NO313638B1

NO313638B1 - Nye aromatiske derivater substituert med ribose, fremgangsmåter for fremstilling derav og farmasöytisk preparatinneholdende disse

Info

Publication number: NO313638B1
Application number: NO19985790A
Authority: NO
Inventors: Michel Klich; Patrick Laurin; Branislav Musicki; Laurent Schio
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 1996-06-11
Filing date: 1998-12-10
Publication date: 2002-11-04
Also published as: DE69709732T2; FR2749585A1; IL146925A; ZA974840B; PL330550A1; AR008228A1; CA2258152C; HUP9902925A3; ES2165067T3; CN1227564A; IL127133A0; EP0906326B1; PT906326E; PL187204B1; CZ296204B6; US6350733B1; FR2749585B1; JP2000511920A; NO985790L; DK0906326T3

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder nye aromatiske deri-vater substituert med ribose, deres fremstilling, og farmasøyt-isk preparat inneholdende disse.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en forbindelse som er kjennetegnet ved at den har formelen (I):

i hvilken:

Ri står for et hydrogenatom, et hydroksylradikal, Ci-C6- alkyl eventuelt substituert med d-C6-alkyltio eller Ci-C6-alkoksy; C3-C7-sykloalkyl eller Ci-C6-alkoksy; eller hvor Ri står for et NRcRd-radikal i hvilket Rc og Rd uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl, C3-C7-sykloalkyl, f enyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl - Cx-C4-alkyl eller eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert isoksazolyl eller tiazolyl, eller hvor Rc og Rd sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en eventuelt med Ci-Cg-alkyl substituert piperazinylgruppe,

X står for et oksygenatom eller et N-Nalki- eller NOalk2-radikal i hvilket alkiog alk2står for et alkylradikal, eventuelt avbrutt av svovel, inneholdende opp til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med halogen

eller med

hvori

Re og Rf uavhengig av hverandre står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller hvor Re og Rf sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner morfolinyl, piperidinyl eventuelt substituert med hydroksy, triazolyl eller imidazolyl,

R2står for et hydrogenatom,

R3står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,

R4står for et

radikal i hvilket Rg og Rh uavhengig

av hverandre står for et hydrogenatom, et uforgrenet, forgrenet eller syklisk alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller hvor R4står for et eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert pyrrolylradikal,

R5står for et O-alkylradikal inneholdende opp til 4 karbonatomer,

R6står for et alkyl- eller CH2-0-alkylradikal, i hvilket alkyl står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,

R7står for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer,

så vel som saltene av forbindelsene med formel (I).

Som eksempler på salter kan nevnes natriumsalter, kaliumsalter, litiumsalter, kalsiumsalter og magnesiumsalter, saltene erholdt med nitrogenholdige baser som trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin og tris-(hydroksymetyl)metylamin.

Som eksempler på salter kan også nevnes saltene dannet med følgende syrer: eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p- toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromid, hydrogenjodid, svovelsyre, fosforsyre og spesielt stearinsyre, etylravsyre og laurylsulfonsyre.

Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan nevnes forbindelsene i hvilke R3står for et metylradikal, de i hvilke R6står for et metylradikal, de i hvilke R7står for et hydrogenatom eller et metylradikal og de i hvilke R5står for et OCH3-radikal.

En spesiell gjenstand for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel (I) , i hvilke R4står for et

-radikal, og også de i hvilke R4

står for et NH-syklopropylradikal.

Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes forbindelsene med formel (I) i hvilke X står for et oksygenatom, de i hvilke X står for et NOR-radikal hvor R står for et alkylradikal, om ønskelig substituert med ett eller flere halogenatomer og om ønskelig avbrutt av et svovelatom, de i hvilke X står for et NOCH3-radikal, videre kan nevnes som foretrukne forbindelser forbindelsene med formel (I) i hvilke Ri står for et Ci-C6-alkylradikal, et 0-Ci-C6-alkylradikal eller forbindelsene i hvilke Ri er et CH3-,

og fortrinnsvis forbindelsene med formel (I) i hvilke Ri står for et metyl- eller O-etylradikal.

Blant de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen kan spesielt nevnes forbindelsene hvis fremstilling beskrives i det påfølgende i den eksperimentelle del, og spesielt følgende forbindelser: 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 3-acetyl-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on,

5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av etyl-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)-oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-karboksylat,

5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-( (6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-4 - hydroksy-3-(1-(metoksyimino)-etyl)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on,

5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3<1->ester av 7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-3 -

(etoksyacetyl)-4-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on,

5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3<1->ester av 3-(syklopropylkarbonyl)-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2H-1-benzopyran-2-on,

5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-( (6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-karboksamid.

Forbindelsene med den generelle formel (I) har svært god antibiotisk aktivitet ovenfor gram<+->bakterier, f.eks. stafylokokker, streptokokker, pneumokokker, enterokokker, listeria og anaerobe bakterier.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor benyttes som medikamenter ved behandling av infeksjoner forårsaket av følsomme mikroorganismer, spesielt infeksjoner forårsaket av stafylokokker som stafylokokk septikemi, ondartet stafylokokk-infeksjon i ansikt eller hud, pyodermatitt, septiske eller væskende sår, byller, anthrax, flegmoner, erysipelas og akne, stafylokokkinfeksjoner som akutt, primær eller post influensiell angina, bronkopneumoni, pulmonal suppurasjon, streptokokk-infeksjoner som akutt angina, otitt, sinusitt, skarlagensfeber, pneumokokkinfeksjoner som pneumoni, bronkitt og difteri. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også aktive mot infeksjoner forårsaket av mikrober som Haemophilus influenzae.

En gjenstand for oppfinnelsen er også de farmasøytiske preparater som inneholder minst én av forbindelsene definert ovenfor som aktiv bestanddel.

Disse preparater kan tilføres bukkalt, rektalt eller parenteralt, eller lokalt som en topisk påføring på huden og slimhinner, men den foretrukne tilførselsvei er den bukkale vei. De kan være faste eller flytende og foreligger i de farmasøyt-iske former som i dag benyttes i medisinen, f.eks. som enkle eller sukkerbelagte tabletter, kapsler, granulater, stikkpiller, injiserbare preparater, linimenter, kremer eller geler, og de fremstilles ifølge sedvanlige fremgangsmåter. Den aktive bestanddel eller de aktive bestanddeler kan innføres sammen med eksipienser som vanligvis benyttes i disse farmasøytiske preparater, f.eks. talkum, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaofett, vandige eller ikke-vandige bærer-stoffer, fettforbindelser fra dyr eller planter, parafinderi-vater, glykoler, forskjellige fuktemidler, dispersjonsmidler eller emulsjonsmidler og konserveringsmidler.

Disse preparater kan også foreligge i form av et pulver som kan oppløses etter behov i et egnet bærerstoff, f.eks. apyrogent sterilt vann.

Den tilførte dose varierer ut fra sykdommen som skal behandles, pasienten, tilførselsveien og det vurderte produkt. Dosen kan f.eks. omfatte mellom 50 mg og 3 000 mg pr. dag til-ført oralt eller ved injeksjon, for en voksen pasient med de foretrukne produkter.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte som karakteriseres ved at en forbindelse med formel (II):

i hvilken RBstår for et fritt eller blokkert hydroksylradikal,

X

II

Z står for hydrogen eller et C-Ri-radikal, X, Ri, R2og R3har betydningen som angitt ovenfor, 0R9står for et fritt eller blokkert hydroksylradikal; behandles med en forbindelse med formel (III) :

i hvilken R5, R6og R7har betydningen som angitt ovenfor, 0R'4står for et blokkert hydroksylradikal, R"4står for et hydrogenatom eller hvor R'4og R"4sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner en ring for erholdelse av en forbindelse med formel (IV): i hvilken substituentene har betydningen som angitt ovenfor, hvoretter forbindelsen med formel (IV) erholdt på denne måte utsettes for følgende trinn, fullstendig eller delvis: frigivelse av hydroksylgruppen i posisjon 4 etter om ønskelig blokkering av hydroksylgruppen i sukkeret i alfa-posisjon i 0R'4,

dersom Z står for et hydrogenatom: innføring av

X

II

C-Ri-radikalet etter, om ønskelig, blokkering av hydroksylgruppene som kan reagere,

innføring av C-R4-radikalet ved å innføre dette

II

0 radikal i stedet for R' 4-radikalet,

modifisering av X-radikalet.

Utgangsforbindelsene for oppfinnelsen, nemlig produktene med formel (II) og (III), er nye produkter. Eksempler på fremstilling av disse forbindelser er gitt i det påfølgende: i den eksperimentelle del.

Forbindelsene med formel (IV) erholdt ved implemente-ring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er nye.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig forbindelsen som er kjennetegnet ved at den har formelen (IV):

i hvilken substituentene har samme betydning som definert ovenfor.

I en foretrukket utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skjer følgende: reaksjonen mellom forbindelsene med formlene (II) og (III) finner sted i nærvær av et dialkylazodikarboksylat, f.eks. dietyl- eller diisopropylazodikarboksylat,

den valgfrie frigivelse av hydroksylgruppen i posisjon 4 i kumarinet utføres ved hydrogenolyse eller ved isomerisering fulgt av hydrolyse,

de andre beskyttede hydroksylgruppene frigjøres ved sur hydrolyse, f.eks. i nærvær av para-toluensulfonsyre,

- innføring av

dersom Z står for

hydrogen, utføres ved acylering fulgt av omflytting,

glykosyleringen foregår ved Mitsunobu's reaksjon,

de andre modifikasjoner utføres under standard-betingelser.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, imidlertid uten å begrense den.

Fremstilling 1

3-( 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat) av 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0-metyl- L- lyksoheksopyranose

Trinn A: Fenylmetyl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- O- metyl- L- lykso-heksopyranosid

En strøm av saltsyregass bobles gjennom en suspensjon inneholdende 80 g 6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-L-lyksohekso-pyranose og 400 ml benzylalkohol i 2 t ved 20-22 °C. 120 ml avmineralisert vann tilsettes, fulgt av 40 g natriumkarbonat og 24 0 ml etylacetat. Etter dekantering og ekstraksjon med etylacetat slås de organiske faser sammen og vaskes med en mettet natriumkloridløsning, fulgt av tørking, atskillelse, rens og destillasjon under omrøring og vakuum ved 45-50 mb. Benzylalkoholen destilleres under vakuum ved 2 mb. 118,8 g av et produkt erholdes og renses ved kiselgelkromatografi og eluering med en blanding av metylenklorid og metanol (95:5). På denne måte erholdes 109,9 g av det ønskede produkt.

Trinn B: Fenylmetyl- 2, 3- 0- karbonyl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- O- metylL- lykso- heksopyranosid

67,5 g 1,1-karbonyldiimidazol tilsettes til en løs-ning som inneholder 109 g av produktet fremstilt i trinn A og

1,1 1 diklor-l-2-etan. Reaksjonsmediet reflukseres i 2 t. Temperaturen returneres til 20-22 °C, hvoretter reaksjonsblandingen tørkes under redusert trykk ved 25-30 °C. 200,8 g produkt erholdes og renses ved kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid:metanol (99:1). 91,6 g av det ønskede produkt erholdes.

IR-spektrum:

2-lH-pyrrolen som benyttes i trinn C, ble fremstilt som følger: 750 g rent kaliumhydroksid tilsettes til en suspensjon som inneholder 5 1 etylenglykol og 370 g 2-karboksalde-hydpyrrol. Så tilsettes 544 cm<3>64 % hydrazinhydrat over et tidsrom på 30 min. Reaksjonsblandingen reflukseres i 1 t og 30 min, og 2 1 demineralisert vann tilsettes, hvoretter blandingen uthelles i en blanding av vann og is. Ekstraksjon ut-føres med metylenklorid, fulgt av tørking, atskillelse, rens og tørking. 270,3 g produkt erholdes og renses ved destillasjon under et trykk på 15 millibar. 227 g av det ønskede produkt oppsamles.

Kokepunkt = 46-47 °C under et trykk på 15 millibar.

Trinn C: 3-( 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat) av fenylmetyl- 6-deoksy- 5- C- metvl- 4- 0- metvl- L- lvkso- heksopyranosid

En løsning inneholdende 60,2 g 2-metyl-lH-pyrrol i 460 ml etyleter tilsettes over et tidsrom på én time ved

0-2 °C til 248 ml av en 3 M løsning av metylmagnesiumbiromid i eter. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring ved 0-2 °C i 30 min, og 460 cm<3>toluen detiofen tilsettes over et tidsrom på 15 min. Omrøringen fortsettes i 15 min ved 0 ± 2 °C og en løsning av 91,3 g av produktet fremstilt i trinn B og 460 ml toluendetiofen tilsettes over et tidsrom på 45 min. Omrøringen fortsettes i 2 t ved 0 ± 2 °C. Reaksjonsblandingen uthelles i en vandig løsning av ammoniumklorid, fulgt av dekantering, ekstraksjon med etylacetat, vask, tørking, rens og tørking under redusert trykk. 134,6 g produkt erholdes og renses ved kiselgelkromatograf i og eluering med metylenklorid: aceiton (8:2), deretter (9:1). På denne måte erholdes det ønskede

produkt.

Trinn D: 3-( 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylat) av 6-deoksy-5-C-metvl- 4- O- metyl- L- lyksoheksopyranose

14,7 g 10 % palladium på aktivert karbon tilsettes til en løsning inneholdende 72,4 g av produktet fremstilt i trinn C og 1,45 1 denaturert etanol 100. Reaksjonsblandingen inkuberes under hydrogentrykk ilt ved 60-62 °C. Reaksjonsblandingen avkjøles så til romtemperatur. Ytterligere 1,5 g 10 % palladium på aktivert karbon tilsettes. Omrøringen fortsetter under hydrogentrykk ilt. Temperaturen returneres til 20-22 °C, fulgt av separasjon, filtrering og vask, og etter tørking erholdes 57 g av det ønskede produkt.

Fremstilling 2

7- hydroksy- 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- 1- benzopyran- 2- on Trinn A; 1- r2- hydroksy- 3- metyl- 4-\( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl )-oksvlfenyletanon

En blanding inneholdende 200 g 1-[2,4-dihydroksy-3-metyl]fenyletanon og 1,2 1 etyleter avkjøles til 8 °C. 200 ml dihydro-2H-pyran og 1 g PTSA tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes så til romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 t, og 253 mg PTSA tilsettes. Det erholdte produkt uthelles i 400 ml av en 1 M vandig løsning av kaliumdihydrogenfosfat, fulgt av dekantering, vask med vann og tørking. Etter inndamping erholdes 302,5 g råprodukt som renses på følgende måte: produktet fortynnes med 2 1 metylenklorid, den organiske fase vaskes med ammoniumhydroksid fortynnet 10 ganger og så med saltlake, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet. 272,55 g av det ønskede produkt erholdes.

Trinn B: 4- hvdroksv- 8- metyl- 7-\( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl)-oksvl- 2H- l- benzopyran- 2- on

En blanding inneholdende 750 ml toluen, 129,9 g av produktet fremstilt i trinn A og 126 ml dietylkarbonat i 620 ml toluen oppvarmes til 90 °C. 52 g natriumhydrid i en konsentrasjon av 55 % i olje tilsettes, mens temperaturen opp-rettholdes ved 90 °C. Reaksjonsblandingen inkuberes under om-røring ved 90 °C og får så returnere til romtemperatur. 10 ml etylalkohol tilsettes, fulgt av separasjon og vask med etyleter og ny separasjon. Hele blandingen uthelles ill en M vandig natriumdihydrogenfosfat, fulgt av separasjon og vask med vann, aceton og eter. Det erholdte produkt tørkes ved 50 °C i nærvær av P205. 141,89 g av det ønskede produkt erholdes.

Trinn C: 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 7- T ( tetrahydro- 2H- pyran- 2-yl) oksyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

9,45 ml dietylazokarboksylat tilsettes ved 0 °C til en blanding inneholdende 13,814 g av produktet fremstilt i det foregående trinn, 4,07 ml allylalkohol, 15,74 g trifenylfosfin og 150 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 15 min ved 0 °C og deretter i 2 t ved romtemperatur. Ytterligere 5,25 g trifenylfosfin, 1,36 ml allylalkohol og 3,15 ml dietylazodikarboksylat tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. Etter oppkonsentrering kromatograferes det erholdte produkt på kiselgel ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (3:1). 7,85 g produkt erholdes.

Trinn D: 7- hydroksy- 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

En blanding inneholdende 7,80 g av produktet fremstilt i det foregående trinn i 150 ml tetrahydrofuran til hvilken 100 ml 1 M HC1 er tilsatt, omrøres i 6 t ved romtemperatur. Deretter tilsettes en mettet natriumkloridløsning, og ekstraksjon utføres med etylacetat. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet. Etter tørking erholdes 4,40 g av det ønskede produkt.

rf = 0,26 heksan::etylacetat (1:1).

Eksempel 1

5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-(( 6- deoksy- 5-C- metyl- 4- 0- metvl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy)- 4-hydroksy- 8- metvl- 3-(( metyltio) acetyl)- 2H- l- benzopyran- 2- on Trinn A: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsvre- 3'- ester av 7-f(6-deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksy1- 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- 1- benzopyran-

2- on

5 g av produktet fra fremstilling 1, 4,65 g av produktet fra fremstilling 2 og 5,26 g trifenylfosfin og 500 ml diklormetan sammenblandes. Deretter tilsettes 4 ml diisopropylazodikarboksylat ved 0 °C. Blandingen omrøres ilt ved romtemperatur. 2,19 g trifenylfosfin og 1,65 ml dietylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen omrøres ilt ved romtemperatur og ytterligere 2,19 g trifenylfosfin og 1,65 ml diisopropylazodikarboksylat tilsettes. Vask utføres med en vandig løsning av natriumdihydrogenfosfat og med saltlake, fulgt av tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Etter kiselgelkromatograf i med en heksan-etylacetatblanding (60:40) erholdes for det første 3,51 g av produkt A som tritureres i etyleter, fulgt av separasjon og tørking. 3,0 g råprodukt erholdes.

For det andre erholdes 3,24 g av produkt B, som kromatograferes på kiselgel og elueres med en blanding av metylenklorid og etylacetat (90:10), deretter (80:20), og så med en metylenklorid-etylacetat-tetrahydrofuranblanding (70-20-10) og 0,88 g produkt erholdes, som tritureres under ultralyd i etyleter. Etter separasjon erholdes råproduktet.

De to porsjoner med råprodukt slås sammen, tritureres 1 etyleter, separeres og tørkes. 3,625 g av det ønskede produkt erholdes.

Trinn B: 5- metvl- lH- pvrrol- 2- karboksvlsvre- 3'- ester av 7-f(6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 2- 0- ( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 8- metvl- 4-( 2-propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

200 mg paratoluensulfonsyre (PTSA) og 11 g produktet erholdt i foregående trinn, tilsettes til 3,77 ml dihydro-(2H)-pyran. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 t. Reaksjonsblandingen behandles med en mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning. Ekstraksjon utføres med metylenklorid. De organiske faser slås sammen og tørkes. Løsemidlet inndampes til tørrhet og restmaterialet tritureres i en blanding av heksan og etylacetat (3:1). Etter separasjon og tørking erholdes 8,40 g av det ønskede produkt.

Trinn C: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3 ' - ester av 7-1" ( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metvl- 2- 0-( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4- hydroksy- 8-mety1- 2H- 1- benzopyran- 2- on

5,88 ml isopropylamin og 1,67 g palladium-tetrakistrifenylfosfin tilsettes ved 0 °C til en løsning av 8,90 g av produktet fremstilt i foregående trinn og 90 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 "C i 20 min og uthelles i en blanding av 50 ml vandig natriumhydrogensulfat og 100 ml heksan-etylacetat (1:2). Vannfasen ekstraheres med heksan:etylacetat (1:2). De organiske faser slås sammen og tørkes. Løsemidlene avdampes og restmaterialet renses ved kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid:metanol (95:5). 2,60 g av det ønskede produkt erholdes.

rf = 0,22 CH2C12-CH30H (95:5).

Trinn D: 5- metyl- lH- pvrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7- I" ( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 2- 0-( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4- hydroksy- 8-metyl- 3- T( metyltio) acetyl!- 2H- l- benzopyran- 2- on

En løsning som inneholder 400 mg av produktet fremstilt i foregående trinn og 5 ml vannfritt diklormetan, fremstilles. 67 pl 2-metyltioeddiksyre, 280 mg 4-dimetylaminopyridin og 147 mg N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 18 t ved romtemperatur. Blandingen fortynnes med 100 ml etylacetat, fulgt av vask med en vandig løsning av natriumhydrogensulfat, med vann og med saltlake, tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. 401 mg produkt erholdes og renses ved kromatografi og eluering med kloroform:metanol (98:2). Etter tørking erholdes 324 mg av det ønskede produkt.

rf = 0,68, løpemiddel = metylenklorid-metanol (95-5).

Trinn E: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3 '- ester av 7- [" ( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksy 1 - 4- hydroksy- 8- metyl- 3-[( metyltio) acetyl1- 2H-1- benzopyran- 2- on 60 mg paratoluensulfonsyre (PTSA) tilsettes til en løsning inneholdende 293 mg av produktet fremstilt i foregående trinn og 10 ml metanol. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med en blanding av etylacetat og heksan (67:33) og vaskes med en fortynnet natriumbikarbonatløsning, fulgt av vask med vann og deretter med saltlake. Etter tørking og inndamping til tørrhet erholdes 227 mg produkt som kromatograferes på kiselgel ved eluering med kloroform:metanol (93:7). 171 mg råprodukt oppsamles og kromatograferes på kiselgel ved eluering med kloro-form: metanol (94:6). På denne måte isoleres det ønskede produkt.

rf = 0,42 CHCI3-CH3OH (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,06 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 10 Hz), 3,92 (AB, 2 H, J = 14,0 Hz), 4,19 (s, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,70 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,74 (m, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 6,79 (m, 1 H), 7,26 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,94 (d, 1 H, J =

9,0 Hz), 11,66 (ws, 1 H).

Eksempel 2

5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksvlsyre- 3'- ester av 7-(( 6- deoksy- 5-C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy)- 3-( etoksyacetyl)- 4- hydroksv- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on Trinn A: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3 '- ester av 7-1" ( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 2- 0-( tetrahydro- 2H- pyran-2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosvl) oksy1- 3-( etoksyacetyl)- 4- hydroksv- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

55 pl 2-etoksyeddiksyre tilsettes til en løsning som inneholder 300 mg av produktet fremstilt i trinn C i det foregående eksempel, 210 mg 4-dimetylaminopyridin (DMAP) og 110 mg N-(3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid. Omrøring utføres i 18 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med

100 ml etylacetat, vaskes med en 10 % vandig løsning av natriumhydrogensulfat, så med vann og til slutt med saltlake. Den organiske fase tørkes, filtreres og konsentreres. 362 mg

produkt erholdes og renses ved kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid:metanol (97,5:2,5). Løsemidlene avdampes og det erholdte produkt tørkes under redusert trykk. På denne måte erholdes 265 mg av det ønskede produkt, rf = 0,30, løpe-middel: metylenklorid:metanol (95:5).

Trinn B: 5- metyl- lH- pvrrol- 2- karboksylsvre- 3'- ester av 7-((6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- alf a- L- lykso- heksopyrcmo-syl ) oksy )- 3-( etoksyacetyl )- 4- hvdroksy- 8- metyl- 2H-- l-benzopyran- 2- on

50 mg p-toluensulfonsyre tilsettes til en løsning som inneholder 245 mg av produktet erholdt i trinn A og 10 ml metanol. Blandingen omrøres i 5 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med en blanding av etylacetat og heksan, vaskes med en fortynnet natriumbikarbonatløsning, vask med vann og sd med saltlake, tørking og inndamping til tørrhet. 163 mg produkt erholdes og kromatograferes på kiselgel ved eluering med metylenklorid: metanol (92:8). 116 mg produkt erholdes, rf = 0,20 kloroform:metanol (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,07 (s, 3 H), 1,17 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,56 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,66 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,18 (m, 1 H), 4,71 (ws, 2 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,66 (ws, 1 H), 5,72 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,90 (d, 1 H, J=9,0 Hz), 11,65 (ws, 1 H), 15,25 (svært bred,, 1 H).

Eksempel 3

( Z) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-(( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy)-4- hydroksy- 3-( l- hydroksy- 2-( 2- pyridinyl) etenyl)- 8- metyl- 2H- l-benzopyran- 2- on

Trinn A: ( Z) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-T(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-2-0-( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4-hydroksy- 3-( l- hydroksy- 2-( 2- pyridinyl) etenyl)- 8-metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i trinn A i det foregående eksempel. Med utgangspunkt i 300 mg av produktet fra trinn C i eksempel 1 og 100 mg 2-pyridyleddiksyre-hydroklorid, erholdes 135 mg av det ønskede produkt.

rf = 0,64 CH2C12/THF (50-50)

rf = 0,45 CH2Cl2/MeOH (94-6)

Trinn B: ( Z) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3' - ester av 7-(( 6- deoksy- 5- C- metvl- 4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosvl) oksv)- 4- hydroksy- 3-( l- hydroksy- 2-( 2- pyridinyl ) etenyl)- 8- metvl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i siste trinn i eksempel 1 og 29 mg av det ønskede produkt erholdes med utgangspunkt i 135 mg av produktet fremstilt i trinn A.

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,09 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,16 (m, 1 H), 5,49 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,60 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,08 (dd, 1 H, J = 5,0 og 7,5 Hz), 7,12 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,62 (ld, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,94 (dd, 1 H, J = 7,5 og 8 Hz), 8,16 (d, 1 H, J = 5 Hz), 11,65 (ws, 1 H), 13,04 (m, 1 H), 13,81 (m, 1 H).

Fremstilling 3

Etvl- 7- hvdroksy- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksv)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

Trinn A: etvl- 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 7-\ ( tetrahydro- 2H-pyran- 2- vl) oksyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

106,7 g DMAP tilsettes til en blanding av 1,2 1 metylenklorid og 120,65 g av produktet fremstilt i trinn B i fremstilling 2. Den erholdte blanding avkjøles i et isbad og 57,1 ml etylklorformiat tilsettes over et tidsrom på 50 min, mens temperaturen holdes under 5 °C. Ytterligere 26,6 g DMAP og 21 ml etylklorformiat tilsettes, deretter tilsettes ytterligere 21,3 g DMAP og 8,4 ml etylklorformiat. Reaksjonsblandingen uthelles i 1 1 av en 1 M vandig løsning av natriumdihydrogenfosfat, hvoretter natriumdihydrogenfosfat tilsettes i pulverform for å oppnå en pH lik 6. Vannfasen ekstraheres med metylenklorid. De organiske faser slås sammen og vaskes med 1 N HC1, fulgt av vask med vann, dekantering, tørking, filtrering og inndamping til tørrhet.

144,63 g av det ønskede produkt erholdes.

Trinn B: etyl- 8- metyl- 2- okso- 4-( f envlmetoksv)- 7- [ ( tetrahvdro-2H- pyran- 2- yl ) oksy] - 2H- l- benzopvran- 3- karboksyla1:

76 ml dialkylazodikarboksylat (DEAD) innføres over et tidsrom på 1 t og 30 min ved 0 °C i en løsning inneholdende 1,2 1 metylenklorid, 120,90 g av produktet fremstilt i det foregående trinn, 54 ml benzylalkohol og 109,1 g trifenylfosfin. Blandingen filtreres og filtratet uthelles i 500 ml 1 M natriumdihydrogenfosfat. Blandingen ekstraheres med metylenklorid, fulgt av vask, tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. 355,5 g produkt erholdes og løses i metylenklorid. Reaksjonsblandingen får stå over natten i et kjøle-skap. Etter filtrering inndampes filtratet og tørkes. 324,7 g produkt erholdes og løses i isopropyleter, omrøres, filtreres, vaskes med eter og tørkes. Inndamping utføres under redusert trykk og 251 g råprodukt erholdes og renses ved kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid, deretter en blanding av metylenklorid og etylacetat (90:10). På denne måte erholdes det ønskede produkt.

Trinn C: Etyl- 7- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 2H- 1-benzopyran- 3- karboksylat

1 1 1 N HC1 innføres i en løsning inneholdende 90 g av produktet fremstilt i det foregående trinn og 2 1 THF. Blandingen omrøres i 4 t ved romtemperatur. 2 1 metylenklorid tilsettes, fulgt av vask med 10 % vandig natriumbikarbonat og deretter med saltvann. Etter tørking og inndamping til tørr-het, vaskes produktet med eter, separeres, renses og tørkes under redusert trykk. 59,8 g av det ønskede produkt erholdes.

rf = 0,15 CH2Cl2-CH3C02Et (95:5).

NMR-spektrum DMSO

Eksempel 4

5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av etyl- 7-(( 6-

deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy)-4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat Trinn A: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av etvl- 7-f( 6- deoksy- 5- C- metvl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso-heksopyranosyl ) oksv1- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)-2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinn A, og med utgangspunkt i produktene fra fremstilling 1 og fremstilling 3 erholdes det ønskede produkt.

rf = 0,55 etyleterrheksan, 1:2.

Trinn B: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av etyl- 7-(( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksy)- 4- hydroksv- 8- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat 35 mg 10 % palladium på karbon tilsettes til en løs-ning inneholdende 330 mg av produktet fremstilt i trinn A og 10 ml absolutt etanol. Blandingen omrøres i 5 t ved romtemperatur under et lavt hydrogentrykk. Etter filtrering inndampes etanolen til tørrhet og restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av isopropyleter. Etter separasjon og tørk-ing erholdes 189,4 mg av detønskede produkt.

rf = 0,43 CH2Cl2-MeOH (91:9).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,07 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,18 (ws, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,66 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,73 (ws, 1 H), 5,93 (t, 1 H, J = 3 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 11,66 (ws, 1 H).

Eksempel 5

5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 3- acetvl- 7-(( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy)-4- hydroksv- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: Etyl- 7-(( 6- deoksy- 5- C- metvl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso-heksopyranosyl ) oksy)- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)-2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

136 ul eddiksyre tilsettes til en løsning innehold-

ende 1 g av produktet fremstilt i trinn C i eksempel 1, 746 mg 4-dimetylaminopyridin, 433 mg N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid og 20 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 t ved romtemperatur og fortynnes med diklormetan. Den resulterende løsning vaskes med 10 % vandig natriumhydrogensulfat, fulgt av tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Reaksjonsblandingen tritureres i en heksan-etylacetatblanding (2:1). Etter separasjon og tørking erholdes 634 mg av det ønskede produkt, rf = 0,63 CH2Cl3-MeOH (94:6).

Trinn B: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksvlsyre- 3'- ester av 3-acetyl- 7-(( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- alfa- L- lykso-heksopyranosvl) oksy)- 4- hydroksy- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

80 mg paratoluensulfonsyre tilsettes til en løsning inneholdende 568,4 mg av produktet fremstilt i trinn A, 20 ml metanol og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 t. Reaksjonsblandingen uthelles i en blanding av diklormetan og en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat. Vannfasen ekstraheres med diklormetan, fulgt av tørking, filtrering og inndamping til tørrhet under redusert trykk. 254 mg av detønskede produkt erholdes, rf = 0,39 CH2Cl3:MeOH (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,06 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 3.47 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 4,18 (ws, 1 H), 5.48 (dd, 1 H, J = 3 og 9,5 Hz), 5,69 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,75 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,93 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,79 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 8 Hz), 11,66 (ws, 1 H), 15,44 (ws, 1 H).

Fremstilling 4

2- metylpropvl- 7- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 2H- l-benzopyran- 3- karboksvlat

Trinn A: T8- metyl- 2- okso- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyl-2H- l- benzopyran- 4- yl1- 2- metylpropylkarbonat

6,96 ml trietylamin og deretter 3,57 ml isobutylklor-formiat tilsettes til en løsning inneholdende 6,907 g av produktet fra fremstilling 2, trinn B, og 40 ml tetrahydrofuran.

Blandingen omrøres ilt ved romtemperatur, fulgt av fortynning med tetrahydrofuran, vask med en 10 % vandig natriumhydrogensulf atløsning, tørking og inndamping til tørrhet. Etter triturering under ultralyd i nærvær av en blanding av heksan og etylacetat (2:1) utføres separasjon og tørking. 7,475 g produkt erholdes, rf = 0,74 CH2Cl2:MeOH (94:6).

Trinn B: 2- metylpropyl- 4- hydroksy- 8- metvl- 2- okso- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyl- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

2,37 g DMAP tilsettes til en løsning inneholdende 7,30 g av produktet fremstilt i trinn A i 50 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 5 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med metylenklorid, vaskes med en 10 % vandig natriumhydrogensulfatløsning, tørkes og konsentreres under redusert trykk. Det erholde produkt kromatograferes på kiselgel ved eluering med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). Løsemidlene avdampes og produktet tørkes. 3,0 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,38 heksan:etylacetat (1:1).

Trinn C: 2- metylpropyl- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 7-T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl) oksy]- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylat

1,422 ml dietylazodikarboksylat tilsettes ved 0 °C til en blanding inneholdende 2,80 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 928 pl benzylalkohol og 2,34 g trifenylfosfin. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. 976 mg trifenylfosfin og 585 pl dietylazodikarboksylat tilsettes og blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. Etter oppkonsentrering utføres kromatografi på kiselgel ved eluering med en blanding av heksan og etylacetat (2:1). Løsemidlene avdampes, etterfulgt av tørking. 2,18 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,25 heksan-etylacetat (2:1).

Trinn D: 2- metylpropyl- 7- hvdroksy- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenyl-metoksy )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat 35 ml av en 1 M vandig saltsyreløsning tilsettes til en løsning inneholdende 2,00 g av produktet fremstilt i foregående trinn og 70 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 7 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). Fasene separeres og vannfasen ekstraheres med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). De organiske faser slås sammen og vaskes med en 1 M natriumdihydrogenfosfat, tørkes og konsentreres til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i en blanding av heksan og etylacetat (4:1). Etter separasjon og tørking oppsamles 1,27 g produkt, rf = 0,64 metylenklorid:metanol (94:6).

Eksempel 6

5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 2- metylpropyl- 7-f ( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl )-oksyl- 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat Trinn A: 5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 2-metylpropyl- 7- f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- alfa- L-lvkso- heksopyranosvl) oksyl- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenyl-metoksy )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinn A. Med utgangspunkt i produktet fra fremstilling 4 og produktet fra fremstilling 1 erholdes det ønskede produkt.

Trinn B: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 2-metylpropyl- 7- T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L-lykso- heksopyranosyl ) oksyl- 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso-2H- l- benzopyran- 3- karboksylat 50 mg 10 % palladium på karbon tilsettes til en løs-ning inneholdende 430 mg av produktet fremstilt i trinn A, 4 ml etanol og 3 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 3 t under hydrogenatmosfære, fulgt av filtrering. Løsemidlet inndampes til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av isopropyleter og separeres. Produktet tørkes og på denne måte erholdes 279 mg av det ønskede produkt.

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 0,94 (d, 6 H, J = 6,5 Hz), 1,10 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,92 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,64 (d, 1 H, J =

10,0 Hz), 3,89 (d, 2 H, J=6,5 Hz), 4,15 (m, 1 H), 5,48 (dd,

1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,54 (ws, 1 H), 5,64 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,92 (m, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H, J =

9,0 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 11,66 (ws, 1 H).

Eksempel 7

2- metylpropyl- 7-(( 3- 0-( aminokarbonvl)- 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0-metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4- hydroksy- 8- metyl- 2H-1- benzopyran- 3- karboksvlat

Trinn A: 2- metylpropyl- 7- T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- alfa-L- lykso- heksopyranosyl) oksvl- 8- metvl- 2- okso- 4-( fenyl-metoksy )- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinn A. Med utgangspunkt i 6-deoksy-5-C-metyI-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranose og 2-metylpropyl-7-hydroksy-8-metyl-2-okso-4-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-3-karboksylat erholdes det ønskede produkt, rf = 0,22 heksan-etylacetat (1:2).

Trinn B: 2- metylpropyl- 7-[( 2 . 3- 0- karbonvl- 6- deoksy- 5- C- metyl-4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1-8-metyl-2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksvlat

En løsning inneholdende 700 mg av produktet fremstilt i trinn A, 408 mg karbonyldiimidazol og 10 ml THF bringes til refluks. Reaksjonsblandingen inkuberes under refluks i 30 min og fortynnes med 50 ml av en heksan-etylacetatblanding (1:2). Reaksjonsblandingen vaskes med en 1 M vandig natriumdihydrogenfosfat, fulgt av tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Det erholdte produkt kromatograferes og elueres med en blanding av heksan og etylacetat (1:1). 530 mg av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,63 (heksan-etylacetat 1:2).

Trinn C: 2- metylpropyl- 7-[( 2, 3- 0- karbonyl- 6- deoksy- 5- C- metyl-4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4-hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat

En blanding inneholdende 4 ml etanol, 2 ml THF og 300 mg av produktet fremstilt i foregående trinn, omrøres ved romtemperatur ilt under hydrogenatmosfære. Etter filtrering vaskes katalysatoren med THF, det erholdte produkt inndampes til tørrhet og tritureres under ultralyd i nærvær av etyleter, fulgt av separasjon og tørking. 180 mg produkt erholdes, rf = 0,52 heksan-dietylacetat (1:1).

Trinn D: 2- metylpropyl- 7-(( 3- 0-( aminokarbonvl)- 6- deoksy- 5- C-metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy]- 4-

hvdroksv- 8- metvl- 2H- l- ben2opyran- 3- karboksvlat 15 ml flytende ammoniakk tilsettes til en løsning inneholdende 506 mg av produktet fremstilt i trinn C og 3 ml THF. Ammoniakken får dampe av. Restmaterialet løses i en THF-etylacetat-heksanblanding (5:3:2). Etter vask med 10 % vandig natriumhydrogensulfat, tørking og inndamping til tørrhet, tritureres restmaterialet under ultralyd i nærvær av isopropyleter. Etter separasjon og tørking erholdes 310 mg av det ønskede produkt, rf = 0,25 CH2Cl3MeOH (91:9). Proton-NMR (400 MHz, DMS0-d6, ppm) 0,98 (d, 6 H, J = 6,5 Hz), 1,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 2,01 (m, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,47 (s, 1 H), 4,08 (ti, 1 H, J = 2,5 Hz), 4,11 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 5,14 (dd, 1 H, J = 5 og 10,3 Hz), 5,57 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,63 (s, 1 H), 6,61 (ws, 2 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 9 Hz).

Fremstilling 5

( E) 3-f 1-(( 2- brometoksy) imino ) etyl" l- 7- hydroksv- 8- metyl- 4-( 2-propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: ( E) 3- fl-(( 2- brometoksy) imino) etyl]- 4- hydroksv- 8-metyl- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy1- 2H- l- b€ mzo-pyran- 2- on

En blanding av 3,183 g av produktet fremstilt i trinn A i fremstilling 7, 4,418 g brometyl-O-hydroksylamin-hydro-bromid og 2,94 g kaliumacetat i 20 ml etanol, oppvarmes til refluks ilt. Etanolen avdampes og restmaterialet løses i 100 ml diklormetan i nærvær av 50 ml vandig natriumdihydrogenfosfat. Etter tørking avdampes metylenkloridet og restmaterialet kromatograferes på kiselgel og elueres med en blanding av heksan og etylacetat (2:1). Etter inndamping av løsemidlet og tørking erholdes 2,00 g produkt, rf=0,57 CH2Cl2-MeOH (94:6).

Trinn B: ( E ) 3- Tl-(( 2- brometoksy) imino) etyl " 1 - 7- hydroksy- 8-metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

914 ul dietylazodikarboksylat tilsettes ved 0 "C til en løsning inneholdende 1,96 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 360 ul allylalkohol, 1,401 g trifenylfosfin og 30 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur

og 180 ul allylalkohol, 700 mg trifenylfosfin og 457 ul dietylazodikarboksylat tilsettes ved 0 °C. Omrøringen fortsettes i 2 t ved romtemperatur, fulgt av oppkonsentrering og kiselgelkromatograf i og eluering med en heksan-etylacetatblanding (4:1). 2,0 g produkt erholdes og uthelles i 40 ml tetrahydrofuran. 20 ml 1 M vandig saltsyre tilsettes og blandingen om-røres i 2 t ved romtemperatur. Etter fortynning med 30 ml heksan:etylacetat (1:2) slås de organiske faser sammen, vaskes

med en vandig natriumdihydrogenfosfatløsning, tørkes, filtrer-i es og konsentreres. Triturering utføres under ultralyd i nærvær av en heksan-etylacetatblanding (3:1), fulgt av filtrering og tørking. 1,17 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,28 heksan-etylacetat (4:1).

i Eksempel 8

( E) 5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksvlsvre- 3 ' - ester av 3- 1" 1- 1" ( 2-brometoksv) iminoletyll- 7- T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa-L- lvkso- heksopyranosyl) oksvl- 4- hvdroksy- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3' - ester av 3-ri-(( 2- brometoksy) imino) ety! 1 - 7- r( 6- deoksy- 5- C- metvl-4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1-8-metyl-4-( 2- propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

580 pl dietylazodikarboksylat tilsettes dråpevis ved50 "C til en blanding inneholdende 1,12 g av produktet fremstilt i fremstilling 5, trinn A, 1,015 g av produktet fra fremstilling 1, 890 mg trifenylfosfin og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur og 450 mg trifenylfosfin og 295 pl dietylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen d omrøres i 1 t og ytterligere 300 mg trifenylfosfin og 196 pl dietylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen omrøres ilt, fulgt av konsentrering og 2 gangers kiselgelkromatografi ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (2:1). Løsemidlene avdampes og produktet tørkes. 862 mg av det ønskede produkt5erholdes.

Trinn B: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 3-[ 1- r( 2- brometoksy) imino1etyn- 7-\ ( 6- deoksv- 5- C- metvl-4- 0- metvl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4-

hydroksy- 8- metyl- 2H- 1- benzopyran- 2- on

Produktet erholdes med utgangspunkt i produktet fremstilt i foregående trinn og ved å utføre reaksjonen som i eksempel 1, trinn C.

rf = 0,28 etyleter-heksan 2:1.

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,08 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 3,74 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 4,17 (m, 1 H), 4,48 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 5,48 (dd, 1 H, J = 3 og 9,5 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,71 (m, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 11,66 (ws, 1 H), 13,14 (wm, I H).

Eksempel 9

( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsvre- 3'- ester av 7-f(6-deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl) oksvl-3-( l-( 2-( dimetylamino) etoksy) imino) etyl- 4- hydroksy- 8- metvl- 2H- l-benzopyran- 2- on 10 mg tetrabutylammoniumjodid og deretter en løsning av 53 mg 4-dimetylamin i 1 ml DMF tilsettes til en løsning inneholdende 150 mg av produktet fra eksempel 8 i 2 ml vannfri DMF. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 t ved romtemperatur og uthelles så i en blanding av 50 ml THF-AcOEt-heksan (2:2:1) og 50 ml vann. Vannfasen ekstraheres og de organiske faser vaskes, tørkes og inndampes til tørrhet. Triturering utføres under ultralyd i nærvær av isopropyleter. Etter separasjon og tørking erholdes 55 mg av det ønskede produkt.

rf = 0,10 CH2C12-CH30H (91:9).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,09 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H),

2,86 (s, 6 H), 3,36 (1, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,64 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 4,15 (m, 1 H), 4,34 (1, 2 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 2,5 og 9,5 Hz), 5,63 (1, 1 H), 5,93 (1, 1 H), 6,78 (1, 1 H), 7,00 (wm, 1 H), 7,75 (wm, 1 H).

Eksemplene 10, 11.12, 13

Ved samme fremgangsmåte som i eksempel 9 ble følgende produkter erholdt: (E) 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-(l-((2-(4-morfolinyl)etoksy)-imino)etyl)-2H-l-benzopyran-2-on

rf = 0,33 CH2C12-CH30H (91:9).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,10 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 3,25-3,42 (1, 4 H), 3,47 (s, 3 H), 3,63 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 4.02 (1, 6 H), 4,14 (ws, 1 H), 4,34 (1, 2 H), 5,48 (dd, 1 H,

J = 3 og 9,5 Hz), 5,54 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 5,93 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,77 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 11,66 (ws, 1 H).

(E) 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy]-4-hydroksy-3-[1-[[2-(4-hydroksy-l-piperidinyl)-etoksy]imino]etyl]-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on

rf = 0,50 CH2C12-CH30H (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,10 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,70-2,25 (m, 4 H), 2,02 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,34 (m, 6 H), 3,47 (s, 3 H), 3,63 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 3,87 (ws, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,34 (ws, 2H), 5,00 (s, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 9,5 Hz), 5,53 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,63 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,92 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,98 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 11,66 (ws, 1 H).

(E) 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy]-4-hydroksy-3-[1-[[2-[(lH-imidazol-2-yl)tio]etoksy] - imino]etyl]-8-metyl-2H-1-benzopyran-2-on

rf = 0,20 CH2C12-CH30H (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,09 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 4,17 (dd, 1 H, J = 2,0 og 3,0 Hz), 4,37 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 9,5 Hz), 5,62 (d, 1 H, 3 = 2 Hz), 5,93 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,21 (s, 2 H), 7,82 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 11,66 (s, 1 H).

(E) 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyrano-

syl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-3-[1-[[2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)etoksy]imino]etyl]-2H-l-benzopyran-2-on

rf = 0,36 CH2C12-CH30H (91:9).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,07 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 9,5 Hz), 4,17 (s, 1 H), 4,51 (m, 4 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 2,5 og 9,5 Hz), 5,64 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,72 (1, 1 H), 5,93 (ws, 1 H), 6,78 (t, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 8,01 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 11,66 (1, 1 H).

Fremstilling 6

( E) 3- r2- etoksv- l-( metoksyimino) etvl1- 7- hydroksy- 8- metyl- 4-( 2-propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: ( E) 3-( etoksyacetyl)- 4- hydroksy- 8- metyl- 7- f( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy]- 2H- l- benzopyran- 2- on

2,21 ml etoksyeddiksyre tilsettes til en løsning inneholdende 5,00 g 4-hydroksy-8-metyl-7-[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]-2H-l-benzopyran-2-on, 7,30 g 4-dimetylaminopyridin og 3,816 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodi-imid-hydroklorid. Denne blanding omrøres i 16 t ved romtemperatur. Etter fortynning med diklormetan, vaskes blandingen med en vandig natriumdihydrogenfosfatløsning og deretter med saltlake. Etter tørking over magnesiumsulfat, filtrering og inndamping til tørrhet, tritureres det erholdte produkt i en blanding av heksan og etylacetat (4:1). Det erholdte produkt separeres og tørkes. På denne måte erholdes 5,40 g av det ønskede produkt.

Trinn B: ( E) 3- T2- etoksy- 1-( metoksyimino) etyl]- 4- hydroksy- 8-metyl- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl) oksy]- 2H- l- benzopyran- 2- on

En blanding av 2 g av produktet erholdt i foregående trinn, 922 mg metoksylamin-hydroklorid, 1,62 g kaliumacetat og 20 ml etanol oppvarmes under refluks i 2 t. Etanolen avdampes til tørrhet. Det erholdte produkt kromatograferes på kiselgel og elueres med en heksan-etylacetatblanding (1:1), dercitter med en metylenklorid-metanolblanding (94:6). Løsemidlene avdampes og produktet tørkes. 1,014 g produkt erholdes.

rf = 0,22 CH2C12-CH30H (94:6).

Trinn C: ( E) 3- T2- etoksy- 1-( metoksyimino) etyl1- 8- metyl- 4-( 2-propenyloksy)- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy1- 2H-1- benzopyran- 2- on

534 pl dietylazodikarboksylat tilsettes til en blanding inneholdende 1 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 208 pl allylalkohol, 804 mg trifenylfosfin og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur og 402 mg trifenylfosfin, 104 pl allylalkohol og 267 pl dietylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur, fulgt av konsentrering under redusert trykk og kiselgelkromatografi ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (2:1). Løsemidlet avdampes, produktet tørkes og 672 mg produkt erholdes, rf = 0,60 heksan-etylacetat (1:2).

Trinn D: ( E) 3- r2- etoksy- l-( metoksyimino) etyl1- 7- hydroksy- 8-metyl- 4-( 2- propenyloksv)- 2H- l- benzopyran- 2- on 12 ml vandig saltsyreløsning tilsettes til en løsning inneholdende 650 mg av det foregående produkt i 12 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 6 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med 50 ml av en heksan-etylacetatblanding (1:2). Etter ekstraksjon med en heksan-etylacetatblanding (1:2) slås de organiske faser sammen, vaskes med en natriumdihydrogen-fosfatløsning, tørkes, filtreres og konsentreres til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av en heksan-etylacetatblanding (3:1). Etter separasjon og tørking erholdes 410 mg av det ønskede produkt, rf = 0,50 heksan-etylacetat (1:1).

Eksempel 14

( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-\(6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 3-( 2- etoksy- 1-( metoksyimino) etyl)- 4- hydroksy- 8- metyl- 2H- 1- benzopyran- 2 - on

Trinn A: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-F( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl- 3- f2- etoksy- l-( metoksyimino) ety! 1- 8-metyl- 4-( 2- propenyloksv)- 2H- 1- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i eksempel 1, trinn 1. Med utgangspunkt i produktet fra fremstilling 1 og produktet fra fremstilling 6, erholdes det ønskede produkt, rf = 0,41 heksan-etylacetat (1:1).

Trinn B: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl- 3-( 2- etoksy- l-( metoksyimino) etyl)- 4-hydroksy- 8- metyl- 2H- 1- benzopyran- 2- on 31 mg palladiumtetrakistrifenylfosfin tilsettes til en løsning inneholdende 170 mg av produktet fremstilt i foregående trinn, 188 ul diisopropylamin og 5 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 20 min ved 0 °C og uthelles i en blanding av 25 ml 10 % vandig natriumhydrogensulfat og 50 ml av en heksan-etylacetatblanding (1:4). Den organiske fase vaskes, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet. Restmaterialet: kromatograferes på kiselgel og elueres med diklormetan tilsatt 5 % metanol. Løsemidlet avdampes og restmaterialet tritureires under ultralyd i nærvær av etyleter. Etter separasjon og tørk-ing erholdes 72 mg av det ønskede produkt, rf = 0,41 heksan-etylacetat (1:1).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,96 (t, J =

7,0 Hz), 1,03 (t, J = 7,0 Hz), 1,08 (s), 1,29 (s), 2,20-2,30 (m), 3,30 (m), 3,47 (s), 3,50 (m), 3,65 (d, J = 10 Hz), 3,76 (s), 3,87 (s), 4,16 (m), 4,23 (s), 4,42 (s), 5,48 (dd, J = 3 og 10 Hz), 5,60 (m), 5,68 (d, J = 5,0 Hz), 5,93 (m), 6,78 (m), 7,10 (d, J = 9,0 Hz), 7,16 (d, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, J =

9,0 Hz), 11,65 (ws).

Fremstilling 7

( E) 7- hydroksy- 3- f 1-( metoksyimino) etyl]- 8- metyl- 4-( 2- propenyl-oksy )- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: 3- acetyl- 4- hydroksy- 8- metyl- 7-[( tetrahvdro- 2H- pyran-2- yl) oksy1- 2H- l- benzopyran- 2- on

2,39 ml eddiksyre tilsettes til en løsning inneholdende 10,00 g av produktet fra trinn B i fremstilling 2, 14,59 g 4-dimetylaminopyridin og 7,63 g N-(3-dimetylamino-propyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid. Blandingen omrøres i

5 t ved romtemperatur. Ytterligere 4,86 g 4-dimetylamino pyridin og 3,82 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid tilsettes og blandingen omrøres i ytterligere 16 t.

Reaksjonsblandingen fortynnes med diklormetan og vaskes med 10 % vandig natriumhydrogensulfat, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av en heksan-etylacetatblanding (2:1). Etter separasjon og tørking erholdes 10,04 g av det ønskede produkt, rf = 0,79 CH2C12-CH30H (95:5).

Trinn B: ( E) 4- hydroksy- 3- I" 1- ( metoksyimino) etyl1- 8- mety1- 7-T( tetrahydro- 2H- pyran- 2- vl) oksv1- 2H- l- benzopyran- 2- on En blanding av 1,7 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 892 mg metoksyamin-hydroklorid, 1,151 g kaliumacetat og 20 ml etanol oppvarmes til 80 °C i 30 min. Etter inndamping til tørrhet løses restmaterialet i diklormetan i nærvær av vann, fulgt av vask med vandig natriumdihydrogenfosfat (1 M), tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Etter triturering under ultralyd i nærvær av en heksan-etyl-i acetatblanding (4:1) og tørking, erholdes 1,60 g produkt, rf = 0,28 CH2C12-CH30H (99,5-0,5).

Trinn C: ( E) 3- [" 1- ( metoksyimino) etyl1- 8- metyl- 4-( 2- propenyl-oksy ) - 7- r( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksy1- 2H- l- benzo-i pyran- 2- on

937 ul dietylazodikarboksylat tilsettes ved 0 °C til en blanding inneholdende 1,56 g av produktet fremstilt i trinn B, 366 pl allylalkohol, 1,413 g trifenylfosfin og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. 706 mg trifenylfosfin, 183 pl allylalkohol og 468 pl dietylazodikarboksylat tilsettes. Blandingen omrøres i ytterligere 2 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres og kromatograferes på kiselgel ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (4:1). Løsemidlet avdampes og produktet tørkes.

i 1,00 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,38 heksan-etylacetat (4:1).

Trinn D: ( E) 7- hydroksy- 3-[ 1-( metoksyimino) etyl1- 8- metyl- 4-( 2-propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on 10 ml 1 M vandig saltsyre tilsettes til en løsning inneholdende 1 g av produktet fremstilt i trinn C og 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 7 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med 50 ml heksan-etylacetatblanding (1:1). Fasene separeres og vannfasen ekstraheres med en heksan-etylacetatblanding (1:1). De organiske faser slås sammen og vaskes med en 1 M natriumdihydrogenfosfat, tørkes, filtreres og opp-konsentreres til tørrhet. Restmaterialet tritureres med en heksan-etylacetatblanding (4:1). Etter separasjon og tørking oppsamles 770 mg produkt.

Eksempel 15

( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsvre- 3'- ester av 7- l"( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1-4-hydroksy- 3-( 1-( metoksyimino) etyl)- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on Trinn A: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksv1- 3- f 1-( metoksyimino) etyl]- 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i eksempel 1. Med utgangspunkt i 455 mg av produktet fremstilt i fremstilling 7 og 539 mg av produktet fra fremstilling 1, erholdes det ønskede produkt, rf = 0,33 heksan-etylacetat (1:1).

Trinn B: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl- 4- hydroksy- 3-( 1-( metoksyimino) etyl)-8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

460 ul diisopropylamin og så 75 mg palladiumtetrakistrifenylfosfin tilsettes ved 0 °C til 6 ml tetrahydrofuran og 380 mg av produktet fra foregående trinn. Blandingen omrøres i 20 min ved 0 °C og reaksjonsblandingen uthelles i en blanding av en 10 % natriumhydrogensulfatløsning og tetrahydrofuran-heksan-etylacetat (1:1:1). fasene separeres og vannfasen ekstraheres med en tetrahydrofuran-heksan-etylacetatblanding (1:1:1). De organiske faser slås sammen, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av isopropyleter. Etter separasjon og tørking under redusert trykk erholdes 180 mg av det ønskede produkt.

rf = 0,35 CH2C12-CH30H (94:6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,08 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,95 (s, 3 H), 4,17 (m, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,63 (d, 1 H,

J = 2,5 Hz), 5,70 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1 H, J =

9,0 Hz), 11,65 (ws, 1 H), 13,69 (ml, 1 H).

Fremstilling 8

( E) 7- hydroksy- 3- T( metoksyimino) metyl1- 8- metyl- 4-( 2- propenyl-oksy )- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 7- T( tetrahydro- 2H- pyran- 2-yl) oksy]- 2H- l- benzopyran- 3- karboksaldehyd 700 ul maursyre tilsettes ved romtemperatur til en løsning inneholdende 75 ml diklormetan, 5,0 g av produktet fremstilt i trinn B i fremstilling 2, 6,625 g 4-dimetylaminopyridin og 3,825 g N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodi-imid. Blandingen omrøres i 16 t, fulgt av fortynning med di-

i klormetan, vaskes med en 10 % vandig natriumhydrogensulfat-løsning og deretter med en 1 M løsning, tørkes, filtreres og inndampes til tørrhet. Etter triturering under ultralyd i nærvær av eter, separasjon og tørking, erholdes 4,04 g av detønskede produkt.

Trinn B: ( E) 4- hydroksv- 3- T( metoksyimino) metyl1- 8- metyl- 7-r( tetrahydro- 2H- pyran- 2- yl) oksyl - 2H- l- benzopyran- 2- on En blanding inneholdende 2,0 g av produktet fremstilt i trinn A, 1,08 g metoksyamin-hydroklorid, 1,93 g kaliumacetat ) og 20 ml etanol oppvarmes under refluks ilt. Etter inndamping til tørrhet løses det erholdte produkt i en blanding av diklormetan og vann (100 ml:100 ml), vaskes med en fortynnet natriumdihydrogenfosfatløsning og tørkes. Etter inndamping tritureres restmaterialet under ultralyd i nærvær av etyleter,5separeres og tørkes. 1,90 g produkt erholdes.

Trinn C: ( E) 3- I" ( metoksyimino) mety11- 8- metyl- 4-( 2- propenyl-oksy )- 7- r( tetrahvdro- 2H- pyran- 2- vl) oksyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

1,02 ml dietylazodikarboksylat tilsettes ved 0 °C til en blanding inneholdende 1,80 g av produktet fremstilt i foregående trinn, 441 ul allylalkohol, 1,70 g trifenylfosfin og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. 845 mg trifenylfosfin, 220 pl allylalkohol og 564 pl DEAD tilsettes ved 0 °C. Blandingen omrøres i 2 t, fulgt av oppkonsentrering under redusert trykk og kiselgelkromatografi ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (3:1). Løsemidlet avdampes og etter tørking erholdes 1,60 g produkt. Trinn D: ( E) 7- hydroksy- 3- T( metoksyimino) metyl1- 8- metvl- 4-( 2-propenyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on 20 ml 1 M vandig saltsyre tilsettes til en løsning inneholdende 1,60 g av produktet fremstilt i foregående trinn og 20 ml THF. Blandingen omrøres i 6 t ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 30 ml av en heksan-etylacetatblanding (1:2). Fasene atskilles og vannfasen ekstraheres med en heksan-etylacetatblanding (1:2). De organiske faser vaskes med 1 M natriumdihydrogenfosfat, tørkes, filtreres og konsentreres til tørrhet. Restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av heksan-etylacetat (3:1). Etter separasjon og tørking erholdes 920 mg av detønskede produkt, rf = 0,47 heksan-etylacetat (1:2).

Eksempel 16

( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksvlsyre- 3'- ester av 7-f(6-deoksy- 5 -C-metyl -4-0-metyl -al f a-L-lykso-heksopyranosyl ) oksvl- 4-hydroksy- 8- metyl- 3- ( metoksyimino)- metyl)- 2H- l- benzopyran-- 2- on Trinn A: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksyl- 3- r( metoksyimino) metyll- 8- metyl- 4-( 2-propenyloksv)- 2H- l- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i eksempel 1. Med utgangspunkt i produktet fra fremstilling 8 og produktet fra fremstilling 1, erholdes det ønskede produkt, rf = 0,34 heksan-etylacetat (1:1).

Trinn B: ( E) 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- hekso pyranosvl) oksvl- 4- hydroksv- 8- metvl- 3-( metoksyimino) - metyl)- 2H- l- benzopyran- 2- on

87 mg palladiumtetrakistrifenylfosfin tilsettes ved

0 °C til en løsning inneholdende 430 mg av produktet fremstilt i trinn A, 533 ul diisopropylamin og 10 ml vannfri tetrahydrofuran. Blandingen omrøres i 30 min ved 0 "C og reaksjonsblandingen uthelles i 50 ml av en vandig natriumhydrogensulf atløsning og 50 ml av en heksan-etylacetatblanding (1:2). Blandingen vaskes, tørkes, filtreres og konsentreres til tørr-het. Etter kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid: metanol (95:5), avdampes løsemidlet og restmaterialet tritureres under ultralyd i nærvær av etyleter. Etter separasjon og tørking erholdes 176 mg av det ønskede produkt, rf = 0, 34 heksan-etylacetat (1:1).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,08 (s, 3 H), I, 30 (s, 3 H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,65 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,90 (s, 3 H), 4,16 (m, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,61 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,70

(d, 1 H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1 H), 6,78 (m, 1 H), 7,16 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 8,35 (s, 1 H), II, 66 (ws).

Eksempel 17

Syklopropyl- karbaminsyre- 3'- ester av 3- acetyl- 7-[( 6- deoksy- 5-> C- metyl- 4- 0- metyl- alf a- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl - 4- hydroksv- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: 7- T( 6- deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl- 8- metyl- 4-( 2- propenyloksy)- 2H- l-benzopyran- 2- on

8,10 ml dietylazodikarboksylat tilsettes dråpevis til en blanding inneholdende 8,50 g av produktet fra fremstilling 2, 8,44 g 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lykso-heksopyranose, 11,52 g trifenylfosfin, 100 ml diklormetan og 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 2 t5ved romtemperatur og 5,70 g trifenylfosfin og 4,05 ml dietylazodikarboksylat tilsettes. Omrøringen fortsettes over natten ved romtemperatur. Etter konsentrering renses produktet ved kiselgelkromatografi og eluering med metylenklorid:aceton (90:10). Etter inndamping og tørking erholdes 8,304 g av det

ønskede produkt.

Trinn B: 7 -[ ( 2 . 3- 0- karbonvl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alf a-L- lykso- heksopyranosyl) oksy1 - 8- metyl- 4-( 2- propenyl-oksy )- 2H- l- benzopyran- 2- on

En blanding av 2 g av produktet fremstilt i trinn A og 1,995 g karbonyldiimidazol oppvarmes under refluks i 30 min. Reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med 100 ml tetrahydrofuran:etylacetat (1:1). Etter vask med vann, tørk-ing, filtrering og konsentrering løses restmaterialet i diklormetan, hvoretter kiselgelkromatografi utføres ved eluering med en metylenklorid:acetonblanding (9:1). Løsemidlet avdampes og 1,32 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,69 CH2C12-CH3COCH3(90:10).

Trinn C: 7- T( 2, 3- 0- karbonyl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa-L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4- hydroksy- 8- metyl- 2H- l-benzopyran- 2- on 1 ml isopropylamin tilsettes til en blanding inneholdende 1 g av produktet fremstilt i foregående trinn og 10 ml tetrahydrofuran. 267 mg palladium-tetrakistrifenylfosfin tilsettes. Blandingen omrøres i 30 min ved 0 °C og 10 ml eter tilsettes, fulgt av filtrering. Et produkt erholdes som filtreres, separeres og vaskes med en blanding av etyleter og tetrahydrofuran (1:1). Etter tørking erholdes 880 mg produkt som uthelles i 75 ml tetrahydrofuran-etylacetat-heksanblanding (2:2:1). Vannfasen ekstraheres med løsemiddelblandingen. De organiske faser slås sammen, tørkes, filtreres og konsentreres. 726 mg av det ønskede produkt erholdes.

Trinn D: 3- acetyl- 7-\ ( 2 . 3- 0- karbonyl- 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0-metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksyl- 4- hydroksy- 8-metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

225 pl eddiksyre tilsettes til enn løsning inneholdende 1,29 g av produktet erholdt i trinn C, 1,344 g 4-dimetylaminopyridin og 719 mg N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbo-diimid-hydroklorid og 15 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 6 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med 50 ml diklormetan, vask med 10 % vandig natriumhydrogensulf at og tøirking.

Løsemidlet avdampes og kiselgelkromatografi utføres ved eluering med en metylenklorid-metanolblanding (98:2). Løsemidlet avdampes og ettertørking erholdes 1,18 g av det ønskede produkt, rf = 0,73 metylenklorid-metanol (94:6).

Trinn E: Syklopropyl- karbaminsyre- 3'- ester av 3- acetvl- 7-{( 6-deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alf a- L- lykso- heksopyranosyl ) oksvl- 4- hydroksv- 8- metvl- 2H- l- benzopvran- 2- on

783 pl DBUt og 362 pl syklopropylamin tilsettes til i en løsning inneholdende 1,137 g av produktet fremstilt i foregående trinn og 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 3 t og 181 pl syklopropylamin tilsettes. Omrøringen fortsetter i 3 t, fulgt av uthelling av reaksjonsblandingen i 80 ml heksan:etylacetat (1:2), i nærvær i av en vandig natriumhydrogensulfatløsning. Blandingen ekstraheres med en heksan-etylacetatblanding (1:2). De organiske faser slås sammen, vaskes, tørkes og filtreres. Etter inndamping, tørkes restmaterialet. 1,040 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,58 CH2Cl2-MeOH (90:10).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) -0,43 (m, 2 H), 0,60 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,18 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 3,12 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), -3,49 (m, 1 H), -4,02 (ws, 1 H), 5,18 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,60 (ws, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,50 (ws, 1 H), 7,90 (d, 1 H, » J = 9,0 Hz), 13,75 (ws, 1 H).

Eksempel 18

( E) Syklopropyl- karbaminsvre- 3'- ester av 7- f ( 6- deoksy- 5- C-metvl- 4- 0- metyl- alf a- L- lykso- heksopyranosvl ) oksy1 - 4- hydroksy-33_- ( 1 - ( metoksyimino) etyl) - metyl- 2H- 1 - benzopyran- 2- on

En blanding inneholdende 100 mg av produktet fremstilt i foregående eksempel, 34 mg metoksylamin-hydroklorid, 50 mg kaliumacetat og 2 ml etanol oppvarmes under refluks i 1 t. Etanolen avdampes til tørrhet og restmaterialet løses i j 40 ml diklormetan. Løsningen vaskes med 1 M vandig natriumdihydrogenfosfat fulgt av tørking over magnesiumsulfat. Løse-midlet avdampes og kromatografi utføres på preparative plater. Etter ekstraksjon avdampes løsemidlet, hvoretter det erholdte produkt løses i etyleter og n-pentan tilsettes. Det erholdte produkt separeres og tørkes. 56 mg av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,41 CH2Cl2-MeOH (94-6).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 0,44 (m, 2 H), 0,60 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 3,45 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 3,95 (s, 3 H), 4,09 (m, 1 H), 5,19 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,55 (ws, 1 H), 5,64 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,16 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,51 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 13,67 (ml, 1 H).

Eksempel 19

( E) Syklopropyl- karbaminsyre- 3'- ester av 7- 1" ( 6- deoksy- 5- C--metyl- 4- O- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1-3-( 1- di-metylhydrazono) etyl)- 4- hydroksy- 8- metvl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Reaksjonen utføres som i foregående eksempel. Ved benyttelse av Me2N-NH2i stedet for NH20Me-HC1 erholdes det ønskede produkt.

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 0,43 (m, 2 H), 0,60 (m, 2 H), 1,04 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,68 (s, 6 H), 2,76 (s, 3 H), 3,44 (s, 3 H), 3,48 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,07 (ws, 1 H), 5,18 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,51 (ws, 1 H), 5,61 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,50 (ws, 1 H), 7,78 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 14,50 (ws, 1 H).

Eksempel 20

Etyl- 7- r( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 3- 0-((( 5- metyl- 3- isoksazolyl) amino)- karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksyl- 4-hvdroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat Trinn A: Etyl- 7- 1 ( 2 . 3- 0- karbonyl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl-alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 8- metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

5,33 ml diisopropylazodikarboksylat tilsettes ved 0 °C til en blanding inneholdende 8,00 g av produktet fra fremstilling 3, 5,207 g 6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-L-lykso-heksopyranose og 50 ml diklormetan. Blandingen omrøres i 2 t ved romtemperatur. 3,6 g trifenylfosfin og 2,7 ml azodikarbok-sylat tilsettes og omrøringen fortsetter i 2 t. Reaksjonsblandingen konsentreres og kiselgelkromatografi utføres ved eluering med en heksan-etylacetatblanding (2:3). 8,43 g pro-

dukt erholdes og uthelles i 70 ml tetrahydrofuran. 5,17 g kar-bonyldiimldazol tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes under refluks i 30 min. Løsningen avkjøles og fortynnes med 100 ml heksan:etylacetat (1:2), fulgt av vask med vandig natriumdihydrogenfosfat, tørking, filtrering og avdamping av løsemidlet. Det erholdte produkt kromatograferes på kiselgel ved eluering med heksan:etylacetat (1:1). Etter avdamping av løsemidlet og tørking erholdes 6,48 g av det ønskede produkt.

i Trinn B: Etyl- 7-[( 2, 3- 0- karbonvl- 6- deoksy- 5- C- metvl- 4- 0- metyl-alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4- hvdroksv- 8- metyl-2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

600 mg 10 % palladium på karbon tilsettes til en løs-ning inneholdende 6,00 g av produktet fremstilt i trinn A, 30 ml etanol og 15 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres under hydrogenatmosfære i 6 t, fulgt av filtrering og vask med THF. Løsemidlet avdampes og produktet tørkes. 4,572 g av det ønskede produkt erholdes, rf = 0,59 CH2Cl2-MeOH (91:9).

Trinn C: Etyl- 7- f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- 3- 0-((( 5- metyl-3- isoksazolyl) amino) karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl ) oksv1- 4- hvdroksv- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

En løsning inneholdende 254 mg 5-metylaminoisoksazol og 2 ml vannfritt tetrahydrofuran avkjøles til -76 °C. 1,08 ml 1,6 M n-butyllitium i heksan tilsettes ved -76 °C. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 15 min. En løsning av 400 mg av produktet fremstilt i foregående trinn i 2 ml THF tilsettes. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring ved > -76 °C i 2 t og deretter ved -20 "C i 40 min. Blandingen fortynnes med 150 ml etylacetat tilsatt 20 % heksan, fulgt av vask med 70 ml 10 % vandig natriumhydrogensulfat med vann og med saltlake, tørking og inndamping til tørrhet etter filtrering. 504 mg produkt oppsamles og løses i en minimal mengde5diklormetan tilsatt 10 % metanol. Kiselgelkromatografi utføres ved eluering med 10 % metylenklorid i etanol. Etter avdamping av løsemidlet erholdes 264 mg produkt som kromatograferes på kiselgel ved eluering med metylenklorid:metanol (94:6). 145 mg produkt erholdes. Det ønskede produkt erholdes, rf = 0,21 CH2C12-CH30H (95:5).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,05 (s, 3 H), 1,28 (m, 3 H), 1,28 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,49 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,19 (ws, 1 H), 4,32 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,25 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,61 (ws, 1 H), 5,83 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 7,16 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Ved å benytte fremgangsmåten i det foregående eksempel med utgangspunkt i produktet fremstilt i trinn B i foregående eksempel og de tilsvarende aminer, ble følgende produkter erholdt:

Eksempel 21

Etvl- 7- F( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metvl- 3- 0-((( 2- tiazolvl)-amino) karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4- hydroksy-8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,07 CH2C12-CH30H (95:5). Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,07 (s, 3 H), I, 25 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,29 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,21 (m, 3 H), 5,28 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,57 (ws, 1 H), 5,80 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,05 (dl, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 3,5 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 3,5 Hz), II, 95 (ws, 1 H).

Eksempel 22

Etvl- 7- r( 6- deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- 3- 0-((( fenylmetyl)-amino) karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksv1- 4- hydroksy-8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,30 CH2C12-CH30H (95:5). Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,02 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,17 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,51 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,11 (ws, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,22 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,59 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,71 (1, 1 H), 7,21 (d, 1 H, J - 9,0 Hz), 7,30 (ml, 5 H), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,92 (t, 1 H, J = 6,0 Hz).

Eksempel 23

Etvl- 7- r( 3- 0-((( svklopentyl) amino) karbonyl)- 6- deoksy- 5- C-metvl- 4- 0- metvl- alfa- L- lvkso- heksopvranosyl) oksv1- 4- hydroksy-8- metvl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,32 CH2C12-CH30H (95:5).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,26 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,40-1,90 (m, 8 H), 2,18 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,82 (m, 1 H), 4,08 (1, 1 H), 4,32 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,19 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,58 (ws, 1 H), 5,64 (1, 1 H), 7,18

(d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 24

Etyl- 7- f( 3- 0-( aminokarbonvl)- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl-alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso-2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,06 CH2C12-CH30H (95:5).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,03 (s, 3 H), i 1,26 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,48 (1, 1 H), 4,08 (dd, 1 H, J = 2,5 og 3,0 Hz), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,15 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,58 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 6,55-6,75 (1, 2 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 25

Etyl- 7- f( 6- deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 3- 0-((( 2- pyridinyl-metyl) amino) karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4-hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksvlat

rf= 0,11 CH2C12-CH30H (95:5).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,02 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,16 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,11 (ws, 1 H), 4,36 (m,

4 H), 5,22 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,60 (d, 1 H, J -

i 2,0 Hz), 5,73 (1, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,29 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,83 (m, 2 H), 7,97 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 8,22 (m, 1 H).

Eksempel 26

Etyl- 7- r( 3- 0-( syklopropylamino) karbonyl)- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4-0- mety1- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4- hydroksy- 8- metyl-2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,32 CH2C12-CH30H (92:8).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 0,43 (m, 2 H), 0,59 (m, 2 H), 1,03 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3 H), 3,45-3,48 (m, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 4,09 (ws, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,17 (dl, 1 H, J = 10,0 Hz), 5,58 (ws, 1 H), 5,65 (m, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,50 (ws, 1 H), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 27

Etyl- 7- r( 3- 0-(( syklobutylamino) karbonyl)- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4-O- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksyl - 4- hydroksy- 8- metyl-2- okso- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,38 CH2C12-CH30H (92:8).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,01 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,58 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 2,15 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28 (d, 1 H, J=10,0 Hz), 4,00 (m, 1 H), 4,07 (ws, 1 H), 4,36 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,15 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,57 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,67 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 28

Etvl- 7- f( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 3- 0-((( 1- metyletyl)-amino) karbonyl) alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksyl- 4- hydroksy- 8-metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksvlat

rf= 0,30 CH2C12-CH30H (92:8).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,03 (s, 3 H), 1,09 (d, 6 H, J = 6,5 Hz), 1,26 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,50 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 3,67 (m, 1 H), 4,08 (ws, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,19 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,58 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,65 (ws, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 29

Etyl- 7- f( 6- deoksy- 3- 0-((( 1, 1- dimetvletvl) amino) karbonyl)- 5- C-metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl) oksvl- 4- hvdroksy-8- metvl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,37 CH2C12-CH30H (92:8).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,02 (s, 3 H), 1,26 (s, 12 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 4,06 (ws, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,17 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,58 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,62 (ws, 1 H), 7,03 (ws, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 30

Etyl- 7- r( 3- 0-(( sykloheksylamino) karbonyl)- 6- deoksv- 5- C- metyl-4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl) oksvl- 4- hydroksy- 8-metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,33 CH2C12-CH30H (92:8).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,00-1,80 (m, 10 H), 1,03 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3 H), 3,46 (s, 3 H), 3,63 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,08 (ws, 1 H), 4,37 (q, 2 H, J = 7,0 Hz), 5,20 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,61 (d, 1 H, J=2,0 Hz), 5,65 (ws, 1 H), 7,19 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 31

Etvl- 7- r( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metvl- 3- 0-(( 4- metyl- l-piperazinyl) karbonyl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksvl- 4-hydroksy- 8- metyl- 2H- 1- benzopyran- 3- karboksylat

rf= 0,22 CH2C12-CH30H (85:15).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d5, ppm) 1,02 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 2,60 (ws, 3 H), 3,04 (1, 8 H), 3,44 (s, 3 H), 3,54 (d, 1 H, J = 10,0 Hz), 4,05 (m, 3 H), 5,4 (dd, 1 H, J = 3 og 10 Hz), 5,50 i (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,62 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 6,93 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 9,0 Hz).

Eksempel 32

( Z)- 7- T( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metvl- 2. 3- 0-( 1- metvletvliden)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksvl- 4- hydroksy- 3-( 1- hydroksy- 2-( 2- pyridinyl) etenyl)- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

611 mg pyridyleddiksyre-hydroklorid og 1,29 mg 4-dimetylaminopyridin tilsettes til en løsning inneholdende 1,452 g (Z)-7-[(6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-2,3-0-(l-metyl-etyliden)-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy]-4-hydroksy-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on og 15 ml vannfritt diklormetan. Deretter tilsettes 606 pl diisopropylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen inkuberes under omrøring i 20 t. 305,5 mg pyridyleddiksyre-hydroklorid og 0,645 mg 4-dimetylaminopyridin tilsettes. Omrøringen fortsetter i ytterligere 12 t, fulgt av fortynning med 250 ml diklormetan, vask med 70 ml 1 N vandig natriumdihydrogenfosfat, vask med vann og med saltlake, tørk-ing, filtrering og inndamping til tørrhet. 4,06 g produkt erholdes og løses i etyleter ved 0 °C. Etter separasjon erholdes 1,594 g produkt som renses ved kiselgelkromatografi og eluering med en CH2Cl2-MeOH-blanding (96,5:3,5). 1,54 g produkt erholdes og tritureres i absolutt etanol og avkjøles til -10 °C. Etter separasjon og tørking konsentreres moderluten til tørr-het og 0,317 g produkt erholdes og tritureres i 5 ml etanol tilsatt 4 ml etyleter. Etter isolering og tørking erholdes 287 mg av det ønskede produkt, rd = 0,40 CH2C12-CH30H (95:5).

Eksempel 33

( Z)- 7- f( 6- deoksv- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl ) oksy1- 4- hydroksy- 3-( l- hydroksy- 2-( 2- pyridinyl) etenyl )- 8-metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

1,15 g av produktet fremstilt i foregående eksempel tilsettes ved 0 °C til en løsning av trifluoreddiksyre tilsatt 10 % vann. Blandingen omrøres i 4 min ved 0 °C, hvoretter 80 ml bufferløsning bestående av 40 ml 2 M KH2P04og 40 ml 2 M K2HP04tilsettes. Utfelt materiale isoleres og løses deretter i diklormetan og i tetrahydrofuran, vaskes med 10 % natriumbikarbonat og deretter med saltlake og tørkes. Løsemidlet avdampes og 1,09 g produkt oppsamles og dispergeres i 4 ml absolutt etanol. Den uløselige del isoleres ved filtrering. Etter vask med etanol og tørking erholdes 291 mg av det ønskede produkt .

Eksempel 34

( Z) karbaminsvre- 3'- ester av 7- T( 6- deoksv- 5- C- metvl- 4- 0- metyl-alfa- L- lvkso- heksopyranosyl) oksvl- 4- hydroksy- 3-( l- hydroksv- 2-( 2- pyridinyl) etenyl)- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Trinn A: ( Z ) 7- [ ( 2, 3- 0- karbonyl- 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl-alfa- L- lykso- heksopyranosvl) oksy1- 4- hydroksy- 3-(1-hydroksy- 2-( 2- pyridinyl) etenyl)- 8- metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

84 mg karbonyldiimidazol tilsettes til en løsning inneholdende 210 mg av produktet fra foregående eksempel og 10 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen bringes til refluks i 1 t og 40 mg karbonyldiimidazol tilsettes. Oppvarming under refluks fortsettes ilt, fulgt av fortynning med etylacetat, vask med en 1 M natriumdihydrogenfosfat og deretter med saltlake, tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Etter tørking erholdes 107 mg av det ønskede produkt.

Trinn B: ( Z) karbaminsyre- 3'- ester av 7-\( 6- deoksv- 5- C- metvl-4- 0- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksy1- 4-hydroksy- 3-( l- hydroksv- 2-( 2- pyridinyl) etenyl) - 8-metyl- 2H- l- benzopyran- 2- on

Tilnærmet 15 ml ammoniakk kondenseres i en flaske. 107 mg av produktet erholdt i trinn A tilsettes. Reaksjonsblandingen omrøres under refluks av ammoniakken i 30 min. Ammoniakken får avdampe og det erholdte produkt helles ut i 100 ml tetrahydrofuran i nærvær av 50 ml 10 % vandig natriumhydrogensulf at . Den organiske løsning vaskes med saltlake, fulgt av tørking, filtrering og inndamping til tørrhet. Det erholdte produkt tritureres under ultralyd med isopropyleter. Etter separasjon og tørking erholdes 89 mg av det ønskede produkt, rf = 0,27 CH2C12CH30H (90:10).

Proton-NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,05 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,50 (1, 1 H), 4,07 (ws, 1 H), 5,15 (dd, 1 H, J = 3,0 og 10,0 Hz), 5,52 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,60 (ws, 1 H), 6,50-6,70 (1, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 7,05 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,63 (m, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 7,92 (ti, 1 H, J = 7,5 Hz), 8,16 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 13,81 (ws, 1 H), 16,0 (ws, 1 H).

Eksempel 35

5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av 7-(( 6- deoksv- 5-C- metvl- 4- O- metyl- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksvl- 4-hvdroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksamid Trinn A: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av etyl- 7-r( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 2- 0-( tetrahvdro- 2H-pyran- 2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosvl) oksy1- 8-metyl- 2- okso- 4-( fenylmetoksy)- 2H- l- benzopyran- 3-karboksylat

1,3 ml 1,2-dihydropyran og så 70 mg paratoluensulfonsyre tilsettes til en løsning inneholdende 4,52 g av produktet fra trinn A i eksempel 4. Blandingen omrøres i 1 t og 30 min ved romtemperatur, fulgt av vask med natriumkarbonat, tørking over magnesiumsulfat og filtrering. Produktet renses ved kiselgelkromatografi og eluering med heksan:etylacetat (7:3). 1,92 g av det ønskede produkt erholdes, rf=0,38 heksan-etylacetat (1:1).

Trinn B: 5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av etvl- 7-T( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- 2- 0-( tetrahydro- 2H-pyran- 2- yl)- alfa- L- lykso- heksopyranosyl) oksvl- 4-hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran- 3- karboksvlat

200 mg palladium på karbon tilsettes til en løsning inneholdende 1,92 g av produktet fra trinn A og 25 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ilt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære. Etter filtrering for fjerning av katalysatoren, inndampes løsemidlet til tørrhet. Restmaterialet løses i etyleter og utfelles med heksan, løsemidlet inndampes til tørrhet og produktet tørkes under redusert trykk. 1,629 g produkt erholdes, rf = 0,30 heksan-etylacetat (1:4).

Trinn C: 5- metyl- lH- pyrrol- 2- karboksylsyre- 3'- ester av<7>-(( 6-deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metyl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl ) oksy1- 4- hydroksy- 8- metyl- 2- okso- 2H- l- benzopyran-3- karboksamid

En løsning av 350 mg av produktet fra foregående trinn i 10 ml tetrahydrofuran mettes med ammoniakk ved 0 °C (ved gjennombobling av ammoniakken). Reaksjonsblandingen. om-røres ved romtemperatur i 2 dager, fulgt av fortynning med 50 ml heksan-etylacetatblanding (1:4), vask med 50 ml 10 % vandig natriumhydrogensulfat, tørking og konsentrering til tørrhet. Det erholdte produkt (340 mg) løses i 10 ml metanol og 10 ml diklormetan. 50 mg paratoluensulfonsyre-monohydrat tilsettes. Blandingen omrøres i 3 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med 70 ml diklormetan, vask med mettet, vandig natriumbikarbonat, tørking og konsentrering til tørrhet. Etter triturering i nærvær av isopropyleter, atskilles den uløselige del og 170 mg av det ønskede produkt oppsamles.

NMR (300 MHz, DMS0-d6, ppm) 1,07 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 3,47 (s, 3 H), 3,66 (d, 1 H, J = 10 Hz), 4,18 (ws, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3 og 10 Hz), 5,66 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,74 (ws, 1 H), 5,93 (t, 1 H, J = 3 Hz), 6,78 (t, 1 H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 9 Hz), 8,73 (ws, 1 H), 8,98 (ws, 1 H), 11,66 (ws, 1 H), 13,50 (ws, 1 H).

Eksempel 36

5- metvl- lH- pyrrol- 2- karboksvlsvre- 3'- ester av 3-( syklopropyl-karbonyl)- 7-(( 6- deoksy- 5- C- metyl- 4- 0- metvl- alfa- L- lvkso- heksopyranosyl ) oksyl- 4- hydroksy- 8- metvl- 2H- l- benzopyran- 2- on

78 ul syklopropylkarboksylsyre tilsettes til en løs-ning inneholdende 400 mg av produktet fra trinn C i eksempel 1, 173 mg N-(3-dimetyl-aminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid og 306 mg 4-dimetylaminopyridin i diklormetan. 78 ul syklopropylkarboksylsyre tilsettes. Blandingen omrøres i 5 t ved romtemperatur. Ytterligere 86 mg N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid og 159 mg 4-dimetylaminopyridin tilsettes. Blandingen omrøres over natten ved romtemperatur, fulgt av fortynning med 50 ml diklormetan og vask med 50 ml 10 % vandig natriumhydrogensulfat og tørking. Løsemidlet avdampes til tørrhet. 408 mg produkt erholdes (rf = 0,78 CH2C12-MeOH 94:6). Produktet løses i en blanding av 15 ml metanol og 10 ml diklormetan. 60 mg paratoluensulfonsyre tilsettes og blandingen omrøres i 3 t ved romtemperatur, fulgt av fortynning med diklormetan, vask med vandig natriumbikarbonat, tørk-ing og magnesiumsulfat og konsentrering til tørrhet. Produktet renses ved kiselgelkromatografi og eluering med CH2Cl2-MeOH (94:6). Produktet løses i 1 ml etyleter og utfelles ved til-

setning av 5 ml n-pentan. Etter separasjon og tørking erholdes 139 mg av det ønskede produkt.

NMR (300 MHz, DMSO, ppm) 1,07 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,24 (ws, 2 H), 1,27 (ws, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,25 (ws, 3 H), 3,48 (s, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 3,66 (d, 1 H, J = 10 Hz), 4,18 (1, 1 H), 5,48 (dd, 1 H, J = 3 og 10 Hz), 5,68 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 5,75 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,93 (t, 1 H, J = 3 Hz), 6,79 (t, 1 H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,91 (d, 1 H, J = 9 Hz), 11,67 (s, 1 H), 13,88 (1, 1 H).

Eksempel på farmasøytiske preparater

Tabletter ble fremstilt inneholdende:

Injiserbare løsninger ble også fremstilt fra saltene.

Farmakologisk undersøkelse av produktene ifølge oppfinnelsen A Fremgangsmåte for fortynning i flytende medium

En serie rør ble satt opp i hvilke samme mengde sterilt næringsmedium ble fordelt. Økende mengder av produktet som skulle undersøkes fordeles i hvert rør, hvoretter rørene tilsettes en bakteriestamme. Etter inkubasjon i 24 t i en in-kubator ved 37 °C evalueres vekstinhiberingen ved transillumi-nering, som tillater bestemmelse av minimale, inhiberende kon-sentrasjoner (M.I.C.) uttrykt som mikrogram/ml. ble følgende resultater erholdt:

0,04 < MIC < 20

B Inhibering av gyrase B

Produktene er inhibitorer av gyrase B, dosen for 50 % DNA-supercoiling er mindre enn 5 ug/ml.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert vedat den har formelen (I):

i hvilken: Rx står for et hydrogenatom, et hydroksylradikal, Ci-C6-alkyl eventuelt substituert med Ci-C6-alkyltio eller Ci-C6-alkoksy; C3-C7-sykloalkyl eller Ci-C6-alkoksy; eller hvor Ri står for et NRcRd-radikal i hvilket Rc og Rd uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom eller Ci-C6-alkyl, C3-C7-sykloalkyl, f enyl-Ci-C4-alkyl, pyridyl-Ci-C4-alkyl eller eventuelt med Ci-Cs-alkyl substituert isoksazolyl eller tiazolyl, eller hvor Rc og Rd sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert piperazinylgruppe, X står for et oksygenatom eller et N-Nalkx- eller NOalk2-radikal i hvilket alkiog alk2står for et alkylradikal, eventuelt avbrutt av svovel, inneholdende opp til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med halogen eller med hvori Re og Rf uavhengig av hverandre står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller hvor Re og Rf sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner morfolinyl, piperidinyl eventuelt substituert med hydroksy, triazolyl eller imidazolyl, R2står for et hydrogenatom, R3står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, R4står for et radikal i hvilket Rg og Rh uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, et uforgrenet, forgrenet eller syklisk alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, eller hvor R4står for et eventuelt med Ci-C6-alkyl substituert pyrrolylradikal, R5står for et O-alkylradikal inneholdende opp til 4 karbonatomer, R6står for et alkyl- eller CH2-0-alkylradikal, i hvilket alkyl står for et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, R7står for et hydrogenatom eller et alkylradikal inneholdende opp til 8 karbonatomer, så vel som saltene av forbindelsene med formel (I).

2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert vedat R3står for et metylradikal .

3. Forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 2, karakterisert vedat R6 står for et metylradikal .

4. Forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert vedatR7står for et hydrogenatom eller et metylradikal.

5. Forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert vedat R5står for et OCH3-radikal.

6. Forbindelser av formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert vedat R4betegner et

radikal.

7. Forbindelser av formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert vedat R4 betegner et NH-syklopropylradikal.

8. Forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert vedat X står for et oksygenatom.

9. Forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 7, karakterisert vedat X står for et NOR-radikal hvor R står for et alkylradikal, om ønskelig substituert med ett eller flere halogenatomer og om ønskelig avbrutt av et svovelatom.

10. Forbindelser av formel (I) ifølge krav 9,karakterisert vedat X betegner et N0CH3-radikal.

11. Forbindelser av formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert vedat Ri betegner et Ci-Cs-alkylradikal, et 0-Ci-C6-alkylradikal.

12. Forbindelser av formel (I) ifølge krav 11,karakterisert vedat Ri er et CH3_,

radikal.

13. Forbindelser av formel (I) ifølge krav 12,karakterisert vedat Ri betegner et metyl-eller O-etylradikal.

14. Forbindelse med formel (I),karakterisert vedat den har én av følgende formler: 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3<1->ester av 3-acetyl-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2H-1-benzopyran-2-on, 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3<1->ester av etyl-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)-oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-karboksylat, 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-( (6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-4-hydroksy-3-(1-(metoksyimino)-etyl)-8-metyl-2H-l-benzopyran-2-on, 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-( (6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-3-(etoksyacetyl)-4 -hydroksy-8-metyl-2H-1-benzopyran-2 -on, 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 3-(syklopropylkarbonyl)-7-((6-deoksy-5-C-metyl-4-0-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl )oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2H-1-benzopyran-2 - on, 5-metyl-lH-pyrrol-2-karboksylsyre-3'-ester av 7-( (6-deoksy-5-C-metyl-4-O-metyl-alfa-L-lykso-heksopyranosyl)oksy)-4-hydroksy-8-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-karboksamid.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 14:

hvor substituentene har samme betydning som i krav 1,karakterisert vedat en forbindelse med formel (II) :

i hvilken R8står for et fritt eller blokkert hydroksylradikal, Z står for hydrogen eller et

radikal, X, R1#R2og R3har samme betydning som tidligere og 0R9står for et fritt eller blokkert hydroksylradikal, behandles med en forbindelse med formel (III) :

i hvilken R5, Rs og R7har samme betydning som tidligere, 0R'4står for et blokkert hydroksylradikal og R"4står for et hydrogenatom eller hvor R'4og R"4sammen med karbonatomene til hvilke de er bundet, danner en ring

for erholdelse av forbindelsen med formel (IV):

i hvilken substituentene har samme betydning som tidligere, hvoretter forbindelsen med formel (IV) erholdt på denne måte, behandles ved følgende trinn, fullstendig eller delvis: frigivelse av hydroksylgruppen i posisjon 4 etter om ønsket blokkering av hydroksylgruppen i sukkeret i alfa-posisjon i OR'4, dersom Z står for et hydrogenatom: innføring av etter, om ønskelig, blokkering av hydroksylgruppene som kan reagere, innføring av ved å substituere R'4-radikalet med dette radikal, modifisering av X-radikalet.

16. Kjemisk forbindelse, karakterisert vedat den har formelen (IV):

i hvilken substituentene har samme betydning som definert i krav 15.

17. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder minst en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1-14 som aktiv bestandel.