PL117603B1 - Process for preparing novel derivatives of oleandomycin,erythromycin a or b,erythromyciloamine or erythromycin carbonateitromicina a ili b,ehfitromiciloamina ili karbonata ehritromicina - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych oleandomycyiny, erytro¬ mycyny A lub B, erytromycyloaminy albo weglanu erytromycyny, majacych w pozycji 4" grupe acylo- amidowa. Zwiazki te maja wlasciwosci bakterio¬ bójcze.Oleandomycyna i erytromycyna sa makrolido- wymi antybiotykami wytwarzanymi na drodze fermentacji. Zwiazki te sa znane z opisów patento¬ wych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 757 123 i 2 653 899, a w celu polepszenia biologicznych i/albo farmakodynamicznych wlasciwosci tych zwiazków wytwarzano równiez liczne ich pochodne.Przy wytwarzaniu pochodnych oleandomycyny koncentrowano sie przede wszystkimi na estryfi¬ kowaniu jednej luib kilka grup hydroksylowych w pozycjach 2', 4" i 11. Estry mono-, diwu- i trój- acylowe, wktórych grupa aeydowa pochodzi z alifa¬ tycznego kwasu monokarboksylowego o 2-—6 ato¬ mach wegla, sa znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 0222H9. i Aminowe pochodne oleandomycyny sa wymie¬ nione w" publikacji Kastonsa i wspólpracowników Khim. Geterosikl. Soedin (2) 168—d71 (1.974) i CA. 80, 145'986n/il974/. Zwiazki te, których uzytecznosc nie zostala podana, wytwarza sie przez reakcje oleandomycyny z dwualkiloamina lub amina he¬ terocykliczna w zalutoiwanej rurze w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 3.0°C. Reakcja zachodzi przy grupie epoksydowej w pozycji 8. 10 15 20 23 30 Liczne monoestry i cykliczne bezwodniki erytro¬ mycyny opisano w Antibiotics Annual, 1953—1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), str. 500^513 i 514—521. Z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 4117 077 znany jest jako srodek przeciwbakiteryjny cykliczny ester erytromycyny A z lqwasem weglowym, wytwarzany przez reakcje erytromycyny A z weglanema etyle¬ nu, a z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 884 9103 znane sa jako antybiotyki pochodne 4,^dezoksy-4/,-ketoeryitroniycyny A i B.Badano równiez 9-aminoerytromycyne A, znana pod nazwa eryitroimycyloaminy, jak równiez po¬ chodne tego zwiazku. Pochodne sulfonamidowe erytromycyloaminy sa omówione w opisite patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 983103 jako srodki przeciwtoakiteryijne, a w publikacji Rydena i wspólpracowników J. Med. Chem., 16, 1059 (1973) stwierdzono, ze pochodne N-alkilowe erytromycyloaminy dzialaja przeciwibakteryjnie in vitro i in vivo.Wynalazek umozliwia wytwarzanie • nowych po¬ chodnych 4"-dezoksy-4"-acyloaminowych oleando¬ mycyny, erytromycyny A lub B, erytromycylo¬ aminy i weglanu erytromycyny, które zarówno in vitro jak i podawane in vivo pozajelitowo luib doustnie wykazuja silne dzialanie przeciwibakte- ryjne, a zwlaszcza przeciw mikroorganizmom Gram-dodatnim, przy czym liczne z tych zwiazków 117 603117 603 dzialaja równiez przeciw bakteriom Gram-ujem- nym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w lct6rym Rx" i: R2^0£naje^jaT ^5 aitomy wodoru albo grupy alkanoilowe o 2 lub 3 atomach wegla, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Rj oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, lub tez A oznacza grupe o wzorze 4,, w któ- jo rym R2u R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe aikanoiilowa o 2 lub 3 atomach . wegia, przy czym grupa R^O- razem z podstawni¬ kiem R3 we wzorze 3, jak równiez grupa R40- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 4, moga 15 tworzyc grupe -0-C(0)-0-, a Z we wzorze 1 ozna¬ cza grupe o wzorze - m* oznacza liczbe zero lub 1, albo Z oznacza grupe o wzorze 5 lub 6,' w których to wzorach X oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, albo rod- 20 nik alkilowy lub alkoksylowy o li—4 atomach wegla, a Y ma znaczenie podane wyzej dla pod- stawoika X lub oznacza grupe trójfluorometylowa lub grupe karboalkoksylowa o 2—5 atomach wegla,, zas R5 we wzorze 5 oznacza atom wodoru lub 25 chloru* grupe hydroksylowa, metylowa lub grupe aflkoksylowa o 1—4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-Het, w którym Het oznacza rodnik tienylowy, pirazynylowy, piry- dylowy, furylowy, imildazolilowy, tiazolilowy, 30 izotiazoililowy, oksazolilowy, izoksazolilowy, piro- lilowy, tiadiazolilowy lub jednometyiowe pochodne tych rodników, a m ma wyzej podane znaczenie.Wv zaleznosci od wyzej podanego znaczenia pod- stawnika A, zwiazki o wzorze 1 mozna przedsta- 35 wic za pomoca wzorów la, lib i lc, w których to wzorach Rr R2, R3, R4 i Z maja wyzej podane znaczenie, a falista linia laczaca grupe acyloami- nowa w pozycji 4" oznacza, ze zwiazki te moga wystepowac w obu odmianach epimerycznych. 40 Zawiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku, ich epimery i farmakologicznie dopuszczalne sole dzialaja skutecznie in vitro przeciw mikro¬ organizmom Gram^dadatnim, np. takim jak Stap. hylococcus aureus i Streptococeus pyogenes, 45 a liczne z tych zwiazków, podawane pozajelitowo lub doustnie, dzialaja równiez przeciwko mikro¬ organizmom Gram-ujemnym, np. takim jak Pa_ steurella mulitocida i Neisseria sieca.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug 50 wynalazku szczególnie' cenne wlasciwosci maja te, w których podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 1, przy czym podane w tablicy znaczenie podstawnika Z odnosi sie do wszystkich zwiazków wymienionych w tablicy 1. ^ .SzczegóEie korzystne wlasciwosci maja te zwiazkii w któaryoh Z oznacza grupe -C(C!H3)3, grupe o wzorze 5 w którym R5 i X oznaczaja ato¬ my wodoru, a Y oznacza atom woidoru, chlorku lub fluoru, albo Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym X oznacza atom;;wodoru, a Y oznacza atom wo¬ doru, chloru lub fluoru, albo Z oznacza rodnik ' 2-pirazynylowy, 4-metylo-:5-tiazolilowy, 4-metylo- -.5-oksazolilowy lub rodnik oksazolilowy. Najkorzy¬ stniejsze wlasciwosci maja te zwiazki,, w których Z oznacza jeden z wyzej podanych rodników hete¬ rocyklicznych, a Rx oznacza atom wodoru. iZigO'd'nie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym A i Z maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie acylujac w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zwiazek b wzorze A-NH2, w któ. rym A ma wyzej podane znaczenie, zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH, w któ¬ rym Z ma wyzej podane znaczenie.Zgodnie z wynalazkiem, odpowiednia pochodna 4"-aminowa o. wzorze A-NH2 acyluje sie w obo¬ jetnym srodowisku za pomoca odpowiedniego srodka acylujacego. Przykladami tych srodk6w sa chlorki kwasowe, proste lub mieszane bezwodniki albo azydki kwasowe, zdolne do reakcji estry lub tioestry kwasów np. z N-hydroksyftalimidem, Nnhydiroksysu(kcynimidem, fenolem lub tiofenolem, albo wytworzone in situ produkty kondensacji kwasu ze zwiazkami kondensujacymi, .np. takimi jak karbodwuimid, alkoksyaceityieny, N,N'-karbo- nylodwuimidazol, N, szesciocMorowcotrójfosforotriazyny.Korzystnie jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek lub bromek kwasowy i reakcje prowadzi w obecnosci substancji wiazacej kwas. Odpowied¬ nimi substancjami wiazacymi kwas sa trójolkilo- amimy o-.1—4 atomach weigla w kazdym z rodni¬ ków alkilowych, N-metyloanilina, pirydyna, N- etylopiperydyna i N-metylomorfolina. Jezeli reak¬ cje prowadzi sie w srodowisku wodnym, to jako substancje wiazaca kwas mozna stosowac nie¬ organiczna zasade, np. wodorotlenek metalu alka- licznago.Proces acylowania mozna prowadzic w srodo¬ wisku niewodnym lub wodnym, przy czym w przy¬ padku ukladów wodnych reakcje zwykle prowadzi Tablica ,1 1 Wzór 1 zwiazku la Ib l,c R2 H H H Rl H lub COGH3 H lub COCH3 H lub COCH3 R3 Hi HJ" -0-C(0)-0- OR4 - -0-C(0)-0- z ' \ Wzór ^CH2)m-C m oznacza liczbe zero lub 1 Wzór 5, w którym Rg oznacza atom wodioru lub chloru Albo grupe OCH3 Wzór 6A 117 603 sie przy wartosci $H od okolo 6 do okolo 9 i w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C.Mozna tez prowadzic ten proces w srodowisku nietrwalej emulsji wody i nie mieszajacych sie z woda organicznych rozpuszczalników* takich jak 5 keton metylowoizobutyilowy i nizsze octany alki¬ lowe, przy. czym wartosc pH srodowiska wynosi od okolo 2 ck okolo 4. W srodowisku niewodnym reakcje prowadzi sie w temperaturze od- okolo 0°C do okolo 5QQC, w obecnosci rozpuszczalnej io w danym rozpuszczalniku substancji wiazacej kwas, takiej jak wyzej podane trzeciorzedowe aminy.Proces acylowania korzystnie prowadzi sie rów¬ niez w obecnosci karbodiwruimidu, gdyz wówczas 15 przebiega on latwo, skladniki rekacji sa latwo dostepne, a wydajnosc procesu dobra. Jezeli jako srodek kondensujacy stosuje sie karbodwuimid, wówczas rekacje mozna prowadzic w srodowisku wodnym lub niewodnym. W pierwszym z tych M przypadków korzystnie utrzymuje sie wartosc pH od okolo 5 do okolo 8, a zwlaszcza 6—7.Zwykle skladnik kwasowy i karbodwuimid mie¬ sza sie w stosunku równomolowym z odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. cziterowodonofuranem lub dioksanem, a nastepnie w temperaturze pokojowej dodaje sie roztwór aminomakrolidowego skladnika reakcji w wodzie i organicznym rozpuszczalniku mieszajacym sie z woida, takim jak np. dioksan lub czterowodorofuran. Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu kilku godzin, az do zakonczenia reakcji, zwykle w temperaturze od okolo — 5°C do okolo 30°C. Przewaznie stosuje sie srodek konden- sujacy w pewnym nadmiarze, wynoszacym do okolo 10*/ol Acylowany produkt wyosobnia sie zna¬ nymi sposobami.Sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie latwo, traktujac te zwiazki co naj¬ mniej równomolowa iloscia odpowiedniego kwasu w obojetnym rozpuszczalniku. Jezeli zwiazek wyjsciowy zawiera wiecej niz jedna grupe zasa¬ dowa, to dodanie odpowiedniej ilosci kwasu umo¬ zliwia wytwarzanie wielokwasowych soli addycyj¬ nych. Sole addycyjne wyosobnia sie przez odsacze¬ nie, gdy sa one nierozpuszczalne w uzytym roz¬ puszczalniku, albo tez wytraca je dodajac odpo¬ wiedniego rozpuszczalnika, w którym dana sól sie nie rozpuszcza, albo tezmozna wyosobniac sole przez odparowanie rozpuszczalnika. Przykladami tych soli sa sole z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforowym, siarkowym, mrówkowym, octowym, propionowym, maslowym, cytrynowym, glikolo- wym, mlekowym, winowym, jablkowym, maleino- wym, fumarowym, glikonowym, stearowym, migdalowym, benzoesowym, bursztynowym, p-to- luenoisuifomowym i asparaginowym.Zwiazki wyjsciowe o wzorze A-NH2, takie jak pochodne 11-monoalkanoilo*, 2,-monoalkanoiilo- i ai,2'dwualkanoilo.-4''-dezoksy-4"-aminooleandomy- cyny, wytwarza sie przez redukujace aminowanie odpowiadajacych im ll*monoalkanoilo-, 2'-rnono- alkanoilo. i ll,2'-dwualkanoilo-4/'-dezoksy-4"-keto- oleandomycyn za pomoca wodoru w obecnosci palladu na weglu drzewnym, pod cisnieniem od okolo 71 do okolo 35455 hPa, jak równiez octanu *3 25 30 35 40 45 50 55 «0 amonowego w odpowiednim ro^pu»zczalniku» takim jak metanol i izopnopanol, w temperaturze okolo 2O-h50°C. Zamiast wodoru wobec palladu na weglu mozna jako srodek redukujacy stosowac cyjano- borow-idorsk sodu. Fochodne asdeesifcryfikowane wy¬ twarza sie korzystnie przez solwoliae odpowiada¬ jacych to 2,-monoalkilo-4^- oleandiomycyBi.Estry 4"-dezoksy-4^ketoDleando(mycyn wytwarza sie przez selektywne utlenianie grupy 4"-hydroksy- lowej za pomoca N-chlorotaidu kwasu bursztyno¬ wego i sulfotlenku dwumeltylu, po czym dodaje sie trzeciorzedowa amine, np. trójetyloamine.N-cliloro- imid kwasu bursztynowego i suitotlenek dwume- tylu miesza sie w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze okolo 0°C i po uplywie 10—20 minut chlodzi mieszanine do temperatury od okolo 0°C do okolo —25°C, a nastepnie dodaje odpo¬ wiedni ester oleandomycyny i miesza w ciaigu 2—4 godzin, po czym dodaje sie trzeciorzedowa amine i usuwa kapiel chlodzaca. ' W celu przyspieszenia reakcji korzystnie stosuje sie N-chloroimid kwasu bufeztynotweigo i sulfotle- nek dwumejtylu w nadmiarze do 20-kroteiego.Trzeciorzedowa amine stosuje sie w ilosci równo- molowej z' N-cMoroimidem kwasu bursztynowego.Odpowiednimi obojetnymi rozpuszczalnikami sa np. toluen, benzen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu i czterowodorofuran. Jako srodki utle¬ niajace mozna tez stosowac sulifotlenek dwumefcytlu z bezwodnikiem octowym lub z bezwodnikiem kwasu trójfluarooctowego.Pochodne 4''-dezoksy-4*-amitnooleandoimycyny wyosobnia sie wykorzystujac ich zasadowy cha¬ rakter. Wodny roztwór surowego produktu ekstra¬ huje sie octanem etylu lub eterem dwuetyftowym przy stopniowo zwiekszonej wartosci pH tak, aby przy nizszych wartosciach wyekstrahowac substan¬ cje obojetne i niezasadowe, a przy wartosci pH okolo 10 zadany produkt. Roztwór produktu w roz¬ puszczalniku przemywa sie solanka i woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymujac za¬ dany produkt Pochodne 4''-dezoksy-4-"-aminoerytromycyny A lub B i 11,12-weglany oraz 6,9-hemiketale 4"-de- zoksy-4"-aminoerytromycyny A mozna takze wy¬ twarzac wyzej opisanymi sposobami, ale mozna je równiez wytwarzac przez utlenianie odpowiednich pochodnych 4''-hydroksylowych, traktujac 1 mol wyjsciowego produktu 1 molem suLfotlenku dwu- metylu i 1 molem bezwodnika kwasu trójfluoro- octowego w obojetnym rozpuszcza!niu, w tempe¬ raturze od okolo — 30°C do okolo —6i5°C, a nastep¬ nie dzialajac na mieszanine reakcyjna okoio 1 mo¬ lem trójetyloaminy. Jako rozpuszczalnik w reakcji utleniania stosuje sie chlorek metylenu. Niektóre sposoby wytwarzania tych produktów wyjsciowych sa opisane szczególowo ponizej.Stereochemiczna budowa zwiazków stosowanych w procesie wedlug wynalazku jest taka sama jak w produktach pochodzenia mineralnego, ale pod« czas opisanego wyzej utleniania grup hydroksylo¬ wych w pozycji 4" zwiazków wyjsciowych mozna te budowe zmieniac. Jezeli wyosobniony produkt zawiera glównie jeden z epimerów, to produktrrresK taki mozna oczyszczac np...przez kilkakrotna, kry¬ stalizacje az do uzyskania produktu o .stalej terur. peratarae; topnienia; Drugfr.• eptaer,. wystepujacy w: sujrowym produkcie w mniejszej ilosci,: stainrjwi wówczaa glówny skladnik pokrystaliczneiga lugu sr- i mozna go wyosobniac .zdanymi snobami,; np. przez -odparowanie^lugu i kflkarotine przekrysitalii- zowanie pozostalosci, az do uzyskania: prodiukitu o .stalej temperaturze, topnienia. Mozna tez do oczyszczania stosowac metody chromatograficzne. 10 Aczkolwiek mieszaniny epimerów amin o wzorze A-NH2 mozna rozdzielac znanymi sposobami, to jednak w praktyce korzystnie jest czesto stosowac mieszanina bez jej rozdzielania, przy czym oczy¬ wiscie otrzymuje sie wówczas zgodnie z wyna- is lazkiem mieszanine epimerów acylowanych zwiaz¬ ków. Rozdzielanie takich mieszanin, chociaz poza¬ dane* to jednak nie zawsze jest konieczne, ponie¬ waz epimery przejawiaja zwykle jednakowe dzia¬ lanie. . 20 Zwiazki rózniace sie od zwiazków o wzorach la, Ib i lc tym, ze Z oznacza w nich grupe o wzorze (CH^-Het', w którym m ma wyzej podane zna¬ czenie, a Het' oznacza rodniki takie jak podano wyzej przy omawianiu podstawnika Het, ale pod- 25 stawione atomem chloru, lub bromu albo rodni¬ kiem alkilowym lub alkoksyilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, jak równiez te, w których Z oznacza grupe o wzorze 7, w którym X' oznacza atom tlenu lub siarki, a X i Y maja wyzej podane 30 znaczenie, sa równiez aktywne przeciwbakteryj- nie tak, jak zwiazki o wzorach la, Ib i lc. Zwiazki te wytwarza sie korzystnie droga acylowania, jak to opisano nizej.Zwiazki o wzorach la, Ib i lc sa in vitro 35 aktywne przeciw róznym mikroorganizmom Gram- dodatnim i niektórym mikroorganizmom Gram- ujemnym, takim jak bakterie o ksztalcie kulistym lub elipsoidalnym (koki). Jch aktywnosc przeciwko róznym mikroorganizmom in vitro mozna latwo 40 wykazac w wiencu mózgowo-sercowym stosujac zwykla metoda dwukrotnego kolejnego rozciencza¬ nia. Dzieki tej aktywnosci nadaja sie one do poda¬ wania miejscowego w postaci masci, kremów itipu, jak równiez do wyjalawiania przedmiotów w po- 45 mieszczeniach dla chorych oraz jako srodki mikro- bobójcze w przemysle, np. do traktowania wody, wyjalawiania szlamów; powlok malarskich: i, do: konserwacji drewna. ;. ~: .. -:. v Przy stosowamiu tych zwiazków.. te;vitro, np. przy podawaniu miejscowym, czesto korzystnie jest; stosowac, je z. iaiunaikologdcznie dopuszczalnymi notsiiikieni, takim. jak olej roslinny lulrvmmeraany;. albo. krem /zmiekczajacy.^Mojztoa je tez*, stasowac w. pofstaci Roztworów albo dyspersji w nocnikach: cieklych lub rozpuszczalnikach, takich jak woda;, alkohol,, glikole luib:.ich. ^mieszaniny, .czy'tez. inne' farmakologicznie dopuszczalne -.subistancje,:, które nie reaguja z czynna, substancja preparatu. .Ogólnie biorac, preparaty.te zawieraja okolo 0,1—1010/© wa¬ gowych czynnej substancji.Liczne zwiazki wytwarzane . sposobem wedlug wynalazku dzialaja równiez przeciw mikroorga¬ nizmom Gram-dodatnim i niektórym mikroorga¬ nizmom Gram-ujemnym in vivo, przy podawaniu doustnie i/albo pozajelitowo zwierzetom i ludziom.To dzialanie in vivo jest jednak bardziej ograni¬ czone odnosnie róznych mikroorganizmów niz dzia¬ lanie in vitro i zwykle okresla sie je w próbach prowadzonych z zakazonymi myszami.W praktyce, grupe myszy, np. 10 sztuk, zakaza sie doootrzewnowo odpowiednimi hodowlami mikroorganizmów, rozcienczonymi l—ilO-krotnie w porównaniu ze stezeniem LD100, to jest stezeniem mikroorganizmów powodujacym 100°/o smiertel¬ nosci, a równoczesnie prowadzi sie próby kontrol¬ ne, w których myszy otrzymuja dawke hodowli mikroorganizmu o wiekszym rozcienczeniu, w celu sprawdzenia ewentualnych zmian jadowitosci ba¬ danego mikroogamizmu. Badany zwiazek podaje sie myszom po uplywie 0,5 godziny od zakazenia i powtarza po uplywie 4, 24 i 48 godzin. Po uply¬ wie 4 dni od ostatniego podania badanego zwiazku okresla sie liczbe myszy.pozostalych przy zyciu.|W tablicy 2 podano najnizsze wartosci steze¬ nia (MIC) zwiazków wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku, przy którym dzialaja one inhibitu- jaco na rózne bakterie. W tablicy tej podano rów¬ niez odpowiednie wartosci dla znanego zwiazku, mianowicie oleandomycyny. Z porównania tych danych wynika, ze zwiazki o wzorze 1 sa znacznie aktywniejsze od oleandomycyny, co szczególnie silnie uwidocznia sie w przypadku bakterii Pa- sturella multocida 59A001 i Neisseria sicca 60COOO.Tablica 2 MIC l*g/ml . Nuirner '.'.. przykladu, w którym '• opisana . , badany zwiazek :¦ ... .:-1 ...... """1" " 1,. , IX ..¦ JII - • rl:..: :W ':¦::: ...- • "•¦*¦ v .- '*' Vi"-" • '" , VII VIII :: v.::;: -Stajala! ¦¦ ... * .; iaweug ;aiA0O5; •.-,-. -.:.«..\:' K ^/^..o^^ ^V ;0,;39 " 0,78 6,25 Staiph. aureus 01A400R -..-.a Vv ,. ^ r/. ...;"C;*v..iy56'"".....T: ."" 0,20 ^ (Kis /0,39 ' 6,25 Strep. pyogenes )0aCI2iO3 & " ' <0,10 <0,10 ^0,10' ; 1 . 0,20 <0,10 0,20 Pasturella v miulitocida 59A001 5 D,78L : 3,:12\ ','.'. '".'.'"lise'., "". 6,25 6,25 .6,25 Neisseria feicca 66G0O0 .'•'". «. 0,78 _ /; 0,20 :'; 0,20 : 0,39;: :: •;"* 0,39 .;¦' ¦ ¦ 0,78 0,78 3,12 1 t ¦ ¦ I! II! , ¦TJwaigi V* • 7... " 1 ¦ 1 ¦ i. ¦ ;¦!.«¦ '1 ^f' 117 M3 9 10 c.d tablicy 2 1 Numer przykladu, w którym opisano badiany zwiazek a IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX XXX XXXI XXXII XXXIII XXXIV XXXV XXXVI f XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XiLIII XLIV 1 XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI LVIII LIX LX LXI LXII | . stapfc. .. .aure/un O1A0O5 1 12 (0,73 ,<0,78 0,78 .0,20 0,78 <0.,10 I,-55 • 1,56 '12,5 0,39 1,56 0,78 0,39 0,78 1,56 6,25 6,25 0,39 3,12 6,25 ' 3,12 6,25 1,56 3,1 0,78 1,56 0,1 1,56 0,78 0,20 0,20 -0,39 0,39 <0,il0 0,20 0,10 0,20 0,05 0,1 0,1 0,39 0,39 0,1 0,39 0,39 <0,10 . 3,12 6,25 ¦' 6,25 12,5 0,78 3,1 | Staph. aureus 01A400R J 3 0,39 0,39 0,78 0,20 0,39 0,39 0,78 1,56 12,5 0,20 1,56 0,39 0,39 0,78 1,56 3,1 12,5 0,78 6,25 ¦ 6,25 6,25 6,25 6,25 34 1,56 3,1 6,25 3,1 0,78 <0,10 0,39 1,56 ' 1 0,20 0,39 <0,10 0,05 0,39 0,05 0,05 0,05 1 1,55 1,56 0,20 1,56 1,56 <0,10 12,5 ' — - 12,'5 — 0,78 0,78 | Strap. pyogenes I 02C2Ó3 1 .. 4 0,20 <0,10 0,39 <0,10 <0,10 <0,10 0,20 <0,20 0,78 <0,10 0,78 0,39 0,1 0,39 0,39 3,1 ' 0,39 0,20 0,78 3,12 1,56 1,56 1,56 1,56 0,39 0,78 0,78 1,36 <0,10 <0,10 0,025 <0,10 <0,10 <0,10 <0,10 0,025 <04O <0y0l2 0,02 0,05 0,02 0,0:2 0,39 0,39 0006 —. <0,10 1,56 0,78 1,66 6,25 0,78 0,20 1 ... .Paisturella multocida i o^AOui 1 * 12,5 6,25 0,39 1,56 6t25 6,2(5 6,25 . 25 34 2 1,56 3,12 3,1 1,56 3,1 25 12,5 3,1 25 25 12,5 25 25 25 $,25 S5 85 12,5 0,39 0,39 0,78 0,3)9 1,56 <0,10 1 0,78 0,39° 0,10 0,39 0,2 0,2 0,39 34 3,1 0,02 1,56 3,12 0,20 50 50 50 50 6,25 6,25 | iNeisseriaj sicca 66C000 1 6 1,56 1,56 0,39 0,78 0,20 0,78 1,56 12,5 — 1,56 1,56 0,39 0,39 0,39 12*5 3,12 0,39 i50 50 6,25 12,5 6,25 ,25'" 12,5 25 25 — 0,20 ¦ 342 0,39 <0,10 l— 0,78 —4 —i ¦ .- ¦— 0,78 o*- 0,02 04 ttb,5 - ^25 0,02 —» <0,10 <0,10 25 12,5 50 25 6,25 34 1 Uw«gi 1 3 Postac D(-) i 1:1 R,S mieszanina j epimer A epimer B!lf«03 11 li cjA tablicy 2 . Numer .przykladu, w którym opisano baidiany .zwiazek '1. ... ..LXIII lxiv LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX LXX LXXI oleandomy- cyna Staph. a-ureuis &A005 12 :7 1 342 0,73 1,56 3,12 1,56 1,56 0,39 0,39 0,78 0,39 Staph. aureus O1A40OR 3 _. . : 3?12 1,56 6,25 6,25 6,25 0,1-2 0,78 a,56 12,5 Strep. pyogenes O2C203 4 0,78 0,78 0,78 1,56 0,78 60 0,006 0,2 Pa&tuarella multócida 59A001 5 12,5 12,5 50 50 50 25 12,5 3,1 50 50 Neisseria sfoca 66OO1IM) 16 12,5 6,25 25 25 25 0,05 12,5 6,2 25 Uwagi 7 1 ^ 1 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna podawac in vivo doustnie lub poiza- jeiitowo, np. przez wstrzykiwanie podskórne lub domiesniowe, w dawkach od okolo 1 mg do okolo 200 mg, korzystnie 5—100 mg, a zwlaszcza 5—50 mg na 1 kg masy ciala i 1 dzien. Jako nosniki do wstrzy¬ kiwania mozna stosowac nosniki wodne, np. wode, iizotonicziny roztwór chlorku sodowego lub dekstro- zy, albo roztwór Ringera, albo tez nosniki ndewodme, takie jak tluszcze oleiste pochodzenia roslinnego (olej bawelniany, arachidowy, kukurydziany lub sezamowy), suiifatlenek dwumetylu i tinne, które w stosowanych ilosciach nie sa toksyczne, np. gliceryna, glikol propylenowy i sorbit.(Mozna tez stosowac preparaty nadajace sie do rozcienczania bezposrednio przed uzyciem. Zawie¬ raja one ciekle rozcienczalniki, np. glikol propy¬ lenowy, weglan clwuetylu, gliceryne lub sorbit, substancje buforujace, hioluronidaze, substancje znieczulajajce miejscowo oraz nieorganiczne sole.Mozna ¦ tez wytwarzac preparaty izawierajace obojetne nosniki stale, nosniki wodne, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne, formowane w postaci kapsulek, taibleltek, suchych mieszanin, zawiesin, roztworów, eliksirów i roztworów , albo zawiesin do podawania pozajelitowego. Preparaty te prze¬ waznie zawieraja okolo 0,5—^Otytf, wagowych czyn¬ nej substancji..Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nizej podanych przykladach, w których jednak nie sta¬ rano sie uzyskac mozliwie najwiekszej wydajnosci produktu, a jedynie** maja one na celu wykazac, ze opisanymi sposobami mozna wytwarzac nowe zwiazki.Przyklad I. ll-aeetylo-4"-dezoksy-4"-(2-fe- nyloacetamido)-oleandomycyna.Do roztworu 2,88 g (3,9s5 milimoli) 11 -acetylo-4"- 25 -dezoksy-4''-aminooleandomycyny w 60 ml cztero- Wiodiorofuranu i 30 ml wody, którego wartosc pH doprowadzono za pomoca kwasu solnego do 8,0, wkrapla sie mieszajac w pokojowej temperaturze w ciagu 3 minut roztwór 0y549 ml chlorku fenylo- 30 acetylu w 4 ml czterowodorofuranu i równoczesnie, przez dodawanie In wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego utrzymuje sie wartosc pH mie¬ szaniny 7,9—8,1. Nastepnie miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 5 minut, po czym wlewa, 35 mieszajac, do mieszaniny wody z octanem etyki (1:1) i doprowadza 1wartosc pH do 9.0. Organiczna faze oddtziela sie, plucze woda, solanka i suszy nad Na2S04. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,2 g produktu o konsystencji piany 40 i bialej barwie. Produkt ten rozpuszcza sie w go¬ racej mieszaninie 30 rnl wody i 45 ml acetonu i odparowuje do objetosci okolo 60 ml, przy czym zaczyna sie krystalizacja. Mieszanine chlodzi sie, odsacza osad i suszy go pod zmniejszonym cisnie- 45 niem, otrzymujac 2,61 g zadanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 154M157°C. 7,36 (s, 5H), 5y80 (d, 1H), 3,66 (s, 2H), NMR: b rw 3^ (s 3H) 2'66 (m 2H 235 L'UL'i3 2,06 50 Przyklady II—XXIV. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac zamiast chlorku fenyloacetylu odpowiednie zwiazki, wytwarza sie zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym Rx oznacza grupe acetylowa, &2 oznacza atom 55 wodoru, a Z ma znaczenie podane w tablicy 3.Tablica 3 Numer : przykladu, 1 II [DII \Z 2 CH2-(3-ClC6H4) CH2-(4^01C6H4) Temperatura topnienia <°C) Z 160^163,5 \; 137—140 ™»SL 4 7,48. , 5,96 (d, 1H), 3,66 (s,£H), 3,4.3 i(s,3H), 2,70 (m,2H), 2,36 (s, 6H), 2,10 (s, 3H) 7,36 (j,4H), 5,90 (d,lH), 3,63 (s, 2HX 3,40 (s,3H), 2,68 (m,2H), 2,35 (s, 6H), 2,06 (s, 3H) ''"" ' ' ¦—.^^^^—mi^m~ 11 1 1^. 1111 11 i |jII 117 603 14 c.d. tablicy 3 Numer przykladu 1 Z Temperatura topnienia (°C) NMR fi ™S IV V VI VII VIII IX XI XII XIII XIV XV XVI XVII XViLII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV CH2-(2-FCeH4) CHj-tt-FCA) CH2-(4-FC^I4) CH2.(2-OH3C^H4) CH2-(4-HOC9H4) CH2-<2uCH30C6H4) CH2f(3-CH3OC6II4) CH2<4-Ce3OC6H4) CH;(C1)-C6H5 2-rtenyl 3-tenyl 2^pirydy;lotm,etyl 3-pirydylametyl 1-tetrazolilomotyl CH2^a-CF3C6H4) Dh(CH/OH)C6H5 D,L CH!(OCH3C6H5 CH243.CF3C6H4) CII2-<2.-ClC6II4) CH(NH2)C5H5 CH2-C(Ce3)3 161^164 107,5—170 150M162 182,5—186 piana barwy bialej 122—126 136,5—138,5 109—112 1:1 R,S mieszanina, piana barwy bialej 128-^131 (a) 123,5—127,5 137^160 142—146 (b) 170—172 (rozklad) 135—138 piana barwy bialej 115—119 175-^178,5 160—165 piana 7,33 (ml4HX 5,91 (d,lH), 3,70 («, 2H), 3,40 (s3H), 2,68 (m,2H), 2,35 (s,6H), 2,03 (s,3H) 7,13 7,16 (m»4H), 5,90 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,03 (s, 3H) 7,28 (s,4H), 5,63 (d, IH), 3,66 (s,3H), 2,68 (m,2H), 2,38 7,03 (q,4H), 6,00 (s,3H), 2,70 (111,211), 2,38 (is,6H), 2,10 (s,3H) 7.05 (m,4H), 5,88 (A IH), 3,88 (s,3H), 3,56 bs,2H), 3,31 (s,3H), 2,61 (m, 2H), 2,3(1 (s,6H), 2.06 7,13 (m,4H), 5,91 (d, IH), 3,86 2,11 (s,3H) 7,10 (q,4H), 5,88 (d,lH), 3,85 (s,3H), 3,61 (s,2H, 3,41 (s,3H), 2,65 (m,2H), 2,35 (s,6H), 2,08 (s,3H) 7,43 (bs, 5H), 5,33 (s, IH), 3,40 (s,1.5H), 3,33 (s, 1.5H), 2,66 (m, 2H), 23 (s, 6H), lfi6 {&, 3H) 7,13 (m,3H), 5,85 (d,lH), 3,83 (s, 2H), 3,38 (5,3H), 2^61 (m,,2H), 2,35 (s 6H), 2,05 (.3, 3H) 7,16 (m,3H), 5,90 (d, IH), 3,63 s,3H), 2,63 (m,2H), 2,33 (s,6H), 2,06 (s, 3H) 8,65 (d, IH), 7,5il (m,4H), 3,86 (s,2H), 3,40 (s,3H), 2,70 (m,2H), 3,36 8^60 (m,2IH), 7,73 (m,2H), 6,28 (d, IH), 3^6 2,06 (s, 3H) 8,96 (s,lH), 3,33 (s, 3H), 2,70 (m,2H), 2,30 (s,6H), 2,03 7,63 (m,4H), 5,81 (d, IH), 3,88 <&, 2H), 3,40 (s,3H), 2,68 (m,2H), 2,35 (s,6H), 2,08 (s, 3H) 7,43 (m,5H), 6,91 (d, IH), 5^10 (s,lH), 3,40 7,40 (m,5H), 7y0Q (dlH), 3,46 (s,1.5H), 3,43 (s, lw5H), 3,40 (m,2H), 2,36 (2,6H), 240 (2, 3H) 7.60 (m,4H), 5,96 <*UH), 3,716 (s,?H), 3,43 (s 3H), 2,70 (m,2H), 2i,36 (s, 6H), 240 (s,3H) 7,31 (m,4H), 5,73 (d, IH), 3,76 (s,3H), 2,61 (m,2H), 2,33 (s, 6H), 2,03 (s, 3H) 7,33 (m,5H), 4,53 (s, IH), 3,36 (s, 2.4H), 3,25 (s,0.6H), 2*63 (m,2H), 2$3 (s,6H), 2*06 (s, 3H) 5.61 (d,lH), 3,43 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,36 i (s,6H), 246 (s,2H), 2,10 (s, 3H) a) Roztwór produktu reakcji w chloroformie chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego (40 g na 1,1 g surowego produktu), eluujac chloroformem b) Produkt eikstrahuje sie przy wartosci pH 10,1117 603 15 1* Przyklad XXV. I^+Hl;l-aratyao-4%lezoksy- -4"-( 1-hydroksy-2-fenyfloacetamido^leandomyicyna. 206 mg (2,97 milimoli) N-hydroksyimidu kwasu bursztynowego„-dodaje sie, mieszajac, do roztworu 391 mg (2^57 milimoli) kwasu L<+)-miigdalowego i po rozpuszczeniu dodaje sie 531 mg (2,57 mili¬ moli) dlWiuc3^ioheiosyilokarbodwuimiiidu, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej i odsacza dwucyldoheksyloimoczinik, prze¬ mywajac osad 5 ml czterowodorofuranu. Do prze¬ saczu wraz z popluczynami dodaje sie w atmosfe¬ rze azotu i w pokojowej temperaturze 1,5 g (2,05 milimoli) ll-acetyIo-4"wdezoksy-4''-aminoole- andomycyny, miesza w ciagu 1 godziny, i wlewa do mieszaniny chlorlóu metylenu z woda (1:1). Faze organiczna oddziela sie, miesza z taka sama obje¬ toscia wody i mieszajac doprowadza wartosc pH mieszaniny do 10,5. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, plucze ja kolejno woda i solanka, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 1,51 g surowego produktu o konsystencji piany i barwie bialej. Produkt ten rozpuszcza sie w goracej mie¬ szaninie 20 ml acetonu z 20 ml wody i utrzymuje roztwór w stanie wrzenia pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym, odparowujac az do wystapienia zmetnie¬ nia, po czyim stezony roztwór miesza sie w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 1,5 godziny, odsacza osad i suszy go w temperaturze G0°C, pod silnie obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 962 mg kry¬ stalicznego produtotu o barwie bialej, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 236,5—240°C. q 7,45 (m, 5H), 6,01 (d,lH), 5,16 (s, 1H), NMR: 6 ^^ 3,31 fc,3H), 2,08 (m,2H), 2,36 (is, 6H), CDCL 2,08 (s, 3H) Przyklad XXVI. 11-acetylo-4"Hdezoksy-4"- -(piwaloiloamidio)-oleaindomycyna.Do Toztworu 795 mg (5,92 milimoli) kwasu liH-te- - trazolilo-il-octowego w 10 ml czterowodorofuranu dodaje sie w pokojowej temperaturze, mieszajac, 0,728 ml (5,9j2 milimoli) chlorku piwaloilu i metnie¬ jaca mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut, po czym wkrapla ja, mieszajac w temperaturze poko- 10 15 20 25 30 35 40 NMR: 5 jowej i przy wartosci pH 8,0 do roztworu 1,5 g (2,05 milimoli) 1l-a£etylo-4''-dezoksy-4''-aminoole- andomycyny w 15 ml wody i 30 ml czterowodoro- furanu. W czasie wkraplania utrzymuje sie war¬ tosc pH mieszaniny 7,9—8,!l dodajac w razie po¬ trzeby In NaOH. Otrzymana mieszanine wlewa sie, mieszajac, db mieszaniny octanu etylu z woda, alkalizujac do wartosci pH 10*5. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, plucze ja kolejno wada i so¬ lanka, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczal¬ nik, otrzymujac 1.52 g zadanego produktu w po¬ staci piany o barwie bialej.TMS 5,83 (1,1H), 3,38 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), CDC13 2,33 (s,6H), 2,08 (iS,3H), 1,10 (s, 9H) Przyklady XXVII—XXXVI. Do roztworu 1,50 g (2,05 milimoli) ll-acetylo-4%dezoksy-4"- -aminooleandomycyny w 35 ml ozterowodorofuranu i 15 ml wody, którego wartosc pH doprowadzono za pomoca rozcienczonego kwasu solnego do 8,0, wkrapla sie w pokojowej temperaturze pokojowej w ciagu 3 minut, mieszajac, roztwór 0,27 ml chlorku 2-fliuorobenzoilu w 5 ml czterowodorofu- ranu, utrzymujac wartosc pH mieszaniny 7,9—8,1 przez dodawanie In wodnego roztworu NaOH.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu 5 minut w temperaturze pokojowej i mieszajac wlewa do mieszaniny wody z octanem etylu <1:1) i dopro¬ wadza wartosc pH mieszaniny do' 9,0. Nastepnie oddziela sie faze wodna, przemywa ja woda i so¬ lanka, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie 1,61 g ll-acetyllo^-idiezioksy^''- -(2^fluorobenzaimido)-oileandomycyny o konsystencji piany i bialej barwie.TMS 7,40 (m,4H), 3,50 (s, 3H), 2,70 NMR: 6 CDC13 i(m,2H), 2,38 (s,6H), 2,10 (s, 3H) W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie chlorki kwasowe o wzorze Z-C(0)C1 i ll-acytylo-4"- -dezoksy-amincoleandomycyne, wytwarza sie zwiazki o wzorze la, w którym RL oznacza grupe acetylowa, R2 oznacza atom wodoru, a Z ma zna¬ czenie podane w tablicy 4.Nar 1 przykladu XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI 2hCH3OC6H4 2*CH3OCi(0)C6H4 .* 2-ac^H4 2-CF3CA 2-furyl 2-tienyl 2-{l-metylopirol ii) 3-tienyl Tablica 4 ™8 SS. I 7,4)8 (m, 4H), 6,33 (d, 1H), 3,43 2,06 (s, 3H). 7,26 (m,4H), 4,03 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 240 Cs, 3H) 7,56 (m, 4H), 6,1,3 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,51 (s,, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2^06 (,s, 3H) 7,38 (m,4H), 6y35 (d, 1H), 3,45 (s,3H, 2,63 (m, 2H), 2,3'3 (s,6H), 2,05 (is, 3H) 7,53 (m, 4H), 6,05 (d, 1H), 3,43 2,03 7,46 (im,lH), 7,10 (m,lH), 6,50 (m, 2H, 3,43 (s,3H), 2,65 (m, 2H), 2,33 (,s,6H), 2,06 (s, 3H) 7,55 (m,2H), 7,08 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,45 (is, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,35 (s,6H), 2,08 (s, 3H) 6,70 (m,2H), 6,06 (m,2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,40 7,93 (m,lH), 7,38 (m, 2H)„ 6,15 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (s, 6H), 2,0$ (s, 3SH)17 "IIT-603 1S W przykladach I—XXXVI jako produkt wyjscio¬ wy stosuje" sie ll-acetyllb^^-dezokisy^^-aminoole- andomycyne wytworzona w nastepujacy sposób.- Do zawiesiny 10 g 10% palladu na weglu w 100mi.metanolu dodaje sie W.g octanu amono¬ wego, po czym do zawiesiny dodaje sie roztwór 20 g ll-acetylo^^-dezoksy^^-ketooleanicomycyiny w 100 ml metanolu. Otrzymana zawiesine wytrzasa sie w pokojowej temperaturze pod poczatkowym cisnieniem wodoru 3-545 hPa i po uplywie 1,5 go¬ dziny odsacza sie katalizator, przesacz wlewa, mie¬ szajac, do 1200 ml wody i 500 ml chloroformu.Mieszanine zakwasza sie od wartosci pH 6,4 do 4,5 i oddziela warstwe organiczna. Warstwe wodma ekstrahuje sie ponownie 500 ml chloroiormu, wle¬ wa do 500 ml octanu eftylliu i alkalizuje za pomoca In NaOH do wartosci pH 9,5. Warstwe organiczna oddziela sie i wodna warstwe ponownie ekstrahuje octanem etylu. Roztwory w octanie etylu laczy sie, suszy nad Na2S04 i odparowuje, otrzymujac 18,6 g produktu o konsystencji piany i zóltej barwie. Po przekrystalizowaniu produktu z eteru dwuizopro- pylowego otrzymuje sie 6,85 g czystego produktu o temperaturze topnienia 157,5—il60°C. Analiza 10 15 20 25 NMR i metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazuje, ze jest to pojedynczy epimer w pozycji C-4". Chromatografuje sie na plytkach z zelu krze¬ mionkowego, w ukladzie CHCl3:CH3Q!H:NH4OH = = 9:2:0,1. Uklad rozwijajacy wanilina: HjlP04: C2H5OH =5 g: 50 ml: 100 ml, rozpyla sie na plytki z zelu krzemionkowego ogrzane do tempera¬ tury okolo 80—il00pC. Glówny epiimer jest mniej polarny niz epimer wystepujacy w mniejszycn ilosciach.INiMR (<5 CDC13X 3,41 (is,3H), 2,70 (m, 2H), 2,3-5 (s, 6H), 2,10 (S, 3H).Drugi epimer, który w produkcie o konsystencji piany wystepuje w ilosci 20—^5%, wyosobnia sie pnzez stopniowe stezenie macierzystych lugów i od¬ saczanie.Przyklady XXXVII—LV.W sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie I, ale stosujac jako makrolidowy skladnik reakcji 4'/Hdezoksy-4'/-aniino- erytromycyne A i odpowiednie chlorki kwasowa, wytwarza sie zwiazki o wzorze lib, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza grupe hydroksylowa, a Z ma znaczenie podane w ta¬ blicy 5.Tablica 5 Numer przykladu XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI XLVII XLVIII XLIX CH3hC6H5 CH2C^I5 (epimer jak w przy¬ kladzie XXXVIII) CH2-(3-ClC6H4) CH2-(2-CH3OC6H4) 0(OH3)3 CH(C1)-C6H5 CH243-rc6H4) 3-tenyl 2-tenyl CH2-(2-FC6H4) CH2-(3-CH3OC6H4) D,L-CHi(OCH3)C6H5 CH2-(3-CF3C6H4) Temperatura topnienia °C ™ d CDC1, 138-144 jeden epimer piana barwy bialej piana barwy bialej piana barwy bialej piana barwy bialej mieszanina 1:1 R,S piana barwy ifoialej piana barwy bialej piana barwy blado- zóltej piana barwy blado- zóltej 161—164 piana barwy kosci sloniowej piana barwy bialej 7,45 (s,5H), 5,83 (d, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,35 (s,3H), 2,38 (2,6H), 1,40 (s,3H) 7,63 (s,5H), 6,03 (d,!H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,43 (s, 6H), 1,4)5 (s, 3H) 7,30 (m, 4H), 643 (d, 1HJ, 3,60 (s, 2H), 3,30 746 (m,4H), 6,36 (d, 1H), 3#3.fc,3H) 3,66 5,90 (d,lH), 3,33 (s,3H), 2,35 (s,6H), 1,46 7,83 (m,5HX 6,91 te, 3H), 2,38 (s, 6H), 1,50 7,10 (m,4H), 6,00 (d,!H), 3*60 (s,2H), 3,30 7,16 (m,3H), 5^5 (d,lH), J,63 (s,2H), 3,26 (s,3H), 2,31 (s,6H), 1,43 fe,3H) 7,38 (s,2H, 3,33 (s,3H), 2,40 (s,6H), 1,43 (s,3H) 7,10 (m,4H), 5,90 (d, 1H), 3,63 (s,2H), 3,28 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,45 (s, 3H) 7,38 (m,lH), 6,90 (m,3H), 5,90 (d, 1H), 3,85 (S,3H), 3,63 (S,2H), 3,33 (s,3H), 2,36 (&, GH), 1,46 (s,3H) 7,46 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,46 (s, 1.5H), 3,43 (s,l.)5H), 3,36 (s,l.j5H), 3,31 (s, 1.5H), 2,38 (s,6H) 7,63 (bs,3H), 7,40 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 3,71 (s,2H), 3,33 (s,6H), 1,45 (s3H) '19 117603 e.d. tablicy 5 Numer przykladu ' 1' L Li' LII LIII LIV LV Z 2 CH2-<:2^aC6H4) CH2-fC2-CHj.CaH^) 2-furyl 2-tienyl CH2h(34-C12C6H3) 2-metylo-4-tiazolil Temperatura topnienia °C 3 147^151 145,5—149 nmr*cKL 4 ¦ ¦ 7J30 (m,4H), 5,80 (s,3H), 2^36 (s,6H), 1,43 (s,3H) 7.35 (m*4H), 5,05 (d, IH), 3,61 (s,2H), 3,31 (s,3H), 2,36 (s,6H), 1,45 (s, 3H 7,56 (bs, IH), 7,20 (bs, 1H), 6,63 (m, 2H), 3,40 (s,3H, 2,40 (s,6H), 1,50 (s, 3H) 7,60 (m,2H), 7,11 (m,lH), 6,31 (d,IH), 3,38 (s,3H), 2^8 (s,6H), 148 (s, 3H) 7.36 (in,3H), 6,40 (d, IH), 3,60 (s, 2H), 3,33 7,9,1 fc.lH), 7,53 (d,2H), 3y35 (s,3H), 2,71 (iS,3H), 2»3il (s,6H), 1,48 (is, 3H) W przykladach XXXVII—LIII jako produkt wyjsciowy stosuje sie pojedynczy epimer 4"-dezo- ksy-4''-ammoerytromyeyny A, który wytwarza sie w nastepujacy sposób.Roztwór 10,0 g mieszaniny epimerów 2/-acetylo- -4//-deaoksy-4',^amkioerytTomyrcyny A w 15.0 ml metanolu miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 72 godzin, po czym odparowuje rozpusz¬ czalnik i pozostalosc rozpuszcza, mieszajac w mie¬ szaninie 150 ml wody i 200 ml chloroformu. Wiadna warstwe odrzuca sie, dodaje 150 ml swiezej wody, doprowadza wartosc pH wodnej fazy do 5 i od¬ dziela warstwe ofganicana. Wartosc pH fazy wod¬ nej dioprowadiza sie stopniowo do 5,5, 6, 7, 8 i 9 i przy kazdej z tych wartosci ekstrahuje 100 ml swiezego chfloroformiu. Wyciagi uzyskane przy wartosciach pH 6,7 i 8 przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 2,i9 g mieszaniny epimerów 4'^dezoksy^/,-aminoeryitromycyny A.Próbke 1,9 g tej mieszaniny rozciera sie z eterem dwuetylowym, powodujac krystalizacje czesci nie rozpuszczonej piany. Stale substancje odsacza sie i suszy, otrzymujac 67 mg pojedynczego epimeru 4''-dezok6y^"-aminoerytromycyny A o tempera¬ turze topnienia 140—H47°C. Konfiguracja grupy aminowej w pozycji 4" tego zwiazku nie zostala scisle okreslona.W przykladzie LIV jako skladnik reakcji stosuje sie mieszanine epimerów 4"-dezofcsy-4''-aminoery- tromycyny A, wytworzona w nastepujacy sposób.Do roztworu 3,0 g 4%dezcksy^''-ketoerytrGimy- cyny A w 30 ml metanolu dodaje sie, mieszajac w atmosferze azotu, 3,16 g suchego octanu amono¬ wego i po uplywie 5 minut dodaje sie 188 mg cyjanoiborowiodorku sodowego w 5^ ml metanolu" i miesza w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Otrzymany roztwór o barwie jasnozóltej wlewa sie do 300 ml wody i doprowadza wartosc pH miesza¬ niny do 6,0, po czym przy wartosciach pH wyno¬ szacych 6, 7, 7,5, 81, 9 i 10 ekstrahuje sie eterem dwuetylowym w ilosci 125 inl dla tozdej ekstrak¬ cji, Wyciaigi przy wartosciach pH 8, 9 i 10 laczy 25 30 85 40 45 BO 55 sie i przemywa 125 ml swiezej wody. Oddzielona warstwe wodna ekstrahuje sie eterem (100 ml) przy wartosci pH 7, octanem etyllu (100 ml) przy war¬ tosci pH 7, eterem (100 ml) przy wartosci pH 7,5, octanem etylu (100 ml) przy wartosci pH 7,5 i octa¬ nem etylu (po 100 ml) przy wartosciach pH 8, 9 i 10. Roztwory w octanie etylu otrzymane przy wartosciach pH 9 i 10 laczy sie, przemywa nasy¬ conym roztworem wodnym chlorku rodowego, suszy nad NajSP^ i odparowuje rozpuszczaikiik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 30 mg mieszaniny epimerów 4,/-idezoksy-4"-amimoerytro- mycyny A o konsystencji piany i barwie kosci sloniowej.Przyklad LVI. 6,9-hemiketal estru 11,12- -weglanowego 4,/-dezoksy-4"-(2-fenyloacetamiido)- -erytromycyny A. ii,52 miiimoli chlorku fenacetylu i 1,45 miiimoli 6,9-hemiketalu estru Kl,il2^wejglanoweigo 4"ndezoksy- -4"-aminoerytromycyny A poddaje sie reakcji w sposób analogiczny do opisanego w przykla- dizie I, po czym wlewa sie do mieszaniny wody z octanem etylu i doprowadza wartosc pH otrzy¬ manej mieszaniny do 5. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, wlewa do takiej samej objetosci wody, alkalizuje, mieszajac, do wartosci pH 9,5, oddziela warstwe organiczna, przemywa ja woda i nastep¬ nie solanka, suszy nad Na2S04 i odparowuje roz¬ puszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 953 mg mieszaniny epimerów A i B. Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie z 40 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z acetonem (3:1) i zbierajac frakcje po 800 kropel. Frakcje 6—60 laczy sie i odparowuje do sucha-, otrzymujac 370 mg epimeru A produktu podanego w tytule przykladu, o konsystencji piany i barwie kosci sloniowej. Z polaczonych frakcji 101—150 otrzy¬ muje sie 107 mg drugiego epimeru, o podobnej konsystencji i barwie. Frakcje 61—100 zawieraja lil4 mg mieszaniny obu tych izomerów.NMR: 6 ™? CDC1,11 11T60S :¦ EpimerA: 7,38 Cs, UH), 5,83 (d,lH), 3,63 (s, 2H), 3,21 (3,3H), 2l35t57«H)r 1^1 (s, 3H).r ¦— " —-- Epkucr B: 7,43 (is,'5H), 5,05 ^ 1H), 3,65 (s,2H), 3,31 fe,3H), 2,31 (s,_6H),_i,33 "(s, 3S).Przyklad LVII." 4wHde^ofcsy^^[4-a,2,34kdia-" izoIflo)4ca.rT3oTreya^ A. Do roztworu Lfl g* (2,7 milimoli) 2'acetyiiOr4%.. -dezoksy-4"-aminooleaindoniycyny i 0,77 mi (5,5 milimoli) trójetyloaiminy w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie mieszajac w tempera¬ turze 2<5°C od razu 0,41 g (2,7 milimole) chliorku kwasu l,2,3-tiadiazolokarboksylowego-4, po czym miesza sie w ciagu 10 minut i nastepnie dodaje 80 ml chlorku metylenu i 100 ml wody oraz tyle In wodnego roztworu NaOH, aby uzyskac wartosc pH 9,5. Warstwe organiczna oddziela sie, przemy¬ wa 4 razy taka sama objetoscia wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 2,5 g surowego pro¬ duktu o konsystencji piany i barwie brazowej.Produkt ten chromatografuje sie na kolumnie o srednicy 3,5 cm i wysokosci 49 cm, zawierajacej 200 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina chloroformu z izopropanolem (95:5 objetosciowo).Otrzymuje sie 1,4 g czystej 2'-acetylo-4//-dezoksy- -4,/-[4-(l,2,3-tiadia,zolilo)-kariboksyamido]-aleando- mycyny o konsystencji bezbarwnej piany. 10 15 20 38 TMS NMB:. ft. eDa_ 3w51 fe 3H), UO fe, 3H) B. Produkit otrzymany w sposób opisany wyzej miesza sie z 20 ml metanolu w ciagu 24 godzin -¦w- temperaturze 25°C, przy pzym odjparowuje me¬ tanol pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,3 g i(60,i3Vo wydajnosci teoretycznej) 4"-dezoksy* ^^^l^^tladiazolUoJ-karbotosyamiidol-oleandomy- cyny o konsystencji bezpostaciowej piany o bialej barwie. Widmo masowe produktu: m/e =256, 158.TMS NMR: 6 CDC1 9,25 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,32 (s,6H).Przyklady LVIII^LXXIX. W spos6b analo¬ giczny do opisanego w przykladzie LVII, ale sto¬ sujac zamiast chlorku kwasu il,2,3-tiadiazolokarbo- ksylowego-4 odpowiednie chlorki kwasowe, wytwa¬ rza sie zwiazki o wzorze la, w którym Rx oznacza atom wodoru, a R2 i Z maja znaczenie podane/ w tablicy 6. W tablicy tej podano widmo masowe tylko tych zwiazków posrednich, które wyosob¬ niano. Pod okresleniami podstawnika Z podano dla niektórych zwiazków wydajnosc procesu w sto¬ sunku do wyjsciowego produktu i w procentach wydajnosci teoretycznej.Tablica 6 Numer przykladu R2 NMR: S TMS CDCL, Widmo masowe m/e LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII H ' 4-pirydyl i(07,7°/o) JH vH Hi COCH3 H CÓCH3 COCH, 2-pirazynyl (43^2!°/o) 5-izotiazolil <62,5*Vo) 4-izotiazolil (27,0%) 3-rnetylo-5-izotiazolil (57,2tyo) 4-tiazolil 4-tiazolil @5tW*) 4-metylo-5-tiazolii 4-metylo-5-tiazol ii (68,4!%) 2-metylo-4-itiazolil Widmo AB z HA przy 7,5»8 HA przy 8,70 /JAB^5'Hz;, aromatyczny pierscien protonów, 3,40 <(s, 3H), 2,2)5 (is, 6H) 9,43 (m,lH), 8,80 {m, 1H), 8,62 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2#2 Widmo AB z HA przy 7,52 HB przy 8,42 /JAB = lHz, 2H, heterocykliczny pierscien protonów, 3,40 (is,3H), 2,27 (b, 6H) 9,16 (is,1H), 8,i84 (s, 1H), 3*41 (s, 3H), 2,27 (s,6H) 7,30 (s,lH), 3,40 (s, 3H), 2,5)1 Cs, 3H), 2,27 (s,6H) /JAB £s 1Hz, 2H, heterocykliczny piers¬ cien protonów, widmo AB, HA przy 8,20, HB przy 8,82, 3,45 (s, 3H), 2,27 (s,6H), 2,09 fo,3H) Widmo AB z HA przy 8,19, (HB przy 8,79 /JAB )2Hz, 2H, heterocykliczny pierscien protonów, 3,41 (s, 3H), 2,28 (s, 6H 3,88 Cs,lH), 3,^1 Cs,3H), .'2,35 (s, 6(H), 2,14 8,82 (s,lH), 3,52 fe^H), 2;86 (s,3H), 2,40 (s6H) 7,Sfc fellH), 3,44 (s,3H), 2,73 (s, 3H), 2,28 249,158 250,158 255,158 265,158a tttWfe *4 Numer przykladu 1 LXVIII LXIX LXX LXXI LXXII LXXIII LXXIV • LXXV LXXVI LXXVII LXXIX Ra 3 H GOCH3 n H H H H Aic e H H * 2 3 2-m«tylo-4-.tiazol'il (41,6%) 4-*netylo-<5-ofcsa!zolil 4-m etylo- 5-oksazolii (79,1%) 5-metylo^3-izoksazoilii (60,5%) 3-4metylo-5-izoksa,zolii (524%) 2-furyl benzyl zninetylo-4-oksazolii 2-mietylo-4-oksazolii 3-furyl 2npirydyl cd.'-tablicy Ó NMR: i gg^ ¦H 7,9S (a; <1H), 3^5 (is, 6H) 7,78 -te,6H), 2,0,6 is»m) 7,S0 (&, 1H), 3,43 < (s,6H) 6,44 (s, 1H), 3,43 (s,3H), 2,50 (s,3H), 2,31 (s,6H) 6,69 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s,6H) 7,47 (s, 1H), 7,12 (m, lH), 6,51 (m, 1H), 3,44 (s,3H), 2,30 «s,«H) 7y38 (s, 5H), 3,67 (s, 2H), 3,4:1 (,s, 3H), 2,30 (s,6H) 8,05 (s, 1H), ,3,42 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,27 Os., 6H), 2,03 (s, 3H) 8,05 (s, 1H), 3,43 (s,3H), 2,43 (s, 3H), 2,28 7,91 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,63 i(s, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,45 (s, 6H) 8,60 (m, 1H), MO (m,lH), 7,85 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 3,45 Ks, 3H), 2,30 (s, 6H) Widmo 1 masowe m/e | 15 253,158j ^238,158^ 249,158 Przyklad LXXX. 4"-dezoksy-4"-nikotynoami- dooleandomycyna.Do roztworu 2,0 g (1,1 milimoli) 4"-dezoksy-4"- -nikotynoamidpoleandomycyny w 35 ml acetonu i 15 ml wody, którego wartosc pH 7,9—8,0 utrzy¬ muje sie przez dodawanie In roztworu NaOH, do¬ daje sie porcjami w ciagu okolo 1 godziny 3*12 g (14,8 milimoli) chlorowodorku chlorku nikotynoilu, po czym mieszanine wlewa sie, mieszajac, do 300 ml octanu etylu i 300 ml wody i doprowadza wartosc pH mieszaniny do 9,5 za pomoca In NaOH. War¬ stwe organiczna oddziela sie, plucze dwiema porcjami wody po 300 ml, suszy nad NaiSQ4 i od¬ parowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymana surowa 2'-acetylo-4//-dezoksy-4,/- -nikotynoamidooieandoniyeyne o konsystencji piany i bialej barwie chromatografuje sie na zelu krze¬ mionkowym, eluujac ^poczatkowo chloroformem a na koniec mieszanina chloroformu z izopropano- lem (9:1 objetosciowo). Otrzymuje sie 530 mg (23,5% wydajnosci teoretycznej) czystego, bezpo¬ staciowego produktu. Produkt tein miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 25°C z 25 ml meta¬ nolu, po czym odparowuje rozpuszczalnik jpod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac z ilosciowa wydajnoscia 4"-idezoksy-4,/-niikotynoiamild€oleaaido- mycyne o konsystencji bezbarwnej piany.TMS 8,66 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 CDClj (m, 111), 3,41 (s, 3H), 2,64 l(s,6H) Przyklad LXXXI. 4"-;dezoksy-4"-pikolinoami- dooleandomycyina.NMR: 6 Do roztworu 6,0 g (8,2 milimoli) 2"-acetylo-4"-de- zokisy-4"-aminooleandomycyny i 1,10 g (9,0 milimoli) kwasu ;2Hpikolinowego w 75 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 25°C 1,80 g (9,0 mili¬ moli) N,N-dwucykloheksylokarbodlwuimidu i miesza 40 w temperaturze 25°C w ciagu 1,5 godziny, przy czym wytwarza sie ciezki osad N,N'-dwucyklohek- sylomocznika. Nastepnie dodaje sie jeszcze 1,1 g (9,0 milimoli) kwasu 2-pikolinowego i 1,8 g (9,0 mili¬ moli) N,N'-dwucykloheksylokaribodwuimidu i mie- 45 sza dodatkowo w temperaturze 25°C w ciagu II go¬ dziny, po czym przesacza sie mieszanine przez ziemie okrzemkowa. Przesacz miesza sie z 100 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 9,5 za pomoca In NaOH, oddziela warstwe organiczna, przemywa 50 ja dwiema porcjami wody po HM) ml, suszy nad Na2S04 i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac 10,5 g surowej 2'acetylo-4''-dezoksy-4"-pikolinoamidooleandomy- cyny. Surowy produkt miesza sie w temperaturze 55 25°C z 150 ml metanolu w ciagu nocy, otrzymujac surowa 4''-dezoksy-4''-pikolinoamidooleandomycyne.Surowy produkt chrojmatografuje sie na 150 g zelu krzemionkowego, eluujac poczatkowo chloro¬ formem i na koniec chloroformem z izopropanolem 60 (95:5 objetosciowo), otrzymujac 4,5 g (69,3% wy¬ dajnosci teoretycznej) czystego produktu o konsy¬ stencji bezbarwnej piany. 1,5 g tego produktu przekrystalizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac .« 1,2 g równoczasteczkowego solwatu 4"-dezoksy-4"--pjkoUnoamddooleandomycyny p temperaturze* top¬ nienia 14G-;1430C, - ; rt. TMS 8,13. (m,.4H), .3,44 (s,3H), 2,30 (s, 6H), NMR: 5 CDCl3 2^)5 'Przyklady LXXkir—LXXXVI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XCI, ale stosujac zamiast kwasu 2-pikolinowego odpowiedni kwas oraz. odpowiedni : skladnik 4"-dezofesy-4"- -arninomakrolidowy, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-(2-tienylo)-karbo- ksyamidooleandomycyne w postaci bezbarwnej piany (wydajnosc 65°/o wydajnosci teoretycznej).TMS 7,46 CDC13 3,40 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,06 (s, 3H). 4"-dezQksy-4"-(2-tienylo)-karboksyamidooleando- mycyne TMS 7,49 (m,3H), 7,04 (m, 3H), 3,43 NMR: 5 CDC^ (s3H)l 2,29 (s, 6H). 4''-dezoksy-4,'-(4-izoksazolUo)-karboksyamidGol9- andoimycyne.TMS 2,27 (s, 6H), 3,40 (s, 3H), widmo AR NMR: 6 m«oa 26 NMR: 6 CDC13 z HA przy 6,72, HB przy 8,37 /Jab = 1Hz, 2H widmo masowe m/e 239, 158. 4''-dezoksy-4''-(3-izoksazoilo)-karboksyamido- erytromycyne A o konsystencja piany barwy bialawej.TMS 8,51 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), NMR: 6 CDC133,40 (s,3H), 2,33 (s, 6H), 1,50 (s, 3H), ?raz NMR: 5 4"-dezoksy-4"-pikolinoamidoerytromycyne A w postaci krystalicznego produktu o bialej barwie, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 150—156°C, TMS 7,90 (s,4H), 3,31 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), CDCI3 1,46 Przyklad XCIX. Sole addycyjne z kwasami.Do roztworu 1,0 milimola ll-acetylo-4"-dezoksy- -4"-(2-fenyloacetamido)-oleandomycyny w 50 ml metanolu albo octanu etylu dodaje sie w równo- molowym stosunku chlorowodór i miesza w po¬ kojowej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac mono- chlorowodorek uzytej aminy.W analogiczny sposób amine te oraiz zwiazki wytworzone sposobami opisanymi w przykladach I—XCVIII przeprowadza sie w ich sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, octowym, maslowym, cytrynowym, glikolowym, winowym, fumarowym, glikonowym, malinowym, p-tolueno- sulfónowym, benzoesowym i asparaginewym. Jezeli jako produkt wyjsciowy stosuje sie ll,2'-dwu- alkanoilo-4"-dezoksy-4"-anilinooleandomycyne, to zamiast metanolu korzystnie stosuje sie izopro- panol.Równiez w podobny sposób wytwarza sie za¬ wierajace dwie czasteczki wymienionego wyzej kwasu z pochodnymi erytromycyloarniny opisa¬ nymi w przykladach LX—LXV, ale na 1 cza¬ steczke aminy bierze sie co najmniej 2 równo¬ wazniki kwasu.P r z y k l a d LXXXVII. Fosforan. 4"-dezoksy-4''-: -fenyloacetamidooleandomycyny. Do roztworu 6,0. g (7,5 milimoli) 4"-dezoksy-4"-fenyloacetamidoolean- domycyny w octanie etylu dodaje sie w tempera- 5 "turze G°C C.73 g (3,3 milimoli) 851% HsP04. Kry¬ staliczna sól fosforanowa odsacza sie i suszy.TMS 7,33 (s,5H), 3,66 (s,2H), 3,36 (s, 3H), 15 25, 30 35 40 45 50 55 60 NMtR: 6 10 CDCI3 2,89 (s, 6H).Zastrzezenia patentowe 65 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ole- andomycyny, erytromycyny A lub B, erytromy¬ cyloaminy albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkanoilowe o 2 lub 3 atomach wegla, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub tez A ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w któryin R2 i R3 maja^ wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alka- noilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym RjO- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 3, jak równiez grupa R40- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 4, moga tworzyc grupe o wzorze -0-C(0)-0-, a Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-C(CH3)3, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, albo Z oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Y ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika X lub oznacza grupe trójiiuorometylowa lub grupe karboksyalkoksylowa o 2—5 atomach wegla, zas R5 we wzorze 5 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe hydroksylowa, metylowa lub grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe o wzorze ~(CH2)m-Het, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Het oznacza rodnik tienylowy, pirydylowy, furylowy, imidazolilowy, tiazolilowy, aksazolilowy, prolilowy lub N-metylo- pirolilowy, znamienny tym, ze amine o wzorze A-NH2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyosobnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addy¬ cyjnej z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH stosuje sie chlorek kwasu, bezwodnik mieszany lub prosty albo azydek kwasu, zdolny do reakcji ester lub tioester, albo produkt kon¬ densacji, wytworzony in situ z kwasu i srodka kondensujacego, takiego jak karbodwuimid, alko- ksyacetyleny, N,N'-karbonylodwuimidazol, N,N'- -karbonylodwutriazol i szesoiochlorowcoicyfklotrój- fosforotriazyny. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek kwasu, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójalkiloami- ny o 1—4 atomach wegla w kazdym z rodników& 117 603 a» alkilowych, N-metyloanfline, pirydyne, N-etylopi- perydyne lub N-metylomorfolme. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie wytworzo¬ ny in situ produkt kondensacji kwasu z karbo- dwuimidem, wówczas reakcje prowadzi sie w- sro¬ dowisku wodnym o wartosci pH 5—8 i w tempe¬ raturze —5°C do 30°C. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ole- andomycyny, erytromycyny A- lub. B, erytromy- cyloamilny albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkanoilowe o 2 lub 3 atomach wegla, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w którym. Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub tez A ozna¬ cza g^upe o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alka- noilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym RjO- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 3, jak rów¬ niez grupa R40- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 4, moga tworzyc grupe o wzorze -0-G(0)-0-, a Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-Het, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, a Het oznacza rodnik pirazynylowy, izotiazolilowy, izoksazolilowy, tiadiazolilowy lub jednoroetylowe pochodne tych rodników albo jednometylowe pochodne rodników takich jak rodnik tienylowy, furylowy, imidazolilowy, tia- zolilowy, oksazolilowy, lub pirydylowy, znamienny 10 15 20 30 tym, ze amine o wzorce A-NHg, w którym A ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zdolna do reakcji po¬ chodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyosobnia sie. w postaci wol¬ nej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna kwas/u o wzorze Z-COOH stosuje sie chlorek kwasu, bezwodnik mieszany luib prosty albo azydek kwasu, zdolny do reakcji ester lub tioeister, albo produkt konden¬ sacji, wytworzony in situ z kwasu i srodka kon- densujacego, takiego jak karbodwui/mid, alkoksy- acetyleny, N,N'-karbonylodwuimidazol, N^-karbo- nylodwutriazol, szesciochlorowcocyklotrójfosforo- triazyny. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek kwasu, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójalkilo- aminy o 1—4 atomach wegla, w kazdym z rod¬ ników alkilowych, N-metyloaniline, pirydyne, N-etylopiperydyne lub N-tmetylomorfoline. 8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie wytworzo¬ ny in situ produkt kondensacji kwasu z karbodwu- imidem, wówczas reakcje prowadzi sie w srodo¬ wisku wodnym o wartosci pH 5—8 i w tempera¬ turze -^5°C do 30°C.117 603 O WZCr i N(CHS)2 o.;x° *Vi o RA- h3c-"i r--o H£i O N (O-O 3'2.H£ OCH, i/izói 3 CH3 N (CHj)o H0V :^ RP ' H^O:i,:CH3 x0^cH^ O H/ --OCH, /'V'z0f ^ -CH(R5WO 5 / \w/^v l\\:ór 5 X ,x Y Wzór 6liTiBOS .-O N(CH3) H- .i r--.n 5 n ^CH v- °iack er o r OCH, 'V, "NH- 0' u c-z Wiór la H£ N (CH3)2 D J HU I c|_| C?HS u LM3 0 ru OCH, 'in5 H-c-Z CHj N (CH3), C03A^CH3 )<^NH-C-Z Wrdr !c LJZ.Graf. Z-d Nr (2 — Qilfl2/83 95 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL

Claims (8)

1.Zastrzezenia patentowe 65 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ole- andomycyny, erytromycyny A lub B, erytromy¬ cyloaminy albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rx i R2 oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkanoilowe o 2 lub 3 atomach wegla, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub tez A ozna¬ cza grupe o wzorze 4, w któryin R2 i R3 maja^ wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alka- noilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym RjO- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 3, jak równiez grupa R40- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 4, moga tworzyc grupe o wzorze -0-C(0)-0-, a Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-C(CH3)3, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, albo Z oznacza grupe o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach X oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru, albo rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla, a Y ma znaczenie podane wyzej dla podstawnika X lub oznacza grupe trójiiuorometylowa lub grupe karboksyalkoksylowa o 2—5 atomach wegla, zas R5 we wzorze 5 oznacza atom wodoru lub chloru, grupe hydroksylowa, metylowa lub grupe alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, albo tez Z oznacza grupe o wzorze ~(CH2)m-Het, w którym m ma wyzej podane znaczenie, a Het oznacza rodnik tienylowy, pirydylowy, furylowy, imidazolilowy, tiazolilowy, aksazolilowy, prolilowy lub N-metylo- pirolilowy, znamienny tym, ze amine o wzorze A-NH2, w którym A ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczal¬ nika zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyosobnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addy¬ cyjnej z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna kwasu o wzorze Z-COOH stosuje sie chlorek kwasu, bezwodnik mieszany lub prosty albo azydek kwasu, zdolny do reakcji ester lub tioester, albo produkt kon¬ densacji, wytworzony in situ z kwasu i srodka kondensujacego, takiego jak karbodwuimid, alko- ksyacetyleny, N,N'-karbonylodwuimidazol, N,N'- -karbonylodwutriazol i szesoiochlorowcoicyfklotrój- fosforotriazyny.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek kwasu, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójalkiloami- ny o 1—4 atomach wegla w kazdym z rodników& 117 603 a» alkilowych, N-metyloanfline, pirydyne, N-etylopi- perydyne lub N-metylomorfolme.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie wytworzo¬ ny in situ produkt kondensacji kwasu z karbo- dwuimidem, wówczas reakcje prowadzi sie w- sro¬ dowisku wodnym o wartosci pH 5—8 i w tempe¬ raturze —5°C do 30°C.

5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ole- andomycyny, erytromycyny A- lub. B, erytromy- cyloamilny albo weglanu erytromycyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2, w którym Rj i R2 oznaczaja atomy wodoru albo grupy alkanoilowe o 2 lub 3 atomach wegla, albo A oznacza grupe o wzorze 3, w którym. Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, lub tez A ozna¬ cza g^upe o wzorze 4, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza grupe alka- noilowa o 2 lub 3 atomach wegla, przy czym RjO- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 3, jak rów¬ niez grupa R40- razem z podstawnikiem R3 we wzorze 4, moga tworzyc grupe o wzorze -0-G(0)-0-, a Z we wzorze 1 oznacza grupe o wzorze -(CH2)m-Het, w którym m oznacza liczbe zero lub 1, a Het oznacza rodnik pirazynylowy, izotiazolilowy, izoksazolilowy, tiadiazolilowy lub jednoroetylowe pochodne tych rodników albo jednometylowe pochodne rodników takich jak rodnik tienylowy, furylowy, imidazolilowy, tia- zolilowy, oksazolilowy, lub pirydylowy, znamienny 10 15 20 30 tym, ze amine o wzorce A-NHg, w którym A ma wyzej podane znaczenie, acyluje sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika zdolna do reakcji po¬ chodna kwasu o wzorze Z-COOH, w którym Z ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany produkt o wzorze 1 wyosobnia sie. w postaci wol¬ nej zasady lub jej soli addycyjnej z kwasem.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zdolna do reakcji pochodna kwas/u o wzorze Z-COOH stosuje sie chlorek kwasu, bezwodnik mieszany luib prosty albo azydek kwasu, zdolny do reakcji ester lub tioeister, albo produkt konden¬ sacji, wytworzony in situ z kwasu i srodka kon- densujacego, takiego jak karbodwui/mid, alkoksy- acetyleny, N,N'-karbonylodwuimidazol, N^-karbo- nylodwutriazol, szesciochlorowcocyklotrójfosforo- triazyny.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie chlorek kwasu, wówczas reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak trójalkilo- aminy o 1—4 atomach wegla, w kazdym z rod¬ ników alkilowych, N-metyloaniline, pirydyne, N-etylopiperydyne lub N-tmetylomorfoline.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jezeli jako srodek acylujacy stosuje sie wytworzo¬ ny in situ produkt kondensacji kwasu z karbodwu- imidem, wówczas reakcje prowadzi sie w srodo¬ wisku wodnym o wartosci pH 5—8 i w tempera¬ turze -^5°C do 30°C.117 603 O WZCr i N(CHS)2 o.;x° *Vi o RA- h3c-"i r--o H£i O N (O-O 3'2. H£ OCH, i/izói 3 CH3 N (CHj)o H0V :^ RP ' H^O:i,:CH3 x0^cH^ O H/ --OCH, /'V'z0f ^ -CH(R5WO 5 / \w/^v l\\:ór 5 X ,x Y Wzór 6liTiBOS .-O N(CH3) H- .i r--.n 5 n ^CH v- °iack er o r OCH, 'V, "NH- 0' u c-z Wiór la H£ N (CH3)2 D J HU I c|_| C?HS u LM3 0 ru OCH, 'in5 H-c-Z CHj N (CH3), C03A^CH3 )<^NH-C-Z Wrdr !c LJZ.Graf. Z-d Nr (2 — Qilfl2/83 95 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL