozzá. 2 órán át -20 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 0,46 ml trietilamint adunk hozzá. További 5 percen át -20 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Keverés közben 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyéhez öntjük a reakcióelegyet. Vizes nátriumhidroxid oldattal 9,5-re állitjuk be a vizes elegy pH-ját. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, majd nátriumszulfáttal vízmentes!tjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Desztillációs maradékként l,5g súlyú fehérszinü habos anyagot kapunk. Ezt a desztillációs maradékot dietiléterben szuszpendáljuk. amiután 864 mg nyersterméket kapunk, amit 2x metilénklorid es dietiléter elegyböl kikristályositunk. Ily módon 212 mg, 183 0° ég 185,5 0° közötti hőmérsékleten olvadó 2ⁿ-acetil-4-dezoxi-4”-oxo-oleandomicint kapunk.

Elemanalizis C^H^jO^lT-re számítva!

Számított: 0: 61,1; H: 8,5* Ni 1,9 %

Mért: Cl 60,9; H: 8,4₃ N: 1,9 %.

Az előállított termék mágneses magrezonancia spektruma

3H/, 2,73 /multiplet, 2H/, 2,23 /szinglet, 6H/ és 2,03 /szinglet, 3H/.

A fenti eljárást megismételve 2*-propionil-oleandomicinbŐl kiindulva előállítjuk a 2^,-propionil-4-dezoxi-4”-oxo-oleandomicint.

96. példa

A 4”-dezoxi-4“-oxo-oleandomicin előállítása ml metanolban 1,0 g 2^,-acetil~4^H-dezoxi-4^,’-oxo-oleandomicint oldunk, az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, desztillációs maradékként fehérszinü habos terméket kapunk. Az előállított 4”-dezoxi-4’'-oxo-oleandomicinnal azonos termék súlya957 mg.

Az előállított vegyület Diágneses magrezonancia spektruma

3H/, 2,85 /multiplet, 2H/ és 2,26 /szinglet, 6H/.

A fenti eljárást megismételve a 2^,-propionil-4-dezoxi-4”-oxo-oleandomicint 4”-dezo>:i-4”-oxo-oleandomicinné hidrolizáljuk.

97« példa

A ll-acetil-4”-dezoxi-4'’-amino-oleandomicin előállítása

100 ml metanolban 10 g szénporos 10 % palládiumot tartalmazó készítményt szuszpendálunk, majd 21,2 g ammóniumacetátot adunk a gzuszpenzióhoz. Ezután 20 g, 100 ml metanolban oldott ll-acetil-4'’-dezoxi-4”-oxo-oleandomícint adunk a szuszpenzióhoz. Eredetileg 2,25 atm nyomású hidrogénatmoszféra alatt szobahőmérsékleten rázzuk a szuszpenziót, 1,5 óra múlva szűréssel

-24180.276 eltávolítjuk a katalizátort, a szürletet keverés közben 1200 ml víz és 500 ml kloroform elegyéhez adjuk. 6,4-ről 4,5-re állítjuk be az elegy pH-ját, majd elkülönítjük a szerves oldószeres fázist. 500 ml kloroformmal extraháljuk a vizes fázist, majd 500 ml etilacetáttal kezeljük és pH-ját IN nátriumhidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be. Elkülönítjük az etilacetátos fázist és a vizes oldatot etilacetáttal újra extraháljuk. Egyesítjük az etilacetátos extraktumokat, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 18.6 g súlyú sárgaszinü habos terméket kapunk, amelyet dlizopropil-eterbol kikristályositunk. Ily módon 6,85 g 157,5-160 C® hőmérsékleten olvadó tiszta terméket kapunk, amely a mágneses magrezonancia spektrum és a vékonyréteg kromatográfiás adatok szerint a c-4-helyzet alapján egy epimer. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatkor szilikagél lemezeket és kloroform, metanol és ammóniumhidroxid 9s2:0,l arányú elegyét használjuk. Az előhívás vanillin, foszforsav és etanol 5 g»50 ml» 100 ml arányú elegyét hasznnáljuk, amit a 80 C° és 100 G° közötti hőmérsékletre melegített vékonyrétegekre szórunk. A nagyobb mennyiségben jelenlévő epimer kevésbé poláris, mint a kisebb mennyiségű.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma / ö, CDClj/» 3,41 /3H, szinglet, 2,70 /multiplet, 2H/, 2,36 /szinglet, 6H/ és 2,10 /szinglet, 3H/.

A másik epimert a nyers habos ségben tartalmazza. Ezt az anyalug majd szűrésével kapjuk meg.

A megfelelő mono-alkanoil- és -oxo-oleandomicinekből kiindulva a juk az alábbi mono-alkanoil- éa c_ oxi-4 termék 20--25 %-oe mennyifokozatos töményitésével, dialkanoil-4-dezoxi-4a fenti eljárással előállitdialkanoll-esztereit a 4-dez-amino-oleandomicinnek /mindkét C-4-epimert/1 ll,2*-diacetil2’-acctil2’-propionil ll,2*-dipropionll11-propionilll-acet11-2-porpioni1ll-propionil-2-acetil-4^,’-dezoxi-4-amino-oleandomicin.

Abban az esetben, ha a 2*-észtert állítjuk elő, úgy oldószerként előnyösen izopropanolt használunk.

98. példa

A 4”-dezoxi-4-amino-olearidomicin előállítása

125 ml metanolban 20 g 2’--acetil-4~dezoxi-4-oxo-oleendőin leint oldunk, az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 21,2 g ammóniumacetatot adunk hozzá. Jégfürdőben lehűtjük a kapott oldatot, majd 1,26 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Ezután eltávolítjuk a hütőfürdőt, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 600 ml víz és 600 ml dietiléter elegyéhez öntjük a reakcióelegyet, pH-ját pedig 8,3-ról 7,5-re állítjuk be. Elkülönítjük az éteres fázist, a vizes oldatot pH-ját 8,25-re állítjuk be. Az ezen pH-η kapott dietiléteres és etilacetátos extraktumokat szintén félretesszük, majd a megmaradó oldat pH-ját 9,9-re állítjuk be. Újra dietiléterrel és etilacetáttal extrahálunk, majd az ezen a pH-η kapot't extraktumokat egyesitjük,, egyszer

80.276 vizzel, majd telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáttal vízmentesetjük. A 9,9 pH-η kapott utóbbi extraktumokat desztilláljuk, a desztillációs marad ékként kapott habos anyagot 160 g sziíikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroformmal kezdjük, ekkor 11 egyenként 12 ml térfogatú frakciót gyűjtünk. Ezután 5 % metanol és 95 % kloroform elegyével folytatjuk az eluálást. 570 frakció összegyűjtése után az eluálást 10 % metanolt és 90 % kloroformot tartalmazó eleggyel folytatjuk, majd a <40. frakciót követően 15 % metanolt és 85 % kloroformot tartalmazó eleggyel fejezzük be az eluálást. A 85-260. frakciókat egyesitjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután száraz desztillációs maradékként 2,44 g 4”-dezoxi-4^,,-amino-oleandomicint kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma / <f, CDCl^/: 5,56 /multiplet, 1H/, 5,36 /szinglet, 3H/, 2,9 /multiplet, 2H/ és 2,26 /szirglet, 6H/.

99. példa

A 2’-acetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin előállítása ml metilénkloridot és 0,328 ml dimetilszulfoxidot egyesítünk, -65 0° hőmérsékletre hütjük az elegyet és nitrogén-atmoszféra alá helyezzük. Ezután 0,652 ml trifluorecetsav-anhidridet adunk hozzá. Körülbelül 1 perc múlva fehérszinü csapadék képződik, amely trifluorecetsav-anhidrid és dimetilszulfoxid komplex jelenlétére utal. Az igy kapott szuszpenziót cseppenként 1,0 g, 7 ml metilénklóriibán oldott 2’-acetil-eritromicin A-etilacetáthoz adjuk, amit a 2’-acetil-eritromicin A etilacetátból való kikristályositásával állítunk elő. Az adagolás közben -65 0° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. 15 percen át 60 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd -70 C°-ra hütjük. Ekkor 1,61 ml trietilamint adunk hozzá gyors ütemben.majd eltávolítjuk a hütőfürdőt. 15 percen át keverjük a reakcioelefyet, majd 10 ml vízhez öntjük és a vizes fázis pH-ját 10-re Ilitjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, 3x10 ml vizzel, majd 1x10 ml sóoldattal mossuk, végül nátriutnszulf áttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután desztillációs maradékként 929 mg nyersterméket kapunk. Ezt metilénklorid és hexán elegyéből kikristályositva 320 mg, 105 0° és 108 C° közötti hőmérsékleten olvadó, tiszta 2^,-acetil-4^,,-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma / cf, CDCiy: 3,28 /szinglet, 5H/, 2,21 /szinglet, 6H/ és 2,03 /szinglet, 3H/,

2’-propionil-eritromicin A-etilacetátból kiindulva és a fenti eljárást megismételve előállítjuk a 2’-propionil-4-dezoxi-4-οχο-eritromicin A-t.

100. példa

A 4-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A előállítása ml metanolban 4,0 g 2’-acetil-4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-t oldunk, majd 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk a metanolt, amikor desztillációs maradékként fehérszinü habos anyagot kapunk. Ezt metilénklorid és hexán elegyéből kiristá-26180.276 lyositva 3,44 g, 170,5 és 172,5 C° -közötti hőmérsékleten olvadó 4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-val azonos terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /cTjGDClj/: 3,36 /szinglet, 3H/, és 2,33 /azinglet, 6H/. 101. példa

A 4”-dezoxi-4”-amino-eritrcmicin A előállítása

a. Módszer ml metanolban 3,0 g 4**-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-t oldunk, az oldathoz nitrogenatmoszféra alatt 3,16 g vízmentes ammóniumacetátot adunk. 5 perc múlva 188 mg nátrium-ciano-bórhidridet adunk a reakcióelegyhez 5 ml metanollal együtt. Ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott enyhén sárga színű oldatot 300 ml vízhez öntjük és pH-ját 6,0-ra állítjuk be. Egyenként 125 ml dietiléterrel 6. 7, 7,5» 8, 9 és 10 pH-η extraháljuk, a vizes oldatot. A 8, 9 és 10 pH-η kapott extraktumokat egyesítjük és 125 ml friss vízzel mossuk. Elkülönítjük a vizes fázist és 7 pH-n 1x100 ml éterrel, ugyancsak

7-es pH-n 1x100 ml etilacetáttal. 7,5 pH-n 1x100 ml éterrel,

7,5 pH-n 1x100 ml etilacetáttal es 8, 9 és 10 pH-η egyenként 1x100 ml etilacetáttal extraháltjuk. A 9 és 10 pH-η kapott etilacetátos extraktumokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk és nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk az oldatot, amiután desztillációs maradékként 30 g elefántcsontszinü habos anyagot kapunk. Ez a 4”-dezoxi-4^H-amino-eritromicin A epimer keveréke.

A fenti eljárást megismételve és 4-dezoxi-4”-oxo-eritromicin B-ből kiindulva előállítjuk a 4”-dezoxi-4”-amino-eritromicin B-t.

b. Módszer

200 ml metanolhoz 20 g 4-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-t, 3j6 g ammóniumacetátot és 10 g 10% palládiumot tartalmazó palladium-szénporos készítményt adink, majd hidrogénatmoszféra /1,25 atü/ szobahőmérsékleten rázzuk a szuszpenziót. Szűréssel eltávolítjuk az elhasznált katalizátort és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A desztillációs maradékot

5,5 pH-ju viz és kloroform elegyében oldjuk. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját 9,6-ra állítjuk be es kloroformot adunk hozzá. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Desztillációs maradékként 19 g fehérszinü habos anyagot kapunk, amit szobahőmérsékleten 30 percen át 150 ml dietiléterben rázunk. A kivált szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 9,45 g egyetlen epimerből álló terméket kapunk, amely a 110. példában előállított terméktől megkülönböztethetetlen.

A dietiléteres szürletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 6,89 β terméket kapunk, amely a másik epimerből és kevés szennyezőanyagból áll.

c. Módszer ml metanolhoz 2 g 4”-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-t,

3,1 g ammóniumacetátot és 2,0 g Raney-nikkelt adunk, majd szobahőmérsékleten 1,25 atü kezdeti nyomású hidrogénatmoszféra alatt egy éjszakán át rázzuk a reakcióelegyet. Ekkor 3,16 g am-

-271ΕΟ.276 móniumacetátot és 2,0 g Ranoy-nikkelt adunk hozzá, majd ezt követően 5 órán át folytatjuk a hidrogénezést. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú anyagokat, a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Keverés közben viz és kloroform elegyéhez adjuk a desztillációs maradékot, majd 6,4-ről

5,5-re állítjuk be az elegy pH-ját. Elkülönítjük a vizes fázist, pH-ját 9,6-ra állítjuk be és friss kloroformot adunk hozzá.Elkülönítjük a kloroformos extraktumot, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon sárgaszinü habos terméket kapunk, amelynek súlya 1,02 g. A termékben túlnyomó többségben jelenlévő izomer a 110. példában előállitott vegyülethez képest ellenkező konfigurációjú a 4’’-szénatomon.

102, példa

A 4'’-dezoxi-4”-amino-eritromicin A /egyetlen epimex/előállítása

150 ml metanolban 10,0 g epimerkeverékből álló 2*-acetil-4”-dezoxi-4’’-amino-eritromicin A-t oldunk* az oldatot nitrogénatmoszféra alatt 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékot keverés közben 150 ml viz és 200 ml kloroform elegyében oldjuk. Eltávolítjuk a vizes fázist és 150 ml friss vizet adunk a kloroformos oldathoz. A vizes fázis pH-ját 5,0-ra állítjuk be, majd elkülönítjük a kloroformos réteget.

Ezt követően 5,5-re, 6,0-ra, 7,0-ra, 8,0-ra és 9,0-ra állit juk be a vizes fázis pH-ját 'és mindegyik pH beállítást követően 100 ml friss kloroformmal extraháljuk. A 6, 7 és 8 pH-ju extraktumokat egyesitjük, majd vizzel többször mossuk es nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Csökkentett nyomáson eltávolít juk az oldószert, amiután 2,9 g epimerkeverékből álló 4”-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-t kapunk. 1,9 g terméket dietiléterben oldunk, amikor kevés nem oldódó habos anyag kikristályosodik. Szűréssel elkülönítjük a szilárd halmazállapotú terméket, majd szárítjuk, amiután 67 mg egyetlen epimerből álló 4’'-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-t kapunk. Az előállitott vegyület olvadáspontja: 140-147 C°.

103. példa

A ll,2^,-diacetil-4^l*-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál előállítása.

25O ml piridinben 10 g 2’-acetil-4-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-t oldunk, az oldathoz 40 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd az igy kapott reakcióelegyet 10 napon át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószer nagy részét és a maradékként kapott sűrítményt 150 ml viz és 100 ml kloroform elegyéhez adjuk. A vizes oldat pH-ját 9,0-ra állítjuk be és elkülönítjük a kloroformot, amit ezután nát>riumszulfát tál vizmentesitünk és szárazra desztillálunk.

Az előállitott vegyület mágneses magrezonancia spektruma / CDCl^/: 3,33 /szinglet, 3H/, 2,26 /szinglet, 6H/, 2,10 /szinglet, 3H/, 2,03 /szinglet, 3H/ és 1,55 /szinglet, 3H/.

A fenti eljárást megismételve, de a megfelelő 4-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-t es a megfelelő alkánsav-anhidridet használva előállítjuk azokat a XXIIa általános képletű vegyületeket. ahol az általános képletben R, és R~ az alábbiakban megadott jelentésüek: ¹

-28180.276

. Táblázat r₂ acetilcsoport propionilesöpört propionilesöpört propionilesöpört propionilesöpört acetilcsoport

104. példa

A 11-acetil-4-dezoxi-4^H-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál előállítása ml metanolban 3,0 ζ 11,2’-diacetil-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketalt oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt e^y éjszakán át keverjük. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amiután sárgaszinü habos termékként 3,0 g ll-acetil-4”-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketált kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /djCDCiy: 3,35 /szinglet, 3H/, 2,31 /szinglet, 6H/, 2,13, 3H/ és 1,55 /szinglet, 3H/.

A fentiek szerint eljárva az ismertetett vegyületeket 11-acetil-4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketállá és 11-propionil-4**-dezoxi-4'*-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketállá alakítjuk át.

105. példa

A ll-acetil-4”-dezoxi-4’^,-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál előállítása ml metanolban 4*4 g 11-aceti1-4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketált es 4,38 g ammóniumacetátot oldunk, az oldathoz keverés közben 305 g 85 %-os nátrium-ciano-bórhídridet adunk. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 300 ml vízhez öntjük. Ezután 250 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A vizes fázis pH-ját 9,8-ra állitjuk be és elkülönítjük a kloroformmal extraháljuk a vizes oldatot, egyesítjük a kloroformos extraktumokat, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként fehérszinü habot kapunk. Ezt 125 ml viz és 125 ml friss kloroform elegyében keverés közben oldjuk, majd 4,9-re állitjuk be az elegy pH-ját. EltávolLtjuk a kloroformot, a vizes oldat pH-ját 5*0-ra, 6,0-ra, 7.5-ra és 8,0-ra állitjuk be,minden pH beállítását követően friss kloroformmal extrahálunk. A 6,0 és 7,0 pH-ju oldat kloroformos extraktumait egyesitjük,telitett vizes sóoldattal mossuk az extraktumot és nátriumszulfáttal vizmentesitjük. Az oldószert eltávolitva fehérszinü habos termékként 1,72 g ll-acetil-4-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-6,9-hemiketált kapunk. Ezt a lehető legkisebb mennyiségű dietiléterben oldjuk, az oldathoz hexánt adunk, mindaddig, mig az oldat zavaros lesz. Az igy kapott kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, amiután 204,5 C° és 206,5 C° közötti hőmérsékleten olvadó 1,33 g súlyú terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /tf, CDClj/: 3,31 /szinglet, 2H/, 3,28 /szinglet, 1H/, 2,31

160.276 /szinglet, 6H/, 2,11 /szinglet·, 3H/ és 1,5 /szinglet, 3H/.

A fenti eljárást megismételve, de a megfelelő 4-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-szarmazekból kiindulva és a metanol helyett izopropanolt használva előállítjuk a XXIa általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben és Rp a következő táblázatban megadott jelentésűek:

. Táblázat

acetilcsoport acetilcsoport propionilesöpört propionllesöpört propionilesöpört acetilcsoport propionilesöpört propionilesöpört acetilcsoport hidrogénatom

106, példa

A 2^,-acetil-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter előállítása

150 ml benzolban 13,2 g eritromicin A-6,9-hemikétál-11,12-karbonátésztert /3 417 077 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás/ oldunk, az oldathoz 1,8 ml ecetsav-anhidridet adunk, majd szobahőmérsékleten 1;5 órán át keverjük a reakcióelegyet. 200 ml vízhez öntjük a reakcióelegyet, a vizes fázis pH-ját 9»0-ra állítjuk be. Elkülönítjük a benzolos oldatot, nátriumszulfáttal vizmentesltjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs maradékként 15.3 g fehérszinü habos terméket kapunk. 50 ml öietiléterből kikristályositjuk az előállított anyagot. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, amiutan 12,6 g, 224,5 0° és 228.5 C° közötti hőmérsékleten olvadó tiszta 2*-6cetil-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátésztert kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma / , CDCl^/ : 3,36 /szinglet, 3H/, 2,30 /szinglet, 6H/, 2,06 /szinglet, 3H/ és 1,61 /szinglet, 3H/.

A fenti eljárást az ecetsav-anhidrid helyett proplonsav-anhidriddel megismételve előállítjuk a propioni1-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonát észtert.

107. példa

A 2*-acetil-4-dezoxi-4'*~oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter előállítása

150 ml toluol és 50 ml benzol elegyében 6,19 g N-klórszukcinimidet szuszpendálunk,-5 0^c hőmérsékletre hütjük a szuszpenziót és 4,46 ml dimetilszulfidot adunk hozzá. 20 percen át keverjük, majd -25 0° hőmérsékletre hütjük a azuszpenziót és cseppenként 80 ml toluolban részlegesen oldva 12,4 g 2’-acetil-eritrromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátésztert adunk hozzá. Az adagolás alatt -19 C° és -25 C° között tartjuk a reakcióelegy hőmérsékletét, az adagolást követően 2 órán át -25 C°-on tartjuk a reakcióelegyet. Ezután egy lépésben 6,79 ml trietilámint adunk hozzá. Eltávolítjuk a hütőfürdőt, a reakcióelegy hőmérsékletét -10 C-ra hagyjuk emelkedni. Ezután vízhez öntjük az

-30180.276 elegyet, a vizes fázis pH-ját 8,4-ről 9,0-ra állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres fázist, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, Desztillá- .· ciós maradékként fehérszinü 14,0 g súlyú habos terméket kapunk. Ezt dietiléterből kikristályositjuk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, amiután 11,3 g kristályos, 212 C° és 213,5 0° közötti hőmérsékleten olvadó 2*-acetil-4*’-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-U,12-karbonátésztert kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /J, DCCIj/j 5,26 /triplet, 1H/, 3,36 /szinglet, 3H/, 2,30 /szinglet, 6H/, 2,13 /szinglet, 3H/, 1,63 /szinglet, 3H/, és 1,50 /szinglet, 3H/·

A fenti eljárást a 2’'-acetLl-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2”-propionil-eritromlcin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészterrel megismételve előállítjuk a 2*-propionil-4’^v-dezoxi-4-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert.

108. példa

A 4”-dezoxi-4-oxo-eritromlcin A-6,9-hemiketál-ll-12-karbonátészter előállítása

42,9 g 2-acetil-4”-dezoxi-4”-oxo-eritromicin A-6,9-heniketál-11,12-karbonátésztert adunk 800 ml metanolhoz, majd 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. Csökkentett nyomáson desztillálva eltávolítjuk az oldószert, amikor desztillációs maradékként 41 g fehérszinü habos anyagot kapunk.Ezt körülbelül 100 ml acetonban oldjuk, majd a csapadék kiválásáig óvatosan vizet adunk az oldathoz. A kristályos szuszpenziót 40 percen át keverjük, majd szűréssel elkülönítjük a kristályokat és szárítjuk. Ily módon 34,2 g 186,5 C^ö és 188 C° közötti hőmérsékleten olvadó 4”-dezoxi-4'^,-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátésztert kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /({, CDClj/ : 5,66 /triplet, 1H/, 3,35 /szinglet, 3H/, 2,35 /szinglet, 6H/, 1,65 /szinglet, 3H/ és 1,51 /szinglet, 3H/·

109. példa

A 4”-dezoxi-4*’-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter előállítása

1200 ml metanolban 189 g 4-dezoxi-4^,’-oxo-eritromicin-A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert oldunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 193 g anmóniumacetátot adunk az oldathoz. 5 perc múlva a kapott oldat -5 C° hőmérsékletre hütjük, majd 45 perc alatt 13,4 g 85 %-os, 200 ml metanolban oldott nátrium-ciano-bórhidridet adunk az oldathoz. Eltávolítjuk a hütőfürdőt és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Csökkentett nyomású térben desztillálva 800 mL térfogatúra töményitjük az elegyet, majd keverés közben 1800 ml viz és 900 ml kloroform elegyéhez öntjük. A vizes oldat pH-ját 6N hidrogénkloriddal 6,2-ről 4,3-ra állítjuk be, majd elkülönítjük a kloroformos fázist. 1 liter vizzel elegyítjük' a kloroformos oldatot, és az elegy ρΗ-ját 9i5~r® állítjuk be.Elkülönít jük a szerves oldószeres fázist, nátriümszulfattal viz-r mentesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amiután desztillációs termékként fehér azinü 174 g súlyú habos terméket

-31180.276 kapunk. 1 liter viz 500 ml etilacetát elegyében oldjuk az előállított terméket, majd 5,5-re állítjuk be az oldat pH-ját. Elkülönítjük az etilacetátos fázist és a vizes oldat pH-ját

5,7-re és 9,5-re állítjuk be, mindegyik pH beállítás követően 500 ml friss etilacetáttai extrahálunk. A 9,5 pH-η kapott etilacetátos extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomású térben szárazca pároljuk. Ily módon 130 g desztillációs maradékot kapunk. 120 g habos terméket 1 liter viz és 1 liter metilénklorid elegyében oldunk. A vizes oldat pH-ját 4,4-re, 4,9-re és 9,4-re állítjuk be, minden pH beállítást követően 1 liter friss metilénkloriddal extrahálunk. A 9,4 pH-n kapott metilénkloridos extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként fehérszlnü 32,0 g súlyú habos terméket kapunk. Ezt aceton és viz Isi arányú elegyének 250 ml-éből kikristályositva 28,5 g kristályos epimereket* 4-dezoxi-4-amino-eritromicin A-6,9“hemiketál-ll,12-karbonatésztért kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /100 Mz/ / CDCl^/: 5,20 /multiplet, 1H/, 3,37 /szinglet, 1,5H/, 3,34 /szinglet, 1,5H/, 2^36 /szinglet, 6H/, 1,66 /szinglet, 3H/.és 1,41 /szinglet, pH/.

110. példa

A 4”-dezoxi-4^M-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter epimerjeinek elválasztása

3x9 cm méretű, formamidde1'impregnált Gf 254 márkajelü szilikagéllel töltött magasnycmásu folyadékkromatografáló oszlopra 200 mg terméket töltün) kloroformmal. Az oszlopba 6 atmoszféra nyomást biztosítunk, az átfolyási sebesség 4,76 ml/perc; 10 ml térfogatú frakciókat különítünk el. A 14-21. és a 24-36. frakciókat összegyűjtjük.

A 14-21. frakciókat egyesitjük és körülbelül 50 ml térfogatra töményitjük. 50 ml vizet adunk az oldathoz és pH-ját 9,0-re állítjuk be. Elkülönítjük a szerves oldószeres /kloroformos/ fázist, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 106 g feherszinü habos terméket kapunk. Ezt dietiléterből kikristályositjuk. Egy órán át szobahőmérsékleten keverjük a azuszpenziót, majd szűréssel elkülönítjük a kristályokat, maji szárítjuk, amikor 31,7 mg, 194 C° és 196 C° közötti hőmérsékleten olvadó terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /100 Mz/ /J, CDClj/ : 5,24 /dublet, 1H/, 5,00 /triplet, 1H/,

3,40 /szinglet, 3H/, 2,40 /szinglet, 6H/, 1,66 /szinglet, 3H/ és 1,40 /szinglet, 3H/.

Egyesitjük a 24-36. frakciókat, majd a fentieket megismételve, izoláljuk a terméket. Fehérszlnü habos anyagként 47,lmg terméket kapunk, amit grammonként mennyiségre számítva 25 ml viz és 20 ml aceton forró elegyéből kikristályositunk. Az igy kapott vegyület azonos a 117. példában az epimer keverékből előállított termékkel.

A mágneses magrezonancia spektrum adatai szerint az előállított termék egyetlen epimer módosulatból áll.

Mágneses magrezonancia spektrum /100 Mz/ / ¢,01)01^/:

5,12 /dublet, 1H/, 3,30 /szinglet, 3H/, 2,30 /szinglet, 6H/,

-32180.776

1,62 /szinglet, 3H/ és 1,36 /szinglet, 3H/.

111. példa

Az epimer 2*-acetil-4_dezoxi-4-amino-eritromicin A-ll, 12-karbonátészter és ennek 6,9-hemiketáljának előállítása

300 ml izopropanolban 11,1 g 2*-acetil-4*'-dezoxi-4^H-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll*12-karbonátésztert szuezpendálunk, a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten és keverés közben 10,7 g ammóniumacetátot adunk. 5 perc múlva 74-7 mg, 130 ml izopropanolban lévő nátrium-ciano-bérhidridet adunk a reakcióelegyhez 30 perc alatti majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk a keverést. Az igy kapott halványsárga szinü oldatot 1100 ml vízhez öntjük, majd 400 ml dietilétert adunk hozzá.

4.5-re'állítjuk be az elegy pH-ját és elkülönítjük az éteres fázist. 9,5-re állítjuk be a vizes oldat pH-ját és 2x500 ml kloroformmal extraháljuk. Egyesítjük a kloroformos extraktumokat, nátriumszulfáttal vizmentesitjük és töményitjük, amikor 7*5 g súlyú sárgaszinü habos terméket kapunk. Ezt dietiléterbol kikristályositva 1,69 g súlyú terméket kapunk, amelyet az anyalúggal együtt megőrzünk.

ol vizet adunk az anyaiadhoz, majd pH-ját 5,0-re állítjuk be. Eltávolítjuk az éteres fázist, 75 ml friss étert adunk hozzá, majd 5,4-re állítjuk be az elegy pH-ját. Eltávolítjuk az étert, etilaoetátot adunk az oldathoz, aminek pH-ját 10,0-ra állítjuk be. A lúgos vizes fázist 2x75 ml etilacetáttal extraháljuk és az első etilacetátos extraktumot nátriumszulfáttal vizmentesitjük és csökkentett nyomáson szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 1,96 g súlyú terméket 95 ml viz és 50 ml dietiléter elegyéhez adjuk, majd 5,05-re állítjuk be az elegy pH-ját. Elkülönítjük az éteres fázist, majd a vizes oldat pH-ját 5,4-re, 6,0-ra, 7,05-re, végül 8,0-ra állítjuk be; minden pH beállítást követően 50 ml friss dietiléterrel extrahálunk. Végül 9,7-re állítjuk be az oldat pH-ját és 50 ml etilacetáttal extrahálunk. A 6,0 pH-η kapott éteres extraktumot 75 ml vízzel egyesitjük és az elegy pH-ját 9,7-re állítjuk be. Elkülönítjük az éteres fázist, vizmentesitjük és csökkentett nyomáson töményitjük, amikor desztillációs maradékként 460 mg fehér szinü habos terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /100 Mz/ /d, CDOiy : 5,20 /triplet, 1H/, 3,43 /szinglet, 2H/, 3,40 /szinglet, 1H/, 2,38 /szinglet, 6H/, 2,16 /szinglet, 3H/, 1,70 /szinglet, 3H/ és 1,54 /^H/.

A mágneses magrezonancia spektrum adatai szerint a termék a 2*-acetil-4”-dezoxi-4”-amino-aritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter epimerjeiből áll.

1,69 g fenti vegyületet 75 ml viz és 75 ml dietiléter elegyében oldjuk, az oldat pH-ját 4,7-re állítjuk be. Elkülönítjük az éteres fázist, a vizes oldatot 75 ml friss éterrel mégegyszer kiextraháljuk 5_?O5 és 5,4—as pH-η, majd 9,7 pH-n 2,75 ml etilacetáttal megismételjük az axtrakcíót. Nátriumszulfáttal vizmentesitjük az egyesített etilacetátos extraktumot és csökkentett nyomáson töményitjük, amikor desztillációs maradékként fehérszinü habos anyagot kapunk, amelynek súlya 1,26 g. Ezt kikristályositva 411 mg, 193 G° é3 196 C° közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket kapunk. Az anyalugot szárazra desztilláljuk, a desztillációs maradékot forró etilacetátban

-3318C.276 oldjuk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az oldatot. A kikristályosodott szilárd halmazállapotú terméket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk, amiután 182 mg. 198 C° és 202 C° közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó további terméket kapunk.

Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma /100 Hz/ / , CDCl^/: 5,10 /szinglet, 1H/, 3 »34 /szinglet, 2H/,

3,30 /szinglet, 1H/, 2,30 /szinglet, 6H/, 2,03 /szinglet, 3H/, 1,62 /szinglet, 3H/ és 1,48 /szinglet, 3H/.

A mágneses magrezonancia spektrum szerint.az előállított vagyület a 2^,-acetil-4”-dezoxi-4'^,-amino-eritromicin A-11,12-karbonátéezter epimerjeiből 411.

A fentieket megismételve, de a 2*-propionil-4-dezoxi-4'’-oxo-eritromicln A-5,9~hemiketál~ll,12-karbonátészterből kiindulva előállítjuk a 2’'-propionil-4-dezoxi-4'’-araino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter és a 2*-proplonil-4-dezoxi-4-amino-eritromicin A-ll,12-karbonát észt er epimerjeit.

112. példa

Az o<-la koxi-feni lécét savak előállítása

A megfelelő XYG^H^ általános képletű benzol-származékot, ahol az általános képletben X és Y az előzőekben megadott jelentésüek, 4,24:1,00 mólarányban vízmentes klorálhoz adjuk, majd keverjük és 0 C° hőmérsékletre hütjük a reakcióelegyet. Részletekben 0,33 mól aluminlumklorldot adunk a reakcióelegyhez. miközben erőteljesen keverjük és a hőmérsékletet 0 C° és 5 C® között tartjuk. Az alumíniumklorid adagolásának befejezését követően 15 C° és 18 0° közötti hőmérsékletre melegítjük a reakcióelegyet. Egy órán át keverjük, majd 0 0° és 2 C® közötti hőmérsékletre hütjük a reakcióelegyet. További 60 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd azonos térfogatú jeges vízhez öntjük. A reakcióelegyben keletkezett fenil-triklórmetil-karbinol-szármázékot 2x250 ml n-butilacetáttal vagy n-butanollal extraháljuk. 3x100 ml vizzel mossuk az egyesitett extraktumot, majd nátriumszulfáttaL vízmentesítjük. Desztillációval eltávolítjuk az oldószert, anikor desztillációs maradékként adott esetben vákuumdesztillációval tovább tisztítható karbinolt kapunk.

A kialakítandó alkoxicsoportnak megfelelő alkoholban oldjuk a karbinolt, majd legalább 3 ekvivalens mennyiségű /a karbinolra számított/ káliumhidroxidot tartalmazó forró és az előzőekben használt alkohollal azonos alkoholhoz csepegtetjük. 3 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd szárazra desztilláljuk. A desztillációs maradékot vizben oldjuk, az oldat pH-ját 3,5-re állítjuk be, majd a megfelelő oldószerrel /n-butilacetáttal, éterrel vagy metilénkloriddal./ extraháljuk. Sóoldattal mossuk az extraktumot, a mosást vizzel megismételjük, majd nátriumszulfáttal vizmentesitjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a megfelelő o(-aíkoxi-fenilecetsavs kát.

Claims (8)

1. Eljárás a /XX/ általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállitására, ahol az általános képletben ·

A /XXI/, /XXII/ vagy XXΤ.Ί/ általános képletű csoport,

-34180.276

Z egy képletü csoport, vagy egy /V/, /VI/ vagy -/CHg/jjj-Het általános képletü csoport, ahol m értéke 0 vagy 1;

Re hidrogénatom, klóratom, hidroxil-, metil-, aminő? vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

X hidrogénatom, klóratom, brómatom, fluoraton vagy

1-4 szénatomoa alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxiosoport;

Y Jelentése valamely fenti X csoport, vagy trifluormetil- vagy 2-5 szénatomos karb alkoxiosoport; és

Hét tienll-, piridil-, far11-, imidazolil-, tiazolil-, oxazolil-, pirrolil- vagy N-metil-pirrolil-csoport,

R^ és R^ hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;

Rj hidrogénatom vagy hiiroxilcsoport;

R₄ 2-3 szénatomos alkanoilcsoport; vagy

R^O és Rj együttesen egy -0-C0-0- csoportot, illetve

RjO és Rj együttesen egy -0-00-0- csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy egy A-NH_P általános képletü amint egy Z-CO-OH általános képletü sav reakcióképes származékával acilezünk inért oldószerrel készült reakcióélégyben, és kívánt esetben a /XXV/ általános képletü vegyületek előállítására, ahol Z jelentése a fenti, az igy kapott /XX/ általános képletü vegyületben, ahol A /XXIV/ általános képletü csoport, és Z és R₂ a fenti,

- a 9-oxocsoportot önmagában ismert módon hidrazonná alakítjuk, majd a terméket salétromsavval reagáltatjuk és az igy kapott vegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk; vagy

- a 9-oxocsoportot önmagában Ismert módon oximmá alakítjuk. majd Raney-nikkellel vagy platinaoxid katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk; vagy

- a 9-oxocsoportot önmagában ismert módon oximmá alakítjuk, majd titántrikloriddal reagáltatjuk, végül a reakoióterméket nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és végül a végterméket szabad bázisként vagy savaddiclós sóként elkülönítjük.

/Elsőbbsége; 1978. január 3./

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióképes savszármazékként savkloridot, savanhidridet, vegyes anhidridet, savazidot, aktiv észtert vagy tioésztert, vagy a savnak és egy kondenzálószernek, például karbodiimidnek. aIkoxi-acetilémnek, N,N*-karboxildiimidazolnak, Ν,Ν’-karbonilditriazolnak vagy hexahalogén-ciklo-trifoszfatiazinnak magában a reakcióelegyben képzett kondenzációs termékét használjuk.

/Elsőbbsége; 1978. január 3·/

3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savkloridos reakciót egy savakceptor,

-35180.276 előnyösen alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkll-amin, N-metil-anilin, piridin, N-etil-piperidin vagy N-metil-morfilin jelenlétében végezzük.

/Elsőbbsége; 1978. január 3./

4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót, ahol reakcióképes savszármazékként magában a reakcióelagyben a savból és egy karbodiimldből előállított kondenzációs terméket használunk, vizes reakciós légyben 5 és S közötti pH-η és -5 °C és 30 u közötti hőmérsékleten végezzük.

/Elsőbbsége; 1978. január 3./

5, Eljárás a /XX/ általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására, ahol az általános képletben

A egy /XXX/, /XXII/ vagy XXIII/ általános képletű csoport,

Z -/CH^/jjj-Het, /V/ vagy /VI/ általános képletű csoport, ahol m értéke 0 vagy 1; és

Re hidrogénatom, klóratom, hidroxil-, metil-, amino-

2 vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

X hidrogénatom, klóratom, brómatom, fluoratom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporü;

v vagy egy X csoport, vagy trifluormetil- vagy 2-5 szénatomos karbalkoxicscport;

Hét pirazinil-, izotiazclil-, izoxazolil- vagy tiadiazolilcsoport, vagy ezen csoportok monométil-származékai;

R^ és R₂ hidrogénatom vagy 2-3 szénatomos alkanoilcsoport; és

Rj hidrogénatom vagy hidroxi1csöpört;

r₄ 2-3 szénatomos alkaroilesöpört; vagy

R^O és Rj együttesen egy -O-CO-O-csoportot, illetve r^O és Rj együttesen egy -O-CO-O- csoportot alkot, azzal jellemezve, hogy egy A~NH₂ általános képletű amint egy Z-CO-OH általános képletű sav reakcicképes származékával acilezünk inért oldószerrel készült reakcióelegyben.

és kivánt esetben a /XXV/ általános képletű vegyületek előállítására, 8hol Z jelentése a fenti, a kapott /XX/ általános képletű vegyületben, alól A /XXIV/ általános képletű csoport és Z és Rj a fenti,

- a 9-oxocsoportot önmagában ismert módon hidrazonná alakítjuk, majd a terméket salétromsavval reagáltatjuk, és az igy kapott vegyületet nátrium-bórhidriddel redukáljuk; vagy

- a 9-oxocsoportot Önmagában ismert módon oximmá alakítjuk. majd Rane^-nikkellel vagy piátinaoxid katalizátor jelenléteben hidrogénnel redukáljuk; vagy

-i a 9-oxocsoportot önmagában ismert módon oximmá alakítjuk, majd titántrikloriddál reagáltatjuk, végül a reakcióterméket

-36180.276 nátrium-bórhidriddel redukáljuk, és végül a végterméket szabad bázisként vagy savaddíciós sóként elkülönítjük.

/Elsőbbsége1978. augusztus 29./

6. Az 5° igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióképes savszármazékként savkloridot, savanhidridet, vegyes anhidridet, savazidot, aktív észtert vagy tioésztert, vagy a savnak és egy kondenzálószernek, például karbodii midnek, alkoxi-acetilénnek, N,N*-karboxildiimidazolnak, N,N’-karbonilditriasolnak vagy hexahalogén-ciklo-trifoszfatiazinnak magában a reakcióelegyben képzett kondenzációs termékét használjuk.

/Elsőbbsége: 1978. augusztus 29 /

7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savkloridos reakciót egy savakceptor, előnyösen alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-amin, N-metil-anilin, piridin, N-etil-piperidin vagy N-metil-morfolin jelenlétében végezzük.

/Elsőbbsége: 1978. augusztus 29·/

8. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót, ahol reakcióképes savszarmazékkent magában a reakcióelegy ben a savból és egy karbodiimidből előállitott kondenzációs terméket használunk, -5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.