CZ296204B6 - Aromatický derivát substituovaný ribózou, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který jej obsahuje - Google Patents

Abstract

Slouceniny obecného vzorce (I), kde znamená R.sub.1.n. H, OH, poprípade substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl prerusený poprípade heteroatomem, R.sub.1.n. C.sub.1-8.n.alkoxy, poprípade substituovaný nebo skupinu NRcRd, kde Rc a Rd jsou stejné nebo ruzné a znamenají H nebo poprípade substituovaný C.sub.1-8.n.alkyl prerusený poprípade heteroatomem, nebo Ra a Rb tvorí spolecne s atomem N, na který jsou vázány, heterocyklus obsahující poprípade dalsí heteroatom, X atom O nebo skupinu N-Nalc.sub.1.n. nebo NOalc.sub.2.n., kde alc.sub.1.n. a alc.sub.2.n. znamenají C.sub.1-8.n.alkyl, poprípade substituovaný R.sub.2.n. H nebo halogen,R.sub.3.n. H nebo C.sub.1-8.n.alkyl nebo halogen, R.sub.4.n. skupinu (a), kde Rg a Rh, které jsou stejné nebo ruzné, znamenají H, alkyl s az 8 C, aryl nebo heteroaryl poprípade substituovaný, nebo Rg a Rh vytvárejí s atomem N, na který jsou vázány, heterocyklus nebo R.sub.4.n. znamená aryl nebo heteroaryl poprípade substituovaný R.sub.5.n.H nebo O-C.sub.1-4.n.alkyl, R.sub.6.n. C.sub.1-8.n.alkyl nebo CH.sub.2.n.-O-C.sub.1-8.n.alkyl, R.sub.7.n. H nebo C.sub.1-8.n.alkyl mající antibakterální pusobení a vhodné pro osetrování infekcí zejména pusobených stafylokoky.

Description

Aromatický derivát substituovaný ribózou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje (57) Anotace:

Sloučeniny obecného vzorce (I), kde znamená

R, H, OH, popřípadě substituovaný alkyl, alkenyl nebo alkynyl přerušený popřípadě heteroatomem,

R] C|._salkoxy, popřípadě substituovaný nebo skupinu NRcRd, kde Re a Rd jsou stejné nebo různé a znamenají H nebo popřípadě substituovaný C, _₈alkyl přerušený popřípadě heteroatomem, nebo Ra a Rb tvoří společně s atomem N, na který jsou vázány, heterocyklus obsahující popřípadě další heteroatom,

X atom O nebo skupinu N-Nalc, nebo NOalc₂, kde alci a alc₂ znamenají C|.₈alkyl, popřípadě substituovaný

R₂ H nebo halogen,

R₃ H nebo C|.₈alkyl nebo halogen,

R₄ skupinu (a), kde Rg a Rh, které jsou stejné nebo různé, znamenají H, alkyl s až 8 C, aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný, nebo Rg a Rh vytvářejí s atomem N, na který jsou vázány, heterocyklus nebo R4 znamená aryl nebo heteroaryl popřípadě substituovaný

R₅ H nebo Ó-C|.₄alkyl,

R₆ C|.₈alkyl nebo CH₂-O-C|.₈alkyl,

R₇ H nebo C| _₈al kyl mající antibakterální působení a vhodné pro ošetřování infekcí zejména působených stafylokoky.

O

Aromatický derivát substituovaný ribózou, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká aromatických derivátů substituovaných ribózou vhodných pro výrobu léčiv, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Aromatické deriváty podle vynálezu jsou nové a nemají v dosavadním stavu techniky obdoby.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je aromatický derivát substituovaný ribózou obecného vzorce I

(I) i

kde

Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která je případně přerušena atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahuje až 12 atomů uhlíku a je lineární, rozvětvená nebo cyklická, případně substituovaná alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou skupinou zvolenou z OH, C=N, NO₂, Ra /

n \

Rb ' kde jsou R_a a R_b identické nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 8 atomy uhlíku, nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku, nebo

Ri znamená alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována alespoň jedním z výše uvedených substituentů, nebo

-1 CZ 296204 B6

Rj znamená skupinu obecného vzorce NR_cR_d, kde R^ a R_d jsou identické nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující až 12 atomů uhlíku a případně substituovanou alespoň jedním výše uvedeným substituentem, nebo Rc a R_d společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku,

X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-Nalcj nebo NOalc₂, kde alej a alc₂ znamenají alkylovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou skupinou obecného vzorce

Re /

— N \

Rf f

kde R_e a Rf, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku případně substituovanou, nebo Re a R_f spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku,

R₂ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo atom halogenu,

R4 znamená skupinu obecného vzorce

Rg /

—-N \

Rh kde R_g a R_h, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo R_g a R_h společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku, nebo R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou hydroxylovou skupinou, alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující až 8 atomů uhlíku,

R₅ znamená atom vodíku, skupinou O-alkylovou obsahující až 4 atomy uhlíku,

R₆ znamená alkylovou nebo CH₂-O-alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku v alkylovém zbytku,

R₇ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, a jeho soli.

Jako soli se příkladně uvádějí soli sodné, draselné lithné, vápenaté nebo hořečnaté, soli získané s dusíkovými zásadami, jako je trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, N,N-áimethanolamin, a tris(hydroxymethyl)methylamin.

-2CZ 296204 B6

Jako soli se příkladně také uvádějí soli s kyselinou octovou, propionovou, trifluoroctovou, maleinovou, vinnou, methansulfonovou, benzensulfonovou, p-toluensulfonovou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, fosforečnou a zvláště soli s kyselinou stearovou, ethyljantarovou nebo laurylsulfonovou.

Bližší význam jednotlivých skupin je následující:

- alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou jsou s výhodou skupina methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, terc-butylová, decylová nebo dodecylová, vinylová, allylová, ethinylová, propinylová, cyklobutylová, cyklopentenylová nebo cyklohexylová skupina,

- halogenem je s výhodou atom fluoru nebo chloru nebo bromu, arylovou skupinou je s výhodou skupina fenylová,

- heterocyklickou skupinou je s výhodou skupina pyrrolylová, pyrrolidinylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidylová, piperidinylová, piperazinylová, chinuklidinylová, oxazolylová, izoxazolylová, morfolinylová, indolylová, imidazolylová, benzimidazolylová, triazolylová, azetidinylová, aziridinylová.

Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R₂ atom vodíku, R₃ methylovou skupinu, R₆ methylovou skupinu, R₇ atom vodíku nebo methylovou skupinu a R₅ methoxyskupinu.

Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R4 skupinu vzorce

H nebo také kde znamená R4 skupinu NH-cyklopropylovou.

Dále se zejména uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku nebo skupinu NOR, R alkylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu a přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku a nesoucí popřípadě heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou. Například sloučeniny obecného vzorce 1, kde znamená X skupinu NOCH₃ a jako výhodné se uvádějí rovněž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rj alkylovou skupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku nebo síry, alkoxyskupinu přerušenou popřípadě atomem kyslíku nebo síry, skupinu NH₂, například sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri methylovou skupinu, skupinu vzorce

-C^<^SCH, —c^<°\<^CH3 - “«2- ^0C2^H5 · — °^H2'-y'^CH3

CHj a jako výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Ri skupinu methylovou nebo ethoxyskupinu.

Jakožto výhodné sloučeniny podle vynálezu se uvádějí obzvláště sloučeniny, jejichž příprava je popsána v následujících příkladech praktického provedení vynálezu a zejména tyto sloučeniny:

-3CZ 296204 B6

-3'-ester 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 3-acetyl-7-((6-deoxy-5-C-methyl-4O-methyl-al fa-L-lyxohexopyranosy l)oxy)-4-hydroxy-8-methy 1-2/7- l-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-alfa-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2//-l-benzopyran-3karboxylátethylu,

-3'-ester 5-methyl-l//-pyrro 1-2 -karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-3-(l-(methoxyimino)ethyl-8-methyl2H-1 -benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-methyl—4-Omethyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-3-(ethoxyacetyl)^l—hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 3-cyklopropylkarbonyl)-7-((6-deoxy-

5-C-methyl-4-0-methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-onu,

-3'-ester 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-((6-deoxy-5-C-me thy 1-4-0methyl-alfa-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2//-l-benzopyran-3karboxamidu.

Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobré antibiotické působení na bakterie gram-pozitivní, jako jsou stafylokoky, streptokoky, pneumokoky, enterokoky, listerie a na anaerobické bakterie.

Sloučenin podle vynálezu lze proto používat jako léčiv při ošetřování infekcí způsobených zejména stafylokoky, jako jsou stafylokokové septikemie, maligní staíylokokie, hnisavé kožní onemocnění, septické nebo hnisavé rány furunkly, anthrax, flegmony, růže a akné, stafylokokové onemocnění jako akutní angíny původní nebo pochřipkové, bronchopneumonie, záněty plic, záněty ucha, spála, plicní onemocnění jako pneumonie, hnisavý zánět plic bronchitida a difterie. Prostředky podle vynálezu působí rovněž proti infekcím způsobeným choroboplodnými zárodky, jako je Haemophilus chřipky.

Vynález se proto také týká sloučenin obecného vzorce I jakožto léčiv. Vynález se zvláště týká výhodných dále uvedených sloučenin jakožto léčiv.

Vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku alespoň jedno z dále jmenovaných léčiv.

Sloučeniny se mohou podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně zevně na pokožku a tkáně, přednost se však dává orálnímu podávání.

Prostředky mohou být pevné nebo tekuté a podávají se ve formě běžně ve farmacii používané pro humánní medicínu, jako například jednoduché pilulky nebo dražé, želé, granule, čípky, injekční prostředky, masti, krémy, gely; připravují se obvyklými způsoby. Účinné látky mohou být začleněny do obvykle používaných excipientů farmaceutických prostředků, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tuky rostlinného nebo živočišného původu, deriváty parafínu, glykoly a různá smáčecí, dispergační nebo emulzifikační a konzervační činidla.

Sloučeniny mohou být také ve formě prášku určeného k rozpuštění ve vhodném nosiči, například ve sterilní vodě.

Podávaná dávka se mění podle ošetřovaného případu, způsobu podání a podle uvažovaného produktu. Může například být 500 až 3000 mg na den při orálním nebo injekčním podání u dospělého jedince při použití výhodných produktů.

-4CZ 296204 B6

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

dl), kde znamená R₈ volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, Z atom vodíku nebo skupinu vzorce

X

II

C - Ri a X, Rj, R₂ a R₃ mají shora uvedený význam, OR₉ znamená volnou nebo chráněnou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III,

kde R₅, R₆ a R₇ mají shora uvedený význam, OR'₄ znamená chráněnou hydroxylovou skupinu, R₄ znamená atom vodíku nebo R'₄ a R₄ tvoří spolu s atomy uhlíku, na které jsou vázány cyklus

za získání sloučeniny obecného vzorce IV

(IV),

-5CZ 296204 B6 kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, takto získaná sloučenina obecného vzorce IV podrobí najednou nebo postupně uvolnění hydroxylové skupiny v poloze 4 po případném zavedení chránící skupiny na hydroxylovou skupinu cukru v poloze a OR'₄,

- je-li Z atom vodíku zavedení skupiny obecného vzorce

X

C - Rl po případném chránění reaktivních hydroxylových skupin,

- zavedení skupiny obecného vzorce

O

C - R₄ substitucí této skupiny na skupině R'₄

- modifikaci skupiny X.

Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou nové a příklady jejich přípravy jsou uvedeny v části praktických příkladů provedení vynálezu. Rovněž sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové.

Předmětem vynálezu jsou tedy také nové sloučenin obecného vzorce II, III a IV, používané jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.

Při výhodném provedení podle vynálezu se

- provádí reakce sloučenin obecného vzorce II a III v přítomnosti dialkylazodikarboxylátu například diethylazodikarboxylátu nebo diizopropylazodikarboxylátu,

- případné uvolnění hydroxylové skupiny v poloze v 4 kumarinového zbytku se provádí hydrogenolýzou nebo izomerizací a hydrolýzou,

- ostatní chránící hydroxyly se uvolní například kyselou hydrolysou v přítomnosti kyseliny paratoluensulfonové,

X

- zavedení skupiny C - Ri když Z znamená atom vodíku, se provádí acylací a transpozicí,

- glykosylace se provádí reakcí Mitsunobu,

- ostatní modifikace se provádějí o sobě známými způsoby.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.

-6CZ 296204 B6

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

3-(5-Methyl-lH-pyrrol-2-karboxylát) 6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-L-lyxohexopyranosy

Stupeň A

6-Deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-L-lyxo-hexopyranosid fenylmethylenu

Při teplotě 20 až 22 °C se nechá probublávat po dobu dvou hodin plynný chlorovodík suspenzí obsahující 80 g 6-deoxy-5-C-methyl-4-(9-methyl-L-lyxohexopyranosy a 400 ml benzylalkoholu. Přidá se 120 ml demineralizované vody a 40 g uhličitanu sodného, pak 240 ml ethylacetátu. Po dekantaci se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného. Reakční směs se vysuší, odstředí, promyje a destiluje se za míchání ve vakuu 4500 až 5000 Pa. Benzylalkohol se odstraní destilací při 200 Pa. Získá se 118,8 g produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (95/5). Získá se tak 109,9 g žádaného produktu.

Stupeň B

2,3“O-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-C>-methyl-L-lyxohexopyranosid fenylmethylenu

Při teplotě 20 až 22 °C se do roztoku obsahujícího 109 g produktu připraveného ve stupni A přidá

67.5 g 1,1-karbonyldiimidazolu a 1,1,1 dichlor-l-2-ethanu. Roztok se udržuje dvě hodiny na teplotě zpětného toku. Udržuje se teplota 20 až 22 °C, roztok se odpaří k suchu za sníženého tlaku při teplotě 25 až 30 °C. Získá se 200,8 g produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití jako elučního činidla systému methylenchlorid/methanol (99/1). Získá se

91.6 g žádaného produktu.

I.R.-spektrum:

ceton 1813 cm^-1 benzyl 1498 cm'¹

2- Methyl-17f-pyrrol, použitý ve stupni C, se připraví následujícím způsobem:

Do suspenze obsahující 5 1 ethylenglykolu a 370 g 2-karboxaldehydpyrrolu se přidá 750 g čistého hydroxidu draselného. Během 30 minut se pak přidá 544 ml hydrazinhydrátu 64%. Po dobu 1Ά hodiny se směs udržuje na teplotě zpětného toku, přidají se 2 litry demineralizované vody, načež se směs vlije do směsi vody a ledu. Sraženina se vyjme do methylchloridu, vysuší se, odstředí, promyje se a usuší se. Získá se 270,3 g produktu, který se čistí destilací pod tlakem 1500 Pa. Získá se 227 g žádaného produktu. Teplota varuje 46 až 47 °C/1500 Pa.

Stupeň C

3- (5-Methyl-1 H-pyrrol-2-karboxylát) fenylmethyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-Llyxohexopyranosidu

Během jedné hodiny se přidá při teplotě 0 až 2 °C roztok 60,2 g 2-methyl-l/Z-pyrrolu v 460 ml ethyletheru do 248 ml roztoku 3M methylmagneziumbromidu v etheru. Reakční směs se míchá při teplotě 0 až 2 °C po dobu 30 minut a během 15 minut se přidá 460 ml dethiofentoluenu. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 ± 2 °C a během 45 minut se přidá roztok 91,3 g produktu připraveného ve stupni B a 460 ml dethiofenového toluenu. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě 0 až ± 2 °C a vlije se do vodného roztoku chloridu amonného. Po dekantaci, extrakci ethylacetátem se směs promyje, vysuší, propláchne se k suchu za sníženého tlaku. Získá se

-7CZ 296204 B6

134,6 g produktu, který se čistí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (8/2), pak (9/1) jako elučního činidla, čímž se získá žádaného produktu.

Stupeň D

3- (5-Methyl-lÁ/-pyrrol-2-karboxylát) fenylmethyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-Llyxohexopyranosidu

Do 72,4 g produktu připraveného ve stupni C a 1,45 1 denaturovaného 100% ethanolu se přidá 14,7 g palladia na aktivním uhlí 10%. Směs se udržuje 1 hodinu pod tlakem vodíku při teplotě 60 až 62 °C. Směs se nechá vychladnout na teplotu okolí. Znovu se přidá 1,5 g palladia na aktivním uhlí 10%. Pod tlakem vodíku se směs míchá 1 hodinu. Znovu se ohřeje na teplotu 20 až 22 °C. Směs se odstředí, zfíltruje, promyje a vysuší se, čímž se získá 57 g žádaného produktu.

Příprava 2

7- Hydroxy-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2Z7-l-benzopyran-2-on

Stupeň A l-[2-Hydroxy-3-methyl-4-[(tetrahydro-27Z-pyran-2-yl)oxy]fenyl]ethanon

Na teplotu 8 °C se ochladí směs obsahující 200 g l-[2,4~dihydroxy-3-methyl]fenylethanonu a 1,21 ethyletheru. Přidá se 200 ml dihydro-2H-pyranu a 1 g kyseliny paratoluensulfonové (APTS). Směs se zahřeje na teplotu okolí. Za stálého míchání po dobu 3 hodin se přidá 253 mg APTS. Získaný produkt se vlije do 400 ml molámího vodného roztoku kyselého fosforečnanu draselného. Po dekantaci se směs promyje vodou a vysuší se. Po odpaření se získá 302,5 g připravovaného surového produktu, který se čistí následujícím způsobem: produkt se rozpustí ve 2 1 methylenchloridu, organická fáze se promyje amoniakem zředěným na desetinu, pak solankou, vysuší se, zfíltruje a odpaří se k suchu. Získá se 272,55 g připravovaného produktu.

Stupeň B

4- Hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-2Z/-pyran-2-yl)oxy]-277-l-benzopyran-2-on

Směs obsahující 750 ml toluenu, 129,9 g produktu připraveného ve stupni A a 126 ml diethylenuhličitanu ve 620 ml toluenu se zahřeje na teplotu 90 °C. Přidá se 52 g 55% hydridu sodného v oleji a teplota se udržuje na 90 °C za stálého míchání a pak se směs ochladí na teplotu okolí. Přidá se 10 ml ethylalkoholu. Směs se odstředí a promyje ethyletherem a odstředí se. Pak se vlije do 1 1 vodného molárního roztoku kyselého fosforečnanu sodného. Odstředí se, promyje se vodou, acetonem a etherem. Získaný produkt se vysuší při teplotě 50 °C oxidem fosforečným. Získá se 141,89 g připravovaného produktu.

Stupeň C

8- Methyl-4-(2-propenyloxy)-7-[(tetrahydro-277-pyran-2-yl)oxy]-27/-l-benzopyran-2-on

Při teplotě 0 °C se přidá 9,45 ml diethylazokarboxylátu ve směsi obsahující 13,814 g produktu připraveného v předchozím stupni, 4,07 ml allylalkoholu, 15,74 g trifenylfosfínu a 150 ml dichlormethanu. Směs se za stálého míchání udržuje 15 minut na teplotě 0 °C, pak 2 hodiny na teplotě okolí. Znovu se přidá 5,25 g trifenylfosfínu, 1,36 ml allylalkoholu a 3,15 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Produkt se zkoncentruje a podrobí se chromatografíi na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát (3/1) jako elučního činidla. Získá se 7,85 g produktu.

-8CZ 296204 B6

Stupeň D

7-Hydroxy-8-methyM-(2-propenyloxy)-2/Z-1 -benzopyran-2-on

Při teplotě okolí se 6 hodin míchá směs obsahující 7,80 g produktu z předchozího stupně ve 150 ml vodného tetrahydrofuranu a přidá se 100 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se nasycený roztok chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje se k suchu. Po vysušení se získá 4,40 g připravovaného produktu, rf - 0,26 hexan/ethylacetát (1/1).

Příklad 1

3'-Ester kyseliny 5-methyl-17f-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-<9-methylcc-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-3-((methylthio)acetyl)-277-l-benzopyran-

2-onu

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l/Z-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2//-l-benzopyran-2-onu

Smísí se 5 g produktu přípravy 1, 4,65 g produktu přípravy 2 a 5,26 g trifenylfosfmu a 500 ml dichlormethanu. Při teplotě 0 °C se přidají 4 ml diizopropylazodikarboxylátu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Přidá se 2,19 g trifenylfosfmu a 1,65 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí a znovu se přidá 2,19 g trifenylfosfmu a 1,65 ml diizopropylazodikarboxylátu. Směs se promyje vodným roztokem dihydrogenofosfátu sodného a solankou. Směs se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje se k suchu. Směs se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát (60/40) jako elučního činidla. Získá se jednak 3,51 g produktu A, který se trituruje v ethyletheru. Směs se odstředí, vysuší a získají se 3,0 g surového připravovaného produktu.

Jednak se získá 3,24 g produktu B, který se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (90/10), pak (80/20), pak směsi methylenchloridu a ethylacetátu a tetrahydrofuranu (70/20/10) jako elučního činidla a získá se 0,88 g produktu, kteiý se trituruje za použití ultrazvuku v ethyletheru. Po odstředění se získá surový připravovaný produkt.

Oba podíly surového připravovaného produktu se spojí, triturují se v ethyletheru, odstředí a vysuší se. Získá se 3,625 g připravovaného produktu.

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l/Z-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-(9-rnethyl2-(9-(tetrahydro-2/7-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2Z/-1 -benzopyran-2-onu

Do 200 mg kyseliny paratoluensulfonové (APTS) se přidá 3,77 ml dihydro-(277)-pyranu a 11 g produktu z předchozího stupně. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se methylenchloridem. Organické fáze se spojí a vysuší se. Rozpouštědlo se odpaří k suchu, zbytek se trituruje ve směsi hexan-ethylacetát (3/1). Po odstředění k suchu se získá 8,40 g připravovaného produktu.

Stupeň C

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-ó>-methyl2-O-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)--a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2//-lbenzopyran-2-onu

-9CZ 296204 B6

Do roztoku 8,90 g produktu podle stupně B se přidá při teplotě 0 °C 5,88 ml izopropylaminu, 1,67 g tetrakistrifenylfosfínpalladia a 90 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a vlije se do směsi 50 ml vodného roztoku hydrogensíranu sodného a 100 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/2). Organická fáze se spojí a vysuší se. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (95/5) jako elučního činidla. Získá se 2,50 g připravovaného produktu, rf = 0,22 CH₂C1₂/CH₃OH (95/5).

Stupeň D

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l#-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl2-0-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]^4-hydroxy-8-methyl-3[(methylthio)-acetyl]-277-l-benzopyran-2-onu

Připraví se roztok obsahující 400 ml produktu ze stupně C a 5 ml bezvodého dichlormethanu. Přidá se 67 μΐ kyseliny 2-methylthiooctové, 280 mg 4-dimethylaminopyridinu a 147 mg chlorhydrátu /V-(3-dimethylaminopropyl-/V'-ethylkarbodiimidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí a pak se zředí 100 ml ethylacetátu. Promyje se vodným roztokem hydrogensíranu sodného, vodou a solankou. Směs se vysuší, zfíltruje a zkoncentruje se k suchu. Získá se 401 mg produktu, který se čistí chromatografii za použití systému chloroform/methanol (98/2) jako elučního činidla. Po vysušení se získá 324 mg připravovaného produktu.

rf = 0,68, eluční činidlo methylenchlorid/methanol (95/5).

Stupeň E

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l/7-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[(methylthio)acetyl]-2H-l-benzopyran2-onu

Do roztoku obsahujícího 293 mg produktu ze stupně D a 10 ml methanolu se přidá 60 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí směsí ethylacetát/hexan (67/33) a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promyje se vodou a pak solankou. Vysuší se a odpaří k suchu. Získá se 227 mg produktu, který se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol (93/7) jako elučního činidla. Získá se 171 mg surového připravovaného produktu, který se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol (94/6) jako elučního činidla. Tak se izoluje připravovaný produkt, rf = 0,42 CHC1₃/CHOH (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,06 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz), 3,92 (AB, 2H, J = 14,0 Hz), 4,19 (s, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,74 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,26 (d, 1H, J =9,0 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H).

Příklad 2

3'-Ester kyseliny 5-methyl-17ř-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(ethoxyacetyl)—4—hydroxy-8-methyl-2ZZ-l-benzopyran-2onu

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl2-<9-(tetrahydro-27/-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(ethoxyacetyl)-4-hydroxy8-methy 1-277-1 -benzopyran-2-onu

-10CZ 296204 B6

Do roztoku obsahujícího 300 mg produktu připraveného ve stupni C předchozího příkladu se přidá 55 μΐ kyseliny 2-ethoxyoctové, 210 mg 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) a 110 mg chlorhydrátu A-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí 100 ml ethylacetátu, promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného, vodou a nakonec solankou. Organická fáze se vysuší, zfiltruje a zkoncentruje. Získá se 362 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchlorid/methanol (97,5/2,5) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší za sníženého tlaku a získá se 265 mg připravovaného produktu.

rf = 0,30 methylchlorid/methanol (95/5) jako eluent

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-(9-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-3-(ethoxyacetyl)-4-hydroxy-8-methyl-277-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 245 mg produktu získaného ve stupni A a 10 ml methanolu se přidá 50 mg kyseliny />-toluensulfonové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí a zředí se směsí ethylacetát/hexan a promyje se zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promyje se vodou a solankou, vysuší se a odpaří k suchu. Získá se 163 mg produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methylenchlorid/methanol (92/8) jako elučního činidla. Získá se 116 mg produktu.

rf = 0,20 chloroform/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,56 (q, 2H, J = 7,0Hz), 3,66 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,18 (m, 1H), 4,71 (sl, 2H), 5,48 (dd, 1H, J= 3,0 et 10,0 Hz), 5,66 (sl, 1H), 5,72 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,65 (sl, 1H), 15,25 (trěs large, 1H).

Příklad 3

3'-Ester (Z) kyseliny 5-methyl-17/-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)-oxy)-4-hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8methyl-2H-1 -benzopyran-2-onu

Stupeň A

3'-Ester (Z) kyseliny 5-methyl-17/-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-C>methyl-2-0-(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(lhydroxy-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8-methyl-277-1 -benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako ve stupni A předchozího příkladu a vychází se ze 300 mg produktu ze stupně C příkladu 1 a 100 mg chlorhydrátu kyseliny 2-pyridyloctové a získá se 135 mg připravovaného produktu.

fr = 0,64 methylenchlorid/tetrahydrofuran (50/50) fr = 0,45 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň B

3'-Ester (Z) kyseliny 5-methyl-l/7-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-(9methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)^4-hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethenyl)-8methy 1-2/7-1 -benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako v posledním stupni příkladu 1 a získá se 29 mg připravovaného produktu ze 135 mg produktu připraveného ve stupni A.

-11 CZ 296204 B6 rf = 0,34 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,16 (m, 1H), 5,49 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 5,0 et 7,5 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,62 (dl, 1H, J = 8,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,94 (dd, 1H, J = 7,5 et 8 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 5 Hz), 11,65 (sl, 1H), 13,04 (m, 1H), 13,81 (m, 1H).

Příprava 3

7- Hydroxy 8-methyl 2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Stupeň A

4-Hydroxy-8-methyl-2-oxo-7-[(tetrahydro-2J7-pyran-2-yl)oxy]-2//-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do směsi 1,2 1 methylenchloridu a 120,65 g produktu připraveného ve stupni B přípravy 2 se přidá 106,7 g DMAP. Získaná směs se ochladí v ledové lázni a během 50 minut se přidá 57,1 ml ethylchlorformátu za udržování vnější teploty 5 °C. Znovu se přidá 26,6 g DMAP a 21 ml ethylchlorformátu, pak znovu 21,3 g DMAP a 8,4 ml ethylchlorformátu. Reakční směs se vlije do 1 litru molárního vodného roztoku 1M kyselého fosforečnanu sodného (NaHPO₄), pak se přidá práškovitý kyselý fosforečnan sodný k úpravě hodnoty pH na 6. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se spojí a promyjí se IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Promyjí se vodou, dekantují se, zfiltrují se a vysuší. Získá se 144,63 g připravovaného produktu.

Stupeň B

8- Methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-7-[(tetrahydro-2E/-pyran-2-yl)oxy]-2H-l-benzopyran-

3-ethylkarboxylát

Během 1½ hodiny při teplotě 0 °C se přidá do roztoku obsahujícího 1,2 litru methylenchloridu, 120,90 g produktu připraveného v předchozím stupni, 54 ml benzylalkoholu a 109,1 g trifenylfosfinu se přidá 76 ml dialkylazodikarboxylátu (DEAD). Po zfíltrování se směs vlije do 500 ml roztoku 1M kyselého fosforečnanu sodného. Extrahuje se methylenchloridem, promyje, suší, zfiltruje a usuší se. Získá se 355,5 g produktu, který se vyjme do methylenchloridu. Směs se nechá reagovat přes noc v chladničce. Zfiltruje se, filtrát se odpaří a vysuší se. Získá se 324,7 g produktu, který se vyjme do izopropyletheru, míchá se, zfiltruje, promyje etherem a vysuší se. Odpaří se za sníženého tlaku a získá se 251 g surového produktu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém za použití methylenchloridu a posléze systému methylenchlorid/ethylacetát (90/10) jako elučního činidla. Získá se připravovaný produkt.

Stupeň C

7-Hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-277-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do 90 g produktu připraveného v předchozím stupni a 2 1 tetrahydrofuranu se přilije 1 litr IN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolí. Přidají se 2 1 methylenchloridu, směs se promyje vodným 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a slanou vodou. Suší se a odpaří se k suchu. Produkt se nanese na ether, odstředí se, promyje se a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 59,8 g připravovaného produktu.

rf = 0,15 methylenchlorid/ethylacetát (95/5).

Spektrum RMN DMSO

H v 6 6,89 ppm

H z OH 10,71 (s) ppm

-12CZ 296204 B6

H z methoxy

H z CH₂CH₃

H z CH₂CH₃

H z methylenu v 8

5.29 (s) ppm

4,33 (a)

1.29 (t)

2,16 (s)ppm

Příklad 4

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lZ/-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2/7-l-benzopyran-3-ethylkarbonátu

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lZZ-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4—O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-2-oxo-M-(fenylmethoxy)-27L-l-benzopyran-3-ethylkarboxylátu

Postupuje se stejně jako ve stupni A příkladu 1 a z produktů přípravy 1 a 3 se získá připravovaný produkt.

rf = 0,55 ethylether/hexan 1/2.

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-((6-deoxy-5-C-methyl-4-C>-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2J/-l-benzopyran-3-ethylkarboxylátu

Do roztoku obsahujícího 330 mg produktu připraveného ve stupni A a 10 ml absolutního ethanolu se přidá 35 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí pod mírným tlakem vodíku. Směs se zfiltruje, ethanol se odpaří k suchu, zbytek se trituruje v ultrazvuku v přítomnosti izopropyletheru. Odstředí se a po vysušení se získá 189,4 mg připravovaného produktu, rf = 0,43 methylenchlorid/methanol (91/9)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,18 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,48 (dd, 1H, J= 3,0 et 10,0 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,73 (sl, 1H), 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H).

Příklad 5

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lZ7-pyrrol-2-karboxylové 3-acetyl-7-((6-deoxy-5-C-methyl-40-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)^l-hydroxy-8-methyl-2ZZ-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A

7-((6-Deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-8-methyl-2-oxo-4fenylmethoxy)-27/-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 1 g produktu připraveného ve stupni C příkladu 1, 764 mg 4-dimethylaminopyridinu, 433 mg chlorhydrátu ?/-(3-dimethylammopropyl)-7V'-ethylkarbodiimidii a 20 ml dichlormethanu se přidá 136 μΐ octové kyseliny. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí a zředí se dichlormethanem. Výsledný roztok se promyje vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a zkoncentruje k suchu. Reakční směs se trituruje ve směsi

-13CZ 296204 B6 hexan/ethylacetát (2/1). Odstředí se a vysuší se. Získá se 634 mg připravovaného produktu, rf = 0,63 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 3-acetyl-7-((6-deoxy-5-C-methyl-4(9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)-4-hydroxy-8-methyl-2J7-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 568,4 mg produktu, připraveného ve stupni A, 20 ml methanolu a 15 ml methylenchloridu se přidá 80 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá čtyři hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do směsi methylenchloridu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. Suší se, zfiltruje a zkoncentruje se k suchu za sníženého tlaku. Získá se 254 mg připravovaného produktu, rf = 0,39 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,06 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,18 (sl, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 11,66 (sl, 1H), 15,44 (sl, 1H).

Příprava 4

2-Methylpropyl-7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-2Z7-l-benzopyran-3-karboxylát

Stupeň A

Uhličitan [8-methyl-2-oxo-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-2H-l-benzopyran-4-yl]-2methylpropylu

Do roztoku obsahujícího 6,907 g produktu z přípravy 2 stupeň B a 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,96 ml triethylaminu, pak 3,57 ml izobutylchlorformiátu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí, zředí se tetrahydrofuranem a promyje se vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného. Reakční směs se vysuší a odpaří se k suchu. Trituruje se pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (2/1). Směs se odstředí a vysuší. Získá se 7,475 g produktu, rf = 0,74 methylenchlorid/methanol (94/6).

Stupeň B

2-Methylpropyl-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-7-[(tetrahydro-2Z/-pyran-2-yl)oxy]-277’-l-benzopyran-3-karboxylát

Do roztoku obsahujícího 7,30 g produktu, připraveného ve stupni A, v 50 ml dichlormethanu se přidá 2,37 g DMAP. Směs se míchá pět hodin při teplotě okolí. Reakční směs se zředí methylenchloridem a promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného, vysuší se a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný produkt se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (1/1). Rozpouštědla se odpaří k suchu. Získá se 3,0 g připravovaného produktu.

rf = 0,38 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň C

2-Methylpropyl-8-methyl-2-oxo-4-fenylmethoxy-7-[(tetrahydro-2/Z-pyran-2-yl)oxy]-2771 -benzopyran-3-karboxylát

-14CZ 296204 B6

Do směsi obsahující 2,80 g produktu, připraveného v předchozím stupni, 928 μΐ benzylalkoholu a 2,34 g trifenylfosfinu se přidá při teplotě 0 °C 1,422 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Přidá se 976 mg trifenylfosfinu a 585 μΐ diethylazodikarboxylátu a směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Zkoncentrovaný produkt se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Reakční směs se odpaří k suchu a získá se 2,18 g připravovaného produktu.

rf = 0,25 hexan/ethylacetát (2/1).

Stupeň D

2-Methylpropyl-7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4—(fenylmethoxy)-277-l-benzopyran-3-karboxylát

Do roztoku obsahujícího 2,00 g produktu, připraveného v předchozím stupni, a 70 ml tetrahydrofuranu se přidá 35 ml vodného roztoku 1M kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolí. Zředí se směsí hexan/ethylacetát (1/1). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/1). Organické fáze se spojí a promyjí se 1M roztokem hydrogenfosfátu sodného a vysuší se. Reakční směs se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku ve směsi hexan/ethylacetát (4/1). Směs se odstředí, vysuší se a získá se 1,27 g produktu. rf- 0,64 methylenchlorid/methanol (94/6).

Příklad 6

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lZ/-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2Eř-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylátu

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-17/-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-277-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylátu

Obdobným způsobem jako podle stupně A příkladu 1 z produktu přípravy 4 a z produktu přípravy 1 se získá připravovaný produkt.

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-lZA-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylátu

Do roztoku obsahujícího 430 mg produktu, připraveného ve stupni A, 4 ml ethanolu a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá tři hodiny v prostředí vodíku a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti izopropyletheru a odstředí se. Produkt se vysuší a získá se 279 mg připravovaného produktu.

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,94 (d, 6H, J= 6,5 Hz), 1,10 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),

3,47 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 4,15 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H,

J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,54 (sl, 1H), 5,64 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 5,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H).

-15 CZ 296204 B6

Příklad 7

7—[(3—<?—( Aminokarbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-

4-hydroxy-8-methyl-277-1 -benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylát

Stupeň A

7-[(6-Deoxy-5-C-methyM-O-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-2-oxo-4(fenylmethoxy )-2//-1 -benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylát

Obdobným způsobem jako podle stupně A příkladu 1 se získá z 6-deoxy-5-C -methyl-4-Omethyl-L-lyxohexopyranosy a ze 7-hydroxy-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-277-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylátu připravovaný produkt.

rf = 0,22 hexan/ethylacetát (1/2).

Stupeň B

7-[(2,3-O-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8methyl-2-oxo-4—(fenylmethoxy)-2//-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylát

Na teplotu zpětného toku se zahřeje roztok obsahující 700 mg produktu připraveného ve stupni A, 408 mg karbonyldiimidazolu a 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku a zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Promyje se vodným 1M roztokem dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografíí za použití systému hexan/ethylacetát (1/1). Získá se 530 mg připravovaného produktu.

rf = 0,63 hexan/ethylacetát (1/2).

Stupeň C

7-[(2,3-0-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4— hydroxy-8-methyl-2-oxo-2Z/-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylát

Při teplotě okolí se míchá jednu hodinu v prostředí vodíku směs obsahující 4 ml ethanolu, 2 ml tetrahydrofuranu a 300 mg produktu připraveného v předchozím stupni. Zfiltruje se, promyje se tetrahydrofuranem, reakční směs se odpaří k suchu a získaný produkt se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru. Odstředí se a vysuší. Získá se 180 mg produktu.

rf = 0,52 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň D

7-((3-0-( Ammokarbonyl)-6-deoxy-5-C-methyl-4-C>-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy)4-hydroxy-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-methylpropyl-3-karboxylát

Do roztoku obsahujícího 506 g předchozího produktu ze stupně C a 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 15 ml kapalného amoniaku. Amoniak se nechá odpařit. Roztok se vlije do směsi tetrahydrofuranu/ethylacetát/hexan (5/3/2). Promyje se 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti izopropyletheru. Odstředí se a vysuší. Získá se 310 mg produktu.

rf = 0,25 methylenchlorid/methanol (91/9)

RMN protonová (400 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,98 (d, 6H, J = 6,5 Hz), 1,02 (s, 3Η), 1,27 (s, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,18 (s, 3Η), 3,46 (s, 3Η), 3,47 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,47 (s, 1H), 4,08 (tl, 1H, J = 2,5 Hz), 4,11 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 5,14 (dd, 1H,

J = 5 et 10,3 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,63 (s, 1H), 6,61 (sl, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz).

-16CZ 296204 B6

Příprava 5 (E) 3—[ 1 -((2-Bromethoxy)imino)ethyl]-7-hydroxy-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-27/-1 -benzopyran-2-on

Stupeň A (E) 3-[l-((2-Bromethoxy)imino)ethyl]^-hydroxy-8-methyl-7-[(tefrahydro-2JE-pyran-2-yl)oxy )-2/7-1 -benzopyr an-2-on

Na teplotu zpětného toku se zahřeje v průběhu jedné hodiny směs 3,183 g produktu připraveného ve stupni A přípravy 7, 4,418 g bromethylbromhydrát-O-hydroxylaminu a 2,94 g octanu draselného ve 20 ml ethanolu. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu v přítomnosti 50 ml vodného roztoku dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, odpaří se methylenchlorid a zbytek se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 2,00 g produktu.

rf = 0,57 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň B (E) 3-[l-((2-Bromethoxy)imino)ethyl]-7-hydroxy-8-methyl-4—(2-propenyloxy)-2Z/-l-benzopyran-2-on

Při teplotě 0 °C se přidá 914 μΐ diethylazodikarboxylátu do roztoku obsahujícího 1,96 g produktu připraveného v předchozím stupni, 360 μΐ allylalkoholu, 1,401 g trifenylfosfinu a 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí, přidá se při teplotě 0 °C 180 μΐ allylalkoholu, 700 mg trifenylfosfinu a 457 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá ještě dvě hodiny při teplotě okolí, zkoncentruje se a podrobí se chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (4/1) jako elučního činidla. Získá se 2,0 g produktu, který se vlije do 40 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 20 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí. Směs se zředí 30 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfíltrují a zkoncentrují. Zbytek se trituruje za působení ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1), zfiltruje se a vysuší. Získá se 1,17 g připravovaného produktu.

rf = 0,28 hexan/ethylacetát (4/1).

Příklad 8

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-127-pyrrol-2-karboxylové 3-[l-[(2-bromethoxy)imino)ethyl]7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl2H-1 -benzopyran-2-on

Stupeň A

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-lEf-pyrrol-2-karboxylové 3-[l-((2-bromethoxy)imino)ethylJ7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2/7-1 -benzopyran-2-onu

Při teplotě 0 °C se přikape 580 μΐ diethylazodikarboxylátu do směsi obsahující 1,12 g produktu připraveného ve stupni A přípravy 5, 1,015 g produktu přípravy 1, 890 mg trifenylfosfinu a 15 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí a přidá se 450 mg trifenylfosfinu a

295 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu a znovu se přidá 300 mg trifenylfosfinu a 196 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá jednu hodinu, zkoncentruje se a podrobí

-17CZ 296204 B6 se dvakrát chromatografíí na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Reakční směs se odpaří k suchu. Získá se 862 mg připravovaného produktu.

Stupeň B

3'-Ester (£) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 3-[l-[(2-bromethoxy)imino]ethylJ-

7- [(6-deoxy-5-C-methyl—4-O-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl2H-1 -benzopyran-2-onu

Produkt se získá z produktu připraveného v předchozím stupni způsobem podle příkladu 1 stupeň C.

rf = 0,28 ethylether/hexan 2/1

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,74 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 4,17 (m, 1H), 4,48 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 9,5 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,71 (m, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (sl, 1H), 13,14 (ml, 1H).

Příklad 9

3'-Ester (£) kyseliny 5-methyl-17f-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-C>methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(l-(2-methylamino)ethoxy)imino)ethyl-4-hydroxy-

8- methy 1-277-1 -benzopyran-2-onu

Do 150 mg produktu podle příkladu 8 ve 2 ml bezvodého dimethylformamidu se přikape 10 mg tetrabutylamoniumjodidu a roztok 53 mg 4-dimethylaminu v 1 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá čtyři hodiny při teplotě okolí a vlije se do směsi 50 ml systému tetrahydrofuranu/ethylacetát/hexan (2/2/1) a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahuje, organická fáze se promyje, vysuší a odpaří se k suchu. Trituruje se pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti izopropyletheru. Odstředí se, vysuší a získá se 55 mg připravovaného produktu.

rf = 0,10 methylenchlorid/methanol (91/9)

RMN protonová (400 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,09 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,86 (s, 6H), 3,36 (1, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,15 (m, 1H), 4,34 (1, 2H), 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 et 9,5 Hz), 5,63 (1, 1H), 5,93 (1, 1H), 6,78 (1, 1H), 7,00 (ml, 1H), 7,75 (ml, 1H).

Příklady 10, 11, 12,13

Postupuje se jako podle příkladu 9 a získají se následující sloučeniny:

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-(2methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-(l-((2-(4-morfolinyl)ethoxy)imino)ethyl-277-l -benzopyran-2-on rf = 0,33 methylenchlorid/methanol (91/9).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,10 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,25 - 3,42 (1, 4H), 3,47 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,02 (1, 6H), 4,14 (sl, 1H), 4,34 (1, 2H), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et

9,5 Hz), 5,54 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,77 (t, 1H,

J = 3,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 11,66 (sl, 1H).

-18CZ 296204 B6

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -[ [2-(4-hydroxy-1 -piperidyl)ethoxy] imino]ethyl]-8-methyl-2/7-l-benzopyran-2-onu rf = 0,05 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

I, 10 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,70- 2,25 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,34 (m, 6H), 3,47 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,87 (sl, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,34 (sl, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz), 5,53 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz),

II, 66 (sl, 1H).

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-12/-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-[ 1 -[ [2-( 1 #-imidazol-2-yl)thio] ethoxy] imino]ethyl]-8-methyl-2H-l-benzopyran-2-onu rf - 0,20 methylenchlorid/methanol (94/6).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,09 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 9,5Hz), 4,17 (dd, 1H, J= 2,0 et 3,0 Hz), 4,37 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 9,5 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,66 (s, 1H).

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-17/-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-[l-[[2-(l/Z-l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy] imino] ethylJ-277-1 -benzopyran-2-onu rf = 0,36 methylenchlorid/methanol (91/9).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,17 (s, 1H), 4,51 (m, 4H), 5,48 (dd, 1H, J = 2,5 et 9,5 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,72 (1, 1H), 5,93 (sl, 1H), 6,78 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 11,66 (1, 1H).

Příprava 6 (E) 3-[2-Ethoxy-1 -(methoxyimino)ethyl]-7-hydroxy-8-methy 1-4-(2-propenyloxy)-2H-l benzopyran-2-on

Stupeň A (E) 3-(Ethoxyacetyl)-4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-22Z-pyran-2-yl)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 5,00 g 4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)oxy]-2/7l-benzopyran-2-onu, 7,30 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,816 g chlorhydrátu 7V-(3-dimethylaminopropylj-jV-ethylkarbodiimidu se přidá 2,21 ml kyseliny ethoxyoctové. Směs se míchá hodin při teplotě okolí, zředí se methylenchloridem, promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného a pak solankou. Směs se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří k suchu. Získaný produkt se trituruje ve směsi hexan/ethylacetát (4/1). Odstředí se a vysuší, čímž se získá 5,40 g připravovaného produktu.

-19CZ 296204 B6

Stupeň B (E) 3-[2-Ethoxy-l-(methoxyimino)ethyl]-4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-2Z/-pyran-2yl)oxy|-2/7-1 -benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje dvě hodiny směs 2 g produktu z předchozího stupně, 922 mg chlorhydrátu methoxylaminu, 1,62 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Ethanol se odpaří k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (1/1) jako elučního činidla, pak za použití systému methylenchlorid/methanol (94/6). Rozpouštědla se odpaří a po vysušení se získá 1,014 g připravovaného produktu.

rf = 0,22 methylenchlorid/methanol (94/6)

Stupeň C (£) 3-[2-Ethoxy-1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-7-[(tetrahydro-2//pyran-2-yl)oxy]-2Z/-1 -benzopyran-2-on

Do směsi obsahující 1 g předchozího produktu, 208 μΐ allylalkoholu, 804 mg trifenylfosfinu a 15 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 534 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, přidá se 402 mg trifenylfosfinu, 104 μΐ allylalkoholu a 267 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí, zkoncentruje se za sníženého tlaku a podrobí se chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a po vysušení se získá 672 mg produktu.

rf = 0,60 hexan/ethylacetát (1/2)

Stupeň D (E) 3-[2-Ethoxy-l-(methoxyimino)ethyl]-7-hydroxy-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2//-lbenzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 650 mg předchozího produktu ve 12 ml tetrahydrofuranu se přidá 12 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí, zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2) a extrahuje se směsí hexan/ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem dihydrogenfosfát sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1). Odstředí se a po vysušení se získá 140 mg připravovaného produktu.

rf = 0,50 hexan/ethylacetát (1/1)

Příklad 14

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-(9methyl-oc-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(2-ethoxy-l-(methoxyimino)ethyl)^4-hydroxy-8methyl-277-1 -benzopyran-2-onu

Stupeň A

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-lH-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<9methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(2-ethoxy-l-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-4-(2propenyloxy)-2/7-1 -benzopyran-2-onu

Způsobem podle příkladu 1 stupeň 1 se z produktu přípravy 1 a z produktu přípravy 6 získá připravovaný produkt.

rf = 0,41 hexan/ethylacetát (1/1).

-20CZ 296204 B6

Stupeň B

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-C>methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(2-ethoxy-l-(methoxyimino)ethyl)-4-hydroxy-8methy 1-2/7-1 -b enzopyr an-2-onu

Do roztoku obsahujícího 170 mg předchozího produktu, 188 μΐ diizopropylaminu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 31 mg tetrakistrifenylfosfínpalladia. Směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a vlije se do 25 ml 10% vodné směsi hydrogensulfátu sodného a 50 ml roztoku hexan/ethylacetát (1/4). Organická fáze se promyje, vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se podrobí chromatografíí na oxidu křemičitém za použití systému dichlormethan/5% methanol jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru. Odstředí se a po vysušení se získá 72 mg připravovaného produktu.

rf = 0,41 hexan/ethylacetát (1/1)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,96 (t, J = 7,0 Hz), 1,03 (t, J = 7,0 Hz), 1,08 (s), 1,29 (s), 2,20 - 2,30 (m), 3,30 (m), 3,47 (s), 3,50 (m), 3,65 (d, J = 10 Hz), 3,76 (s), 3,87 (s), 4,16 (m), 4,23 (s), 4,42 (s), 5,48 (dd, J = 3 et 10 Hz), 5,60 (m), 5,68 (d, J = 5,0 Hz), 5,93 (m), 6,78 (m), 7,10 (d, J= 9,0 Hz), 7,16 (d, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, J = 9,0 Hz), 11,65 (sl).

Příprava 7 (E) 7-Hydroxy-3-[ 1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2řf-1 -benzopyran-

2- on

Stupeň A

3- Acetyl-4-hydroxy-8-methyl-7-[(tetrahydro-277-pyran-2-yl)oxy]-2H-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 10,00 g produktu stupně B přípravy 2, 14,59 g 4-dimethylaminopyridinu a 7,63 g chlorhydrátu 7V-(3-dimethylaminopropyl)-/V'-ethylkarbodiimidu se přidá 2,39 ml octové kyseliny. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Znovu se přidá 4,86 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,82 g chlorhydrátu yV-(3-dimethylaminopropyl)-A-ethylkarbodiimidu a směs se míchá dalších 16 hodin. Zředí se dichlormethanem a promyje se 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného. Reakční směs se vysuší, zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (2/1). Odstředí se a po vysušení se získá 10,04 g žádaného produktu.

rf = 0,79 methylenchlorid/meťhanol (95/5).

Stupeň B (E) 4-Hydroxy-3-[ 1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-7-[(tetrahydro-2Z/-pyran-2-yl)oxy]2H-1 -benzopyran-2-on

Na teplotě 80 °C se po dobu 30 minut udržuje směs 1,7 g produktu z předchozího stupně, 892 mg methoxylaminchlorhydrátu, 1,151 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do methylenchloridu v přítomnosti vody. Promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného (1M), vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (4/1). Po vysušení se získá 1,6 g produktu.

rf = 0,28 methylenchlorid/methanol (99,5/0,5).

-21 CZ 296204 B6

Stupeň C (E) 3-[l-(Methoxyimmo)ethyl]-8-methyl-4-(2-piOpenyloxy)-7-[(tetrahydro-2//-pyran-2-yl)oxy]-2H-l -benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,56 g produktu stupně B, 366 μΐ allylalkoholu, 1,413 g trifenylfosfinu a 15 ml dichlormethanu se přidá při teplotě 0 °C 937 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Přidá se 706 mg trifenylfosfinu, 183 μΐ allylalkoholu a 468 μΐ diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá další dvě hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se zkoncentruje a podrobí se chromatografii na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (4/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se vysuší. Získá se 1,00 g připravovaného produktu.

rf = 0,38 hexan/ethylacetát (4/1).

Stupeň D (E) 7-Hydroxy-3-[ 1 -(methoxyimino)ethyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2//-1 -benzopyran-

2-on

Do roztoku obsahujícího 1 g produktu připraveného ve stupni C a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 10 ml vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolí. Zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/1), fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/1). Organické fáze se spojí a promyjí se roztokem 1M dihydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfíltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje směsí hexan/ethylacetát (4/1). Po vysušení se získá 770 mg produktu.

Příklad 15

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyM-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(l-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-2H1 -benzopyran-2-onu

Stupeň A

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-127-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-(l-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-227- l-benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 a ze 455 mg produktu připraveného v přípravě 7 a 539 mg produktu připraveného v přípravě 1 se získá se žádaný produkt.

rf = 0,33 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-177-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4—Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(l-(methoxyimino)ethyl)-8-methyl-2íf1 -benzopyran-2-onu

Do 6 ml tetrahydrofuranu a 380 mg předchozího produktu se přidá při teplotě 0 °C 460 μΐ diizopropylaminu a pak 75 mg tetrakistrifenylfosfínpalladia. Směs se míchá 20 minut při teplotě 0 °C a vlije se do směsi 10% roztoku hydrogensulfátu sodného a systému tetrahydrofuran/hexan/ethyk acetát (1/1/1). Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje směsí tetrahydrofuran/hexan/ethylacetát (1/1/1). Organická fáze se spojí, vysuší se, zfíltrují se a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti izopropyletheru. Reakční směs se odstředí, vysuší se za sníženého tlaku a tak se získá 180 mg připravovaného produktu.

rf = 0,35 methylenchlorid/methanol (94/6).

-22CZ 296204 B6

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 11,65 (sl, 1H), 13,69 (ml, 1H).

Příprava 8 (E) 7-Hydroxy-3-[(methoxyimino)meťhyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy}-27^:7-l-benzopyran-2-on

Stupeň A

4-Hydroxy-8-methyl-2-oxo-7-[(tetrahydro-2J7-pyran-2-yl-oxy]-2H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd

Při teplotě okolí se přidá 700 μΐ mravenčí kyseliny do roztoku obsahujícího 75 ml methylenchloridu, 5,0 g produktu připraveného ve stupni B přípravy 2, 6,625 g 4-dimethylaminopyridinu a 3,825 g chlorhydrátu /V-(3-dimethylaminopropyl)-7'/'-ethylkarbodiimidu. Směs se míchá 16 hodin, zředí se dichlormethanem, promyje se vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného a pak roztokem 1M hydrogensulfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a odpaří k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti etheru, odstředí se a po vysušení se získá 4,04 g připravovaného produktu.

Stupeň B (E) 4-Hydroxy-3-[(methoxyimino)methyl]-8-methyl-7-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-27/1 -benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu směs obsahující 2,0 g produktu připraveného ve stupni A, 1,08 g chlorhydrátu methoxylamínu, 1,93 g octanu draselného a 20 ml ethanolu. Reakční směs se odpaří k suchu, získaný produkt se rozpustí ve směsi dichlormethanu a vody (100 ml/100 ml). Směs se promyje zředěným roztokem kyselého fosfátu sodného a vysuší se. Zbytek se odpaří, trituruje se pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti ethylacetátu, odstředí se a vysuší. Získá se 1,90 g připravovaného produktu.

Stupeň C (E) 3-[(Methoxyimino)methyl]-8-methyl-4—(2-propenyloxy-7-[(tetrahydro-22Z-pyran-2-yl)oxy-2Z7-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,80 g produktu připraveného v předchozím stupni, 441 μΐ allylalkoholu, 1,70 g trifenylfosfínu a 15 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 1,02 ml diethylazodikarboxylátu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě okolí. Při teplotě 0 °C se přidá 845 mg trifenylfosfínu, 220 μΐ allylalkoholu a 564 μΐ DEAD. Směs se míchá dvě hodiny, zkoncentruje se za sníženého tlaku a podrobí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (3/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří, směs se vysuší a získá se 1,60 g produktu.

Stupeň D (E) 7-Hydroxy-3-[(methoxyimino)rnethyl]-8-methyW-(2-propenyl-oxy-277-l-benzopyran2-on

Do roztoku obsahujícího 1,60 g produktu připraveného v předchozím stupni a 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 ml vodného 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá 6 hodin při

-23CZ 296204 B6 teplotě okolí. Reakční roztok se zředí 30 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí hexan/ethylacetát (1/2). Organické fáze se promyjí 1M roztokem hydrogenfosfátu sodného, vysuší se, zfiltrují a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti směsi hexan/ethylacetát (3/1), odstředí se a po vysušení se získá 920 mg připravovaného produktu.

rf = 0,47 hexan/ethylacetát (1/2).

Příklad 16

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-l/7-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-((methoxyimino)methyl-2H-lbenzopyran-2-onu

Stupeň A

3'-Ester (£) kyseliny 5-methyl-l//-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-3-[(methoxyimino)methyl]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2H-l-benzopyran-2-onu

Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 a z produktu přípravy 8 a z produktu přípravy 1 a získá se žádaný produkt.

rf = 0,34 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3'-Ester (E) kyseliny 5-methyl-17f-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-A-Omethyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-3-((methoxyimino)methyl-2Z/-lbenzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 430 mg produktu připraveného ve stupni A, 533 μΐ diizopropylaminu a 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C mg palladiumtetrakistrifenylfosfínu. Míchá se 20 minut při teplotě 0 °C a reakční směs se vlije do 50 ml vodného roztoku hydrogensulfátu sodného a 50 ml systému hexan/ethylacetát (1/2). Reakční směs se promyje a vysuší, zfíltruje se a zkoncentruje k suchu. Získaný produkt se podrobí chromatografíí na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (95/5) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří, zbytek se trituruje pod vlivem ultrazvuku v přítomnosti ethyletheru, odstředí se a po usušení se získá 176 mg připravovaného produktu.

rf = 0,34 hexan/ethylacetát (1/1)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,08 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,90 (s, 3H), 4,16 (m, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,70 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 5,93 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,35 (s, 1H), 11,66 (sl).

Příklad 17

3'-Ester kyseliny cyklopropylkarbaminové 3-acetyl-7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4—O-methyl-aL-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy]-8-methyl-2Zř-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-4-(2-propenyloxy)-2/7-1 -benzopyran-2-on

-24CZ 296204 B6

Do směsi obsahující 8,50 g produktu přípravy 2, 8,44 g 6-deoxy-5C-methyl-4—O-methyl-Llyxohexopyranosy, 11,52 g trifenylfosfínu, 100 ml dichlormethanu a 20 ml tetrahydrofuranu se přikape 8,10 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolí a přidá se 5,70 g trifenylfosfínu a 4,05 ml diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Produkt se koncentruje, čistí se chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (90/10). Směs se odpaří, vysuší a získá se 8,304 g připravovaného produktu.

Stupeň B

7-[(2,3-0-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8methy 1-4-( 2-propenyloxy )-277- l-benzopyran-2-on

Na teplotě zpětného toku se udržuje 30 minut směs 2 g produktu připraveného ve stupni A a 1,995 g karbonyldiimidazolu. Směs se ochladí a zředí 100 ml systému tetrahydrofuran/ethylacetát (1/1). Promyje se vodou, -vysuší se, zfíltruje a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a podrobí se chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/aceton (9/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a získá se 1,32 g připravovaného produktu, rf = 0,69 methylenchlorid/CH₃COCH₃ (90/10).

Stupeň C

7-[(2,3-0-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-8-methy1-277-1-benzopyran-2-on

Do směsi obsahující 1 g produktu připraveného v předchozím stupni a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 ml izopropylaminu. Přidá se 267 mg tetrakistrifenylfosfínpalladia. Míchá se 30 minut při teplotě 0 °C, přidá se 10 ml sirného etheru a zfíltruje se. Získá se produkt pouze na filtru. Odstředí se, promyje se směsí ethylether/tetrahydrofuran (1/1). Po vysušení se získá 880 mg produktu, který se vlije do 75 ml směsi tetrahydrofuran/ethylacetát/hexan (2/2/1). Vodná fáze se extrahuje směsí rozpouštědel. Organické fáze se spojí, vysuší, zfiltrují a odpaří. Získá se 726 mg připravovaného produktu.

Stupeň D

3-Acetyl 7-[(2,3-6>-karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4—O-methyl-oc-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-27/-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,29 g produktu získaného ve stupni C, 1,344 g 4-dimethylaminopyridinu, 719 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl)-M-ethylkarbodiimidu a 15 ml dichlormethanu se přidá 225 μΐ octové kyseliny. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolí a zředí se 50 ml methylenchloridu. Promyje se vodným 10% roztokem hydrogensulfátu sodného a vysuší se. Rozpouštědla se odpaří a směs se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použiti systému methylenchlorid/methanol (98/2) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 1,18 g připravovaného produktu.

rf = 0,73 methylenchlorid/methanol (94/6).

Stupeň E

3'-Ester kyseliny cyklopropylkarbaminové 3-acetyl-7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-ccL-lyxohexopyranosyl)oxy]-4—hydroxy-8-methyl-277-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 1,137 g produktu získaného ve předchozím stupni a 5 ml dimethylformamidu se přidá 783 μΐ DBUT a 362 μΐ cyklopropylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a přidá se

181 μΐ cyklopropylaminu. Směs se míchá 3 hodiny a vlije se do 80 ml směsi hexan/ethylacetátu (1/2) v přítomnosti vodného roztoku hydrogensulfátu sodného a extrahuje se směsí hexan/-25CZ 296204 B6 ethylacetát (1/2). Organické fáze se spojí, promyjí se, vysuší a zfiltrují. Zbytek se odpaří k suchu. Získá se 1,04 g připravovaného produktu.

rf = 0,58 methylenchlorid/methanol (90/10)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

- 0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,12 (m, 1H),

3,45 (s, 3H), - 3,49 (m, 1H), -4,02 (sl, 1H), 5,18 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (sl, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 13,75 (sl, 1H).

Příklad 18

3'-Ester (E) kyseliny cyklopropylkarbaminové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-Llyxohexopyranosyl)oxy]^l-hydroxy-3-(l-methoxyimino)ethyl)-8-methyl-277-l-benzopyran2-onu

Na teplotě zpětného toku se udržuje 1 hodinu směs 100 mg produktu připraveného v předchozím příkladě, 34 mg methoxylaminhydrátu, 50 ml octanu draselného a 2 ml ethanolu. Ethanol se odpaří k suchu a zbytek se vyjme do 40 ml methylenchloridu. Promyje se vodným 1M roztokem hydrogenfosfátu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a směs se podrobí preparativní chromatografíi. Reakční směs se extrahuje, rozpouštědla se odpaří a získaný produkt se rozpustí v ethyletheru a přidá se n-pentan. Získaný produkt se odstředí a vysuší. Získá se 56 mg připravovaného produktu.

rf = 0,41 methylenchlorid/methanol (94/6)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,44 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,20, (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,45 (m, 1H),

3,45 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,55 (sl, 1H), 5,64 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 13,67 (ml, 1H).

Příklad 19

3'-Ester (E) kyseliny cyklopropylkarbaminové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-a-Llyxohexopyranosyl)oxy]-3-(l-di-methylhydrazono)ethyl)-4-hydroxy-8-methyl-2Z/-l-benzopyran-2-on

Postupuje se stejně jako podle předchozího příkladu za použití methylaminu místo methoxylaminchlorhydrátu a získá se žádaný produkt.

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,43 (m, 2H), 0,60 (m, 2H), 1,04 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,48 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,07 (sl, 1H), 5,18 (dd, 1H, J= 3,0 et 10,0 Hz), 5,51 (sl, 1H), 5,61 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 14,50 (sl, 1H).

Příklad 20

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-3-0-(((5-methyl-3-izoxazolyl)amino)karbonyl)-aL-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2Z/-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Stupeň A

7-[(2,3-C>-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-ť9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8methyl-2-oxo-4—(fenylmethoxy)-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

-26CZ 296204 B6

Do směsi obsahující 8,00 g produktu z přípravy 3, 5,207 g 6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methylL-lyxohexopyranosy a 50 ml methylenchloridu se přidá při teplotě 0 °C 5,33 ml diizopropylazodikarboxylátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Přidá se 3,6 g trifenylfosfinu a 2,7 ml azodikarboxylátu a míchá se 2 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje a podrobí se chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (2/3) jako elučního činidla. Získá se 8,43 g produktu, který se vlije do 70 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 5,17 g karbonyldiimidazolu a směs se udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku. Roztok se ochladí a zředí 100 ml směsi hexan/ethylacetát (1/2). Promyje se vodným roztokem dihydrogenfosfátu sodného. Vysuší se, zfiltruje a rozpouštědla se odpaří. Získaný produkt se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému hexan/ethylacetát (1/1) jako elučního činidla. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 6,48 g připravovaného produktu.

Stupeň B

7-[(2,3-<2-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-(9-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]^4hydroxy-8-methyl-2-oxo-2ZZ-1 -benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 6,00 g produktu připraveného ve stupni A, 30 ml ethanolu a 15 ml tetrahydrofuranu se přidá 600 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá pod tlakem vodíku šest hodin, zfiltruje se a propláchne tetrahydrofuranem. Rozpouštědla se odpaří a směs se vysuší. Získá se 4,572 g připravovaného produktu.

rf = 0,59 methylenchlorid/methanol (91/9)

Stupeň C

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-č>-methyl-3-(?-(((5-methyl-3-izoxazolyl)amino)karbonyl)-aL-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-27/-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

Na teplotu -76 °C se ochladí roztok obsahující 254 mg 5-methylaminooxazolu a 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Přidá se při teplotě -76 °C 1,08 ml n-butyllithia 1,6M v hexanu. Reakční směs se udržuje 15 minut za stálého míchání. Přidá se roztok 400 mg produktu, připraveného v předchozím stupni, ve 2 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se udržuje na teplotě -76 °C dvě hodiny za stálého míchání, pak při teplotě -20 °C 40 minut. Zředí se 150 ml ethylacetátu a 20 % hexanu, promyje se 70 ml vodného 10% roztoku kyselého síranu sodného, vodou a solankou, a po filtraci se odpaří k suchu. Získá se 504 mg produktu, který se rozpustí v minimu dichlormethanu obsahujícího 10 % methanolu. Reakční směs se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/10 % ethanolu jakoelučního činidla. Po odpaření rozpouštědel se získá 264 mg produktu, který se podrobí chromatografíi na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (94/6) jako elučního činidla. Získá se 145 mg připravovaného produktu.

rf = 0,21 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,05 (s, 3H), 1,28 (m, 3H), 1,28 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,57 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,19 (sl, 1H), 4,32 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 5,25 (dd, 1H, J= 3,0 et 10,0 Hz), 5,61 (sl, 1H), 5,83 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 7,16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,83 (d, 1H, 9,0 Hz).

Postupuje se obdobně jako podle předchozího příkladu za použití produktu připraveného ve stupni B předchozího příkladu a odpovídajících aminů a získají se následující produkty:

Příklad 21

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-3-č?-(((2-thiazolyl)amino)karbonyl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2J/-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát

-27CZ 296204 B6 rf = 0,07 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,25 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 1,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,57 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,21 (m, 3H), 5,28 (dd, 1H, J= 3,0 et 10,0 Hz), 5,57 (sl, 1H), 5,80 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,05 (dl, 1H, J = 9,0 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 11,95 (sl, 1H).

Příklad 22

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-3-C*-(((fenylmethyl)amino)karbonyl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-227-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,30 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,02 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 2,17 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,51 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,11 (sl, 1H), 4,21 (m, 2H), 4,37 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 5,22 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,59 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,71 (1, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (ml, 5H), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (t, 1H, J = 6,0 Hz).

Příklad 23

7-[(3-C>-((Cyklopentyl)amino)karbonyl)-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2ZZ-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,30 methylenchlorid/methanol (95/5)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d<>, ppm) δ

1,26 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,40 - 1,90 (tn, 8H), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 3,82 (m, 1H), 4,08 (1, 1H), 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,58 (sl, 1H), 5,64 (1, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 24

7-[(3-O-(Aminokarbonyl)-6-deoxy-5-C-methyl-4-C>-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-

4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-277-1 -benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,06 methylenchlorid/methanol (95/5).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,48 (1, 1H), 4,08 (dd, 1H, J = 2,5 et 3,0 Hz), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,55 - 6,75 (1, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 25

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl—4-O-methyl-3-<9-(((2~pyridylmethyl)amino)karbonyl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-277-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,11 methylenchlorid/methanol (95/5)

-28CZ 296204 B6

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,02 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J= 7,0 Hz), 2,16 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,11 (sl, 1H), 4,36 (m, 4H), 5,22 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,60 (d, 1H, J = 2,0Hz), 5,73 (1, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,83 (m, 2H), 7,97 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,22 (m, 1H).

Příklad 26

7-[(3-O-(Cyklopropylamino)karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-(7-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-277-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,32 methylenchlorid/methanol (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

0,43 (m, 2H), 0,59 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3H), 3,45- 3,48 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 4,09 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 5,17 (dl, 1H, J= 10,0 Hz), 5,58 (sl, 1H), 5,65 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,50 (sl, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 27

7-[(3-O-(Cyklobutylamino)karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-C>-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2ZZ-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,38 methylenchlorid/methanol (92/8).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,01 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,58 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J= 10,0 Hz), 4,00 (m, 1H), 4,07 ((sl, 1H), 4,36 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,67 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 28

7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-(9-methyl-3-0-(((l-methylethyl)amino)karbonyl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-2íf-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,30 methylenchlorid/methanol (92/8)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,03 (s, 3H), 1,09 (d, 6H, J= 6,5 Hz), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,00 Hz), 2,18 (s, 3H),

3,46 (s, 3H), 3,50 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 3,67 (m, 1H), 4,08 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,19 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,65 (sl, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 29

7-[(6-Deoxy-3-O-((( 1,1 -dimethylethyl)amino)karbonyl)-5-C-methyl-4-0-methyl-a-Llyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-277-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf - 0,37 methylenchlorid/methanol (92//8)

-29CZ 296204 B6

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d_é, ppm) δ

1,02 (s, 3H), 1,26 (s, 12H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,19 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,06 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J - 7,0 Hz), 5,17 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,58 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,62 (sl, 1H), 7,03 (sl, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 30

7-[(3-0-(Cyklopropylamino)karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl^4-C>-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]^-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf - 0,33 methylenchlorid/methanol (92/8) RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,00 - 1,80 (m, 10H), 1,03 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 2,18 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 4,08 (sl, 1H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 5,20 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,61 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 5,65 (sl, 1H), 7,19 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 31

7-[(Deoxy-5-C-methyl-4-<9-methyl-3-O-((4-methyl-l-piperazinyl)karbonyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2H-l-benzopyran-3-ethylkarboxylát rf = 0,22 methylenchlorid/methanol (85/15).

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,02 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz), 1,30 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,60 (sl, 3H), 3,04 (1, 8H), 3,44 (s, 3H), 3,54 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,05 (m, 3H), 5,4 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 5,62 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

Příklad 32 (Z) 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-6>-methyl-2,3-C>-(l-methylethyliden)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethenyl-8-methyl-2//-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 1,452 g (Z) 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl-2,3-(9-(1 -methylethyliden)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4~hydroxy-8-methyl-277-l-benzopyran-2-onu a 15 ml bezvodého methylenchloridu se přidá 611 mg chlorhydrátu kyseliny pyridyloctové a 1,29 mg 4-dimethylaminopyridinu. Přidá se 606 μΐ diizopropylkarbodiimidu. Směs se míchá 20 hodin. Přidá se 305,5 mg chlorhydrátu kyseliny pyridyloctové a 0,645 mg 4-dimethylaminopyridinu. Znovu se míchá 12 hodin. Zředí se 250 ml methylenchloridu, promyje se 70 ml vodného IN roztoku dihydrogenfosfátu sodného. Promyje se vodou, solankou, vysuší se, zfiltruje a odpaří se k suchu. Získá se 4,06 g produktu, který se vyjme do ethyletheru při teplotě 0 °C. Po odstředění se získá 1,594 g produktu, který se čistí chromatografíí na oxidu křemičitém za použití systému methylenchlorid/methanol (96,5/3,5) jako elučního činidla. Získá se 1,54 g produktu, který se trituruje v absolutním ethanolu ochlazením na -10 °C. Odstředí se a vysuší. Matečný louh se odpaří do sucha a získá se 0,317 g produktu, který se trituruje v 5 ml ethanolu, do kterého se přidají 4 ml sirného etheru. Po izolaci a vysušení se získá 287 mg připravovaného produktu, rf = 0,40 methylenchlorid/methanol (95/5).

-30CZ 296204 B6

Příklad 33 (Z) 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4—C>-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(lhydroxy-2-(2-pyridyl)etheny 1-8-methy 1-2/7-1 -benzopyran-2-on

Při teplotě 0 °C se přidá 1,15 g produktu připraveného v předchozím příkladu v 5 ml roztoku trifluoroctové kyseliny obsahující 10 % vody. Směs se míchá 4 minuty při teplotě 0 °C a přidá se 80 ml roztoku pufru sestávajícího ze 40 ml dihydrogenfosforečnanu draselného 2M a 40 ml hydrogenfosforečnanu draselného 2M. Sraženina se izoluje a vyjme se do systému methylenchlorid/tetrahydrofuran. Promyje se 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak solankou a vysuší se. Rozpouštědla se odpaří a získá se 1,09 g produktu, který disperguje ve 4 ml absolutního ethanolu. Nerozpustný podíl se izoluje filtrací. Promyje se ethanolem a po vysušení se získá 291 mg připravovaného produktu.

Příklad 34 (Z) 3'-Ester (Z) kyseliny karbaminové 7-[(6-Deoxy-5-C-methyl-4—O-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethenyl-8-methyl-2Z7-l-benzopyran-2-onu

Stupeň A (Z) 7-[(2,3-0-Karbonyl-6-deoxy-5-C-methyl-4-0-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4hydroxy-3-(l-hydroxy-2-(2-pyridyl)ethenyl-8-methyl-277-l-benzopyran-2-on

Do roztoku obsahujícího 210 mg produktu z předchozího příkladu a 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 84 mg karbonyldiimidazolu. Směs se udržuje jednu hodinu na teplotě zpětného toku a přidá se 40 mg karbonyldiimidazolu. Po další jedné hodině na této teplotě se směs zředí ethylacetátem. Promyje se 1M roztokem sodné soli fosforečné kyseliny a pak solankou. Směs se vysuší, zfiltruje a odpaří se k suchu. Po vysušení se získá 107 mg připravovaného produktu.

Stupeň B

3'-Ester (Z) karbaminové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-<2-methyl-<x-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-3-( 1 -hydroxy2-(2-pyridyl)ethenyl-8-methyl-277-1-benzopyran-2-onu

V baňce se kondenzuje přibližně 15 ml amoniaku. Přidá se 107 mg produktu ze stupně A a reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku amoniaku 30 minut. Amoniak se nechá vytékat. Získaný produkt se vlije do 100 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 50 ml vodného 10% roztoku hydrogensulfátu sodného. Organická fáze se promyje solankou a vysuší se. Zfiltruje se a odpaří k suchu. Získaný produkt se trituruje izopropyletherem pod vlivem ultrazvuku. Odstředí se a vysuší. Získá se 89 mg připravovaného produktu.

rf = 0,27 methylenchlorid/methanol (90/10)

RMN protonová (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,05 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,50 (1, 1H), 4,07 (sl, 1H), 5,15 (dd, 1H, J = 3,0 et 10,0 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,60 (sl, 1H), 6,50 - 6,70 (1, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,05 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92 (tl, 1H, J = 7,5 Hz), 8,16 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 13,81 (sl, 1H), 16,0 (sl, 1H).

Příklad 35

3'-Ester 5-methyl-l/7-pyrrol-2-karboxylové kyseliny 7-[(6-deoxy-5-C~methyW-C>-methylα-L-lyxohexopyranosy l)oxy]-4-hy droxy-8-methyl-2-ox 0-277-1 -benzopyran-3-karbox amidu

-31 CZ 296204 B6

Stupeň A

3'-Ester kyseliny 5-methyl-77f-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyl2-0-(tetrahydro-277-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-8-methyl-2-oxo-4-(fenylmethoxy)-277-1 -benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 4,51 g produktu z přípravy A příkladu 4 se přidá 1,3 ml 1,2-dihydropyranu, pak 70 mg kyseliny paratoluensulfonové. Směs se míchá 1½ hodiny při teplotě okolí, promyje se uhličitanem sodným, vysuší se síranem hořečnatým a zfiltruje se. Čistí se chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi hexan/ethylacetát 7/3 jako elučního činidla. Získá se 1,92 g připravovaného produktu, rf = 0,38 hexan/ethylacetát (1/1).

Stupeň B

3'-Ester kyseliny 5-methyl-777-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5- C-methyl-4-O-methyl2-C>-(tetrahydro-277-pyran-2-yl)-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo2/7-1 -benzopyran-3-ethylkarboxylát

Do roztoku obsahujícího 1,92 g produktu ze stupně A a 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 200 mg palladia na uhlí. Směs se míchá 1 hodinu pod tlakem vodíku při teplotě okolí. Zfiltruje se k odstranění katalyzátoru a reakční směs se odpaří k suchu. Směs se rozpustí v ethyletheru, vysráží se hexanem a rozpouštědlo se odpaří k suchu a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 1,629 g připravovaného produktu.

rf = 0,30 hexan/ethylacetát (1/4).

Stupeň C

3'-Ester kyseliny 5-methyl-77Z-pyrrol-2-karboxylové 7-[(6-deoxy-5-C-methyl-4-O-methyla-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-2-oxo-277-l-benzopyran-3-ethylkarboxamidu

Při teplotě 0 °C se nasytí roztok 350 mg produktu z předchozího stupně v 10 ml tetrahydrofuranu amoniakem (probubláváním amoniaku). Reakční směs se míchá 2 dny při teplotě okolí. Zředí se 50 ml směsi hexan/ethylacetát (1/4), promyje se 50 ml 10% vodného roztoku hydrogensulfátu sodného, vysuší se a odpaří se k suchu. Získaný produkt (340 mg) se rozpustí v 10 ml methanolu a 10 ml methylenchloridu. Přidá se 50 mg monohydrátu kyseliny paratoluensulfonové. Míchá se 3 hodiny při teplotě okolí. Zředí se 70 ml methylenchloridu promyje se vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysuší se a odpaří se k suchu. Trituruje se v přítomnosti izopropyletheru. Nerozpustný podíl se odstředí a získá se 170 mg připravovaného produktu. RMN (300 MHz, DMSO-d₆, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J= 10 Hz), 4,18 (sl, 1H), 5,48 (dd, 1H, J= 3 et 10 Hz), 5,66 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,74 (sl, 1H), 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8,73 (sl, 1H), 8,98 (sl, 1H), 11,66 (sl, 1H), 13,50 (sl, 1H).

Příklad 36

3'-Ester kyseliny 5-methyl-77/-pyrrol-2-karboxylové 3-cyklopropylkarbonyl-7-[(6-deoxy-5C-methyl-4-(?-methyl-a-L-lyxohexopyranosyl)oxy]-4-hydroxy-8-methyl-27f-l-benzopyran-2-onu

Do roztoku obsahujícího 400 mg produktu ze stupně C příkladu 1,173 mg chlorhydrátu N-(3-dimethylaminopropyl-TY-ethylkarbodiimidu a 306 mg 4-dimethylaminopyridinu v methylenchlo-32CZ 296204 B6 ridu se přidá 78 μΐ kyseliny cyklopropylkarboxylové. Směs se míchá 5 hodin při teplotě okolí. Znovu se přidá 86 mg chlorhydrátu V-(3-dimethylaminopropyl-W-ethylkarbodiimidu a 159 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se zředí 50 ml methylenchloridu a promyje se 50 ml vodného 10% roztoku hydrogensulfátu sodného, vysuší se 5 a reakční směs se odpaří k suchu. Získá se 408 mg produktu, (rf = 0,78 methylenchlorid/methanol 94/6). Produkt se rozpustí ve směsi 15 ml methanolu a 10 ml methylenchloridu. Přidá se 60 mg kyseliny paratoluensulfonové a míchá se 3 hodiny při teplotě okolí. Zředí se methylenchloridu, promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se čistí chromatografíí na oxidu křemičitém za použití směsi methylenío chlorid/methanol (94/6) jako elučního činidla. Produkt se rozpustí v 1 ml ethyletheru, načež se vysráží přidáním 5 ml n-pentanu. Odstředí se a vysuší. Získá se 139 mg připravovaného produktu.

RMN (300 MHz, DMSO-d_ó, ppm) δ

1,07 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (sl, 2H), 1,27 (sl, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (sl, 3H), 3,48 (s, 3H),

3,58 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J = 10 Hz), 4,18 (1, 1H), 5,48 (dd, 1H, J = 3 et 10 Hz), 5,68 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 5,75 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 3 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 9 Hz), 11,67 (s, 1H), 13,88 (1, 1H).

Příklady farmaceutických prostředků

Připraví se tablety obsahující produkt podle příkladu 4.................. 150mg excipient q.s.p.................................. 1g

Složení excipientu: škrob, mastek, stearát hořečnatý produkt podle příkladu 5.................. 150mg excipient q.s.p.................................. 1g

Složení excipientu: škrob, mastek, stearát hořečnatý produkt podle příkladu 2................. 150mg excipient q.s.p................................. 1g

Složení excipientu: škrob, mastek, stearát hořečnatý.

Obdobně se připraví injekční roztoky ze solí.

Farmakologická studie produktů podle vynálezu

A - Způsob ředění v kapalném prostředí

Připraví se soubor zkumavek, do nichž se vnesou stejná množství sterilního živného prostředí. Do každé zkumavky se rozdělí růstové množství studovaného produktu, pak se každá zkumavka naočkuje bakteriálním kmenem. Inkubuje se po dobu 24 hodin v sušičce při teplotě 37 °C a zjistí se inhibice růstu prosvícením umožňujícím stanovit minimální inhibiční koncentrace (C.M.I.) 45 vyjádřené v mikrogramech na cm².

Na následujících kmenech:

S.aureus O11HT3

S.aureus O11UC4

S.aureus O11HT28

S. epidermidis O12GO20

S.aureus O11DU5

S.aureus O11CB20

S.aureus O11HT26

-33CZ 296204 B6

S. epidermidis O12GO39

S. epidermidis O12HT1

Staph.coag.negativní O12HT5

Staph.coag.negativní O14HT1

S. pyogenes O2A1UC1

Získají se následující výsledky: 0,04 < CMI < 20

B - Inhibice gyrázy B

Produkty jsou inhibitory gyrázy B: dávka 35 až 50 % svinutí ADN je nižší než 5 pg/ml.

Průmyslová využitelnost

Aromatický derivát substituovaný ribózou vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování infekcí působených zejména stafylokoky jako jsou stafylokokové septikemie, maligní staíylokokie, hnisavé kožní onemocnění, septické nebo hnisavé rány furunkuly, anthrax, flegmony, růže a akné, stafylokokové onemocnění jako akutní angíny původní nebo pochřipkové, bron20 chopneumonie, záněty plic, záněty ucha, spála, plicní onemocnění a difterie a infekcí způsobených choroboplodnými zárodky, jako je Haemophilus chřipky.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (1)

1. (I)

   O kde

   Ri znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu, alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, která je případně přerušena atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahuje 35 až 12 atomů uhlíku a je lineární, rozvětvená nebo cyklická, případně substituovaná alespoň jedním atomem halogenu a/nebo alespoň jednou skupinou zvolenou z OH, C^N, NO₂,

   -34CZ 296204 B6

   Ra /

   » N \

   Rb 'kde jsou R_a a R_b identické nebo různé a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku, nebo

   Ri znamená alkoxyskupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, která je případně substituována alespoň jedním z výše uvedených substituentů, nebo

   R] znamená skupinu obecného vzorce NR_cR_d, kde Rj a R^ jsou identické nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující až 12 atomů uhlíku a případně substituovanou alespoň jedním výše uvedeným substituentem, nebo R_c a R_d společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku,

   X znamená atom kyslíku nebo skupinu N-NalC] nebo NOalc₂, kde alci a alc₂ znamenají alkylovou skupinu, případně přerušenou atomem kyslíku, síry nebo dusíku, obsahující až 12 atomů uhlíku, případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou skupinou obecného vzorce

   Re /

   — N \

   Rf /

   kde R« a R_f, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku případně substituovanou, nebo R_e a R_f spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku,

   R₂ znamená atom vodíku nebo atom halogenu,

   R₃ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku nebo atom halogenu,

   R4 znamená skupinu obecného vzorce

   Rg /

   — N \ Rh

   J kde R_g a R_b, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, lineární, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu obsahující až 8 atomů uhlíku, případně substituovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu, nebo R_g a R_h společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklickou skupinu případně obsahující další heteroatom zvolený z dusíku, síry nebo kyslíku, nebo R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu případně substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, alespoň jednou hydroxylovou skupinou, alespoň jednou alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou obsahující až 8 atomů uhlíku,