HU222787B1 - Ribózzal szubsztituált, új aromás származékok, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerként - Google Patents
Ribózzal szubsztituált, új aromás származékok, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerként Download PDFInfo
- Publication number
- HU222787B1 HU222787B1 HU9902925A HUP9902925A HU222787B1 HU 222787 B1 HU222787 B1 HU 222787B1 HU 9902925 A HU9902925 A HU 9902925A HU P9902925 A HUP9902925 A HU P9902925A HU 222787 B1 HU222787 B1 HU 222787B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- hydroxy
- benzopyran
- product
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 6
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 title description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 linear or branched Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 51
- UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N1 UFYABCWJPZTWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 21
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 203
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 31
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 18
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 16
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- RPOOYUYISCWBEU-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=2C(OCC=3C=CC=CC=3)=C(C(O)=O)C(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 RPOOYUYISCWBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 10
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 MQVISALTZUNQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyrrole Chemical class CC1=CC=CN1 TVCXVUHHCUYLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- PLEDPONRNFEUGE-UHFFFAOYSA-N C(C(C)C)OC(=O)C=1COC2=C(C=1)C=CC=C2 Chemical compound C(C(C)C)OC(=O)C=1COC2=C(C=1)C=CC=C2 PLEDPONRNFEUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- JHFINHOBWIGQHJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CC1 JHFINHOBWIGQHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- VAANEDBEKZZBRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)OCC)=CC2=C1 VAANEDBEKZZBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N (3r,4s,5r)-5-methoxy-6,6-dimethyloxane-2,3,4-triol Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)OC1(C)C JHZJVBXDHGYVLJ-CUWOBHIPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQFYRKBKMCSBZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(C(=O)OCC(C)C)=C(O)C2=CC=C1OC1CCCCO1 JTQFYRKBKMCSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMRZOQXERCDGQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 ROMRZOQXERCDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXRQKRNXBPDUDR-YBFXNURJSA-N 3-[(E)-N-(2-bromoethoxy)-C-methylcarbonimidoyl]-7-hydroxy-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=N/OCCBr)/C)=C(OCC=C)C2=C1 YXRQKRNXBPDUDR-YBFXNURJSA-N 0.000 description 1
- QLJJHHPELWZHKX-CIAFOILYSA-N 3-[(e)-methoxyiminomethyl]-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(/C=N/OC)=C(OCC=C)C2=CC=C1OC1CCCCO1 QLJJHHPELWZHKX-CIAFOILYSA-N 0.000 description 1
- LILWUEWCNRONEM-HYARGMPZSA-N 3-[(e)-n-methoxy-c-methylcarbonimidoyl]-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(C(/C)=N/OC)=C(OCC=C)C2=CC=C1OC1CCCCO1 LILWUEWCNRONEM-HYARGMPZSA-N 0.000 description 1
- DMFCFFOUISHCFA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)chromen-2-one Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(C(=O)C)=C(O)C2=CC=C1OC1CCCCO1 DMFCFFOUISHCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPDHEHAPUCSLGX-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C(O)=O)=C2CC KPDHEHAPUCSLGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCULPXABTVFSSC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-pyridin-2-ylethenyl)-8-methylchromen-2-one Chemical compound Cc1cccc2c(O)c(C(O)=Cc3ccccn3)c(=O)oc12 HCULPXABTVFSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPNWADZTUKDTOZ-YBFXNURJSA-N 4-hydroxy-3-[(E)-N-methoxy-C-methylcarbonimidoyl]-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)chromen-2-one Chemical compound CC1=C2OC(=O)C(C(/C)=N/OC)=C(O)C2=CC=C1OC1CCCCO1 BPNWADZTUKDTOZ-YBFXNURJSA-N 0.000 description 1
- CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=C1C=CC=C2C CGJIWVPADDZUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMAPGIIZWHFEE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=2C(O)=C(C=O)C(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 DKMAPGIIZWHFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGCQUYNNKKXGB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(O)=CC(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 WUGCQUYNNKKXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXGBBJRZZJOKS-LICLKQGHSA-N 7-hydroxy-3-[(E)-N-methoxy-C-methylcarbonimidoyl]-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(/C)=N/OC)=C(OCC=C)C2=C1 FXXGBBJRZZJOKS-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- NBFFIRJAKLLMJD-LZYBPNLTSA-N 7-hydroxy-3-[(E)-methoxyiminomethyl]-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(/C=N/OC)=C(OCC=C)C2=C1 NBFFIRJAKLLMJD-LZYBPNLTSA-N 0.000 description 1
- VOUMSPYXTDWUBA-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-methyl-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C=CCOC1=CC(=O)OC2=C1C=CC(O)=C2C VOUMSPYXTDWUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKVNSBPTHJNKQG-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-4-prop-2-enoxychromen-2-one Chemical compound C1=CC=2C(OCC=C)=CC(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 OKVNSBPTHJNKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSIIJVGRUZNHCF-UHFFFAOYSA-N 8-methylchromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2C VSIIJVGRUZNHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGOBHCZTQSUIMV-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C)=C2OC(=O)C(CC)=C(O)C2=C1 Chemical compound C1=CC(C)=C2OC(=O)C(CC)=C(O)C2=C1 UGOBHCZTQSUIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JRDDYIQHGDPJDR-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1-[8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxochromen-4-yl]propyl] hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC=2C(C(OC(O)=O)C(C)C)=CC(=O)OC=2C(C)=C1OC1CCCCO1 JRDDYIQHGDPJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- HWKRJSRICMZWTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-8-methyl-2-oxochromene-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 HWKRJSRICMZWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(O)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 KXADNVGOYKYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLJSMQQWOAHMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-7-(oxan-2-yloxy)-2-oxo-4-phenylmethoxychromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=C(OC3OCCCC3)C(C)=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 VGLJSMQQWOAHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- CYTNPFQEAMQWCL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=NO1 CYTNPFQEAMQWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N o-(2-bromoethyl)hydroxylamine;hydrobromide Chemical compound Br.NOCCBr HFMLWSMSMPBTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és sóikravonatkozik, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom,hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált alkil-, alkenil- vagyalkinilcsoport, vagy al- koxicsoport; R2 jelentése hidrogén- vagyhalogénatom; R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagyalkilcsoport; R4 jelentése NRgRh általános képletű csoport, ahol Rg ésRh azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogénatom, alkil-,aril- vagy heterociklusos csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy O-alkil-csoport; R6 jelentése alkil- vagy CH2-O-alkil-csoport; és R7jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. Az (I) általános képletűvegyületek antibiotikus sajátságokkal rendelkeznek, továbbágátlóhatást fejtenek ki a girázenzimre. ŕ
Description
A találmány ribózzal szubsztituált, új aromás származékokra, ezek előállítási eljárására, valamint gyógyszerként való alkalmazására vonatkozik.
Az US 4 226 978 számú szabadalmi leírásban βgalaktozil-umbelliferonnal megjelölt aminoglikozid antibiotikumokat, mint például gentamicint, amelyek folyékony közegben lévő ilyen antibiotikumok, mint szérumok, homogén és heterogén specifikus kötődési vizsgálataiban használatosak, valamint β-galaktozil-umbelliferon-karbonsavat és sóit ismertetnek, amelyek a megjelölt antibiotikumok előállítási eljárásában intermedierként használatosak.
A találmány tárgyát képező vegyületek szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti, ahol Rj jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb 12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklusos, adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, C=N, NO2, NR^ csoporttal szubsztituált alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, ahol Ra és Rb azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy Ra és Rb azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot is alkothatnak; vagy
Rj jelentése legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több, fenti szubsztituenssel szubsztituált alkoxicsoport; vagy
R, jelentése NR^ általános képletű csoport, amelyben
Rc és Rd azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; vagy adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb 12 szénatomos, adott esetben egy vagy több, fenti szubsztituenssel szubsztituált alkilcsoport; vagy
Rc és Rd azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben további heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot is alkothatnak;
X jelentése oxigénatom; vagy N-Nalk! vagy NOalk2 általános képletű csoport, ahol alk! és alk2 adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több NReRf általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, amelyben
Re és Rf azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagy
Re és gazzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot is alkothatnak, amely további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
R4 jelentése NRgRb általános képletű csoport, amelyben
Rg és Rh azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport; vagy
Rg és Rh azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot is alkothat, amely további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat; vagy
R4 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, egy vagy több, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
R} jelentése hidrogénatom; legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó O-alkil-csoport;
R6 jelentése alkil- vagy CH2-O-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport legfeljebb 8 szénatomos; és
R7 jelentése hidrogénatom; vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek sóira is kiteljed.
A sókra példaként a nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium- és magnéziumsókat, a nitrogéntartalmú bázisokkal - így trimetil-aminnal, trietil-aminnal, metil-, propil-aminnal, Ν,Ν-dimetil-etanol-aminnal vagy trisz(hidroxi-metil)-metil-aminnal - alkotott sókat említjük.
A sókra példaképpen a következő savakkal képzett sókat is említhetjük: ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, maleinsav, borkősav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav, és különösen a sztearinsav, etil-borostyánkősav és lauril-szulfonsav.
A szubsztituenseket az alábbiak szerint definiáljuk:
- az alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, decil- vagy dodecilcsoport; vinil-, allilcsoport; etinil-, propinilcsoport; ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport;
- a halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom;
- az arilcsoport előnyösen fenilcsoport;
- a heterociklusos csoport előnyösen pirrolil-, pirrolidinil-, piridinil-, pirazinil-, pirimidinil-, piperidinil-, piperazinil-, kinuklidinil-, oxazolil-, izoxazolil-, morfolinil-, indolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, triazolil-, tiazolil-, azetidinil- vagy aziridinilcsoport.
A találmány szerinti, előnyös vegyületek példáiként említjük azokat az anyagokat, ahol R2 jelentése hidrogénatom; ahol R3 jelentése metilcsoport; amelyekben lejelentése metilcsoport; amelyekben R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; valamint, ahol R5 jelentése metoxicsoport.
A találmány egészen különös tárgyát képezik azok az (I) képletű vegyületek, ahol R4 jelentése (a) képletű csoport; továbbá azok is, ahol lejelentése NH-ciklopropil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közül kiemelten különösen említjük azokat az (I) képletű vegyületeket,
HU 222 787 Bl ahol X jelentése oxigénatom; azokat, ahol X jelentése NOR csoport, ahol R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, adott esetben oxigén-, nitrogén-, kénatommal megszakított, és adott esetben egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot hordozó alkilcsoport, például, ahol X jelentése NOCH3 csoport; megemlíthetjük továbbá előnyös vegyületekként azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakított alkilcsoport; vagy adott esetben oxigénvagy kénatommal megszakított O-alkil-csoport; NH2 csoport; így például azokat a vegyületeket, ahol Rj jelentése CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-O-CH2-CH3, NH2, OC2H5 vagy -CH2-CH(CH3)2 csoport; és különösen kiemelhetők azok az (I) képletű vegyületek, ahol Rí metil- vagy O-etil-csoportot jelent.
A találmány szerinti, előnyös vegyületek közül különösen kiemelhetők konkrétan az alábbi vegyületek:
- 3-acetil-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-0-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3’)-észter;
- etil-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxilát-(5-metil-lHpirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter;
-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3 - [ 1 -(metoxi-imino)-etil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3’)-észter;
- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-3-(etoxi-acetil)-4-hidroxi-8metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol2-karbonsav-3 ’)-észter;
- 3-(ciklopropil-karbonil)-7-[(6-dezoxi-5-C-metil4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter; valamint
- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo2H-l-benzopirán-3-karboxamid-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter.
Az (I) általános képletű vegyületek igen kedvező antibiotikus hatást fejtenek ki Gram-pozitív baktériumokra, amilyenek például a staphylococcusok, streptococcusok, pneumococcusok, enterococcusok, listeriumok, anearobok.
Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek az érzékeny csírák és különösen staphylococcusok által okozott fertőzések kezelésében gyógyszerként alkalmazhatók. Ilyen staphylococcus-fertőzések a staphylococcusos vérmérgezések, az arc vagy a bőr rosszindulatú, staphylococcusok által okozott fertőzései, gennyes bőrgyulladások, fertőzött vagy gennyező sebek, furunkulusok, antrax, gennyes kötőszövet-gyulladás (phlegmone); orbánc és akne; továbbá a heveny elsődleges, vagy influenza utáni angina, gócos tüdőgyulladás, tüdőgennyesedés; streptococcus-fertőzések, így a heveny anginák, középfülgyulladás, szinuszitisz, skarlát; pneumococcus-fertőzések, így a tüdőgyulladás, bronchitis és a diftéria. A találmány szerinti anyagok a Haemophilus influenzáé és ehhez hasonló fertőző csírák által előidézett fertőzésekkel szemben is hatékonyak.
Ezek alapján a találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása is.
A találmánynak különösebb tárgya a fentebb előnyösnek nevezett vegyületek gyógyszerként való alkalmazása is.
A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatásos komponensként legalább egy, fentebb definiált, gyógyszerként alkalmazható vegyületet tartalmaznak.
Ezek a készítmények szájüregben (bukkális úton), végbélben (rektálisan), parenterális úton vagy helyileg (topikusan, lokálisan) adagolhatok a bőrre és a nyálkahártyákra, az előnyös adagolási út azonban az orális adagolás. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és alakjuk olyan gyógyszerforma lehet, amelyet jelenleg az embergyógyászatban alkalmaznak, például sík vagy cukorbevonatos tabletták, kapszulák, szemcsék, végbélkúpok; injekciós készítmények, kenőcsök, krémek, gélek; mindezek a gyógyszerformák a szokásos eljárásokkal állíthatók elő. A hatásos komponenst (hatóanyagot) vagy komponenseket az ilyen gyógyászati készítményekben általában használt segédanyagokba ágyazhatjuk. Ilyen segédanyagok például: a talkum, arabmézga, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaó vaj; vizes és nem vizes vivőanyagok, növényi vagy állati eredetű zsíros anyagok, paraffinszármazékok, glikolok, továbbá különböző nedvesítő-, diszpergáló-, emulgeáló- és tartósítószerek.
Ezek a készítmények továbbá olyan por alakban is lehetnek, amelyeket közvetlenül alkalmazásuk előtt megfelelő vivőanyagban, például nempirogén, steril vízben oldunk.
Az adott esetben adagolandó dózis a kezelendő betegségtől, a betegtől, az adagolás útjától és a kiválasztott hatóanyagtól függően változik: például naponta orális vagy injekciós úton adva 50 mg és 3000 mg között váltakozhat felnőtt betegek számára.
A találmány körébe tartozik az az eljárás is, amelynek útján a találmány szerinti vegyületeket előállítjuk. Ez az eljárás abban áll, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rg jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy C(=X)-R, általános képletű csoport;
X, R1; R2 és R3 jelentése a fenti; OR9 jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5, Rg és R7 jelentése a fenti; OR’4 jelentése védett hidroxilcsoport; R”4 jelentése hidrogénatom; vagy R’4 és R”4 együttvéve azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (b) képletű csoportot is alkothatnak, és így (IV) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti;
- majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet a következő lépésekbe (illetve e lépések közül egy vagy több lépésbe) visszük;
- a 4-helyzetben kapcsolódó hidroxilcsoportot adott esetben az OR’4 csoport α-helyzetében lévő
HU 222 787 Bl cukor hidroxilcsoportjának védelme után - felszabadítjuk;
- ha Z jelentése hidrogénatom, akkor - adott esetben a reakcióképes hidroxilcsoportok védelme után -C(=X)-Rt általános képletű csoportot vezetünk be;
- az R’4 általános képletű csoport kicserélésével bevezetjük a C(=O)-R4 képletű csoportot;
- az X csoportot módosítjuk.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, azaz a (II) és (III) általános képletű vegyületek új termékek; előállításukra a kísérleti részben példákat közlünk.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során kapott (IV) általános képletű vegyületek újak.
Ennek alapján a (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek - mint új kémiai termékek - szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint
- a (II) általános képletű vegyületek (III) általános képletű vegyületekkel végbemenő reakcióját valamilyen dialkil-azo-dikarboxilát - például dietil- vagy diizopropil-azo-dikarboxilát - jelenlétében foganatosítjuk;
- a kumaringyűrű 4-helyzetében lévő hidroxilcsoport adott esetben történő felszabadítását hidrogenolízis, vagy izomerizálás és ezt követő hidrolízis útján végezzük;
- a többi védett hidroxilcsoportot savas hidrolízissel, például p-toluolszulfonsav jelenlétében szabadítjuk fel;
- a C(=X)-R! általános képletű csoport bevezetését - ha Z hidrogénatomot jelent - acilezés és ezt követő transzpozíció (áthelyezés) útján végezzük;
- a glikozilezést Mitsunobu-reakcióval valósítjuk meg;
- a többi módosítást standard körülmények között hajtjuk végre.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. előállítási példa
6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranóz-[3(5-metil-lH-pirrol-2-karboxilát)]-észter előállítása
A) lépés: Benzil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-Llixo-hexopiranozid g 6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranóz és 400 ml benzil-alkohol szuszpenziójába 2 órán át 20-22 °C közötti hőmérsékleten hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. Ezután 120 ml demineralizált (ásványmentesített) vizet és 40 g nátrium-karbonátot, majd 240 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet dekantáljuk, etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves oldatot szárítjuk, szüljük, és a kapott oldatot keverés közben vákuumban 4,5-5 kPa nyomáson bepároljuk. így 118,8 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást diklór-metán (röviden: DKM) és metanol 95:5 arányú elegyével végezve 109,9 g kívánt terméket kapunk.
B) lépés: Benzil-2,3-O-karboml-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranozid
109 g A) lépésben előállított termék és 1100 ml 1,2diklór-etán oldatához 67,5 g 1,1-karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Utána a hőmérsékletet 20-22 °C-ra visszahűtjük, és a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk 25-30 °C hőmérsékleten. Az így kapott 200,8 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, DKM és metanol 99:1 arányú elegyével eluáljuk, és így 91,6 g kívánt terméket nyerünk.
IR-színkép:
keton 1813 cm-1 benzil 1498 cm-1
A C) lépésben használt 2-metil-lH-pirrol-származékot a következőképpen állítjuk elő:
750 g tiszta kálium-hidroxidot adunk 370 g pirrol2-karboxaldehid és 5 liter etilénglikol szuszpenziójához, majd 544 ml 64%-os hidrazin-hidrátot adagolunk a szuszpenzióhoz 30 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 90 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és 2 liter ásványmentesített vizet adunk hozzá, majd jég és víz keverékébe öntjük. DKM-mel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szüljük, és az oldatot szárazra pároljuk. így 270,3 g terméket kapunk, amelyet 1,5 kPa nyomáson desztillálunk, és így 227 g kívánt terméket kapunk, forráspontja 1,5 kPa nyomáson 46-47 °C.
C) lépés: Benzil-6-dezoxi-5-C-metil-4-Ometil-L-lixo-hexopiranozid-[3-(5-metillH-pirrol-2-karboxilát)]-észter
60,2 g 2-metil-lH-pirrolt tartalmazó 460 ml dietil-éteres oldatba 1 óra alatt 0-2 °C hőmérsékleten 248 ml 3 moláris éteres metil-magnézium-bromid-oldathoz adagolunk. A reakcióelegyet keverés közben 30 percig 0-2 °C-on tartjuk, majd 460 ml toluolt adagolunk hozzá 15 perc alatt. A keverést még 15 percig 0±2 °C hőmérsékleten folytatjuk, majd 91,3 g előző B) lépésben előállított termék és 460 ml toluol oldatát adagoljuk hozzá 45 perc alatt. A keverést még 2 órán át 0±2 °C-on folytatjuk, majd a reakcióelegyet ammónium-klorid vizes oldatába öntjük, dekantáljuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és a kapott szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 134,6 g terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként előbb DKM és aceton 8:2 arányú elegyét, majd 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és így a kívánt termékhez jutunk.
D) lépés: 6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixohexopiranóz-[3-(5-metil-lH-pirrol-2karboxilát)]-észter
72,4 g előző C) lépésben előállított termék és 1,45 liter denaturált 100%-os etanol oldatához 14,7 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, a reakcióelegyet hidrogénnyomás alatt 1 órán át 60-62 °C hőmérsékleten keveijük, majd a reakcióelegyet környezeti hőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor további 1 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, és a keverést hidrogénnyomás alatt 1 órán át folytatjuk. A hőmérsékletet 20-22 °C-ra csökkentjük, és szűrés és mosás után kapott oldatot szárazra pároljuk. így 57 g kí4
HU 222 787 Bl vánt terméket kapunk, azaz az 1. előállítási példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
2. előállítási példa
7-Hidroxi-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-lH-l-benzopiran-2-on előállítása
A) lépés: l-[2-Hidroxi-3-metil-4-(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-oxi]-fenil-etanon
200 g l-(2,4-dihidroxi-3-metil)-fenil-etanon és 1,2 liter dietil-éter elegyét 8 °C-ra hűtjük, 200 ml dihidro-2Hpiránt és 1 g p-toluolszulfonsavat (röviden: PTSA) adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és a keverést 3 órán át folytatjuk, majd 253 mg PTSA-t teszünk hozzá. Az így kapott terméket 400 ml moláris vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldatba öntjük. Dekantálás után a szerves oldatot vízzel mossuk, és szárítjuk. Bepárlás után 302,5 g kívánt terméket kapunk nyers formában, és ennek tisztítását a következőképpen végezzük: a terméket 2 liter DKM-ben oldjuk, a szerves fázist tízszeresére hígított ammónium-hidroxidoldattal, majd tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítás után szűrjük, és szárazra pároljuk. így 272,55 g kívánt terméket nyerünk.
B) lépés: 4-Hidroxi-8-metil-7-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
750 ml toluol, 129,9 g előző A) lépésben előállított termék és 126 ml dietil-karbonátot tartalmazó 620 ml toluol elegyét 90 °C-ra melegítjük, és 52 g nátrium-hidridet adunk hozzá 55%-os olajos szuszpenzió alakjában, miközben a hőmérsékletet 90 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten keverjük, és utána szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor 10 ml etanolt adunk hozzá, szüljük, dietil-éterrel mossuk, majd elkülönítjük. Az egész terméket 1 liter moláris, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatba öntjük, és elválasztás után vízzel öblítjük, utána acetonnal, végül dietil-éterrel öblítjük. A kapott terméket 50 °C hőmérsékleten foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, és így 141,89 g kívánt termékhez jutunk.
C) lépés: 8-Metil-4-(2-propenil-oxi)-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
13,814 g előző lépésben előállított termék, 4,07 ml allil-alkohol, 15,74 g trifenil-foszfin és 150 ml DKM elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 9,45 ml dietil-azo-dikarboxilátot adagolunk, majd a reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten, utána 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor további 5,25 g trifenil-foszfint, 1,36 ml allil-alkoholt és 3,15 ml dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keveqük, majd bepároljuk, és az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyének az alkalmazásával 7,85 g kívánt terméket kapunk.
D) lépés: 7-Hidroxi-8-metil-4-(2-propenil-oxi)2H-1 -benzopiran-2-on
7,80 g előző lépésben előállított termék és 150 ml tetrahidro furán (röviden: THF) elegyéhez 100 ml 1 moláris HCl-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szárítva 4,40 g kívánt terméket, azaz a 2. előállítási példa cím szerinti vegyületét kapjuk; Rrértéke 0,26 (kifejlesztőszer hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
1. példa
7-[(6-Dezoxi-5- C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-3-[(metiltio)-acetil]-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol2-karbonsav-3 )-észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-v.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-4-(2propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on g 1. előállítási példa végterméke, 4,65 g 2. előállítási példa végterméke, 5,26 g trifenil-foszfin és 500 ml DKM elegyét alaposan összekeverjük, majd 0 °C hőmérsékleten 4 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten keveqük, majd 2,19 g trifenil-foszfint és 1,65 g dietilazo-dikarboxilátot adunk hozzá. A keverést még 1 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd az elegyhez további 2,19 g trifenil-foszfint és 1,65 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk. Az elegyet vizes nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűqük, szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 60:40 arányú elegyét használjuk, és így 3,51 g „A” terméket kapunk, amelyet dietil-éterrel alaposan eldörzsölünk, és elkülönítés után szárítjuk. így a kívánt terméket nyers formában 3,0 g hozammal kapjuk.
Másrészt 3,24 g ,3” terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, és először DKM és etil-acetát 90:10, majd 80:20 elegyével eluáljuk; majd az eluálást DKM, etil-acetát és THF 70:20:10 arányú elegyével folytatjuk. így 0,88 g terméket kapunk, amelyet dietil-éterben ultrahanggal eldolgozva tisztítunk. Elkülönítés után a kívánt terméket kapjuk nyers formában (2. generációként).
A kétféle nyers, kívánt terméket egyesítjük, dietil-éterrel alaposan eldolgozzuk, majd elkülönítés után szárítjuk, és így a kívánt terméket, azaz az A) lépés cím szerinti termékét 3,625 g hozammal kapjuk.
B) lépés: 7-{[6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-a-L-lixohexopiranozil]-oxi}-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter
200 mg PTSA és 11 g előző A) lépésben kapott terméket 3,77 ml dihidro-(2H)-piránhoz adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, DKM-mel végzett extrakció után a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, az oldószert szárazra pároljuk, és a maradékot hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével alaposan eldolgozzuk. Elkülönítés és szárítás után 8,40 g kívánt terméket kapunk.
C) lépés: 7-{[6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-a.-L-lixo5
HU 222 787 Β1 hexopiranozil]-oxi}-4-hidroxi-8-metil2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter
5,88 ml izopropil-amint és 1,67 g palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t adunk 0 °C hőmérsékleten 8,90 g előző lépésben előállított termék és 90 ml THF oldatához. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keveqük, majd 50 ml vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot és 100 ml 1:2 arányú hexán-etil-acetát elegy keverékéhez adjuk. A vizes fázist hexán és etilacetát 1:2 arányú elegyével extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, majd az oldószereket lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk, és így 2,50 g kívánt terméket kapunk; Rf=0,22 (DKM/metanol 95:5).
D) lépés: 7-{[6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-a.-L-lixohexopiranozil]-oxi}-4-hidroxi-8-metil-3[(metil-tio)-acetil]-2H-l-benzopiran-2on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3’)észter
400 mg előző lépésben előállított termék és 5 ml vízmentes DKM oldatához 67 μΐ 2-metil-tio-ecetsavat, 280 mg 4-(dimetil-amino)-piridint és 147 mg N-(3dimetil-amino-propil)-N ’ -etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át környezeti hőmérsékleten keveqük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és ezt követően előbb nátrium-hidrogén-szulfát vizes oldatával, utána vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítás után szűrjük, és szárazra pároljuk. Az így kapott 401 mg terméket kromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva szárítás után 324 mg kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,68 (eluálószer DKM és metanol 95:5 arányú elegye).
E) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8metil-3-[(metil-tio)-acetil]-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter
293 mg előző lépésben előállított termék és 10 ml metanol oldatához 60 mg PTSA-t adunk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át keveqük. A reakcióelegyet etil-acetát és hexán 67:33 arányú elegyével hígítjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, utána előbb vízzel, majd tömény konyhasóoldattal öblítjük. A terméket szárítjuk, és szárazra pároljuk, így 227 mg anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként kloroform és metanol 93:7 arányú elegyének az alkalmazásával 171 mg hozammal nyers kívánt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kloroform és metanol 94:6 arányú elegyével eluálunk. Ezen az úton a kívánt terméket izoláljuk, amelynek Rrértéke 0,42 (kloroform/metanol 94:6). ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,06 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=10 Hz),
3,92 (AB, 2H, J=14,0 Hz), 4,19 (s, 1H), 5,48 (dd,
1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,74 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,26 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,66 (széles s, 1H).
2. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-(etoxi-acetil)-4-hidroxi-8metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter előállítása
A) lépés: 7-{[6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-a.-L-lixo-hexopiranozil]-oxi}-3-(etoxi-acetil)-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3)-észter
300 mg előző példa C) lépésében előállított termék, 210 mg 4-(dimetil-amino)-piridin (röviden: DMAP) és 110 mg N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid oldatához 55 μΐ 2-etoxi-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, utána vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az így nyert 362 mg terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként DKM és metanol 97,5:2,5 arányú elegyének az alkalmazásával kapott frakciókból az oldószert lepároljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. így 265 mg kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,30 (eluálószer DKM és metanol 95:5 arányú elegye).
B) lépés: 7-[6-Dezoxi-5-C-metil-4-0-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-(etoxi-acetil)-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter
245 mg A) lépésben előállított termék és 10 ml metanol oldatához 50 mg PTSA-t adunk, az elegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át keveqük, majd etil-acetát és hexán elegyével hígítjuk; az elegyet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist előbb vízzel, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, és szárítás után szárazra pároljuk. Az így kapott 163 mg terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és metanol 92:8 arányú elegyét használjuk, így 116 mg kívánt terméket, azaz a 2. példa cím szerinti vegyületét kapjuk; Rf=0,20 (kloroform/metanol 94:6). ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,30 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,56 (q, 2H, J=7,0 Hz),
3,66 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,66 (széles s, 1H), 5,72 (d, 1H, J=5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,90 (dd, 1H, J=9,0 Hz), 11,65 (széles s, 1H), 15,25 (igen széles, 1H).
3. példa (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[1 -hidroxi-2(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter előállítása
HU 222 787 Bl
A) lépés: (Z) 7-{[6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-a-L-lixohexopiranozil]-oxi}-4-hidroxi-3-[1 -hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H1- benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol2- karbonsav-3 )-észter
A műveletet az előző példa A) lépéséhez hasonlóan végezzük: 300 mg, az 1. példa C) lépésében előállított termékből és 100 mg 2-piridinil-ecetsav-hidrokloridból kiindulva 135 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek Rrértéke 0,64 (DKM/THF 50:50); Rf=0,45 (DKM/metanol 94:6).
B) lépés: (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi3- [l-hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lHpirrol-2-karbonsav-3 )-észter
Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példa utolsó lépésében; így 135 mg, A) lépésben előállított termékből kiindulva 29 mg kívánt terméket, azaz a 3. példa cím szerinti vegyületét kapjuk.
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3.48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,16 (m, 1H),
5.49 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H,
J=2,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (s,
1H), 7,08 (dd, 1H, J=5,0 és 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,62 (ld, 1H, J=8,0 Hz), 7,80 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=7,5 és 8 Hz), 8,16 (d,
1H, J=5 Hz), 11,65 (széles s, 1H), 13,04 (m, 1H),
13,81 (m, 1H).
3. előállítási példa
7-Hidroxi-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter előállítása
A) lépés: 4-Hidroxi-8-metil-2-oxo-7-[(tetrahidro2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopirán-3karbonsav-etil-észter
1,2 liter DKM és 120,65 g 2. előállítási példa B) lépésében kapott termék keverékéhez 106,7 g DMAP-t adunk, az így kapott elegyet jégfürdőben hűtjük, és 50 perc alatt, 5 °C alatti hőmérsékleten 57,1 ml etil(klór-formiát)-ot adagolunk hozzá. Még további 26,6 g DMAP-t és 21 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk hozzá. A reakcióelegyet, 1 liter 1 moláris vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot, majd por alakban nátrium-dihidrogén-foszfátot adva 6-os pH-ra állítjuk. A vizes fázist DKM-mel extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1 N sósavoldattal mossuk, majd vízzel mossuk, dekantáljuk, és szárítás, szűrés után szárazra pároljuk. így 144,63 g kívánt terméket kapunk.
B) lépés: 8-Metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
1,2 liter DKM, 120,90 g előző lépésben készített termék, 54 ml benzil-alkohol és 109,1 g trifenil-foszfm oldatához 0 °C hőmérsékleten 90 perc alatt 76 ml dietilazo-dikarboxilátot adagolunk. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet 500 ml 1 moláris nátrium-dihidrogén-foszfátoldatba öntjük. A keveréket DKM-mel extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. 355,5 g terméket kapunk, amelyet DKM-ben felveszünk, és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Szűrés után a kapott szűrletet bepároljuk, és szárítjuk. Az így nyert 324,7 g terméket diizopropil-éterben felvesszük, keveijük, szűrés után az oldatlan terméket éterrel mossuk, és szárítjuk a szűrletet. A bepárlást vákuumban végezve 251 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást DKM-mel kezdjük, majd DKM és etil-acetát 90:10 arányú elegyével folytatjuk, és így a kívánt termékhez jutunk.
C) lépés: 7-Hidroxi-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter g előző lépésben előállított termék és 2 liter THF oldatához 1 liter 1 N sósavoldatot adunk, és az elegyet 4 órán át környezeti hőmérsékleten keveijük, majd 2 liter DKM-et adunk hozzá, és az így kapott keveréket előbb 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd tömény vizes sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szárazra pároljuk, a terméket dietil-éterben pasztává dörzsöljük, elkülönítjük, és mosás után vákuumban szárítjuk. így 59,8 g hozammal kapjuk a kívánt terméket, azaz a 3. előállítási példa cím szerinti vegyületét, amelynek Rrértéke 0,15 (DKM/etil-acetát 95:5). •H-NMR-spektrum dimetil-szulfoxidban (röviden:
DMSO):
H 6-helyzetben 6,89 ppm
OH-csoport H 10,72 (s) ppm
Metoxicsoport H 5,29 (s) ppm
CH2CH3 H 4,33 (a)
CH2CH3 H 1,29 (t)
8-helyzetű metilcsoport H 2,16 (s) ppm.
4. példa (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter előállítása
A) lépés: (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-2oxi-4-(benzil-oxi)-2H-l-benzopirán-3karbonsav-etil-észter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter
Ugyanúgy járunk el, mint az 1. példa A) lépésében, és az 1. és 3. előállítási példában előállított termékekből kiindulva kapjuk a kívánt terméket, amely Rrértéke 0,55 (dietil-éter/hexán 1:2).
B) lépés: (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán3-karbonsav-etil-észter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter
330 mg A) lépésben előállított termék és 10 ml abszolút etanol oldatához 35 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet 5 órán át enyhe hidrogénnyomás alatt, környezeti hőmérsékleten rázatjuk. Szűrés után az etanolt szárazra pároljuk, és a maradékot diizopropil-éter jelenlétében ultrahangos kezeléssel eldolgozzuk. Elkülönítés és szárítás után a kívánt
HU 222 787 Bl terméket, azaz a 4. példa cím szerinti vegyületét
189,4 mg hozammal nyeljük; Rf=0,43 (DKM/metanol 91:9).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^, δ ppm):
1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz),
2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H,
J=10,0 Hz), 4,18 (széles s, 1H), 4,37 (q, 2H,
J=7,0 Hz), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,66 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,73 (széles s, 1H), 5,93 (t, 1H,
J=3 Hz), 6,78 (t, 1H, J=3,0 Hz), 7,23 (d, 1H H,
J=9,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,66 (széles s, 1H).
5. példa
3- Acetil- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3)-észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a,L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-2oxo-4-(benzil-oxi)-lH-l-benzopirán-3karbonsav-etil-észter g 1. példa C) lépésében előállított termék, 746 mg
4- (dimetil-amino)-piridin, 433 mg N-(3-dimetil-aminopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid és 20 ml DKM oldatához 136 pl ecetsavat adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át környezeti hőmérsékleten rázatjuk, majd DKM-mel hígítjuk. Az így kapott oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, utána szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A reakcióelegyet hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével alaposan eldolgozzuk, majd elkülönítés és szárítás után 634 mg kívánt terméket kapunk, amelynek Rpértéke 0,63 (DKM/metanol 94:6).
B) lépés: 3-Acetil-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter
568,4 mg A) lépésben előállított termék, 20 ml metanol és 15 ml DKM oldatához 80 mg PTSA-t adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 4 órán át rázatjuk, majd a reakcióelegyet DKM és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékébe öntjük. A vizes fázist DKM-mel extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. így 254 mg hozammal kapjuk a kívánt terméket, azaz az 5. példa cím szerinti vegyületét, melynek Rr értéke 0,39 (DKM/metanol 94:6).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,06 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
2,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=9,5 Hz),
4,18 (széles s, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=3 és 9,5 Hz),
5,69 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,75 (d, 1H, J=5 Hz), 5,93 (t, 1H, J=3,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J=3,0 Hz), 7,25 (d,
1H, J=8,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J=8 Hz), 11,66 (széles s, 1H), 15,44 (széles s, 1H).
4. előállítási példa
7-Hidroxi-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-lH-l-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)-észter előállítása
A) lépés: {8-Metil-2-oxo-7-[(tetrahidro-2H-piran2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-4-il}-(2-metil-propil)-karbonát
6,907 g 2. előállítási példa B) lépésében előállított termék és 40 ml THF oldatához 6,96 ml trietil-amint, és utána 3,57 ml izobutil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 1 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd THF-fel hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének a jelenlétében ultrahanggal eldolgozzuk, majd elkülönítés után szárítjuk. így 7,475 g hozammal kapjuk a kívánt terméket, melynek Rrértéke 0,74 (DKM/metanol 94:6).
B) lépés: 4-Hidroxi-8-metil-2-oxo-7-[(tetrahidro2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopirán-3karbonsav-(2-metil-propil)-észter
7,30 g A) lépésben előállított termék és 50 ml DKM oldatához 2,37 g DMAP-t adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd DKM-mel hígítjuk. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítás után vákuumban bepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószereket lepároljuk, és a kapott terméket szárítjuk. így 3,0 g kívánt terméket nyerünk, melynek Rrértéke 0,38 (hexán/etil-acetát 1:1).
C) lépés: 8-Metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-2H-1-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)észter
2,80 g előző lépésben előállított termék, 928 pl benzil-alkohol és 2,34 g trifenil-foszfin elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 1,222 ml dietil-azo-dikarboxilátot adunk, az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten rázatjuk. Ekkor 976 mg trifenil-foszfint és 585 μΐ dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá, és a rázatást 2 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk. Bepárlás után a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének az alkalmazásával, majd az oldatokból az oldószerek lepárlása után, és a kapott termék szárítása után 2,18 g kívánt terméket nyerünk, amelynek Rpértéke 0,25 (hexán/etil-acetát 2:1).
D) lépés: 7-Hidroxi-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)2H-l-benzopirán-3-karbonsav-(2-metilpropil)-észter
2,00 g előző lépésben előállított termék és 70 ml THF oldatához 35 ml 1 moláris vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 7 órán át rázatjuk, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével hígítjuk. A fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 moláris nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, és szárítás után szárazra pároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyében ultrahang alkalmazásával alaposan átdolgozzuk, majd az elkülönítés után kapott terméket szárítva 1,27 g kívánt vegyületet, azaz a 4. előállítási példa cím szerinti vegyületét nyerjük. Rf=0,64 (DKM/metanol 94:6).
HU 222 787 Β1
6. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metiI-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)-észter-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 [-észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-(iL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-2oxo-4-(benzil-oxi)-2H-l-benzopirán-3karbonsav-(2-metil-propil)-észter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3)-észter
Az 1. példa A) lépésében leírt eljárást követjük, a 4. előállítási példa termékéből és az 1. előállítási példa termékéből indulunk ki, és így a kívánt termékhez jutunk.
B) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3- karbonsav-(2-metil-propil)-észter-(5-metil-lHpirrol-2-karbonsav-3 [-észter
430 mg A) lépésben előállított termék, 4 ml etanol és 3 ml THF oldatához 50 mg 10% csontszenes palládiumkatalizátort adunk, az elegyet hidrogéngáz-atmoszférában 3 órán át rázatjuk, majd szűrjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot diizopropil-éter jelenlétében ultrahanggal kezeljük, majd a terméket elkülönítjük, szárítjuk, és így 279 mg kívánt terméket, azaz a 6. példa cím szerinti vegyületét kapjuk. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,94 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,10 (s, 3H), 1,29 (s, 3H),
1,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,47 (s,
3H), 3,64 (d, 1H, J=10,0 Hz), 3,89 (d, 2H,
J=6,5 Hz), 4,15 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és
10,0 Hz), 5,54 (széles s, 1H), 5,64 (d, 1H,
J=5,0 Hz), 5,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,99 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,66 (széles s, 1H).
7. példa
7-[3-0-(Amino-karbonil)-6-dezoxi-5-C-metil-4-0-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)-észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-2oxo-4-(benzil-oxi)-2H-l-benzopirán-3karbonsav-(2-metil-propil)-észter
Az 1. példa A) lépése szerint járunk el, kiindulóanyagként 6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranózt és 7-hidroxi-8-metil-2-oxo-4-(benziloxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)észtert alkalmazunk, és így a kívánt terméket kapjuk, amelynek Rrértéke 0,22 (hexán/etil-acetát 1:2).
B) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)-észter
700 mg A) lépésben készült termék, 408 mg karbonil-diimidazol és 10 ml THF elegyét visszafolyató hűtő alatt forráspontra melegítjük, és 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 50 ml 1:2 arányú hexán-etil-acetát eleggyel hígítjuk. Az elegyet 1 moláris vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, utána szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. Az így kapott terméket kromatografáljuk; eluálószerként 1:1 arányú hexán-etil-acetát elegyet alkalmazva 530 mg kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,63 (hexán/etil-acetát 1:2).
C) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil)-észter ml etanol, 2 ml THF és 300 mg előző lépésben előállított termék elegyét - katalizátor hozzáadása után környezeti hőmérsékleten hidrogénatmoszférában 1 órán át rázatjuk, majd szüljük, a katalizátort THF-fel mossuk, és az így kapott terméket szárazra pároljuk, dietil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldolgozzuk, majd elkülönítjük, és szárítjuk. így 180 mg terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,52 (hexán/etilacetát 1:1).
D) lépés: 7-[3-O-(Amino-karbonil)-6-dezoxi-5-Cmetil-4-O-metil-ct-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-(2-metil-propil[észter
506 mg C) lépésben előállított termék és 3 ml THF oldatához 15 ml cseppfolyós ammóniát adunk, és az ammóniát elpárologni hagyjuk. A maradékot 5:3:2 arányú THF-etil-acetát-hexán elegybe helyezzük, és 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot diizopropil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldolgozzuk. Elkülönítés és szárítás után 310 mg kívánt terméket, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, amelynek Rrértéke 0,25 (DKM/metano!91:9).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,98 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H),
2,01 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,47 (d,
1H, J=10,0 Hz), 3,47 (s, 1H), 4,08 (ti, 1H,
J=2,5 Hz), 4,11 (d, 2H, J=6,5 Hz), 5,14 (dd, 1H,
J=5 és 10,3 Hz), 5,57 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,63 (s,
1H), 6,61 (széles s, 2H), 7,19 (d, 1H, J=9 Hz), 7,84 (d, 1H, J=9 Hz).
5. előállítási példa (E)-3-{l-[(2-Bróm-etoxi)-imino]-etil}-7-hidroxi-8metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopirán-2-on előállítása
A) lépés: (E)-3-{l-[(2-Bróm-etoxi)-imino]-etil}-4hidroxi-8-metil-7-tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
3,183 g 7. előállítási példa A) lépésében előállított termék, 4,418 g O-(bróm-etil)-hidroxil-amin-hidrobromid és 2,94 g kálium-acetát 20 ml etanollal alkotott keverékét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, utána az etanolt lepároljuk, és a maradékot 50 ml vizes nátriumdihidrogén-foszfát-oldat jelenlétében 100 ml DKM-ben
HU 222 787 Bl oldjuk. A fázisok elkülönítése után a DKM-es oldatot szárítjuk, lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezve, majd az oldószereket lepárolva a kapott terméket szárítjuk, így 2,00 g terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,57 (DKM/metanol 94:6).
B) lépés: (E)-3-{l-[(2-Bróm-etoxi)-imino]-etil}-7hidroxi-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2Hpiran-2-il)-oxi]-2H-1 -benzopiran-2-on
1,96 g elózó lépésben kapott termék, 360 μΐ allil-alkohol, 1,401 g trifenil-foszfin és 30 ml DKM oldatához 0 °C hőmérsékleten 914 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk. Az elegyet környezeti hőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd 180 μΐ allil-alkoholt, 700 mg trifenilfoszfint és 457 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet környezeti hőmérsékleten ismét 2 órán át keverjük, utána bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végezve 2,0 g terméket kapunk, amelyet 40 ml THF-be öntünk, 20 ml 1 moláris vizes sósavoldatot adunk hozzá, és környezeti hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ekkor 30 ml, 1:2 arányú hexán-etil-acetát eleggyel hígítjuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-dihidrogén-foszfát vizes oldatával mossuk, utána szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A terméket hexán és etil-acetát 3:1 arányú keverékének a jelenlétében ultrahanggal alaposan eldolgozzuk, majd szűrjük, és szárítjuk. így 1,17 g kívánt terméket, azaz a 7. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, amelynek Rr értéke 0,28 (hexán/etil-acetát 4:1).
8. példa (E)-3-{l-[(2-Bróm-etoxi)-imino]-etil}-7-[(6-dezoxi-5C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter előállítása
A) lépés: (E)-7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-4(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3’)-észter
1,12 g 5. előállítási példa A) lépésében előállított termék, 1,015 g 1. előállítási példában kapott termék, 890 mg difenil-foszfin és 15 ml DKM elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 580 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk, a reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keveqük, majd 450 mg trifenil-foszfmt és 295 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. A keverést még 1 órán át folytatjuk, utána további 300 mg trifenil-foszfmt és 196 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. Ekkor ismét 1 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot szilikagélen kétszer kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük. Az oldószereket lepároljuk, és a maradékot beszárítjuk. 862 mg kívánt terméket kapunk.
B) lépés: (E)-3- {1 -[(2-Bróm-etoxi)-imino]-etil}- 7[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter
Az 1. példa C) lépésében leírtak szerint járunk el, kiindulóanyagként az előző lépés termékét alkalmazzuk, és így a kívánt termékhez, azaz a 8. példa cím szerinti vegyületéhez jutunk. Rf=0,28 (dietil-éter/hexán 2:1).
‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
l, 08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,28 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J=9,5 Hz),
3,74 (t, 2H, J=5,5 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,48 (t, 2H,
J=5,5 Hz), 5,48 (dd, 1H, J=3 és 9,5 Hz), 5,64 (d,
1H, J=2,5 Hz), 5,71 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,81 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 11,66 (széles s, 1H), 13,14 (széles m, 1H).
9. példa (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-[l-(2-dimetil-amino-etoxi)-imino]-etil-4-hidroxi-8-metil-2Hl-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav3 ’)-észter előállítása
150 mg 8. példában előállított végtermék és 2 ml vízmentes DMF oldatához előbb 10 mg (tetrabutil-ammónium)-jodidot, majd 53 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 1 ml DMF oldatát adjuk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 4 órán át keveqük, majd 50 ml 2:2:1 THF-etil-acetát-hexán elegy és 50 ml víz keverékébe öntjük. A vizes fázist extraháljuk, az egyesített szerves fázist mossuk, utána szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott terméket diizopropil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldolgozzuk. Elkülönítés és szárítás után 55 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek Rrértéke 0,10 (DKM/metanol 91:9). ‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,09 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,19 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,36 (1,2H), 3,47 (s, 3H),
3,64 (d, 1H, J=9,5 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,34 (1, 2H),
5,48 (dd, 1H, J=2,5 és 9,5 Hz), 5,63 (1, 1H), 5,93 (1,1H), 6,78 (1,1H), 7,00 (széles m, 1H), 7,75 (széles m, 1H).
10., 11., 12. és 13. példák
A 9. példában leírtak szerint eljárva állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
(E) 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-u.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-3-{l-[ (2-(4-morfolinil)-etoxi)-imino]-etil}-2H-l-benzopirán-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3)-észter, Rf=0,33 (DKM/metanol 91:9).
‘H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,10 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 3,25-3,42 (1, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J=9,5 Hz), 4,02 (1, 6H), 4,14 (széles s, 1H),
4,34 (1, 2H), 5,48 (dd, 1H, J=3 és 9,5 Hz), 5,54 (d,
1H, J=2 H2), 5,64 (d, 1H, J=4,5 Hz), 5,93 (t, 1H,
J=3,0 Hz), 6,77 (t, 1H, J=3,0 Hz), 7,03 (d, 1H,
J=8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,5 Hz), 11, 66 (széles s,
1H).
(E) 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-{l -[(2-(4-hidroxi-l-piperi10
HU 222 787 Bl dinil)-etoxi)-imino]-etil}-8-metil-2H-l-benzopirán-2on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 /észter, amelynek Rrértéke 0,50 (DKM/metanol 94:6). 'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,10 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,70-2,25 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 6H),
3.47 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J=9,5 Hz), 3,87 (széles s,
1H), 4,13 (m, 1H), 4,34 (széles s, 2H), 5,00 (s, 1H),
5.48 (dd, 1H, J=3,0 és 9,5 Hz), 5,53 (d, 1H,
J=2 Hz), 5,63 (d, 1H, J=5,0 Hz), 5,92 (t, 1H,
J=3,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J=3,0 Hz), 6,98 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,66 (széles s,
1H).
(E) 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-{l-[[(2-(lH-imidazol-2-il)tio/etoxi]-imino]-etil}-8-metil-2H-l-benzopirán-2-on(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 /észter, Rf=0,20 (DKM/metanol 94:6).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H) 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,38 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=9,5 Hz),
4,17 (dd, 1H, J=2,0 és 3,0 Hz), 4,37 (t, 2H,
J=5,5 Hz), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és 9,5 Hz), 5,62 (d,
1H, J=2 Hz), 5,93 (t, 1H, J=3,0 Hz), 6,78 (t, 1H,
J=3,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,21 (s, 2H),
7,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,66 (s, 1H).
(E) 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-3-{l-[(2-(lH-l,2,4-triazol-l-il)-etoxi)-imino]-etil}-2H-l-benzopirán-2-on-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 /észter, Rf=0,36 (DKM/metanol 91:9).
'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d^,, δ ppm):
1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=9,5 Hz), 4,17 (s, 1H),
4,51 (m, 4H), 5,48 (dd, 1H, J=2,5 és 9,5 Hz), 5,64 (d, 1H, J=2 Hz), 5,72 (1, 1H), 5,93 (széles s, 1H),
6,78 (t, 1H, J=3,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 11,66 (1,1H).
6. előállítási példa (E) 3-[2-Etoxi-l-(metoxi-imino/etil]-7-hidroxi-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on előállítása
A) lépés: (E) 3-(Etoxi-acetil/4-hidroxi-8-metil-7[(tetrahidro-2H-piran-2-il/oxi]-2Hl-benzopiran-2-on
2,21 ml etoxi-ecetsavat adunk 5,00 g 4-hidroxi-8metil-7-[(tetrahidro-2H-1 -piran-2-il)-oxi]-2H- 1-benzopiran-2-on, 7,30 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,816 g N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid oldatához, és az elegyet 16 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor DKM-mel hígítjuk, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. Az így kapott terméket hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével alaposan átdörzsöljük, és a kapott anyagot elkülönítjük, és szárítjuk. így 5,40 g kívánt terméket kapunk.
B) lépés: (E) 3-[2-Etoxi-l-(metoxi-imino)-etil]-4hidroxi-8-metil-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il/oxi]-2H-l-benzopiran-2-on g előző lépésben kapott termék, 922 mg metoxiamin-hidroklorid, 1,62 g kálium-acetát és 20 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk, majd az etanolt teljesen lepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást előbb 1:1 arányú hexán-etil-acetát eleggyel, majd 94:6 arányú DKM-metanol eleggyel végezzük. Az oldószerek lepárlása után kapott terméket szárítjuk, így a kívánt terméket 1,014 g hozammal kapjuk, Rrértéke 0,22 (DKM/metanol 94:6).
C) lépés: (E) 3-[2-Etoxi-l-(metoxi-imino)-etil]-8metil-4-(2-propenil-oxi)-7-[(tetrahidro2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2on g előző lépésben előállított termék, 208 pl allil-alkohol, 804 mg trifenil-foszfin és 15 ml DKM elegyéhez 534 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 402 mg trifenil-foszfint, 104 μΐ allil-alkoholt és 267 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá. A keverést 2 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, utána az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével végezzük, az oldószerek lepárlása után kapott terméket szárítjuk, és így 672 mg kívánt terméket nyerünk, Rrértéke 0,60 (hexán/etil-acetát 1:2).
D) lépés: (E) 3-[2-Etoxi-l-(metoxi-imino)-etil]-7hidroxi-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2Hl-benzopiran-2-on
650 mg előző lépésben előállított termék és 12 ml THF oldatához 12 ml vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml 1:2 arányú hexán-etil-acetát eleggyel hígítjuk. A keveréket 1:2 arányú hexán-etil-acetát eleggyel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot 3:1 arányú hexán-etil-acetát elegy jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldörzsöljük, elkülönítjük, szárítjuk, és így a kívánt terméket, azaz a 6. előállítási példa cím szerinti vegyületét 410 mg hozammal kapjuk; Rrértéke 0,50 (hexán/etil-acetát 1:1).
14. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil/oxi]-3-[2-etoxi-l-(metoxi-imino/etil]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 '/észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-[2-etoxi-l(metoxi-imino/etil]-8-metil-4-(2-propenil-oxi) -2H-l-benzopiran-2-on -(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 /észter
Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást követjük, kiindulóanyagként az 1. előállítási példa termékét és a 6. előállítási példa termékét alkalmazzuk, és így a kívánt terméket kapjuk, melynek Rrértéke 0,41 (hexán/etil-acetát 1:1).
HU 222 787 Bl
B) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-[2-etoxi-l(metoxi-imino)-etil]-4-hidroxi-8-metil2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 [-észter
170 mg előző lépésben előállított terméket tartalmazó oldathoz 31 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t, 180 μΐ diizopropil-amint és 5 ml THF-et adunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keveqük, majd a reakcióelegyet 25 ml 10%-os nátrium-hidrogénszulfát-oldatba öntjük, és 50 ml 1:4 arányú hexán-etilacetát elegyet adunk hozzá. A szerves fázist mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó DKM-mel végezzük. Az oldószerek lepárlása után kapott maradékot dietil-éterrel ultrahangkezelés közben alaposan eldörzsöljük, és elkülönítés után szárítjuk. így a kívánt terméket, azaz a 14. példa cím szerinti vegyületét 72 mg hozammal kapjuk, Rrértéke 0,41 (hexán/etil-acetát 1:1).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,96 (t, J=7,0 Hz), 1,03 (t, J=7,0 Hz), 1,08 (s), 1,29 (s), 2,20-2,30 (m), 3,30 (m), 3,47 (s), 3,50 (m),
3.65 (d, J=10 Hz), 3,76 (s), 3,87 (s), 4,16 (m), 4,23 (s), 4,42 (s), 5,48 (dd, J=3 és 10 Hz), 5,60 (m), 5,68 (d, J = 5,0 Hz), 5,93 (m), 6,78 (m), 7,10 (d,
J=9,0 Hz), 7,16 (d, J=9,0 Hz), 7,77 (d, J=9,0 Hz),
11.65 (széles s).
7. előállítási példa (E) 7-Hidroxi-3-[l-(metoxi-imino)-etil]-8-metil-4-(2propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on előállítása
A) lépés: 3-Acetil-4-hidroxi-8-metil-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-2H-1-benzopiran-2-on
10,00 g 2. előállítási példa B) lépésében előállított termék, 14,59 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 7,63 g N(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid oldatához 2,39 ml ecetsavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveqük, majd ismét 4,86 g 4(dimetil-amino)-piridint és 3,82 g N-(3-dimetil-aminopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot adunk az elegyhez, és a keverést 16 órán át folytatjuk.
Ezt követően az elegyet DKM-mel hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyének a jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldolgozzuk, és az elkülönítés után kapott terméket szárítjuk. így 10,04 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,79 (DKM/metanol 95:5).
B) lépés: (E) 4-Hidroxi-3-[l-(metoxi-imino)-etil]8-metil-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
1,7 g előző lépésben előállított termék, 892 mg metoxi-amin-hidroklorid, 1,151 g kálium-acetát és 20 ml etanol elegyét 30 percig 80 °C hőmérsékleten tartjuk, utána szárazra pároljuk, a maradékot víz jelenlétében DKM-ben felvesszük, vizes nátrium-dihidrogén-foszfát 1 moláris oldatával mossuk, szárítjuk, és szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott terméket hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyében ultrahanggal alaposan eldolgozzuk, és a kapott terméket szárítjuk. így
1,60 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,28 (kloroform/metanol 99,5:0,5).
C) lépés: (E) 3-[l-(Metoxi-imino)-etil]-8-metil-4(2-propenil-oxi)-7-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
1,56 g B) lépésben előállított termék, 366 μΐ allil-alkohol, 1,43 g trifenil-foszfin és 15 ml DKM elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 937 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, ismét 706 mg trifenil-foszfmt, 183 μΐ allil-alkoholt és 468 μΐ dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá, a keverést további 2 órán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, és szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével végezzük, az oldószereket lepároljuk, és a kapott terméket szárítjuk. így 1,00 g kívánt terméket nyerünk, amelynek Rrértéke 0,38 (hexán/etil-acetát 4:1).
D) lépés: (E) 7-Hidroxi-3-[l-(metoxi-imino)-etil]8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on g C) lépésben előállított termék és 20 ml THF oldatához 10 ml 1 moláris vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 7 órán át környezeti hőmérsékleten keveqük, majd hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével (50 ml) hígítjuk. Elkülönítés után a vizes fázist hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk, az egyesített szerves fázist 1 moláris nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével alaposan eldörzsöljük, az elkülönítés után kapott terméket szárítjuk, és így a kívánt terméket, azaz a 7. előállítási példa cím szerinti vegyületét 770 mg hozammal kapjuk.
15. példa (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[1 -(metoxiimino)-etil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 [-észter előállítása
A) lépés: (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-[1 -(metoxi-imino)-etil]-8-metil-4-(2-propeniloxi)-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 [-észter
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kiindulóanyagként 455 mg 7. előállítási példában kapott és 539 mg 1. előállítási példában kapott terméket alkalmazunk, és így a kívánt termékhez jutunk, amelynek Rr értéke 0,33 (eluálószer hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegye).
B) lépés: (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi3-[1 -(metoxi-imino)-etil]-8-metil-2H1- benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol2- karbonsav-3 [-észter
380 mg előző lépésben előállított termék és 6 ml THF 0 °C hőmérsékletű oldatához 460 μΐ diizopropil12
HU 222 787 Bl amint,majd 75 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfin)-t adunk, és az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldat és 1:1:1 arányú THF/hexán/etil-acetát elegy keverékébe öntjük. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 1:1:1 arányú THF/hexán/etilacetát eleggyel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldolgozzuk, a terméket elkülönítjük, és vákuumban megszárítjuk. így 180 mg kívánt terméket, azaz a 15. példa cím szerinti vegyületét nyerjük, melynek Rj-értéke 0,35 (DKM/metanol 94:6). 'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
2,27 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J=10,0 Hz),
3,95 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és
10,0 Hz), 5,63 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,70 (d, 1H,
J=5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,20 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J=9,0 Hz), 11,65 (széles, s,
1H), 13,69 (ml, 1H).
8. előállítási példa (E) 7-Hidroxi-3-[(metoxi-imino)-metil]-8-metil-4-(2propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on előállítása
A) lépés: 4-Hidroxi-8-metil-2-oxo-7-[(tetrahidro2H-piran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopirán-3karboxaldehid ml DKM, 5,0 g 2. előállítási példa B) lépésében előállított termék, 6,625 g 4-(dimetil-amino)-piridin és 3,825 g N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid oldatához környezeti hőmérsékleten 700 μΐ hangyasavat adunk, majd az elegyet 16 órán át keveijük, utána DKM-mel hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, utána 1 moláris oldattal mossuk, majd szárítjuk, és szűrés után az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldörzsöljük, a terméket elkülönítjük, és szárítjuk. így 4,04 g kívánt terméket nyerünk.
B) lépés: (E) 4-Hidroxi-3-[(metoxi-imino)-metil]8-metil-7-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
2,0 g A) lépésben előállított termék, 1,08 g metoxiamin-hidroklorid, 1,93 g kálium-acetát és 20 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, utána szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 100 ml DKM és 100 ml víz keverékében oldjuk, híg nátriumdihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldat bepárlása után kapott maradékot dietil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve alaposan eldörzsöljük, a terméket elkülönítjük, és szárítjuk. így 1,90 g kívánt terméket kapunk.
C) lépés: (E) 3-[(Metoxi-imino)-metil]-8-metil-4(2-propenil-oxi)-7-[(tetrahidro-2Hpiran-2-il)-oxi]-2H-l-benzopiran-2-on
1,80 g előző lépésben előállított termék, 441 μΐ allil-alkohol, 1,70 g trifenil-foszfin és 15 ml DKM elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 1,02 ml dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet környezeti hőmérsékleten órán át keveijük. Ezt követően 845 mg trifenil-foszfint, 220 μΐ allil-alkoholt és 564 μΐ DEAD-t adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét használjuk. Az oldószerek lepárlása, és a termék szárítása után a kívánt terméket 1,60 g hozammal kapjuk.
D) lépés: (E) 7-Hidroxi-3-[(metoxi-imino)-metil]8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on
1,60 g előző lépésben előállított termék és 20 ml THF oldatához 20 ml 1 moláris vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten keveijük, majd 30 ml hexán/etil-acetát 1:2 arányú elegyével hígítjuk. Elválasztás után a vizes fázist hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 moláris nátrium-dihidrogén-foszfátoldattal mossuk, szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot 3:1 arányú hexán-etil-acetát elegy jelenlétében ultrahanggal kezelve eldolgozzuk, a terméket elkülönítjük, és szárítjuk. így 920 mg kívánt terméket, azaz a 8. előállítási példa cím szerinti vegyületét kapjuk, amelynek Rrértéke 0,47 (hexán/etil-acetát 1:2).
16. példa (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-3-[(metoxi-imino)-metil]-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lHpirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter előállítása
A) lépés: (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-[(metoxi-imino)-metil]-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3)-észter
Az 1. példában leírt eljárást követjük, kiindulóanyagként a 8. előállítási példában és az 1. előállítási példában előállított termékeket alkalmazzuk, és így a kívánt terméket kapjuk, amelynek Rpértéke 0,34 (hexán/etil-acetát 1:1).
B) lépés: (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi8-metil-3-[(metoxi-imino)-metil]-2H1- benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol2- karbonsav-3 ’)-észter
430 mg A) lépésben előállított termék, 533 μΐ diizopropil-amin és 10 ml vízmentes THF oldatához 0 °C hőmérsékleten 87 mg palládium-tetrakisz(trifenilfoszfin)-t adunk, majd az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten keveijük, utána a reakcióelegyet 50 ml vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat és 50 ml 1:2 arányú hexán-etil-acetát elegy keverékébe öntjük. A mosás után az oldatot szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként DKM és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószerek lepárlása után kapott maradékot dietil-éter jelenlétében ultrahanggal kezelve eldolgozzuk. A terméket elkülönítjük, és szárítjuk. így 176 mg kívánt terméket, azaz a 16. példa cím szerinti vegyületét kapjuk, amelynek Rrértéke 0,34 (hexán/etil-acetát 1:1).
HU 222 787 Β1
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J=10,0 Hz), 3, 90 (s, 3H),
4,16 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J=5,0 Hz), 5,93 (m,
1H), 6,78 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,78 (d,
1H, J=9,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 11,66 (széles s).
17. példa
3-Acetil- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-3 ’-ciklopropil-karbaminsav-észter előállítása
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-8-metil-4-(2propenil-oxi)-2H-l-benzopiran-2-on
8,50 g 2. előállítási példában előállított termék, 8,44 g
6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranóz, 11,52 g trifenil-foszfin, 100 ml DKM és 20 ml THF elegyéhez 8,10 ml dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, és 5,70 g trifenil-foszfint és 4,05 ml dietil-azodikarboxilátot adunk hozzá. Ezután a kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást DKM és aceton 90:10 arányú elegyével végezzük. Bepárlás és szárítás után a kívánt terméket 8,304 g hozammal kapjuk.
B) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-8-metil-4-(2-propenil-oxi)-2Hl-benzopiran-2-on g A) lépésben előállított termék és 1,995 g karbonil-diimidazol keverékét 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük, és THF és etil-acetát 1:1 arányú elegyének 100 ml-es térfogatával hígítjuk. A keveréket vízzel mossuk, szárítjuk és szűrés után bepároljuk. A maradékot DKM-ben oldva szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást DKM és aceton 9:1 arányú elegyével végezzük. Az oldószerek lepárlása után 1,32 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rpértéke 0,69 (DKM/aceton 90:10).
C) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H- 1-benzopiran-2-on g előző lépésben előállított termék és 10 ml THF elegyéhez 267 mg palládium-tetrakisz(trifenil-foszfín)-t adunk, és a reakcióelegyet 30 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml dietil-étert adunk hozzá, és utána szüljük. Az így kapott terméket elkülönítjük, dietil-éter és THF 1:1 arányú elegyével öblítjük, és szárítjuk. így 880 mg terméket kapunk, amelyet 75 ml 2:2:1 arányú THF/etil-acetát/hexán elegybe öntünk. A vizes fázist ugyanezzel az oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így 726 mg hozammal jutunk a C) lépés kívánt termékéhez.
D) lépés: 3-Acetil-7-[(2,3-O-karbonil-6-dezoxi-5C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on
1,29 g C) lépésben előállított termék, 1,344 g 4(dimetil-amino)-piridin, 719 mg N-(3-dimetil-aminopropil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid és 15 ml DKM oldatához 225 pl ecetsavat adunk. Az elegyet 6 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük, majd 50 ml DKM-mel hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és a szerves oldatot szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást DKM és metanol 98:2 arányú elegyével végezzük. Az oldószerek lepárlása után kapott terméket szárítva 1,18 g kívánt vegyületet kapunk, amelynek Rrértéke 0,73 (DKM/metanol 94:6).
E) lépés: 3-Acetil- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on
1,137 g előző lépésben előállított termék és 5 ml DMF oldatához 783 pl di(terc-butil)-étert és 362 pl ciklopropil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 3 órán át keverjük, és utána 181 pl ciklopropil-amint adunk hozzá. A keverést további 3 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet 80 ml 1:2 arányú hexán-etil-acetát elegy és nátrium-hidrogén-szulfát vizes oldatának a keverékébe öntjük. Az extrakciót hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével végezzük. Az egyesített szerves fázist mossuk, szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. A bepárlási maradékot megszárítva 1,040 g kívánt terméket, azaz a 17. példa cím szerinti vegyületét nyerjük, amelynek Rrértéke 0,58 (DKM/metanol 90:10). ’H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
«0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,18 (s,
3H), 2,19 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), -3,49 (m, 1H), -4,02 (széles s, 1H), 5,18 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,60 (széles s, 1H), 7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,50 (széles s, 1H), 7,90 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 13,75 (széles s, 1H).
18. példa (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-dL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[l-(metoxiimino)-etil]-metil-2H-l-benzopiran-2-on-3‘-(ciklopropil-karbaminsav)-észter előállítása
100 mg előző példában előállított vegyület, 34 mg metoxi-amin-hidroklorid, 50 mg kálium-acetát és 2 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, utána az etanolt teljesen lepároljuk, és a maradékot 40 ml DKM-ben felvesszük. Az oldatot 1 moláris vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer lepárlása után preparatív rétegkromatográfiát végzünk. Extrakció után az oldószereket lepároljuk, a kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, és n-pentánt adunk hozzá. Az így levált terméket elkülönítjük, és megszárítjuk, így 56 mg kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,41 (DKM/metanol 94:6).
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,44 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,26 (s,
3H), 2,20, (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H,
J=3,0 és 10,0 Hz), 5,55 (széles s, 1H), 5,64 (d, 1H,
HU 222 787 Bl
J=5,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,51 (m, 1H),
7,79 (d, 1H, J=9,0 Hz), 13,67 (ml, 1H).
19. példa (E) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-3-(l-dimetil-hidrazono)-etil-4-hidroxi8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-3’-(ciklopropilkarbaminsav)-észter előállítása
Az előző példában leírt eljárást követjük, azonban metoxi-amin-hidroklorid helyett N,N-dimetil-hidrazint alkalmazunk, és így a kívánt termékhez jutunk. Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,25 (s,
3H), 2,16 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,44 (s,
3H), 3,48 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,07 (széles s, 1H),
5,18 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,51 (széles s, 1H),
5,61 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J=9,0 Hz),
7,50 (széles s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=9,0 Hz), 14,50 (széles s, 1H).
20. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(((5-metil-3-izoxazolil)-amino)-karbonil)-a.-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H1 -benzopirán-3-karbonsav-etil-észter előállítása
A) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)oxi]-8-metil-2-oxo-4-(benzil-oxi)-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
8,00 g 3. előállítási példában kapott termék, 5,207 g 6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-L-lixo-hexopiranóz és 50 ml DKM oldatához 5,33 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk 0 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 2 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor 3,6 g trifenilfoszfint és 2,7 ml diizopropil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá, és a keverést még 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 2:3 arányú elegyével végezzük, így 8,43 g terméket kapunk, amelyet 70 ml THF-be öntünk. Ehhez az elegyhez 5,17 g karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd az oldatot lehűtjük, és hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyéből vett 100 ml térfogattal hígítjuk. A szerves oldatot vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk, szárítjuk, és szűrés után az oldószereket lepároljuk. Az így kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével végezzük. Az oldószerek lepárlása és a termék szárítása után 6,48 g kívánt anyagot kapunk.
B) lépés: 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)oxi] -4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2 Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
6,00 g előző A) lépésben előállított termék, 30 ml etanol és 15 ml THF oldatához 600 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk. Ezt a keveréket hidrogénnyomás alatt 6 órán át rázatjuk, majd szűrjük, és a csapadékot THF-fel mossuk. Az oldószer lepárlása után kapott terméket megszárítva 4,572 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,59 (DKM/metanol 91:9).
C) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-30-(((5-metil-3-izoxazolil)-amino)-karbonil)-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán3 -karbonsav-etil-észter
254 mg 5-(metil-amino)-izoxazol és 2 ml vízmentes THF oldatát -76 °C-ra hűtjük, és 1,08 ml 1,6 moláris hexános n-butil-lítium-oldatot adunk hozzá -76 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 400 mg előző lépésben készült termék és 2 ml THF oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -76 °C hőmérsékleten 2 órán át, majd -20 °C hőmérsékleten 40 percig keverjük. Ezután 150 ml, 20% hexánt tartalmazó etil-acetáttal hígítjuk, és 70 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk. Ezt követően vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk, így 504 mg terméket kapunk, amelyet minimális mennyiségű DKM-ben oldunk, amely 10% metanolt tartalmaz. A kromatográfiás tisztítást szilikagélen végezzük, eluálószerként 10% etanolt tartalmazó DKM-et alkalmazunk. Az oldószerek lepárlása után 264 mg terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást DKM és metanol 94:6 arányú elegyével végezve 145 mg terméket kapunk. Ez megfelel a kívánt terméknek, azaz a 20. példa cím szerinti vegyülnének, Rrértéke 0,21 (DKM/metanol 95:5). Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,05 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,28 (m, 3H), 2,19 (s,
3H), 2,37 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,57 (d, 1H,
J=10,0 Hz), 4,19 (széles s, 1H), 4,32 (q, 2H,
J=7,0 Hz), 5,25 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,61 (széles s, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,16 (d,
1H, J=9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, 9,0 Hz).
A fenti példa szerint eljárva az előző példa B) lépésében előállított termékből kiindulva a megfelelő aminok alkalmazásával állítottuk elő az alábbi vegyületeket:
21. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(((2-tiazolil)amino)-karbonil)-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsavetil-észter
Rf=0,27 (DKM/metanol 95:5).
Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,07 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,29 (s, 3H),
2,18 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (d, 1H, J=10,0 Hz),
4,21 (m, 3H), 5,28 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,57 (széles s, 1H), 5,80 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,05 (dl, 1H,
J=9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,22 (d, 1H,
J=3,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J=3,5 Hz), 11,95 (széles s, 1H).
22. példa
7- [(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(((benzil)-amino)-karbonil)-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi8- metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
Rf=0,30 (DKM/metanol 95:5).
HU 222 787 Β1 •H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz),
2.17 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J=10,0 Hz),
4,11 (széles s, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,22 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,59 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,71 (1, 1H), 7,21 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,30 (ml, 5H), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,92 (t, 1H, J=6,0 Hz).
23. példa
7-[(3-O-(((Ciklopentil)-amino)-karbonil)-6-dezoxi-5C-metil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsavetil-észter
Rf=0,32 (DKM/metanol 95:5).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40-1,90 (m, 8H), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J=10,0 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,08 (1, 1H), 4,32 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,19 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,58 (széles s, 1H), 5,64 (1, 1H), 7,18 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
24. példa
7-[(3-0-(Amino-karbonil)-6-dezoxi-5-C-metil-4-0-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter Rf=0,06 (DKM/metanol 95:5).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz),
2.18 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,48 (1, 1H), 4,08 (dd, 1H, J=2,5 és 3,0 Hz), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,15 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J=2,5 Hz), 6,55-6,75 (1, 2H), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
25. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(((2-piridinilmetil)-amino-karbonil)-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3karbonsav-etil-észter
Rf=0,l 1 (DKM/metanol 95:5).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,16 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J=10,0 Hz),
4,11 (széles s, 1H), 4,36 (m, 4H), 5,22 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,73 (1, 1H), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J=6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,22 (m, 1H).
26. példa
7-[(3-O-(CUdopropil-amino)-karbonil-6-dezoxi-5-Cmetil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
Rf=0,32 (DKM/metanol 92:8).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 0,43 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,26 (s,
3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,09 (széles s, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,17 (dl, 1H, J=10,0 Hz), 5,58 (széles s, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,50 (széles s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
27. példa
7-[(3-O-(Ciklobutil-amino)-karbonil-6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter Rf=0,38 (DKM/metanol 92:8).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-c^, δ ppm): 1,01 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz),
1.58 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,07 (széles s, 1H), 4,36 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,15 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,67 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
28. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-(((l-metil-etil)amino)-karbonil)-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsavetil-észter
Rf=0,30 (DKM/metanol 92:8).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,03 (s, 3H), 1,09 (d, 6H, J=6,5 Hz), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,00 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H),
3,50 (d, 1H, J=10,0 Hz), 3,67 (m, 1H), 4,08 (széles s, 1H), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,19 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,65 (széles s, 1H), 7,18 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
29. példa
7-[(6-Dezoxi-3-O-(((1, l-dimetil-etil)-amino)-karbonil)-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2H-l-benzopirán3-karbonsav-etil-észter
Rf=0,37 (DKM/metanol 92:8).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,02 (s, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz),
2,19 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,06 (széles s, 1H), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 5,17 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz),
5.58 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,62 (széles s, 1H), 7,03 (széles s, 1H), 7,19 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7, 85 (d, 1H, J=9,0 Hz).
30. példa
7-[(3-0-((Ciklohexil-amino)-karbonil)-6-dezoxi-5-Cmetil-4-O-metil-(i-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
Rf=O,33 (DKM/metanol 92:8).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,00-1,80 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J=7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J=10,0 Hz), 4,08 (széles s, 1H), 4,37 (q, 2H,
HU 222 787 Bl
J=7,0 Hz), 5,20 (dd, 1H, J=3,0 és 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,65 (széles s, 1H), 7,19 (d, 1H,
J=9,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H,
J=9,0 Hz).
31. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-3-O-((4-metil-l-piperazinil)-karbonil)-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter
Rf=0,22 (DKM/metanol 85:15).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,02 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,30 (s, 3H),
2,12 (s, 3H), 2,60 (széles s, 3H), 3,04 (1, 8H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J=10 Hz), 4,05 (m, 3H), 5,4 (dd, 1H, J=3 és 10 Hz), 5,50 (d, 1H, J=2,0 Hz),
5,62 (d, 1H, J=4,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J=9,0 Hz),
7,65 (d, 1H, J=9,0Hz).
32. példa (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2,3-O-(l-metil-etilidén)-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3[l-hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on előállítása
1,452 g (Z) 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2,3O-(l-metil-etilidén)-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on és 15 ml vízmentes DKM oldatához 611 mg 2-piridinil-ecetsav-hidrokloridot és 1,29 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, majd 606 μΐ diizopropil-karbodiimidet teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át keveijük. Ekkor 305,5 mg 2-piridinil-ecetsav-hidrokloridot és 0,645 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és a keverést 12 órán át folytatjuk, majd az elegyet 250 ml DKM-mel hígítjuk, 70 ml 1 N vizes nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal, utána vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűqük, és szárazra pároljuk. Az így kapott 4,06 g terméket 0 °C hőmérsékleten dietil-éterben felvesszük; elválasztás után 1,594 g terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként DKM és metanol 96,5:3,5 arányú elegyének a használatával 1,54 g terméket kapunk, amelyet abszolút etanollal alaposan eldörzsölünk, és -10 °C-ra hűtjük. Elkülönítés és szárítás után az anyalúgokat szárazra pároljuk, így 0,317 g terméket kapunk, amelyet 4 ml étert tartalmazó 5 ml etanollal alaposan eldörzsölünk. Izolálás és szárítás után 287 mg kívánt terméket nyerünk, amelynek Rrértéke 0,40 (DKM/metanol 95:5).
33. példa (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.-L-lixohexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[l-hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on előállítása
1,15 g előző példában előállított vegyületet 0 °C hőmérsékleten 10% vizet tartalmazó trifluor-ecetsav-oldathoz adunk, 4 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 80 ml olyan pufferoldatot adunk hozzá, amely 40 ml 2 moláris kálium-dihidrogén-foszfát-oldatot és 40 ml 2 moláris dikálium-hidrogén-foszfát-oldatot tartalmaz. A csapadékot elkülönítjük, DKM-ben és
THF-ben felvesszük, rendre 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk. Az oldószerek ledesztillálása után kapott 1,09 g terméket 4 ml abszolút etanolban diszpergáljuk. Az oldatlan részt szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, és szárítjuk. így 291 mg kívánt terméket kapunk.
34. példa (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-tiL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[l-hidroxi-2(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on3 ’-karbonsav-észter előállítása
A) lépés: (Z) 7-[(2,3-O-Karbonil-6-dezoxi-5-Cmetil-4-O-metil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[l-hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8-metil-2H-1-benzopiran-2-on
210 mg előző példában előállított termék és 10 ml THF oldatához 84 mg karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 40 mg karbonil-diimidazolt adunk hozzá, és a forralást 1 órán át tovább folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 moláris nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal, utána tömény konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott tennék szárításával 107 mg kívánt terméket kapunk.
B) lépés: (Z) 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metila.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi3-[l-hidroxi-2-(2-piridinil)-etenil]-8metil-2H-l-benzopiran-2-on· 3 ’-karbaminsav-észter
Körülbelül 15 ml ammóniát cseppfolyósítunk egy lombikban, és 107 mg A) lépésben előállított terméket adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig az ammónia forráspontján visszafolyatással forraljuk keverés közben, majd az ammóniát elillanni hagyjuk. Az így kapott terméket 100 ml THF-be öntjük 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát jelenlétében. A szerves oldatot tömény konyhasóoldattal mossuk, utána szárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éter jelenlétében ultrahangkezeléssel alaposan eldolgozzuk, majd a terméket elkülönítjük, és szárítjuk. így 89 mg hozammal kapjuk a kívánt terméket, azaz a 34. példa cím szerinti vegyületét, amelynek Rrértéke 0,27 (DKM/metanol 90:10).
•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,05 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H),
3,50 (1, 1H), 4,07 (széles s, 1H), 5,15 (dd, 1H,
J=3,0 és 10,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,60 (széles s, 1H), 6,50-6,70 (1,2H), 6,82 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,63 (m,
1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (ti, 1H,
J=7,5 Hz), 8,16 (t, 1H, J=6,0 Hz), 13,81 (széles s,
1H), 16,0 (széles s, 1H).
35. példa
7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-0-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxiJ-4-hidroxi-8-metil-2-oxo-2Hl-benzopirán-3-karboxamid-3’-(5-metil-lH-pirrol-2karbonsav)-észter előállítása
HU 222 787 Bl
A) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-20-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-o.-L-lixohexopiranozil)-oxi]-8-metil-2-oxo-4(benzil-oxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etil-észter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 ‘)-észter
1,3 ml 1,2-dihidro-piránt, majd utána 70 mg PTSA-t adunk 4,52 g 4. példa A) lépésében készült termék oldatához. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 90 percig keverjük, majd nátrium-karbonátoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szűrjük. A tisztítást szilikagélen kromatográfiával, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével végezzük. így 1,92 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,38 (hexán/etil-acetát 1:1).
B) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-2O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-<x-L-lixohexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2oxo-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etilészter-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav3)-észter
1,92 g A) lépésben előállított termék és 25 ml THF oldatához 200 mg csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten hidrogénnyomás alatt 1 órán át keverjük, majd szűqük, a katalizátor eltávolítására. A szűrletből az oldószert teljesen szárazra lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, hexánnal kicsapjuk, az oldószert szárazra pároljuk, és a maradékot vákuumban megszárítjuk. így 1,629 g kívánt terméket kapunk, amelynek Rrértéke 0,30 (hexán/etil-acetát 1:4).
C) lépés: 7-[(6-Dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a.L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8metil-2-oxo-2H-l-benzopirán-3karboxamid-3‘-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav)-észter
350 mg előző lépésben előállított termék és 10 ml THF oldatát 0 °C hőmérsékleten ammónia átbuborékoltatásával telítjük, és a reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 2 napon át keveijük, majd hexán és etil-acetát 1:4 arányú elegyének 50 ml térfogatával hígítjuk, 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítás után szárazra pároljuk. Az így kapott 340 mg terméket 10 ml metanolban és 10 ml DKM-ben oldjuk, 50 mg PTSA-monohidrátot adunk hozzá, és környezeti hőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd 70 ml DKM-mel hígítjuk. A szerves oldatot előbb telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, utána szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éter jelenlétében alaposan eldolgozzuk, az oldatlan részt elkülönítjük, így 170 mg hozammal jutunk a kívánt termékhez, azaz a 35. példa cím szerinti vegyületéhez.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm):
1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J=10 Hz), 4,18 (széles s,
1H,), 5,48 (dd, 1H, J=3 és 10 Hz), 5,66 (d, 1H,
J=2,5 Hz), 5,74 (széles s, 1H), 5,93 (t, 1H,
J = 3 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H,
J=9 Hz), 7,85 (d, 1H, J=9 Hz), 8,73 (széles s, 1H
H), 8,98 (széles s, 1H), 11,66 (széles s, 1H), 13,50 (széles s, 1H).
36. példa
3-(Ciklopropil-karbonil)-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-Ometil-a.-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil2-oxo-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 )-észter előállítása
400 mg 1. példa C) lépésében előállított termék, 173 mg N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid és 306 mg 4-(dimetil-amino)-piridin DKM-es oldatához 78 μΐ ciklopropán-karbonsavat adunk, és az elegyet 5 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Ekkor 86 mg N-(3-dimetil-amino-propil)N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 159 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá. A keverést éjszakán át környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd a reakcióelegyet 50 ml DKM-mel hígítjuk, 50 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, így 408 mg terméket kapunk (amelynek Rrértéke 0,78, kifejlesztőszer DKM és metanol 94:6 arányú elegye). A terméket 15 ml metanol és 10 ml DKM elegyében oldjuk, 60 mg PTSA-t adunk hozzá, és a keverést környezeti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk, majd az elegyet DKM-mel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként DKM és metanol 94:6 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket 1 ml dietil-éterben oldjuk, és 5 ml n-pentán hozzáadásával kicsapjuk. A terméket elkülönítjük, szárítjuk, így a kívánt, cím szerinti vegyülethez jutunk. A hozam: 139 mg.
'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO, δ ppm): 1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (széles s, 2H), 1,27 (széles s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (széles s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J=10 Hz), 4,18 (1, 1H), 5,48 (dd, 1H, J=3 és 10 Hz), 5,68 (d, 1H, J=2,5 Hz), 5,75 (d, 1H, J=5 Hz), 5,93 (t, 1H, J=3 Hz), 6,79 (t, 1H, J=3 Hz), 7,24 (d, 1H, J=9 Hz), 7,91 (d, 1H, J=9 Hz), 11,67 (s, 1H), 13,88 (1,1H).
Példa a gyógyászati készítményekre
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
4. példa szerinti vegyület 150 mg
Segédanyag, amennyi szükséges 1 g-hoz
Segédanyagok részletesebben:
keményítő, talkum, magnézium-sztearát
5. példa szerinti vegyület 150 mg
Segédanyag, amennyi szükséges 1 g-hoz
Segédanyagok részletesebben:
keményítő, talkum, magnézium-sztearát
2. példa szerinti vegyület 150 mg
Segédanyag, amennyi szükséges 1 g-hoz
Segédanyagok részletesebben:
keményítő, talkum, magnézium-sztearát
Az injekciós (befecskendezhető) oldatokat a sókból állítjuk elő.
HU 222 787 Bl
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata
A) A folyékony közegben végzett hígítási módszer
Kémcsősorozatot készítünk elő, és mindegyik kémcsőbe azonos mennyiségű steril táptalajt adagolunk. Minden egyes csőbe a vizsgálandó vegyület növekvő mennyiségét adagoljuk, majd minden egyes csövet baktériumtörzzsel oltunk. A kémcsöveket 24 órán át hőkamrában 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd a baktériumok növekedésének a gátlását átvilágítással értékeljük ki, ami lehető teszi a legkisebb gátló koncentráció (MIC-érték) meghatározását. Ez utóbbit pg/cm3 egységekben fejezzük ki.
A következő törzseket vizsgáltuk:
| S. aureus | 011HT3 |
| S. aureus | 011UC4 |
| S. aureus | 011HT28 |
| S. epidermidis | 012G020 |
| S. aureus | 011DU5 |
| S. aureus | 011CB20 |
| S. aureus | 011HT26 |
| S. epidermidis | 012GO39 |
| S. epidermidis | 012HI1 |
| Staph. koag. negatív | 012HT5 |
| Staph. koag. negatív | 014HI1 |
| S. pyogenes | 02A1UC1 |
A következő eredményeket kaptuk:
0,04 <MIC nagyobb 20
B) A giráz B enzim gátlása
A találmány szerinti vegyületek gátolják a giráz B enzimet; a DNS szupercsavarodását 50%-ban előidéző adagjuk 5 pg/ml-nél kisebb.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol a képletbenRj jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb 12 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklusos, adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, C=N, NO2, NRaR{, csoporttal szubsztituált alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, ahol Ra és Rb azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy Ra és Rb azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy további nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot is alkothatnak; vagyRj jelentése legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több, fenti szubsztituenssel szubsztituált alkoxicsoport; vagyR, jelentése NRcRd általános képletű csoport, amelybenRc és Rd azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; vagy adott esetben oxigén-, kénvagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb12 szénatomos, adott esetben egy vagy több, fenti szubsztituenssel szubsztituált alkilcsoport; vagyRc és Rd azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy adott esetben további heteroatomként nitrogén-, kén- vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos csoportot is alkothatnak;X jelentése oxigénatom; vagy N-NaUq vagy NOalk2 általános képletű csoport, ahol alk! és alk2 adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal megszakított, legfeljebb 12 szénatomot tartalmazó, adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több NReRf általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, amelybenRe és Rf azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagyRe és Rf azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos csoportot is alkothatnak, amely további heteroatomként oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat;R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;R4 jelentése NRgRh általános képletű csoport, amelybenRg és Rh azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport; vagyRg és Rf, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, heterociklusos csoportot is alkothat, amely további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat; vagyR4 jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, egy vagy több, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;R5 jelentése hidrogénatom; legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó O-alkil-csoport;R6 jelentése alkil- vagy CH2-O-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport legfeljebb 8 szénatomos; ésR7 jelentése hidrogénatom; vagy legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése hidrogénatom.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése metilcsoport.
- 4. Az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R^ jelentése metilcsoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R5 jelentése OCH3 csoport.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése (a) képletű csoport.HU 222 787 Bl
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése NHciklopropil-csoport.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom.
- 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése NOR képletű csoport, amelyben R jelentése adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált, és adott esetben oxigén-, nitrogén-, kénatommal megszakított, és adott esetben egy adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportot hordozó alkilcsoport.
- 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése NOCH3 csoport.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése adott esetben oxigén- vagy kénatommal megszakított alkilcsoport, adott esetben oxigén- vagy kénatommal, vagy NH2-csoporttal megszakított O-alkil-csoport.
- 13. A 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése CH3, -CH2-S-CH3, -CH2O-CH2-CH3, NH2, OC2H5 vagy-CH2-CH(CH3)2 csoport.
- 14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése metil- vagy O-etil-csoport.
- 15. Az alábbi (I) általános képletű vegyületek, kémiai nevükön:- 3-acetil-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil2H-1 -benzopiran-2-on-(5-metil-l H-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter;- etil-7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-aL-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2oxo-2H-l-benzopirán-3-karboxilát-(5-metil-lHpirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter;- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-3-[l-(metoxiimino)-etil]-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3’)-észter;- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-3-(etoxi-acetil)-4-hidroxi-8metil-2H-1 -benzopiran-2-on-(5-metil-1 H-pirrol2-karbonsav-3 ’)-észter;- 3-(ciklopropil-karbonil)-7-[(6-dezoxi-5-C-metil4-O-metil-a-L-lixo-hexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2H-l-benzopiran-2-on-(5-metillH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter; valamint- 7-[(6-dezoxi-5-C-metil-4-O-metil-a-L-lixohexopiranozil)-oxi]-4-hidroxi-8-metil-2-oxo2H-l-benzopirán-3-karboxamid-(5-metil-lH-pirrol-2-karbonsav-3 ’)-észter.
- 16. Eljárás az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rg jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy C(=X)-Rj általános képletű csoport; X, Rj, R2 és R3 jelentése a fenti; ORg jelentése szabad vagy védett hidroxilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R5, Re és R7 jelentése a fenti; OR’4 jelentése védett hidroxilcsoport; R”4 jelentése hidrogénatom; vagy R’4 és R”4 együttvéve azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (b) képletű csoportot is alkothatnak, és így (IV) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti;- majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületet a következő lépésekbe (illetve e lépések közül egy vagy több lépésbe) visszük;- a 4-helyzetben kapcsolódó hidroxilcsoportot adott esetben az OR’4 csoport α-helyzetében lévő cukor hidroxilcsoportjának védelme után - felszabadítjuk;- ha Z jelentése hidrogénatom, akkor - adott esetben a reakcióképes hidroxilcsoportok védelme után -C(=X)-Rj általános képletű csoportot vezetünk be;- az R’4 általános képletű csoport kicserélésével bevezetjük a C(=O)-R4 képletű csoportot;- az X csoportot módosítjuk.
- 17. A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek, mint új kémiai termékek.
- 18. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy, az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9607207A FR2749585B1 (fr) | 1996-06-11 | 1996-06-11 | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1997/001022 WO1997047634A1 (fr) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9902925A3 HUP9902925A3 (en) | 2000-06-28 |
| HU222787B1 true HU222787B1 (hu) | 2003-10-28 |
Family
ID=9492918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9902925A HU222787B1 (hu) | 1996-06-11 | 1997-06-10 | Ribózzal szubsztituált, új aromás származékok, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerként |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6350733B1 (hu) |
| EP (1) | EP0906326B1 (hu) |
| JP (1) | JP2000511920A (hu) |
| CN (1) | CN1308342C (hu) |
| AR (1) | AR008228A1 (hu) |
| AT (1) | ATE209212T1 (hu) |
| AU (1) | AU712665B2 (hu) |
| BR (1) | BR9709676A (hu) |
| CA (1) | CA2258152C (hu) |
| CZ (1) | CZ296204B6 (hu) |
| DE (1) | DE69709732T2 (hu) |
| DK (1) | DK0906326T3 (hu) |
| ES (1) | ES2165067T3 (hu) |
| FR (1) | FR2749585B1 (hu) |
| HU (1) | HU222787B1 (hu) |
| IL (3) | IL127133A0 (hu) |
| NO (1) | NO313638B1 (hu) |
| PL (1) | PL187204B1 (hu) |
| PT (1) | PT906326E (hu) |
| RU (1) | RU2194052C2 (hu) |
| TR (1) | TR199802555T2 (hu) |
| TW (1) | TW561159B (hu) |
| WO (1) | WO1997047634A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA974840B (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
| FR2784681B1 (fr) * | 1998-10-15 | 2003-01-17 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| AU2002300839B2 (en) * | 1998-01-08 | 2004-04-29 | Novexel | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines |
| FR2773369B1 (fr) * | 1998-01-08 | 2001-02-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux amides aromatiques, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2844273B1 (fr) * | 2002-09-05 | 2008-04-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens. |
| US7439253B2 (en) * | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| AU2005233614C1 (en) * | 2004-04-08 | 2012-07-19 | Armetheon, Inc. | Materials and methods for treating coagulation disorders |
| AU2006343604A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Xtl Biopharmaceuticals, Ltd. | 3,4-disubstituted coumarin and quinolone compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226978A (en) * | 1978-03-13 | 1980-10-07 | Miles Laboratories, Inc. | β-Galactosyl-umbelliferone-labeled aminoglycoside antibiotics and intermediates in their preparation |
| EP0654479B1 (en) * | 1993-11-15 | 2000-03-15 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Esculetin derivatives and method for manufacture thereof, use thereof, and pharmaceutical composition |
| TW538046B (en) * | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
-
1996
- 1996-06-11 FR FR9607207A patent/FR2749585B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-02 ZA ZA974840A patent/ZA974840B/xx unknown
- 1997-06-10 DE DE69709732T patent/DE69709732T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 JP JP10501287A patent/JP2000511920A/ja not_active Ceased
- 1997-06-10 DK DK97928316T patent/DK0906326T3/da active
- 1997-06-10 AR ARP970102526A patent/AR008228A1/es active IP Right Grant
- 1997-06-10 HU HU9902925A patent/HU222787B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97928316T patent/ES2165067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 WO PCT/FR1997/001022 patent/WO1997047634A1/fr active IP Right Grant
- 1997-06-10 CZ CZ0406998A patent/CZ296204B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 US US09/202,218 patent/US6350733B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 AU AU32659/97A patent/AU712665B2/en not_active Ceased
- 1997-06-10 EP EP97928316A patent/EP0906326B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 PT PT97928316T patent/PT906326E/pt unknown
- 1997-06-10 CN CNB971972257A patent/CN1308342C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 PL PL97330550A patent/PL187204B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 CA CA002258152A patent/CA2258152C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 IL IL12713397A patent/IL127133A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-10 BR BR9709676-8A patent/BR9709676A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-10 TR TR1998/02555T patent/TR199802555T2/xx unknown
- 1997-06-10 AT AT97928316T patent/ATE209212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 RU RU99100377/04A patent/RU2194052C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-16 TW TW086108347A patent/TW561159B/zh active
-
1998
- 1998-11-18 IL IL127133A patent/IL127133A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 NO NO19985790A patent/NO313638B1/no unknown
-
2001
- 2001-06-07 US US09/875,860 patent/US6812331B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-04 IL IL146925A patent/IL146925A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3130097B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 | |
| KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
| JP5222348B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| AU750742B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| JP2003523938A (ja) | マクロライド系抗感染剤 | |
| JPH06199887A (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途 | |
| JP2000143689A (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP2000159790A (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 | |
| JP2018529696A (ja) | ヒドロキシアルキルチアジアゾール誘導体 | |
| HU222787B1 (hu) | Ribózzal szubsztituált, új aromás származékok, eljárás ezek előállítására, és alkalmazásuk gyógyszerként | |
| US6140479A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| CS204042B2 (en) | Process for preparing derivatives of oleandomycine and erythromycine | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0292352A2 (fr) | Nouveaux dérivés macrolides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN114685479B (zh) | 噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100466988B1 (ko) | 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 | |
| JP2007500193A (ja) | 新規な１４−及び１５−員環化合物 | |
| JPH1192493A (ja) | リボースにより置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての用途 | |
| CN111072740B (zh) | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 | |
| AU2002300839B2 (en) | Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines | |
| TW201840322A (zh) | 羥烷基噻二唑衍生物之ｎ－膦醯基氧基甲基前驅藥 | |
| JP2020507660A (ja) | 薬物として使用する多価フコース誘導体 | |
| WO2007054295A1 (en) | New 4*-substituted erythromycin derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030911 |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: NOVEXEL, FR Free format text: FORMER OWNER(S): AVENTIS PHARMA S.A., FR; HOECHST MARION ROUSSEL, FR |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |