PL118573B1 - Process for preparing novel derivatives of oleandomycin,erythromycin a or b,erythromycyloamine or erythromycin carbonateitromiciny a ili b,ehritromicilamina ili karbonata ehritromicina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych oleandomycyny, erytromycyny A lub B, erytromycyloaminy lub weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze —(CH2 )m—CCCH3)3, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, albo Z oznacza grupe o wzorze 2 hib 3, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Y ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika X lub oznacza grupe trójfluorometylowa lub grupe karboksyalkoksylowa o 2—5 atomach wegla, zas R5 we wzorze 2 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe Jhydroksylowa, metylowa lub grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe o wzorze -(CH2)m—Het, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Het oznacza rodnik tienylowy, pirazynylowy, pirydylowy, furylowy, imidazolilowy, tiazolilowy, izotiazolilowy, oksazolilowy, izoksazolilowy, pirolilowy, tiadiazolilowy lub jednometylowe pochodne tych rodni¬ ków, jak równiez addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci bakteriobójcze.Oleandomycyny i erytromycyna sa makrolidowymi antybiotykami wytwarzanymi na drodze fermentacji.Zwiazki te sa znane z opisów patentowych St. Zjedn. Am nr nr 2 757 123 i 2 653 899, a w celu polepszenia biologicznych i/albo farmadynamicznych wlasciwosci tych zwiazków wytwarzano równiez liczne ich pochodne.Przy wytwarzaniu pochodnych oleandomycyny koncentrowano sie przede wszystkim na estryfikowaniu jednej lub kilku grup hydroksylowych w pozycjach 2\ 4" i 11. Estry mono-, dwu- i trójacylowe, w których grupa acylowa pochodzi z alifatycznego kwasu monokarboksylowego o 2—6 atomach wegla, sa znane z opisu patento¬ wego St. Zjedn. Am. nr 3 022 219. Aminowe pochodne oleandomycyny sa wymienione w publikacji Kastonsa i wspólpracowników Khim. GeterosikL Soedin (2) 168-171 (1974) i CA. 80, 145986n(1974).Zwiazki te, których uzytecznosc nie zostala podana, wytwarza sie przez reakcje oleandomycyny z dwual- kiloamina lub amina heterocykliczna w zalutowanej rurze w ciagu 20 godzin w temperaturze 30°C. Reakcja zachodzi przy grupie epoksydowej w pozycji 8.Liczne monoestry i cykliczne bezwodniki erytromycyny opisano w Antibiotica Annual, 1953—1954, Proc, Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), str. 500-513 i 514-521. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr2 118573 3 417 077 znany jest jako srodek przeciwbakteryjny cykliczny ester erytromycyny A z kwasem weglowym, wytwarzany przez reakcje erytromycyny A z weglanem etylenu, a z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 864 903 znane sa jako antybiotyki pochodne 4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A i B.Badano równiez 9-aminoerytromycyne A, znana pod nazwa erytomycyloaminy, jak równiez pochodne tego zwiazku. Pochodne sulfonamidowe erytromycyloaminy sa omówione w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 983 103 jako srodki przeciwbakteryjne, a w publikacji Rydena i wspólpracowników J.Med. Chem., 16, 1059 (1973) stwierdzono, ze pochodne N-alkilowe erytromycyloaminy dzialaja przeciwbakteryjnie in vitro i in vivo.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, ich epimery i farmakologicznie dopuszczalne sole dzia¬ laja in vitro przeciw mikroorganizmom Gram-dodatnim, np. takim jak Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, a liczne z tych zwiazków, podawane pozajelitowo lub doustnie, dzialaja równiez przeciwko mikroorga¬ nizmom Gram-ujemnym, np. takim jak Pasteurella multocida i Neisseria sicca.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku szczególnie cenne wlasciwosci maja te, w których Z oznacza grupe o wzorze -(CH2 )m-Het, w którym m oznacza liczbe zero i Het ma wyzej podane znaczenie, a zwlaszcza te, w których Z oznacza grupe —C(CH3)3, grupe o wzorze 2, w którym R5 i X oznaczaja atomy wodoru, a Y oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, albo Z oznacza grupe o wzorze 3, w którym X oznacza atom wodoru, chloru lub fluoru, albo Z oznacza rodnik 2-pirazynylowy, 4-metylo-5-tiazolilowy, 4-mety- lo-5-oksazolilowy lub rodnik oksazolilowy. Najkorzystniejsze wlasciwosci maja te zwiazki, w których Z oznacza jeden z wyzej podanych rodników heterocyklicznych.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie droga dwuetapowego procesu, a mianowicie, w pierwszym etapie zwiazek o wzorze A—NH2, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym nowym zwiazku o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, grupe 9-ketonowa zastepuje sie grupa aminowa. W tym celu grupe 9-ketonowa w zwiazku o wzorze 5 przeprowadza sie w grupe hydrazonowa, po czym dziala sie kwasem azota¬ wym i nastepnie redukuje otrzymany produkt wodorkiem borosodowym.Zgodnie z wynalazkiem, odpowiednia pochodna 4"-aminowa o wzorze A—NH2 acyluje sie w obojetnym srodowisku za pomoca odpowiedniego srodka acylujacego. Przykladami tych srodków sa chlorki kwasowe, proste lub mieszane bezwodniki albo azydki kwasowe, zdolne do reakcji estry lub tioestry kwasów np. z N-hydroksyfta- limidem, N-hydroksysukcynimidem, fenolem lub tiofenloem, albo wytworzone in situ produkty kondensacji kwasu ze zwiazkami kondensujacymi, np. takimi jak karbodwuimid, alkoksyacetyleny, N^-karbonylodwuimida- zol, N,NT-karbonylodwutiazol i szesciochlorowcotrójfosfotriazyny.Korzystnie jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy i reakcje prowadzi sie w obecno¬ sci substancji wiazacej kwas. Odpowiednimi substancjami wiazacymi kwas sa trójalkiloaminy o 1—4 atomach wegla w kazdym z rodników alkilowych, N-metyloanilina, pirydyna, N-etylopiperydyna i N-metylomorfolina.Jezeli reakcje prowadzi sie w srodowisku wodnym, to jako substancje wiazaca kwas mozna stosowac nieorganiczna zasade, np. wodorotlenek metalu alkalicznego.Proces acylowania mozna prowadzic w srodowisku niewodnym lub wodnym, przy czym w przypadku ukladów wodnych reakcje zwykle prowadzi sie przy wartosci pH od okolo 6 do okolo 9 i w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C. Mozna tez prowadzic ten proces w srodowisku nietrwalej emulsji wody i nie mieszaja¬ cych sie z woda organicznych rozpuszczalników, takich jak keton metylowoizobutylowy i nizsze octany alkilo¬ we, przy czym wartosc pH srodowiska wynosi od okolo 2 do okolo 4. W srodowisku niewodnym reakcje prowadzi sie w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C, w obecnosci rozpuszczalnej w danym rozpuszczalni¬ ku substancji wiazacej kwas, takiej jak wyzej podane trzeciorzedowe aminy.Proces acylowania korzystnie prowadzi sie rówfliez w obecnosci karbodwuimidu, gdyz wówczas przebiega on latwo, skladniki reakcji sa latwo dostepne, a wydajnosc procesu dobra. Jezeli jako srodek kondensujacy stosuje sie karbodwuimid, wówczas reakcje mozna prowadzic w srodowisku wodnym lub niewodnym. W pierw¬ szym z tych przypadków korzystnie utrzymuje sie wartosc pH od okolo 5 do okolo 6, a zwlaszcza 6-7.Zwykle skladnik kwasowy i karbodwuimid miesza sie w stosunku równomolowym z odpowiednim rozpu¬ szczalnikiem, np. czterowodorofuranem lub dioksanem, a nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie roz¬ twór aminomakrolidowego skladnika reakcji w wodzie i organicznym rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, takimjak np. dioksan lub czterowodorofuran.. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu kilku godzin, az do zakonczenia reakcji, zwykle w temperaturze od okolo -5°C do okolo 30°C. Przewaznie stosuje sie srodek kondensujacy w pewnym nadmiarze, wynoszacym do okolo 10%. Acylowany produkt wyosobnia sie znanymi sposobami.W drugim etapie procesu w otrzymanym zwiazku o wzorze 5 grupe 9-ketonowa przeprowadza sie118573 3 zwyklymi sposobami w grupe hydrazonowa, na otrzymany hydrazon dziala sie kwasem azotawym i otrzymana pochodna 9-iminowa redukuje wodorkiem borosodowym, wytwarzajac amine o wzorze 1.W celu wytworzenia hydrazonu na zwiazek o wzorze 5 dziala sie nadmiarem bezwodnej hydrazyny w roz¬ puszczalniku, np. w alkoholu o 1—4 atomach wegla, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 100 C. Produkt wyosobnia sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnika i nadmiaru hydrazyny, po czym na 9-hydrazon dziala sie azotynem sodowym w odpowiednim rozpuszczalniku, np. alkoholu 1—4 atomach wegla, w temperaturze od okolo 0°C do okolo 10°C, przy wartosci pH okolo 8. Otrzymany zwiazek wyosobnia sie znanymi sposobami, przy czym wedlug tego wariantu otrzymuje sie glównie epimer 9(S), zwiazku o wzorze 1.Sole addycyjne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z kwasami wytwarza sie latwo, traktujac te zwiazki co najmniej równomolowa iloscia odpowiedniego kwasu w obojetnym rozpuszczalniku.Jezeli zwiazek wyjsciowy zawiera wiecej niz jedna grupe zasadowa, to dodanie odpowiedniej ilosci kwasu umozli¬ wia wytwarzanie wielokwasowych soli addycyjnych.Sole addycyjne wyosobnia sie przez odsaczanie, gdy sa one nierozpuszczalne w uzytym rozpuszczalniku, albo tez wytraca je dodajac odpowiedniego rozpuszczalnika, w którym dana sól sie nie rozpuszcza, albo tez mozna wyosobniac sole przez oczarowanie rozpuszczalnika.Przykladami tych soli sa sole z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforowym, siarkowym, mrówko¬ wym, octowym, propionowym, maslowym, cytrynowym, glikolowym, mlekowym, winowym, jablkowym, male- inowym, fumarowym, glikonowym, stearowym, migdalowym, benzoesowym, bursztynowym, p-toluenosulfono- wym i asparaginowym.Stereochemiczna budowa zwiazków stosowanych w procesie wedlug wynalazku jest taka sama jak w pro¬ duktach pochodzenia naturalnego, ale podczas przemiany grupy ketonowej w grupe 4"-aminowa mozna te budo¬ we zmieniac, gdy zwiazki 4"-ketonowe przeprowadza sie, w zwiazki 4"-aminowe, to mozna wytwarzac epimery amin, przy czym w praktyce stwierdzono, ze w zaleznosci od stosowanej reakcji otrzymuje sie ostatecznie aminy o róznej zawartosci epimerów. Jezeli wyosobniony produkt zawiera glównie jeden z epimerów, to produkt taki mozna oczyszczac np. przez kilkakrotna krystalizacje az do uzyskania produktu o stalej temperaturze topnienia.Drugi epimer, wystepujacy w surowym produkcie w mniejszej ilosci, stanowi wówczas glówny skladnik pokry- stalicznego lugu i mozna go wyosobniac znanymi sposobami, np. przez odparowanie lugu i kilkakrotne przekry- stalizowywanie pozostalosci, az do uzyskania produktu o stalej temperaturze topnienia. Mozna tez do oczyszcza¬ nia stosowac metody chromatograficzne.Aczkolwiek mieszaniny epimerów amin mozna rozdzielac znanymi sposobami, to jednak w praktyce korzy¬ stnie jest czesto stosowac mieszanine bez jej rozdzielania, przy czym otrzymuje sie wówczas zgodnie z wynala¬ zkiem mieszanine epimerów zwiazków o wzorze i. Rozdzielanie takich mieszanin, chociaz pozadane, to jednak nie zawsze jest konieczne, poniewaz epimery przejawiaja zwykle jednakowe dzialanie.Zwiazki rózniace sie od zwiazków o wzorze 1 tym, ze Z oznacza w nich grupe o wzorze —(CH2 )m—Het', w którym m ma \yzej podane znaczenie, a Het' oznacza rodniki takie jak podano wyzej przy omawianiu pod- stawnika Het, ale podstawione atomem chloru lub bromu albo rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym o 1-4 atomach wegla, jak równiez zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym X' oznacza atom tlenu lub siarki, a X i Y maja wyzej podane znaczenie, sa równiez aktywne przeciw bakteriom tak, jak zwiazki o wzorze 1 i wytwarza sie je w sposób analogiczny do stosowanego przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 sa in vitro aktywne przeciw róznym mikroorganizmom Gram-dodatnim i niektórym mikroorganizmom Gram-ujemnym, takim jak bakterie o ksztalcie kulistym lub eplipsoidalnym (koki). Aktyw¬ nosc te in vitro mozna latwo wykazac w wyciagu mózgowo-sercowym, stosujac zwykla metode dwukrotnego kolejnego rozcienczania. Dzieki tej aktywnosci zwiazki te nadaja sie do podawania miejscowego w postaci masci, kremów itp., jak równiez do wyjalowiania przedmiotów w pomieszczeniach dla chorych oraz jako srodki mikro- bójcze w przemysle, np. do traktowania wody, wyjalowiania szlamów, powlok malarskich i do konserwacji drewna.Przy stosowaniu tych zwiazków in vitro, np. przy podawaniu miejscowym, czesto korzystnie jest stosowac je z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem, takim jak olej roslinny lub mineralny albo krem zmiekczajacy.Mozna je tez stosowac w postaci roztworów albo dyspersji w nosnikach cieklych lub rozpuszczalnikach, takich jak woda, alkohol, glikole lub ich mieszaniny, czy tez inne farmakologicznie dopuszczalne substancje, które nie reaguja z czynna substancja preparatu. Ogólnie biorac, preparaty te zawieraja okolo 0,1-10% wagowych czynnej substancji.Liczne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja równiez przeciw mikroorganizmom Gram-dodatnim i niektórym mikroorganizmom Gram-ujemnym invivo, przy podawaniu doustnie i/albo pozajeli-4 118 573 towo zwierzetom i ludziom. Todzialanie in vivo jest jednak bardziej ograniczone odnosnie róznych mikroorgani¬ zmów niz dzialanie in vitro i zwykle okresla sie je w próbach prowadzonych z zakazonymi myszami. W praktyce, grupe myszy, np. 10 sztuk, zakaza sie dootrzewnowo odpowiednimi hodowlami mikroorganizmów, rozcienczo¬ nymi 1 - 10-krotnie w porównaniu ze stezeniem LDioo, to jest stezeniem mikroorganizmów powodujacym 100% smiertelnosc, a równoczesnie prowadzi sie próby kontrolne, w których myszy otrzymuja dawke hodowli mikroorganizmu o wiekszym rozcienczeniu, w celu sprawdzenia ewentualnych zmian jadowitosci badanego mi¬ kroorganizmu. Badany zwiazek podaje sie myszom po uplywie 0,5 godziny od zakazenia i powtarza po uplywie 4, 24 i 48 godzin. Po uplywie 4 dni od ostatniego podania badanego zwiazku okresla sie liczbe myszy pozosta¬ lych przy zyciu.W tablicy 1 podano najnizsze wartosci stezenia MIC w mikrogramach na 1 ml/ zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, przy którym dzialaja one inhibitujaco na rózne bakterie. W tablicy tej podano równiez odpowiednie wartosci dla znanego zwiazku, mianowicie oleandomycyny i z porównania tego widac, ze zwiazki o wzorze 1 sa aktywniejsze od oleandomycyny, zwlaszcza w odniesieniu do bakterii Pasturella multicida 59A001 i Neisseria sicca 66C000.Tablica 1 MICjUg/ml Numer przykladu, w którym opisano | badany zwiazek I U III 1 V Oleandomycyna Staph. aureus 01A005 0,78 1,56 3,12 0,39 0,39 Staph. aureus 01A400R - - - 0,78 - Staph. pyogenes 02C203 0,39 0,78 1,56 0,10 0,2 Pasturella multocida 59A001 25 0,78 1,56 25 50 Neisseria sicca 66C000 6,25 50 12,5 25 25 | Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac in vivo doustnie lub pozajelitowo, np. przez wstrzykiwanie podskórne lub domiesniowe, w dawkach od okolo 1 mg do okolo 200 mg, korzystnie 5-100 mg, a zwlaszcza 5-50 mg na 1 kg masy ciala i 1 dzien. Jako nosniki do wstrzykiwania mozna stosowac nosniki wodne, np. wode, izotoniczny roztwór chlorku sodowego lub dekstrozy, albo roztwór Ringera, albo tez nosniki niewodne* takie jak tluszcze oleiste pochodzenia roslinnego (olej bawelniany, arachidowy, kukurydziany lub sezamowy), sulfotlenek dwumetylu i inne, które w stosowanych ilosciach nie sa toksyczne, np. gliceryna, glikol propylenowy i sorbit. Mozna tez stosowac preparaty nadajace sie do rozcienczania bezposrednio przed uzyciem. Zawieraja one ciekle rozcienczalniki, np. glikol propylenowy, weglan dwuetylu, gliceryne lub sorbit, substancje buforujace, hiohironidazy, substancje znieczulajace miejscowo oraz nieorganiczne sole. Mozna tez wytwarzac preparaty zawierajace obojetne nosniki stale, nosniki wodne, nietoksyczne rozpuszczalniki organicz¬ ne, formowane w postaci kapsulek, tabletek, suchych mieszanin, zawiesin, roztworów, eliksirów, a takze roztwo¬ rów lub zawiesin dó podawania pozajelitowego. Preparaty te przewaznie zawieraja okolo 0,5—90% wagowych czynnej substancji.Przyklad I. 4"-dezoksy-4"-piwaloiloamido-9/S/-erytromycyloamina A. Do roztworu 3,95 milimoli 4"-dezoksy-4"-amino- etrytromycyny A w 60 ml czterowodorofuranu i 30 ml wody dodaje sie w temperaturze pokojowej tyle rozcienczonego kwasu solnego, aby doprowadzic war¬ tosc pH roztworu do 8,0, po czym w ciagu 3 minut wkrapla sie mieszajac roztwór chlorku piwaloilu w 4 ml czterowodorofuranu. W czasie wkraplania utrzymuje sie wartosc pH roztworu 7,9-8,1 przez dodawanie In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 minut, po czym wlewa, mieszajac, do mieszaniny wody z octanem etylu (1:1) i doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9,0. Faze organiczna oddziela sie, plucze woda i roztworem wodnym chlorku sodowego, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 4"-dezoksy-4"-piwaloiloamidoerytromycyne A w postaci produktu o konsystencji piany i barwie bialej.B. Mieszanine 1,5 g (1,83 milimoli) 4,-dezoksy-4w-piwaloiloamidoerytromycyny A, 0,582 ml (18,3 milimo¬ li) bezwodnej hydrazyny i 35 ml metanolu utrzymuje sie w atmosferze azotu w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu nocy, po czym dodaje sie druga porcje (0,582 ml) bezwodnej hydrazyny i dalej utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 6 godzin. Nastepnie odparowuje sie mieszanine do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,52 g hydrazonu o konsystencji piany i bialej barwie.Do 0,760 g (0,915 milimola) otrzymanego hydrazonu w 20 ml metanolu dodaje sie roztwór 316 mg azoty¬ nu sodowego w 2 ml wody, miesza w temperaturze -5°C - 0°C i wkrapla 2,04 ml 3n kwasu solnego (0,15118573 5 milimoli) z taka predkoscia, aby temperatura mieszaniny nie wzrastala powyzej 10°C i wartosc pH nie obnizala sie ponizej 4,0. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut po zakonczeniu wkraplania kwasu solnego, alkalizuje do wartosci pH 8 za pomoca 4n NaOH, dodaje 27,4 mg (0,72 milimola) wodorku borosodowego i miesza w temperaturze 5-10°C w ciagu 30 minut. Nastepnie zakwasza sie 6n kwasem solnym do wartosci pH 2,5 i miesza w temperaturze 5-10°C w ciagu 10 minut, po czym dodaje sie 75 ml wody i 25 ml chlorku metyle¬ nu i alkalizuje do wartosci pH 10,5. Warstwe organiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstrahuje#2 porcjami po 25 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi plucze sie 25 ml solanki, suszy nad Na2S04 i odparowuje do sucha, otrzymujac 683 mg surowego produktu o konsystencji piany.Surowy produkt rozpuszcza sie w mozliwie malej objetosci chlorku metylenu z woda (91:1) i ekstrahuje przy wartosciach pH 2,5, 3,3 i 10,0. Chromatografia cienkowarstwowa w ukladzie 6 CHC13-1 CH3OH- 0,lNH4OH stwierdza sie, ze zadany produkt jest w wyciagu uzyskanym przy wartosci pH 10. Wyciag przy wartosci pH 10 suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 341 mg produktu o konsystencji piany i bialej barwie. Produkt ten oczyszcza sie rozpuszczajac go w 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i ekstrahujac octanem etylu przy wartosci pH 4,8. Organiczna faze oddziela sie, dodaje swiezego octanu etylu i powtarza ekstrakcje przy wartosciach pH 5,5, 5,8 i 10,0. Wyciag otrzymany przy wartosci pH 10 suszy sie nad Na2S04, odparowuje do sucha, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie i chromatografuje na 12 g zelu krzemionkowego nasyconego formamidem, eluujac chloroformem. Zbiera sie frakqe po 5 ml, laczy frakcje 4—30, odparowuje je do sucha, rozpuszcza w 30 ml wody i 30 ml octanu etylu i ekstrahuje jak opisano wyzej przy wartosciach pH 6,0, 6,5, 6,8 i 10. Wyciag przy wartosci pH 10 suszy sie nad Na2S04 i odparowuje pofl zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac produkt o konsystencji lepkiej piany. Produkt ten rozpuszcza sie w 30 ml chlorku metylenu i ekstrahuje dwiema porcjami wody po 30 ml, przy wartosci pH 10. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 123 mg produktu podanego w tytule przykladu, majacego konsystencje piany o bialej barwie. NMR: $CDC1 5,94 (d,lH), 3,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,30(s,9H). 3 Przyklady II-V. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I wytwarza sie odpowiednie 4"-dezoksy-4"-acyloamiidoerytromycyny A i nastepnie 4"-dezoksy -4"-acyloamido-9/S/-erytromycyloaminy o wzorze 1, w którym Z ma znaczenie podane w tablicy 2.W przykladach II-V mieszaniny reakcyjne wlewa sie jednak nie do mieszanin wody z chlorkiem metylenu, lecz do mieszaniny 20 ml wody z 30 ml octanu etylu.Numer przykladu II in ' IV V Tablica 2 Z CHr/2-FC6H4/ CH2-/3-ClC6H4/ 2-tienyl CH2-/3,4-Cl2C6H3/ Zastrzezeni NMR:CDC13 7,25 (m,4H), 6,03 (d,lH) 3,68 (s,2H), 3,35 (s,3H), 2,31 (s,6H) 7,33 (m,4H), 6,08 (d,lH), 3,63 (s,2H), 3,36 (s,3H), 2,33 (s,6H) 7,61 (m,2H), 7,15 (m,lH), 6,36 (d,lH), 3,40 (s,3H), 2,36 (s,6H) 7,26 (m,3H), 6,06 (d,lH), 3,60 (s,2H), 3,30 (s,6H), 2,30 (s,6H). a pate nt owe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych oleandomycyny, erytromycyny A lub B, erytromycyloaminy albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze —(CH2 )m-C(CH3 )$, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, albo Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru albo rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Y ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika X lub oznacza grupe trójfluorometylowa albo grupe karboksyalkoksylo- wa o 2—5 atomach wegla, zas R5 we wzorze 2 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe hydroksylowa, grupe metylowa lub grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe o wzorze —(CH2)m-Het, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Het oznacza rodnik tienylowy, pirydylowy, furylowy, imidazolilowy,6 118 573 tiazolilowy, oksazolilowy, pirolilowy lub N-metylopirolilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze A—NH2, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym nowym zwiazku o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, grupe 9-ketonowa przeprowadza sie w grupe hydrazonowa, dziala na otrzymany hydrazon kwasem azotawym, redukuje otrzymana 9-imine wodor¬ kiem borosodowym i wyosobnia wytworzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.Z Sposób wytwarzania nowych pochodnych oleandomycyny, erytromycyny A lub B, erytromycyloaminy albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze -(CH2)m—Het, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, a Het oznacza rodnik pirazynylowy, izotiazolilowy, tiazolilowy, oksazoli¬ lowy lub pirydylowy, z n,a m i e n n y tym, ze zwiazek o wzorze A—NH2, w którym A oznacza grupe o wzorze 4 acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z—COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym w otrzymanym nowym zwiazku o wzorze 5, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, grupe 9-ketonowa przeprowadza sie w grupe hydrazonowa, dziala na otrzymany hydrazon kwasem azotawym, redukuje otrzymana 9-imine wodorkiem borosodowym i wyosobnia wytworzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.„ N(CH,)2 HO...X *"¦ ¦mc^-©C Wzór / Wzór 2 -®c: Wzór 3 II CH3 0 Wzór 4 HO...I c.^..o^cr-CH3 ••o....^Oy"ch3 o / Wzór 5 - CH„-X' Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl mór 6 X Y PL PL PL