JP2000511920A - リボースで置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び医薬としての利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 この発明の主題は、下記式(Ｉ)の化合物である： ｛式中、Ｒ₁＝Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル(適宜、置換されたもの)又はアルコキシ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｈａｌ、Ｒ₃＝Ｈ、アルキル、Ｈａｌ、Ｒ₄＝ＮＲｇ−Ｒｈ(ここに、Ｒｇ及びＲｈは、Ｈ、アリール若しくはヘテロ環、Ｒ₅＝Ｈ又はＯ−アルキル、Ｒ₆＝アルキル若しくはＣＨ₂−Ｏ−アルキル、Ｒ₇＝Ｈ又はアルキル｝。式(Ｉ)の化合物は、抗生物質特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 リボースで置換された新規な芳香族誘導体、 それらの製造方法及び医薬としての利用 本発明は、リボースで置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び それらの医薬としての利用に関係する。 この発明の主題は、下記式(Ｉ)の化合物並びにそれらの塩である： {式中、Ｒ₁は、水素原子、水酸基、適宜、酸素、硫黄若しくは窒素原子が割り込 んだ最大１２炭素原子を含む直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル、アルケニル 若しくはアルキニル基を表し、これらは、適宜、１つ以上のハロゲン原子、１つ 以上のＯＨ、Ｃ＝Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲａ−Ｒｂ基で置換され(ここに、Ｒａ及びＲｂ は、同一であるか又は異なって、水素原子、最大８炭素原子を含むアルキル基を 表し、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成し 、それは、適宜、窒素、硫黄若しくは酸素から選択する他のヘテロ原子を含む) 、又はＲ₁は、最大８炭素原子を含み、適宜、１つ以上の上記の置換基により置 換されたアルコキシ基を表し、 又は、Ｒ₁は、ＮＲｃＲｄ基を表し(ここに、Ｒｃ及びＲｄは、同一であるか又は 異なって、水素原子又は最大１２炭素原子を含み、適宜、酸素、硫黄若しくは窒 素原子が割り込んだアルキル基を表し、これらは、適宜、１つ以上の上記の置換 基で置換されており、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共にヘ テロ環を形成し、それは、適宜、窒素、硫黄若しくは酸素から選択する他のヘテ ロ原子を含む)、 Ｘは、酸素原子又はＮ−Ｎａｌｋ₁若しくはＮＯａｌｋ₂基を表し(ここに、ａｌ ｋ₁及びａｌｋ₂は、最大１２炭素原子を含み、適宜、１つ以上のハロゲン原子に より、１つ以上のＮＲｅ−Ｒｆ基により置換されたアルキル基を表す(ここに、 Ｒｅ及びＲｆは、同じであるか又は互いに異なって、水素原子、最大８炭素原子 を含み適宜置換されたアルキル基を表し、又はＲｅ及びＲｆは、それらが結合す る窒素原子と共にヘテロ環を形成し得、それは更に、酸素、硫黄原子及び他の窒 素原子を含むことができる))、 Ｒ₂は、水素原子又はハロゲン原子を表し、 Ｒ₃は、水素原子、最大８炭素原子を含むアルキル基又はハロゲン原子を表し、 Ｒ₄は、ＮＲｇ−Ｒｈ基(ここに、Ｒｇ及びＲｈは、互いに同じであるか又は異な って、水素原子、最大８炭素原子を含み、適宜、アリール若しくはヘテロアリー ル基で置換された直鎖、分枝鎖、環状アルキル基を表し、又はＲｇ及びRｈは、 それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成し、それは更に、酸素原子、硫 黄原子及び他の窒素原子を含むことができる)を表し、又はＲ₄は、適宜、１つ以 上のハロゲン原子、１つ以上の水酸基、１つ以上のアルキル若しくはアルコキシ 基(最大８炭素原子を含む)により置換されたアリール若しくはヘテロアリール基 を表し、 Ｒ₅は、水素原子、最大４炭素原子を含むＯ−アルキル基を表し、 Ｒ₆は、アルキル若しくはＣＨ₂−Ｏ−アルキル基(ここに、アルキルは、最大８ 炭素原子を含むアルキル基を表す)を表し、 Ｒ₇は、水素原子又は最大８炭素原子を含むアルキル基を表す}。 塩の例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウ ム塩、窒素ベースで得られる塩例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、メ チルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン及びトリス( ヒドロキシメチル)メチルアミンを挙げることができる。 塩の例として、次の酸により形成される塩を挙げることもできる：酢酸、プロ ピオン酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼ ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫 酸、リン酸、そして特にステアリン酸、エチルコハク酸又はラウリルスルホン酸 。 置換基の限定において、 − アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、好ましくは、メチル、エチル、 プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル若しく はドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペ ンチル又はシクロヘキシル基であり、 − ハロゲンは、好ましくは、フッ素若しくは塩素、又は臭素であり、 − アリール基は、好ましくは、フェニル基であり、 − ヘテロ環状基は、好ましくは、ピロリル、ピロリジニル、ピリジル、ピラジ ニル、ピリミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、オキサゾリ ル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、イミダゾリル、ベンジミダゾ リル、トリアゾリル、チアゾリル、アゼチジニル、アジリジニル基である。 この発明の好適化合物の内で、Ｒ₂が水素原子を表す化合物、Ｒ₃がメチル基を 表すもの、Ｒ₆がメチル基を表すもの、Ｒ₇が水素原子又はメチル基を表すもの及 びＲ₅がＯＣＨ₃基を表すものを挙げることができる。 特に、この発明の主題は、Ｒ₄が、 基を表すある式(Ｉ)の化合物であり、又はＲ₄がＮＨ−シクロプロピル基を表す ものでもある。 この発明の化合物の内で、Ｘが酸素原子を表す式(Ｉ)の化合物、ＸがＮＯＲ基 (Ｒはアルキル基を表し、適宜１つ以上のハロゲン原子で置換され、適宜酸素、 窒素、硫黄原子が割り込み、適宜置換されたヘテロ環状基を適宜有する)を表す もの(例えば、ＸがＮＯＣＨ₃基を表すもの)を特に挙げることができ、Ｒ₁がアル キル基(適宜酸素又は硫黄原子が割り込む)、Ｏ−アルキル基(適宜酸素又は硫黄 原子が割り込む)、ＮＨ₂基を表す式(Ｉ)の化合物(例えば、Ｒ₁が、ＣＨ₃、基である化合物)も好適化合物として挙げることができる(好ましくは、Ｒ₁がメ チル又はＯ−エチル基を表す式(Ｉ)の化合物)。 この発明の好適化合物の内で、その製造を以下に実験部で与える化合物及び下 記の化合物を特に挙げることができる： − ３−アセチル−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−ア ルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル ボン酸３’−エステル、 − エチル７((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ −リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートの５−メチル−１Ｈ−ピロ ール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−３−(１−(メトキシイミノ )−エチル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１ Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−３−(エトキシアセチル)−４−ヒドロキシ− ８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール −２−カルボン酸３’−エステル、 − ３−(シクロプロピルカルボニル)−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル− ４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒド ロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ− ピロール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルフア−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドの５−メチル−１Ｈ−ピロール− ２−カルボン酸３’−エステル、 一般式(Ｉ)の生成物は、グラム陽性細菌例えばブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎双 球菌、腸球菌、リステリア菌、嫌気性菌に対する非常に優れた抗生物質活性を有 する。 それ故、この発明の化合物は、病原菌により引き起こされた感染の治療におい て、特にブドウ球菌感染症例えばブドウ球菌敗血症、顔又は皮膚の悪性のブドウ 球菌感染症、膿疱性皮膚炎、腐敗性の又は化膿性の傷、腫れ物、疔、蜂巣炎、丹 毒及び座瘡、ブドウ球菌症例えば急性の初期の又はインフルエンザ後のアンギー ナ、気管支肺炎、肺化膿症、連鎖球菌症例えば急性アンギーナ、耳炎、副鼻腔炎 、猩紅熱、肺炎双球菌症例えば肺炎、気管支炎及びジフテリアの治療において、 医薬として用いることができる。本発明の生成物は又、インフルエンザ菌等の病 原菌により引き起こされる感染に対しても活性である。 それ故、この発明の主題は、医薬としての、式(Ｉ)の化合物である。 この発明の一層特別の主題は、医薬としての、好適化合物として上記した化合 物である。 この発明の主題は又、少なくとも一種の上記の医薬を活性成分として含む製薬 組成物でもある。 これらの組成物は、口内、直腸、非経口経路により、又は皮膚若しくは粘膜上 への局所適用としての局部的経路により投与することができるが、好適な投与経 路は、口内経路である。それらは、固体であっても液体であってもよく、現在ヒ トの医薬中で用いられている製薬形態例えば錠剤若しくは糖衣錠、カプセル、顆 粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルにて提供することができ；それら は、通常の方法により調製される。活性成分を、これらの製薬組成物で通常用い られる賦形剤例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マ グネシウム、ココアバター、水性若しくは非水性ビヒクル、動物若しくは植物起 源の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、種々の加湿剤、分散剤若しくは乳化 剤、防腐剤と一体化することができる。 これらの組成物は又、適当なビヒクル例えば非発熱性の無菌水中に即座に溶解 させることを意図した粉末の形態で提供することもできる。 投与量は、治療される病気、問題の患者、投与経路及び重視する成果によって 変わり得る。例えば、それは、成人において、好適成果のために、経口経路又は 注射によって、一日当たり５０〜３０００ｍｇ含有されてよい。 この発明の主題は又、下記により特徴付けられるプロセスでもある： 下記式(II)の化合物： (式中、Ｒ₈は、遊離の若しくはブロックされた水酸基であり、Ｚは、水素若しく Ｒ₉は、遊離の若しくはブロックされた水酸基を表す)を、下記式(III)の化合物 ： （式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は、それらの以前の意味を保持し、ＯＲ’₄は、ブロッ クされた水酸基を表し、Ｒ”₄は、水素原子を表し又はＲ’₄とＲ”₄は、それら が結合する炭素原子と共に下記の環を形成する） の作用にかけて、下記式(IV)の化合物： （式中、置換基は、それらの以前の意味を保持する） を得、次いで、こうして得た式(IV)の化合物を、全部又は部分的に、次のステッ プにかける − ＯＲ’₄のアルファ位の糖の水酸基の随意のブロッキングの後の４位の水酸 基の放出、 − Ｚが水素原子を表すならば、反応することのできる水酸基の随意のブロッキ − Ｘ基の修飾。 この発明の出発生成物即ち式(II)及び(III)の生成物は、新規な生成物であり 、これらの化合物の製造例を、以下に、実験部に与える。 この発明のプロセスの実行中に得られる式(IV)の化合物は新規である。 それ故、この発明の主題は、新規な化学生成物としての式(II)、(III)及び(IV )の化合物である。 この発明のプロセスの好適な実施において、 − 式(II)及び(III)の化合物間の反応は、ジアルキルアゾジカルボキシレート 例えばジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で起き、 − クマリンの４位のヒドロキシルの随意の放出は、水素化分解により又は異性 化とその後の加水分解により行われ、 − 他の保護されたヒドロキシルは、酸加水分解により、例えばパラトルエンス ルホン酸の存在下で放出され、 り行われ、 − グリコシル化は、Mitsunobu反応により起きる。 − 他の改変は、標準的条件下で行われる。 下記の例は、この発明を説明するが、制限するものではない。 製造１：６−デオキシ−５−Ｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキソピラノースの３ −(５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート)ステージＡ ：フェニルメチル ６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ ド 塩化水素酸ガス流を、８０ｇの６−デオキシ５−Ｃ−メチル−Ｌ−リキソヘキ ソピラノース及び４００ｍｌのベンジルアルコールを含む懸濁液に、２時間、２ ０〜２２℃で通して泡立てる。１２０ｍｌの脱イオン水を加え且つ４０ｇの炭酸 ナトリウムを加えてから、２４０ｍｌの酢酸エチルを加える。デカンテーショ ン及び酢酸エチルでの抽出後に、有機相を合わせて、塩化ナトリウム飽和溶液で 洗う。その後、乾燥し、分離し、すすぎ、そして攪拌しつつ４５〜５０ｍｂの真 空下で蒸留する。ベンジルアルコールを、２ｍｂの真空下で蒸留する。１１８． ８ｇの生成物が得られ、それを、シリカ上のクロマトグラフィーにより、塩化メ チレン／メタノール混合物(９５−５)で溶出して精製する。この方法において、 １０９．９ｇの求める生成物が得られる。ステージＢ ：フェニルメチル−２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ −メチル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド ６７．５ｇの１，１−カルボニルジイミダゾールを、ステージＡで製造した１ ０９ｇの生成物及び１．１１のジクロロ−１−２−エタンを含む溶液に加える。 この反応媒質を２時間環流する。温度を２０〜２２℃に戻してから、反応媒質を 減圧下で２５〜３０℃で乾燥させる。２００．８ｇの生成物が得られ、それを、 シリカ上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール混合物(９９ −１)で溶出して精製する。９１．６ｇの求める生成物が得られる。 Ｉ．Ｒ．スペクトル： ケトン １８１３ｃｍ^-1 ベンジル １４９８ｃｍ^-1 ステージＣで用いる２−１Ｈ−ピロールを次のように調製する： ７５０ｇの純粋な苛性カリを、５１のエチレングリコール及び３７０ｇの２− カルボキシアルデヒドピロールを含む懸濁液に加える。次いで、５４４ｃｍ³の ６４％ヒドラジン水化物を３０分にわたって加える。この反応媒質を１時間３０ 分間にわたって環流し、２１の脱イオン水を加えてから水−氷混合物中に注ぐ。 塩化メチレンを用いて抽出を行い、その後、乾燥し、分離し、すすぎ、そして乾 燥する。２７０．３ｇの生成物が得られ、それを、１５ミリバールの圧力下での 蒸留により精製する。２２７ｇの求める生成物が集められる。 Ｔｂｐ＝４６〜４７℃(１５ミリバールにて)ステージＣ ：フェニル−メチル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ ル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシドの３−(５−メチル−１Ｈ−ピロール−２− カルボキシレート) ６０．２ｇの２−メチル−１Ｈ−ピロールを４６０ｍｌのエチルエーテル中に 含む溶液を、臭化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液(エーテル中)に０〜２℃で１時 間にわたって加える。この反応媒質を、０〜２℃で攪拌しつつ３０分間維持し、 ４３０ｃｍ³のトルエンデチオフェンを１５分間にわたって加える。攪拌を１５ 分間にわたって０±２℃で行い、ステージＢで製造した生成物の９１．３ｇの溶 液及び４６０ｍｌのトルエンデチオフェンを４５分間にわたって導入する。攪拌 を、０±２℃で、２時間にわたって続ける。この反応媒質を、塩化アンモニウム 水溶液中に注ぎ、その後、デカントし、酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、 すすぎ、そして減圧下で乾燥する。１３４．６ｇの生成物が得られ、それを、シ リカ上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン−アセトン混合物(８−２)で 溶出し、次いで(９−１)で溶出して精製する。この方法において、求める生成物 が得られる。ステージＤ ：６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキ ソピラノースの３−(５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート) １４．７の１０％パラジウム(活性炭上)を、７２．４ｇのステージＣで製造し た生成物及び１．４５ｌの変性アルコール１００を含む溶液に加える。この反応 媒質を、水素圧力下に６０〜６２℃で１時間維持する。この反応媒質を、周囲の 温度に戻す。別の１．５ｇの１０％パラジウム(活性炭上)を加える。攪拌を、水 素圧力下で、１時間にわたって行う。温度を２０〜２２℃に戻し、その後、分離 し、濾過し、すすぎ、そして乾燥後、５７ｇの求める生成物が得られる。製造２ ：７−ヒドロキシ−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−オンステージＡ ：１−[２−ヒドロキシ−メチル−４−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ ン−２−イル)オキシ]フェニルエタンオン ２００ｇの１−[２，４−ジヒドロキシ−３−メチル]フェニルエタンオン及び １．２１のエチルエーテルを含む混合物を８℃まで冷却する。２００ｍｌのジヒ ドロ−２Ｈ−ピラン及び１ｇのＰＴＳＡを加える。この反応媒質を、放置して、 周囲の温度まで戻す。攪拌を３時間行い、２５３ｍｇのＰＴＳＡを加える。得ら れた生成物を、４００ｍｌの酸性リン酸カリウムの１モル水溶液中に注ぎ、その 後、デカントし、水で洗浄して、乾燥する。蒸発後、３０２．５ｇの求める粗生 成物が得られ、それを、次のように精製する：この生成物を、２１の塩化メチレ ンにて希釈し、その有機相を、１／１０に希釈した水酸化アンモニウムで洗い、 次いで、ブラインで洗い、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて乾燥する。２７２ ．５５ｇの求める生成物が得られる。ステージＢ ：４−ヒドロキシ−８−メチル−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ７５０ｍｌのトルエン、１２９．９ｇのステージＡで製造した生成物及び１２ ６ｍｌの炭酸ジエチル(６２０ｍｌのトルエン中)を含む混合物を９０℃に加熱す る。５２ｇの水素化ナトリウム(油中の５５％)を、温度を９０℃に維持しながら 加える。この反応媒質を、攪拌下で９０℃に維持し、放置して周囲の温度まで戻 す。１０ｍｌのエチルアルコールを加え、その後、分離して、エチルエーテルで すすぎ、次いで、分離する。全体を、１１の酸性リン酸ナトリウムの１モル水溶 液中に注ぎ、その後、分離して、水ですすぎ、アセトンですすぎ、そしてエーテ ルですすぐ。生成物が得られ、それを、Ｐ₂Ｏ₅の存在下で５０℃で乾燥する。１ ４１．８９ｇの求める生成物が得られる。ステージＣ ：８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−７−[(テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ９．４５ｍｌのジエチルアゾカルボキシレートを、０℃で、１３．８１４ｇの 前のステージで製造した生成物、４．０７ｍｌのアリルアルコール、１５．７４ ｇのトリフェニルホスホスフィン及び１５０ｍｌのジクロロメタンを含む混合物 に加える。この反応媒質を、攪拌下で、１５分間、０℃に維持し、次いで、２時 間、周囲の温度に維持する。別の５．２５ｇのトリフェニルホスフィン、１．３ ６ｍｌのアリルアルコール及び３．１５ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレート を加える。この反応媒質を２時間周囲の温度で攪拌する。濃縮後に、得られた生 成物を、シリカ上でのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチル混合物 (３−１)で溶出する。７．８５ｇの生成物が得られる。ステージＤ ：７−ヒドロキシ−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オン ７．８０ｇの前のステージで製造した生成物を１５０ｍｌのテトラヒドロフラ ン(１００ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ溶液を加えたもの)中に含む混合物を、６時間にわ たって、周囲の温度で攪拌する。次いで、塩化ナトリウムの飽和溶液を加え、酢 酸エチルを用いて抽出を行う。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して 乾燥させる。乾燥後、４．４０ｇの求めた生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２６ ヘキサン 酢酸エチル(１−１)実施例１ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ− Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−(( メチルチオ)アセチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ −ピロール−２−カルボン酸３’エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ −リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−メチル−４−(２−プロペニルオキ シ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２− カルボン酸３’エステル ５ｇの製造１の生成物、４．６５ｇの製造２の生成物及び５．２６ｇのトリフ ェニルホスフィン並びに５００ｍｌのジクロロメタンを一緒に混合する。次いで 、４ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを０℃で加える。攪拌を、１ 時間にわたって周囲の温度で行う。２．１９ｇのトリフェニルホスフィン及び１ ．６５ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを加える。攪拌を、１時間にわた って周囲の温度で行い、別の２．１９ｇのトリフェニルホスフィン及び１．６５ ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加える。洗浄を、リン酸二水素 ナトリウム水溶液を用いて行い、そしてブラインを用いて行い、その後、乾燥し 、濾過し、そして濃縮して乾燥させる。ヘキサン−酢酸エチル混合物（６０−４ ０)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィー後に、一方では、３．５１ｇの 生成物Ａが得られ、それを、エチルエーテル中で粉砕し、その後、分離して乾燥 する。３．０ｇの求める粗生成物が得られる。 他方において、３．２４ｇの生成物Ｂが得られ、それを、塩化メチレン、酢酸 エチル混合物(９０−１０、その後８０−２０)で溶出し、次いで塩化メチレン、 酢酸エチル、テトラヒドロフラン混合物(７０−２０−１０)で溶出するシリカ上 でのクロマトグラフィーにかけ、そして０．８８ｇの生成物が得られ、それを、 エチルエーテル中で超音波下で粉砕する。分離後、求める粗生成物が得られる。 これらの求める粗生成物の２量を合わせ、エチルエーテル中で粉砕し、分離し そして乾燥する。３．６２５ｇの求める生成物が得られる。ステージＢ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ− (テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステ ル ２００ｍｌのパラトルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)及び１１ｇの前のステージで 得られた生成物を、３．７７ｍｌのジヒドロ−(２Ｈ)−ピランに加える。この反 応媒質を、周囲の温度で２時間攪拌する。この反応媒質を、炭酸水素ナトリウム の飽和溶液で処理する。塩化メチレンを用いて抽出を行う。有機相を合わせて乾 燥させる。溶媒を蒸発させて乾燥させ、残留物をヘキサン−酢酸エチル混合物( ３−１)中で粉砕する。分離及び乾燥の後に、８．４０ｇの求める生成物が得ら れる。ステージＣ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ− (テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル ５．８８ｍｌのイソプロピルアミン及び１．６７ｇのパラジウムテトラキスト リフェニルホスフィンを、０℃で、８．９０ｇの前のステージで製造した生成物 及び９０ｍｌのテトラヒドロフランの溶液に加える。この反応混合物を、０℃で ２０分間攪拌し、それを、５０ｍｌの硫酸水素ナトリウムの水溶液及び１００ｍ ｌのヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)の混合物に注ぐ。この水相を、ヘキサ ン−酢酸エチル混合物(１−２)を用いて抽出する。有機相を合わせて乾燥する。 溶媒を蒸発させ、残留物を、塩化メチレン−メタノール混合物(９５−５)で溶出 するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する。 ｒｆ＝０．２２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９５−５)。ステージＤ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ− (テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−[(メチルチオ)アセチル]− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボ ン酸３’−エステル 前のステージで製造した４００ｍｇの生成物及び５ｍｌの無水ジクロロメタン を含む溶液を調製する。６７μｌの２−メチルチオ酢酸、２８０ｍｇの４−ジメ チルアミノピリジン及び１４７ｍｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’ −エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加える。この反応媒質を、攪拌下で、 １８時間、周囲の温度に維持する。１００ｍｌの酢酸エチルにより希釈を行い、 その後、硫酸水素ナトリウムの水溶液で洗浄し、そしてブラインで洗浄し、乾燥 し、濾過し、そして濃縮して乾燥させる。４０１ｍｇの生成物が得られ、それを クロロホルムメタノール混合物(９８−２)で溶出するクロマトグラフィーにより 精製する。乾燥後、３２４ｍｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．６８ 溶離剤＝塩化メチレン−メタノール(９５−５)ステージＥ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３− [(メチルチオ)アセチル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１ Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル ６０ｍｇのパラトルエンスルホン酸(ＰＴＳＡ)を、２９３ｍｇの前のステージ で製造した生成物及び１０ｍｌのメタノールを含む溶液に加える。この反応媒質 を、５時間、周囲の温度で攪拌する。この反応媒質を、酢酸エチル−ヘキサン混 合物(６７−３３)で希釈し、重炭酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄し、その後、水 ですすぎ、次いでブラインですすぐ。乾燥し、そして蒸発させて乾燥した後に、 ２２７ｍｇの生成物が得られ、それを、クロロホルム−メタノール混合物(９３ −７)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける。１７１ｍｇの求め る粗生成物を集め、それを、クロロホルム−メタノール混合物(９４−６)で溶出 するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける。この方法において、求める生成 物が単離される。 ｒｆ＝０．４２ ＣＨＣｌ₃−ＣＨ₃ＯＨ(９４−６)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) １．０６(ｓ、３Ｈ)、１．３１(ｓ、３Ｈ)、２．１１(ｓ、３Ｈ)、２．２３(ｓ 、３Ｈ)、２．２５(ｓ、３Ｈ)、３．４７(s、Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ０Ｈｚ)、３．９２(ＡＢ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ)、４．１９(ｓ、１Ｈ)、５ ．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．７０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ２．５Ｈｚ)、５．７４(ｍ、１Ｈ)、５．９３(ｍ、１Ｈ)、６．７９(ｍ、１Ｈ) 、７．２６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．９４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ) 、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)。実施例２ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ− Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−３−(エトキシアセチル)−４−ヒドロ キシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピ ロール−２−カルボン酸３’−エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ− (テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−３−(エトキシアセチル)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸 ３’−エステル ５５μｌの２−エトキシ酢酸を、３００ｍｇの前の実施例のステージＣで製造 した生成物、２１０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)及び１１０ｍ ｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド)を含む溶 液に加える。攪拌を、１８時間、周囲の温度で行う。この反応媒質を、１００ｍ ｌの酢酸エチルで希釈し、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液で洗い、水で洗い 、次いでブラインで洗う。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮する。３６２ｍ ｇの生成物が得られ、それを、塩化メチレン−メタノール混合物(９７．５−２ ．５)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製する。溶媒を蒸発 させ、得られた生成物を、減圧下で乾燥する。この方法において、２６５ｍｇの 求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．３０、溶離剤 塩化メチレン−メタノール (９５−５)。ステージＢ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−３−(エトキシアセチル)−４−ヒド ロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ− ピロール−２−カルボン酸３’−エステル ５０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を、２４５ｍｇのステージＡで得た生成物 及び１０ｍｌのメタノールを含む溶液に加える。攪拌を、５時間、周囲の温度で 行い、その後、酢酸エチル−ヘキサン混合物で希釈し、重炭酸ナトリウムの希釈 溶液で洗い、水ですすぎ、ブラインですすぎ、乾燥し、そして蒸発させて乾燥さ せる。１６３ｍｇの生成物が得られ、それを、塩化メチレン−メタノール混合物 (９２−８)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける。１１６ｍｇの 生成物が得られる。ｒｆ＝０．２０ クロロホルム−メタノール(９４−６)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ｐｐｍ) １．０７(ｓ．３Ｈ)．１．１７(ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．３０(ｓ．３ Ｈ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)、２．２６(ｓ、３Ｈ)、３．５６(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７． ０Ｈｚ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、４．１８(ｍ、１Ｈ)、４． ７１(ｗｓ、２Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５． ６６(ｗｓ)１Ｈ)、５．７２(ｄ)１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、５．９３(ｍ、１Ｈ)、 ６．７８(ｍ、１Ｈ)、７．２１(ｄ、１Ｈ)Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．９０(ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．５６(ｗｓ、１Ｈ)、１５．２５(非常に広い、１Ｈ )。実施例３ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ− Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロキ シ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オンの(ｚ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ− (テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル )−エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(ｚ)５−メチ ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル 操作を、前の実施例のステージＡのようにして行い、３００ｍｇの実施例１の ステージＣの生成物及び１００ｍｇの２−ピリジル酢酸の塩酸塩から出発して、 １３５ｍｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．６４ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＴＨＦ(５０−５０) ｒｆ＝Ｏ．４５ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ(９４−６)。ステージＢ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロ キシ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンの(ｚ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル 操作を、実施例１の最後のステージのようにして行い、１３５ｍｇのステージ Ａで製造した生成物から出発して、２９ｍｇの求める生成物が得られる。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) １．０９(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２３(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、３．４８(ｓ、３Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、４． １６(ｍ、１Ｈ)、５．４９(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．６ ０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．９３(ｍ、１Ｈ)、６．７８(ｍ、１Ｈ)、６ ．８２(ｓ、１Ｈ)、７．０８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０及び７．５Ｈｚ)、７．１ ２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．６２(１ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７． ８０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．９４(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５及び８Ｈ ｚ)、８．１６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、１１．６５(ｗｓ、１Ｈ)、１３．０４( ｍ、１Ｈ)、１３．８１(ｍ、１Ｈ)。製造３ ：エチル７−ヒドロキシ８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメトキ シ)−２Ｈ−１−ペンゾピラン−３−カルボキシレートステージＡ ：エチル４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−７−[(テトラヒ ドロー２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ キシレート １０６．７ｇのＤＭＡＰを１．２１の塩化メチレン及び１２０．６５ｇの製造 ２のステージＢで製造した生成物の混合物に加える。得られた混合物を氷浴で冷 却し、５７．１ｍｌのエチルクロロホルメートを、温度を５℃より低く維持しな がら５０分間にわたって導入する。別の２６．６ｇのＤＭＡＰ及び２１ｍｌのエ チルクロロホルメートを加え、次いで、他の２１．３ｇのＤＭＡＰ及び８．４ｍ ｌのエチルクロロホルメートを加える。この反応媒質を、１１の酸性リン酸ナト リウム(ＮａＨＰＯ₄)の１モル溶液に注ぎ、次いで、ｐＨ６を得るために粉末の 酸性リン酸ナトリウムに注ぐ。この水相を塩化メチレンで抽出する。有機相を合 わせでＨＣｌの１Ｎ溶液で洗い、その後、水で洗い、デカントし、乾燥し、濾過 し、そして乾燥する。 １４４．６３ｇの求める生成物が得られる。ステージＢ ：エチル−８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)−７− [(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ３−カルボキシレート ７６ｍｌのジアルキルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)を１時間３０分間に わたって０℃で、１．２１の塩化メチレン、１２０．９０の前のステージで製造 した生成物、５４ｍｌのベンジルアルコール及び１０９．１ｇのトリフェニルホ スフィンを含む溶液に導入する。濾過を行い、濾液を５００ｍｌの酸性リン酸ナ トリウムの１Ｍ溶液に注ぐ。抽出を塩化メチレンを用いて行い、その後、洗浄し て、乾燥し、濾過し、そして乾燥させる。３５５．５ｇの生成物が得られ、それ を、塩化メチレン中に取る。この反応混合物を、一晩、冷蔵庫中に放置する。濾 過後、濾液を蒸発させて乾燥させる。３２４．７ｇの生成物が得られ、これを、 イソプロピルエーテル中に取り、攪拌し、濾過し、エーテルですすぎ、そして乾 燥させる。蒸発を減圧下で行って、２５１ｇの粗生成物を得、これを塩化メチレ ンで、次いで塩化メチレン−酢酸エチル混合物(９０−１０)で溶出するシリカ上 のクロマトグラフィーにより精製する。この方法において、求める生成物が得ら れる。ステージＣ ：エチル７−ヒドロキシ８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメ トキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート １１のＨＣＬの１Ｎ溶液を、９０ｇの前のステージで製造した生成物及び２１ のＴＨＦを含む溶液に導入する。攪拌を４時間周囲の温度で行う。２１の塩化メ チレンを加え、その後、重炭酸ナトリウムの１０％水溶液で洗い、次いで、塩水 で洗う。乾燥し、そして蒸発させて乾燥した後に、生成物をエーテルにてペース ト状にし、分離し、すすぎ、そして減圧下で乾燥する。５９．８ｇの求める生成 物が得られる。 ｒｆ＝０．１５ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＣＯ₂Ｅｔ(９５−５)。 ＮＭＲスペクトル ＤＭＳＯ ６位のＨ ６．８９ｐｐｍ ＯＨのＨ １０．７１(ｓ)ｐｐｍ メトキシのＨ ５．２９(ｓ)ｐｐｍＣＨ ₂ ＣＨ₃のＨ ４．３３(ａ) ＣＨ₂ ＣＨ ₃のＨ １．２９(ｔ) ８位のメチルのＨ ２．１６(ｓ)ｐｐｍ実施例４ ：エチル７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アル ファーＬ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル −２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートの５−メチル− １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：エチル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル− アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−８−メチル−２−オキソ −４−(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートの ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル 操作を、実施例１のステージＡと同様に行い、製造１及び３の生成物から出発 して、求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．５５ エチルエーテル−ヘキサン（ １−２）ステージＢ ：エチル−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル− アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メ チル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート ３５ｍｇの１０％パラジウム(炭上)を、３３０ｍｇのステージＡで製造した生 成物及び１０ｍｇの無水エタノールを含む溶液に加える。この混合物を、５時間 周囲の温度で、僅かな水素圧力下で攪拌する。濾過後、エタノールを蒸発させて 乾燥し、残留物を、イソプロピルエーテルの存在下で、超音波下で粉砕する。分 離して乾燥した後に、１８９．４ｍｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．４３ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９１−９)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) １．０７(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ、３Ｈ)、３．４８(ｓ、３Ｈ)、３．６ ６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、４．１８(ｗｓ、１Ｈ)、４．３７(ｑ、２Ｈ 、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５ ．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．７３(ｗｓ、１Ｈ)、５．９３(ｔ、１ Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ)、６．７８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、７．２３(ｄ、１Ｈ、 Ｈ、Ｊ＝９．０)、７．８６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．６６(ｗｓ、１ Ｈ)。実施例５ ：３−アセチル−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ ル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８− メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２ −カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：エチル７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−ア ルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ)−８−メチル−２−オキソ− ４−(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート １３６μｌの酢酸を、１ｇの実施例１のステージＣで製造した生成物、７４６ ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン、４３３ｍｇのＮ−(３−ジメチルアミノプ ロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び２０ｍｌのジクロロ メタンを含む溶液に加える。この反応混合物を、１６時間周囲の温度で攪拌し、 ジクロロメタンで希釈する。その結果生成した溶液を硫酸水素ナトリウムの１０ ％水溶液で洗い、その後、乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥する。反応混合 物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(２−１)中で粉砕する。分離して乾燥した後 に、１６３４ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．６３ ＣＨ₂Ｃｌ₃−Ｍ ｅＯＨ(９４−６)。ステージＢ ：３−アセチル−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メ チル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール− ２−カルボン酸−３’−エステル ８０ｍｇのパラトルエンスルホン酸を、５６８．４ｍｇのステージＡで製造し た生成物、２０ｍｌのメタノール及び１５ｍｌのジクロロメタンを含む溶液に加 える。攪拌を、周囲の温度で４時間にわたって行う。この反応混合物を、ジクロ ロメタン及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物に注ぐ。水相をジクロロメタ ンで抽出し、その後、乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して乾燥させる。２ ５４ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．３９ ＣＨ₂Ｃｌ₃−ＭｅＯＨ( ９４−６)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０６(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)、２．２４(ｓ 、３Ｈ)、２．６６(ｓ、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ９．５Ｈｚ)、４．１８(ｗｓ、１Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及び９．５ Ｈｚ)、５．６９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．７５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ )、５．９３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、６．７９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ )、７．２５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．９２(ｄ、１ＨＨ、Ｊ＝８Ｈｚ) 、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)、１５．４４(ｗｓ、１Ｈ)。製造４ ：２−メチルプロピル７−ヒドロキシ８−メチル−２−オキソ−４−(フ ェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートステージＡ ：[８−メチル−２−オキソ−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン− ２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル]２−メチルプロピルカ ーボネート ６．９６ｍｌのトリエチルアミンを、次いで、３．５７ｍｌのイソブチルクロ ロホルメートを、６．９０７ｇの製造２のステージＢの生成物及び４０ｍｌのテ トラヒドロフランを含む溶液に加える。攪拌を、１時間、周囲の温度で行い、そ の後、テトラヒドロフランで希釈し、硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液で洗い 、乾燥し、そして濃縮して乾燥させる。ヘキサン−酢酸エチル混合物(２−１)の 存在下で、超音波下で粉砕した後に、分離及び乾燥を行う。７．４７５ｇ の生成物が得られる。ｒｆ＝０．７４ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９４−６)。ステージＢ ：２−メチルプロピル４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−７ −[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラ ン−３−カルボキシレート ２．３７ｇのＤＭＡＰを、７．３０ｇのステージＡで製造した生成物を含む溶 液(５０ｍｌのジクロロメタン中)に加える。攪拌を、５時間にわたって、周囲の 温度で行う。反応混合物を、塩化メチレンで希釈し、１０％硫酸水素ナトリウム 水溶液で洗い、乾燥し、そして減圧下で濃縮する。得られた生成物を、ヘキサン −酢酸エチル混合物(１−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ る。溶媒を蒸発させ、その後、乾燥させる。３．０ｇの求める生成物が得られる 。 ｒｆ＝０．３８ ヘキサン−酢酸エチル(１−１)ステージＣ ：２−メチルプロピル−８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメ トキシ)−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−オキシ]−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−３−カルボキシレート １．４２２ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、０℃で、２．８０ｇの 前のステージで製造した生成物、９２８μｌのベンジルアルコール及び２．３４ ｇのトリフェニルホスフィンを含む混合物に加える。攪拌を、２時間、周囲の温 度で行う。９７６ｍｇのトリフェニルホスフィン及び５８５μｌのジエチルアゾ ジカルボキシレートを加え、攪拌を、２時間にわたって、周囲の温度で行う。濃 縮後、クロマトグラフィーを、ヘキサン−酢酸エチル混合物(２−１)で溶出する シリカ上で行う。溶媒を蒸発させ、その後、乾燥させる。２．１８ｇの求める生 成物が得られる。 ｒｆ＝０．２５ ヘキサン−酢酸エチル(２−１)。ステージＤ ：２−メチルプロピル７−ヒドロキシ８−メチル−２−オキソ−４− (フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート ３５ｍｌの１Ｍの塩酸水溶液を、２．００ｇの前のステージで製造した生成物 及び７０ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に加える。攪拌を、７時間、周囲 の温度で行い、その後、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で希釈する。これ らの相を分離し、水相をヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で抽出する。有機 相を合わせ、リン酸二水素ナトリウムの１Ｍ溶液で洗い、乾燥し、そして濃縮し て乾燥する。残留物を、超音波下で、ヘキサン−酢酸エチル混合物(４−１)中で 粉砕する。分離及び乾燥の後に、１．２７ｇの生成物が得られる。 ｒｆ＝０．６４ 塩化メチレン−メタノール(９４−６)。実施例６ ：２−メチルプロピル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ −メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−４−ヒドロキ シ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート の５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：２−メチルプロピル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４− Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−８−メチル −２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ キシレートの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル 操作を、実施例１のステージＡのように行い、製造４の生成物及び製造１の生 成物から出発して、求める生成部が得られる。ステージＢ ：２−メチルプロピル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４− Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−４−ヒドロ キシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレー トの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル ５０ｍｇの１０％パラジウム（炭上）を、４３０ｍｇのステージＡで製造した 生成物、４ｍｌのエタノール及び３ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に加え る。攪拌を、３時間、水素大気下で行い、その後、濾過を行う。溶媒を蒸発させ て乾燥させる。残留物を、イソプロピルエーテルの存在下で、超音波下で粉砕し て、分離する。この生成物を乾燥し、この方法において、２７９ｍｇの求める生 成物が得られる。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) ０．９４(ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ)、１．１０(ｓ、３Ｈ)、１．２９(ｓ、３ Ｈ)、１．９２(ｍ、２Ｈ)、２．１７(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ、３Ｈ)、３．４ ７(ｓ、３Ｈ)、３．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、３．８９(ｄ、２Ｈ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ)、４．１５(ｍ、１Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び １０．０Ｈｚ)、５．５４(ｗｓ、１Ｈ)、５．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ) 、５．９２(ｍ、１Ｈ)、６．７７(ｍ、１Ｈ)、６．９９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ)、７．７６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)。実施例７ ：２−メチルプロピル−７−((３−Ｏ−(アミノカルボニル)−６−デオ キシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ シル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３− カルボキシレートステージＡ ：２−メチルプロピル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４− Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−８−メチル −２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ キシレート 操作を、実施例１のステージＡのように行い、６−デオキシ−５−Ｃ−メチル −４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース及び２−メチルプ ロピル−７−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートから出発して、求める生成物が 得られる。ｒｆ＝０．２２ ヘキサン−酢酸エチル(１−２)。ステージＢ ：２−メチルプロピル−７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキ シ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ ル)−オキシ]−８−メチル−２−オキソ−４(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−３−カルボキシレート ７００ｍｇのステージＡで製造した生成物、４０８ｍｇのカルボニルジイミダ ゾール及び１０ｍｌのＴＨＦを含む溶液を環流する。この反応媒質を、環流下に ３０分間維持し、５０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)で希釈する。 洗浄を、リン酸二水素ナトリウムの１Ｍ水溶液で行い、その後、乾燥し、濾過し 、そして濃縮して乾燥させる。得られた生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物 (１−１)で溶出するクロマトグラフィーにかける。５３０ｍｇの求める生成物が 得られる。ｒｆ＝０．６３(ヘキサン−酢酸エチル １−２)。ステージＣ ：２−メチルプロピル−７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキ シ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシ ル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−３−カルボキシレート ４ｍｌのエタノール、２ｍｌのＴＨＦ及び３００ｍｇの前のステージで製造し た生成物を含む混合物を、周囲の温度で１時間、水素大気下で攪拌する。濾過後 に、触媒をＴＨＦですすぎ、得られた生成物を蒸発させて乾燥させ、エチルエー テルの存在下で超音波下で粉砕し、その後、分離して乾燥する。１８０ｍｇの生 成物が得られる。ｒｆ＝０．５２ ヘキサン−酢酸ジエチル(１−１)。ステージＤ ：２−メチルプロピル−７−((３−Ｏ−(アミノカルボニル)−６−デ オキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −カルボキシレート １５ｍｌの液体アンモニアを、５０６ｍｇのステージＣで製造した生成物及び ３ｍｌのＴＨＦを含む溶液に加える。アンモニアを放置して蒸発させる。残留物 を、ＴＨＦ−酢酸エチル−ヘキサン混合物(５−３−２)中の溶液に入れる。硫酸 水素ナトリウムの１０％水溶液で洗った後に、乾燥し、そして、濃縮して乾燥さ せ、残留物を、イソプロピルエーテルの存在下で、超音波下で粉砕する。分離及 び乾燥の後に、３１０ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．２５ ＣＨ₂ Ｃｌ₃ＭｅＯＨ(９１−９)。 プロトンのＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) ０．９８(ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ)、１．０２(ｓ、３Ｈ)、１．２７(ｓ、３ Ｈ)、２．０１(ｍ、１Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．４６(ｓ、３Ｈ)、３．４ ７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、３．４７(ｓ、１Ｈ)、４．０８(ｔｌ、１Ｈ 、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、４．１１(ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ)、５．１４(ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝５及び１０．３Ｈｚ)、５．５７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．６ ３(ｓ、１Ｈ)、６．６１(ｗｓ、２Ｈ)、７．１９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、７． ８４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)。製造５ ：(Ｅ)３−[１−((２−ブロモエトキシ)イミノ)エチル]−７−ヒドロキシ −８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ ンステージＡ ：(Ｅ)３−[１−((２−ブロモエトキシ)イミハエチル]−４−ヒドロ キシ−８−メチル−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ３．１８３ｇの製造７のステージＡで製造した生成物、４．４１８ｇのブロモ エチルＯ−ヒドロキシルアミンヒドロブロミド及び２．９４ｇの酢酸カリウム( ２０ｃｍ³のエタノール中)を加熱して１時間環流する。エタノールを蒸留して除 き、残留物を１００ｍｌのジクロロメタン中に、５０ｍｌのリン酸二水素ナトリ ウムの水溶液の存在下で溶解させる。乾燥後、塩化メチレンを蒸留して除き、残 留物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(２−１)で溶出するシリカ上でのクロマト グラフィーにかける。溶媒の蒸発及び乾燥の後に、２．００ｇの生成物が得られ る。ｒｆ＝０．５７ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９４−６)。ステージＢ ：(Ｅ)３−[１−((２−ブロモエトキシ)イミノ)−エチル]−７−ヒド ロキシ−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン ９１４μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、０℃で、１．９６ｇの前の ステージで製造した生成物、３６０μｌのアリルアルコール、１．４０１ｇのト リフェニルホスフィン及び３０ｍｌのジクロロメタンを含む溶液に加える。攪拌 を、２時間、周囲の温度で行い、１８０μｌのアリルアルコール、７００ｍｇの トリフェニルホスフィン及び４５７μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、 ０℃で加える。攪拌を、再び、２時間、周囲の温度で行い、その後、濃縮して、 ヘキサン−酢酸エチル混合物(４−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィ ーにかける。２．０ｇの生成物が得られ、これを、４０ｍｌのテトラヒドロフラ ンに注ぐ。２０ｍｌの塩酸の１Ｍ水溶液を加えて、攪拌を、２時間、周囲の温度 で行う。３０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル混合物１−２での希釈の後に、有機相 を合わせて、リン酸二水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥し、濾過し、そして、 濃縮する。粉砕を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(３−１)の存在下で、超音波下 で行い、その後、濾過して乾燥する。１．１７ｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２８ ヘキサン−酢酸エチル(４−１)。実施例８ ：３−[１−[(２−ブロモエトキシ)イミノ]−エチル]−７−[(６−デオ キシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ シル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸-３’−エステルステージＡ ：３−[１−((２−ブロモエトキシ)イミノ)−エチル]−７−[(６−デ オキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)−オキシ]−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチル− ５８０μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、０℃で、１．１２ｇの製造 ５のステージＡで製造した生成物、１．０１５ｇの製造１の生成物、８９０ｍｇ のトリフエニルホスフィン及び１５ｍｌのジクロロメタンを含む混合物に滴下し て加える。攪拌を、２時間、周囲の温度で行い、４５０ｍｇのトリフェニルホス フィン及び２９５μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを加える。攪拌を、１ 時間行い、別の３００ｍｇのトリフェニルホスフィン及び１９６μｌのジエチル アゾジカルボキシレートを加える。攪拌を、１時間行い、その後、濃縮し、ヘキ サン−酢酸エチル混合物(２−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーに ２回かける。溶媒を蒸留して除き、乾燥を行う。８６２ｍｇの求める生成物が得 られる。ステージＢ ：３−[１−[(２−ブロモエトキシ)イミノ]−エチル]−７−[(６−デ オキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル 前のステージで製造した生成物から出発して、実施例１のステージＣのように 操作することにより生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２８ エチルエーテル−ヘキサン ２−１ プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆、ｐｐｍ) １．０８(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２４(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、２．２８(ｓ、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ９．５Ｈｚ)、３．７４(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ)、４．１７(ｍ、 １Ｈ)、４．４８(ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及 び９．５Ｈｚ)、５．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．７１(ｍ、１Ｈ)、 ５．９３(ｍ、１Ｈ)、６．７８(ｍ、１Ｈ)、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈ ｚ)、７．８１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)、１３． １４(ｗｍ、１Ｈ)。実施例９ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ− Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−(１−(２−ジメチルアミノ)エト キシ)イミノ)エチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル １０ｍｌのテトラブチルアンモニウムヨージドを、次いで、５３ｍｇの４−ジ メチルアミンの溶液(１ｍｌのＤＭＦ中)を、１５０ｍｇの実施例８の生成物(２ ｍｌの無水ＤＭＦ中)を含む溶液に加える。この反応混合物を、４時間、周囲の 温度で攪拌し、次いで、それを、５０ｍｌのＴＨＦ−ＡｃＯＥｔ−ヘキサン(２ −２−１)及び５０ｍｌの水の混合物中に注ぐ。水相を抽出して、有機相を洗い 、その後、乾燥し、そして濃縮して乾燥させる。イソプロピルエーテルの存在下 で、超音波下で粉砕を実施する。分離及び乾燥の後に、５５ｍｇの求める生成物 が得られる。 ｒｆ＝０．１０ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９１−９) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０９(ｓ、３Ｈ)、１．２９(ｓ、３Ｈ)、２．０６(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．８６(ｓ、６Ｈ)、３．３６(ｌ、２Ｈ)、３ ．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ)、４．１５(ｍ、１Ｈ) 、４．３４(ｌ、２Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５及び９．５Ｈｚ)、５ ．６３(ｌ、１Ｈ)、５．９３(ｌ、１Ｈ)、６．７８(l、１Ｈ)、７．００(ｗｍ、 １Ｈ)、７．７５(ｗｍ、１Ｈ)。実施例１０，１１，１２，１３ ： 実施例９におけるように操作することにより、下記の生成物が得られた： − ７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−(１−(( ２−(４−モルホリニル)エトキシ)イミノ)エチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル ｒｆ＝０．３３ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９１−９) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．１０(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．０３(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ 、３Ｈ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)、３．２５−３．４２(ｌ、４Ｈ)、３．４７(ｓ、 ３Ｈ)、３．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ)、４．０２(ｌ、６Ｈ)、４．１４( ｗｓ、１Ｈ)、４．３４(ｌ、２Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及び９．５Ｈ ｚ)、５．５４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈ２)、５．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ) 、５．９３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、６．７７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ) 、７．０３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ)、７．７５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ) 、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)。 − ７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−[１−[[２−(４−ヒド ロキシ−１−ピペリジニル)エトキシ]イミノ]エチル]−８−メチル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸− ３’−エステル ｒｆ＝０．５ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９４−６) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．１０(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、１．７０−２．２５(ｍ、４Ｈ)、２ ．０２(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．２４(ｓ、３Ｈ)、３．３４(ｍ、 ６Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ)、３．８７( ｗｓ、１Ｈ)、４．１３(ｍ、１Ｈ)、４．３４(ｗｓ、２Ｈ)、５．００(ｓ、１Ｈ )、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び９．５Ｈｚ)、５．５３(ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝２Ｈｚ)、５．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、５．９２(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３ ．０Ｈｚ)、６．７８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、６．９８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９ ．０Ｈｚ)、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、 １１．６６(ｗｓ、１Ｈ)。 − ７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−[１−[[２−[(１Ｈ− イミダゾール−２−イル)チオール]エトキシ]イミノ]エチル]−８−メチル−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル ボン酸−３’−エステル ｒｆ＝０．２０ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９４−６) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０９(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２３(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、３．３８(ｍ、２Ｈ)、３．４８(ｓ、３Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ９．５Ｈｚ)、４．１７(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０及び３．０Ｈｚ)、４．３７(ｔ 、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ)、５．４８(dｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び９．５Ｈｚ)、 ５．６２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、５．９３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、６． ７８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、７．１６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７． ２１(ｓ、２Ｈ)、７．８２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．６６(ｓ、１Ｈ) 。 − ７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−[１−[[ ２−[(１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル)エトキシ]イミノ]エチル]− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カ ルボン酸−３’−エステル ｒｆ＝０．３６ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９１−９) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０７(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．１４(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ)、４．１ ７(ｓ、１Ｈ)、４．５１(ｍ、４Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５及び９ ．５Ｈｚ)、５．６４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ)、５．７２(ｌ、１Ｈ)、５．９３( ｗｓ、１Ｈ)、６．７８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ)、７．２１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ９．０Ｈｚ)、７．８１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、８．０１(ｓ、１Ｈ)、８ ．５４(ｓ、１Ｈ)、１１．６６(ｌ、１Ｈ)。製造６ ：(Ｅ)３−[２−エトキシ−１−(メトキシイミノ)エチル]−７−ヒドロキ シ−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− オンステージＡ ：(Ｅ)３−(エトキシアセチル)−４−ヒドロキシ−８−メチル−７− [(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン ２．２１ｍｌのエトキシ酢酸を、５．００ｇの４−ヒドロキシ−８−メチル− ７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン、７．３０ｇの４−ジメチル−アミノピリジン及び３．８１６ｇのＮ− (３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを 含む溶液に加える。この混合物を、１６時間、周囲の温度で攪拌する。ジクロロ メタンで希釈した後に、洗浄を、リン酸二水素ナトリウム水溶液で、次いで、ブ ラインで行う。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて乾燥し た後に、得られた生成物をヘキサン−酢酸エチル混合物(４−１)中で粉砕する。 この得られた生成物を分離して、乾燥する。この方法において、５．４０ｇの求 める生成物が得られる。ステージＢ ：(Ｅ)３−[２−エトキシ−１−(メトキシイミノ)エチル]−４−ヒド ロキシ−８−メチル−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２ｇの前のステージで得られた生成物、９２２ｍｇのメトキシルアミンヒドロ クロリド及び１．６２ｇの酢酸カリウム及び２０ｍｌのエタノールの混合物を、 環流下で、２時間加熱する。このエタノールを蒸発させて乾燥させる。得られた 生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で、次いで、塩化メチレン−メ タノール混合物(９４−６)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける 。これらの溶媒を蒸発させ、乾燥を行う。１．０１４ｇの生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９４−６)ステージＣ ：(Ｅ)３−[２−エトキシ−１−(メトキシイミノ)エチル]−８−メチ ル−４−(２プロペニルオキシ)−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル )オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ５３４μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、１ｇの前のステージで製造 した生成物、２０８μｌのアリルアルコール、８０４ｍｇのトリフェニルホスフ ィン及び１５ｍｌのジクロロメタンを含む混合物に加える。攪拌を、２時間、周 囲の温度で行い、４０２ｍｇのトリフェニルホスフィン、１０４μｌのアリルア ルコール及び２６７μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを加える。攪拌を、 ２時間、周囲の温度で行い、その後、減圧下での濃縮及びヘキサン−酢酸エチル 混合物(２−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーを行う。これらの溶 媒を蒸発させ、乾燥を行い、そして６７２ｍｇの生成物が得られる。 ｒｆ＝０．６０ ヘキサン−酢酸エチル(１−２)。ステージＤ ：(Ｅ)３−[２−エトキシ−１−(メトキシイミノ)エチル]−７−ヒド ロキシ−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−オン １２ｍｌの塩酸水溶液を、６５０ｍｇの前の生成物を含む溶液(１２ｍｌのテ トラヒドロフラン中)に加える。攪拌を、６時間、周囲の温度で行い、その後、 ５０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)で希釈する。ヘキサン−酢酸エ チル混合物(１−２)で抽出した後に、有機相を合わせて、リン酸二水素ナトリウ ム溶液で洗い、乾燥し、濾過し、濃縮して乾燥させる。残留物を、ヘキサン−酢 酸エチル混合物(３−１)の存在下で、超音波下で粉砕する。分離及び乾燥後に、 ４１０ｍｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．５０ ヘキサン−酢酸エチル(１−１)。実施例１４ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−(２-エトキシ１−(メトキシイ ミノ)エチル)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−２−オ ンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−[２−エトキシ１−(メトキシイ ミノ)エチル]−８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−オンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エ ステル 操作を、実施例１のステージ１のように行い、製造１の生成物及び製造６の生 成物から出発して、求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．４１ ヘキサン−酢酸エチル(１−１)。ステージＢ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−(２−エトキシ１−(メトキシイ ミノ)エチル)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ ンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル ３１ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを、１７０ｍｇの前 のステージで製造した生成物を含む溶液に加える。１８８μｌのジイソプロピル アミン及び５ｍｌのテトラヒドロフラン。攪拌を、２０分間、０℃で行い、反応 媒質を、２５ｍｌの１０％硫酸水素ナトリウム水溶液及び５０ｍｌのヘキサン− 酢酸エチル(１−４)の混合物に注ぐ。有機相を洗い、その後、乾燥し、濾過しそ して濃縮して乾燥させる。残留物を、シリカ上のクロマトグラフィーにかけ、５ ％メタノールを伴うジクロロメタンで溶出する。これらの溶媒を蒸発させ、残留 物を、エチルエーテルの存在下で、超音波下で粉砕する。分離及び乾燥の後に、 ７２ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．４１ ヘキサン−酢酸エチル( １−１)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) ０．９６(ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．０３(ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．０８(ｓ) 、１．２９(ｓ)、２．２０−２．３０(ｍ)、３．３０(ｍ)、３．４７(ｓ)、３． ５０(ｍ)、３．６５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ)、３．７６(ｓ)、３．８７(ｓ)、４．１ ６(ｍ)、４．２３(ｓ)、４．４２(ｓ)、５．４８(ｄｄ、Ｊ＝３及び１０Ｈｚ)、 ５．６０(ｍ)、５．６８(ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、５．９３(ｍ)、６．７８(ｍ)、 ７．１０(ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．１６(ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．７７(ｄ 、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１１．６５(ｗｓ)。製造７ ：(Ｅ)７−ヒドロキシ−３−[１−(メトキシイミノ)エチル]−８−メチル −４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンステージＡ ：３−アセチル−４−ヒドロキシ−８−メチル−７−[(テトラヒドロ −２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２．３９ｍｌの酢酸を、１０．００ｇの製造２のステージＢの生成物、 １４．５９ｇの４−ジメチルアミノピリジン及び７．６３ｇのＮ−(３−ジメチ ルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを含む溶液に 加える。攪拌を、５時間、周囲の温度で行う。別の４．８６ｇの４−ジメチルア ミノピリジン及び３．８２ｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチ ルカルボジイミドヒドロクロリドを加え、攪拌を、別の１６時間にわたって行う 。 希釈を、ジクロロメタンを用いて行い、その後、１０％硫酸水素ナトリウム水 溶液で洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥させる。残留物を、ヘキサン −酢酸エチル混合物(２−１)の存在下で、超音波下で粉砕する。分離及び乾燥後 に、１０．０４ｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．７９ ＣＨ₂Ｃｌ₂−Ｃ Ｈ₃ＯＨ(９５−５)。ステージＢ ：(Ｅ)４−ヒドロキシ−３−[１−(メトキシイミノ)エチル]−８−メ チル−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−２−オン １．７ｇの前のステージで製造した生成物、８９２ｍｇのメトキシアミンヒド ロクロリド。１．１５１ｇの酢酸カリウム及び２０ｍｌのエタノールを３０分間 ８０℃に加熱する。蒸発乾燥後、残留物を、水の存在下でジクロロメタン中に取 り、その後、リン酸二水素ナトリウム水溶液(１Ｍ)で洗い、乾燥し、濾過し、そ して蒸発乾燥する。ヘキサン−酢酸エチル混合物(４−１)の存在下での超音波下 での粉砕及び乾燥後、１．６０じいの生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２８ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９９．５−０．５)ステージＣ ：(Ｅ)３−[１−(メトキシイミノ)エチル]−８−メチル−４−(２− プロペニルオキシ)−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ９３７μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを０℃で、１．５６ｇのステー ジＢで製造した生成物、３６６μｌのアリルアルコール、１．４１３ｇのトリフ ェニルホスフィン及び１５ｍｌのジクロロメタンを含む混合物に加える。攪拌を ２時間、周囲の温度で行う。７０６ｍｇのトリフェニルホスフィン、１８３μｌ のアリルアルコール及び４６８μｌのジエチルアゾジカルボキシレートを加え る。攪拌を、別の２時間、周囲の温度で行う。反応混合物を濃縮して、ヘキサン −酢酸エチル混合物(４−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかけ る。溶媒を蒸発させ、乾燥を行う。１．００ｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．３８ ヘキサン−酢酸エチル(４−１)。ステージＤ ：(Ｅ)７−ヒドロキシ−３−[１−(メトキシイミノ)エチル]−８−メ チル−４−(２−プロペニル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン １０ｍｌの１Ｍ 塩酸水溶液を、１ｇのステージＣで製造した生成物及び２０ ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に加える。攪拌を、７時間、周囲の温度で 行い、その後、５０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で希釈する。こ れらの相を分離し、水相をヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で抽出する。有 機相を合わせて、１Ｍ リン酸二水素ナトリウム溶液で洗い、その後、乾燥し、 濾過し、そして濃縮乾燥する。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(４−１) にて粉砕する。分離及び乾燥後、７７０ｍｇの生成物を集める。実施例１５ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−(メトキ シイミノ)エチル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５− メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−[１−(メトキシイミノ)エチル] −８−メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ ンの(Ｅ)５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル 操作を、実施例１のように行い、４５５ｍｇの製造７で製造した生成物及び５ ３９ｍｇの製造１の生成物から出発して、求める生成物が得られる。 ｒｆ=０．３３ 溶離剤 ヘキサン−酢酸エチル(１−１)。ステージＢ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−(メトキ シイミノ)エチル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５− メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル ４６０μｌのジイソプロピルアミンを、次いで、７５ｍｇのパラジウムテトラ キストリフェニルホスフィンを、０℃で、６ｍｌのテトラヒドロフラン及び３８ ０ｍｇの前のステージの生成物に加える。攪拌を、２０分間、０℃で行い、反応 媒質を、１０％硫酸水素ナトリウム溶液及びテトラヒドロフラン−ヘキサン−酢 酸エチル(１−１−１)の混合物に注ぐ。これらの相を分離し、水相を、テトラヒ ドロフラン−ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１−１)で抽出する。有機相を合 わせて、乾燥し、濾過し、そして濃縮乾燥する。残留物を、イソプロピルエーテ ルの存在下で、超音波下で粉砕する。分離及び減圧乾燥後、１８０ｍｇの求める 生成物が得られる。 ｒｆ＝０．３５ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９４−６) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０８(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２３(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、２．２７(ｓ、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ １０．０Ｈｚ)、３．９５(ｓ、３Ｈ)、４．１７(ｍ、１Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１ Ｈ，Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５ ．７０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、５．９３(ｍ、１Ｈ)、６．７８(ｍ、１Ｈ) 、７．２０(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．８０(ｄ、１Ｈ．Ｊ＝９．０Ｈｚ) 、１１．６５(ｗｓ、１Ｈ)、１３．６９(ｍｌ、１Ｈ)。製造８ ：(Ｅ)７−ヒドロキシ−３−[(メトキシイミノ)メチル]−８−メチル−４ −(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンステージＡ ：４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−７−[(テトラヒドロ− ２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレ ート ７００μｌの蟻酸を、周囲の温度で、７５ｍｌのジクロロメタン、５．０ｇの 製造２のステージＢで製造した生成物、６．６２５ｇの４−ジメチルアミノピリ ジン及び３．８２５ｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカル ボジイミドを含む溶液に加える。攪拌を１６時間行い、その後、ジクロロメタン で希釈し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で、次いで、１Ｍ溶液で洗い、乾燥 し、濾過し、そして蒸発乾燥する。エーテルの存在下での超音波下での粉砕、分 離及び乾燥の後に、４．０４ｇの求める生成物を集める。ステージＢ ：(Ｅ)４−ヒドロキシ−３−[(メトキシイミノ)メチル］−８−メチ ル−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２Ｈ−１−ベンゾ ビラン−２−オン ２．０ｇのステージＡで製造した生成物、１．０８ｇのメトキシアミンヒドロ クロリド、１．９３ｇの酢酸カリウム及び２０ｍｌのエタノールを含む混合物を 環流下で１時間加熱する。蒸発乾燥後、得られた生成物をジクロロメタン及び水 の混合物(１００ｍｌ−１００ｍｌ)に溶解させ、酸性リン酸ナトリウム希薄溶液 で洗い、そして乾燥する。蒸発後、残留物を、エチルエーテルの存在下で、超音 波下で粉砕し、分離して乾燥する。１．９０ｇの生成物が得られる。ステージＣ ：(Ｅ)３−[(メトキシイミノ)メチル]−８−メチル−４−(２−プロ ペニルオキシ)−−７−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)オキシ]−２ Ｈ−１−ベゾピラン−２−オン １．０２ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、０℃で、１．８０ｇの前 のステージで製造した生成物、４４１μｌのアリルアルコール、１．７０ｇのト リフェニルホスフィン及び１５ｍｌのジクロロメタンを含む混合物に加える。攪 拌を、２時間、周囲の温度で行う。８４５ｍｇのトリフェニルホスフィン、２２ ０μｌのアリルアルコール及び５６４μｌのＤＥＡＤを０℃で加える。攪拌を２ 時間行い、その後、減圧下で濃縮して、ヘキサン−酢酸エチル混合物(３−１)で 溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける。溶媒を蒸発させて、乾燥後 に、１．６０ｇの生成物が得られる。ステージＤ ：(Ｅ)７−ヒドロキシ−３−[(メトキシイミノ)メチル]−８−メチル −４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２０ｍｌの１Ｍ 塩酸水溶液を、１．６０ｇの前のステージで製造した生成物 及び２０ｍｌのＴＨＦを含む溶液に加える。攪拌を６時間、周囲の温度で行う。 反応溶液を、３０ｍｌのヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)で希釈する。これ らの相を分離して、水相を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)で抽出する。 有機相を、１Ｍ リン酸二水素ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、濾過し、そして 濃縮乾燥する。残留物を、ヘキサン−酢酸エチル(３−１)の存在下で、超音波下 で粉砕する。分離及び乾燥後に、９２０ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝ ０．４７ ヘキサン−酢酸エチル(１−２)。実施例１６ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３− (メトキシイミノ)メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチ ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−[(メトキシイミノ)メチル]−８ −メチル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの （Ｅ）５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル 操作を、実施例１のように行い、製造８の生成物及び製造１の生成物から出発 して、求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．３４ ヘキサン−酢酸エチル(１−１)ステージＢ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−３− (メトキシイミノ)メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)５−メチ ル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸−３’−エステル ８７ｍｇのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを、０℃で、４３０ ｍｇのステージＡで製造した生成物、５３３μｌのジイソプロピルアミン及び１ ０ｍｌの無水テトラヒドロフランを含む溶液に加える。攪拌を、２０分間、０℃ で行い、反応混合物を、５０ｍｌの硫酸水素ナトリウム水溶液及び５０ｍｌのヘ キサン−酢酸エチル混合物(１−２)中に注ぐ。洗浄を行い、その後、乾燥し、濾 過し、そして濃縮乾燥する。塩化メチレン−メタノール混合物(９５−５)で溶出 するシリカ上でのクロマトグラフィーの後に、溶媒を蒸発させ、残留物を、エチ ルエーテルの存在下で、超音波下で粉砕する。分離及び乾燥後に、１７６ｍｇの 求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．３４ ヘキサン−酢酸エチル(１−１) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０８(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２２(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｓ 、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、 ３．９０(ｓ、３Ｈ)、４．１６(ｍ、１Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０ 及び１０．０Ｈｚ)、５．６１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．７０(ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝５．０)、５．９３(ｍ、１Ｈ)、６．７８(ｍ、１Ｈ)、７．１６(ｄ、１Ｈ ，Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．７８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、８．３５(ｓ、１Ｈ )、１１．６６(ｗｓ)。実施例１７ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−オンのシクロプロピル−カルバミン酸−３’−エステ ルステージＡ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−メチル−４−(２−プロペニル オキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ８．１０ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを、８．５０ｇの製造２の生 成物、８．４４ｇの６−デオキシ５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソ −ヘキソピラノースを含む混合物に滴下して加える。１１．５２ｇのトリフェニ ルホスフィン、１００ｍｌのジクロロメタン及び２０ｍｌのテトラヒドロフラン 。反応媒質を、攪拌しながら、２時間、周囲温度に維持し、５．７０ｇのトリフ ェニルホスフィン及び４．０５ｍｌのジエチルアゾジカルボキシレートを加える 。攪拌を、一晩、周囲温度で続ける。濃縮後、生成物をシリカ上でのクロマトグ ラフィーにより精製し、塩化メチレン−アセトン混合物(９０−１０)で溶出する 。蒸発及び乾燥後、８．３０４ｇの求める生成物を集める。ステージＢ ：７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチル− ４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−メチ ル−４−(２−プロペニルオキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２ｇのステージＡで製造した生成物及び１．９９５ｇのカルボニルジイミダゾ ールの混合物を環流下で３０分間加熱する。反応媒質を冷却し、１００ｍｌのテ トラヒドロフラン−酢酸エチル混合物(１−１)で希釈する。水洗、乾燥、濾過及 び濃縮後、残留物をジクロロメタンに溶解させ、次いで、クロマトグラフィーを シリカ上で行い、塩化メチレン−アセトン混合物(９−１)で溶出する。溶媒を蒸 発させ、１．３２ｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．６９ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＣＯＣＨ₃(９０−１０)ステージＣ ：７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチル− ４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒド ロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン １ｍｌのイソプロピルアミンを、１ｇの前のステージで製造した生成物及び１ ０ｍｌのテトラヒドロフランを含む混合物に加える。２６７ｍｇのパラジウムテ トラキストリフェニルホスフィンを加える。攪拌を、３０分間、０℃で行い、１ ０ｍｌの硫酸エーテルを加え、その後、濾過する。生成物が得られ、それを、濾 過し、分離して、エチルエーテル−テトラヒドロフラン混合物(１−１)ですすぐ 。乾燥後、８８０ｍｇの生成物が得られ、それを、７５ｍｌのテトラヒドロフラ ン−酢酸エチル−ヘキサン混合物(２−２−１)に注ぐ。水相を、この溶媒混合物 で抽出する。有機相を合わせて、乾燥し、濾過し、そして濃縮する。７２６ｍｇ の求める生成物が得られる。ステージＤ ：３−アセチル７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５− Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキ シ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２２５μｌの酢酸を、１．２９ｇのステージＣで得られた生成物、１．３４４ ｇの４−ジメチルアミノピリジン及び７１９ｍｇのＮ−(３−ジメチルアミノプ ロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び１５ｍｌのジクロロ メタンを含む溶液に加える。攪拌を、６時間、周囲温度で行い、その後、５０ｍ ｌのジクロロメタンで希釈し、１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗い、そして 乾燥する。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーをシリカ上で行い、塩化メチレ ン−メタノール混合物(９８−２)で溶出する。溶媒を蒸発させて乾燥させた後、 １．１８ｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．７３ 塩化メチレン−メタノ ール(９４−６)。ステージＥ ：３−アセチル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メ チル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８ −メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンのシクロプロピル−カルバミン酸 −３’−エステル ７８３μｌのＤＢＵｔ及び３６２μｌのシクロプロピルアミンを、１．１３７ ｇの前のステージで製造した生成物及び５ｍｌのジメチルホルムアミドを含む溶 液に加える。この反応媒質を、攪拌しながら３時間維持し、１８１μｌのシクロ プロピルアミンを加える。攪拌を３時間行い、その後、反応媒質を、８０ｍｌの ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)に、硫酸水素ナトリウム水溶液の存在下で 注ぐ。 抽出を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)を用いて行う。有機相を合わせ て、洗い、乾燥し、そして濾過する。蒸発後、残留物を乾燥させる。１．０４０ ｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．５８ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９０− １０)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) 〜０．４３(ｍ、２Ｈ)、０．６０(ｍ、２Ｈ)、１．０４(ｓ、３Ｈ)、１．１８( ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、２．６５(ｓ、３Ｈ)、３．１２(ｍ、１Ｈ)、 ３．４５(ｓ、３Ｈ)、〜３．４９(ｍ、１Ｈ)、〜４．０２(ｗｓ、１Ｈ）、５． １８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．６０(ｗｓ、１Ｈ)、７． ２１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．５０(ｗｓ、１Ｈ)、７．９０(ｄ、１Ｈ ．Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１３．７５(ｗｓ、１Ｈ）。実施例１８ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−(メトキ シイミノ)エチル)−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ)シクロプ ロピル−カルバミン酸−３’−エステル １００ｍｇの前の実施例で製造した生成物、３４ｍｇのメトキシルアミンヒド ロクロリド、５０ｍｇの酢酸カリウム及び２ｍｌのエタノールを含む混合物を、 環流下で、１時間加熱する。エタノールを蒸発させて乾燥させ、残留物を４０ｍ ｌのジクロロメタン中に取る。洗浄を、１Ｍ リン酸二水素ナトリウム水溶液を 用いて行い、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、クロ マトグラフィーを調製プレート上で行う。抽出後、溶媒を蒸発させ、次いで、得 られた生成物をエチルエーテルに溶解させて、ｎ−ペンタンを加える。得られた 生成物を分離して乾燥する。５６ｍｇの求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．４ １ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９４−６)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) ０．４４(ｍ、２Ｈ)、０．６０(ｍ、２Ｈ)、１．０４(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ 、３Ｈ)、２．２０(ｓ、３Ｈ)、２．２７（ｓ、３Ｈ)、３．４５(ｍ、１Ｈ)、３ ．４５(ｓ、３Ｈ)、３．９５(ｓ、３Ｈ)、４．０９(ｍ、１Ｈ)、５．１９(ｄｄ 、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５５(ｗｓ、１Ｈ)、５．６４(ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、７．１６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．５１(ｍ、 １Ｈ)、７．７９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１３．６７(ｍｌ、１Ｈ)実施例１９ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−３−(１−ジメチルヒドラゾノ）エ チル)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの(Ｅ )シクロプロピル−カルバミン酸−３’−エステル 操作を、前の実施例のように行い、Ｍｅ₂Ｎ−ＮＨ₂をＮＨ₂ＯＭｅ．ＨＣｌの 代わりに用いて、求める生成物が得られる。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) ０．４３(ｍ、２Ｈ)、０．６０(ｍ、２Ｈ)、１．０４(ｓ、３Ｈ)、１．２５(ｓ 、３Ｈ)、２．１６(ｓ、３Ｈ)、２．６８(ｓ、６Ｈ)、２．７６(ｓ、３Ｈ)、３ ．４４(ｓ、３Ｈ)、３．４８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、４．０７(ｗｓ、 １Ｈ)、８．１８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５１(ｗｓ、 １Ｈ)、５．６１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、７．０５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ)、７．５０(ｗｓ、１Ｈ)、７．７８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、１４． ５０(ｗｓ、１Ｈ)。実施例２０ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３ −Ｏ−(((５−メチル−３−イソオキサゾリル)アミノ)−カルボニル)−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２− オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ−イラン−３−カルボキシレートステージＡ ：エチル７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メ チル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８ −メチル−２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３ −カルボキシレート ５．３３ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、０℃で、８．００ ｇの製造３の生成物、５．２０７ｇの６−デオキシ５−Ｃ−メチル-４−Ｏ−メ チル−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノース及び５０ｍｌのジクロロメタンを含む混合 物に加える。攪拌を、２時間、周囲温度で行う。３．６ｇのトリフェニルホスフ ィン及び２．７ｍｌのアゾジカルボキシレートを加え、攪拌を２時間行う。反応 媒質を濃縮して、クロマトグラフィーを、ヘキサン−酢酸エチル混合物(２−３) で溶出するシリカ上で行う。８．４３ｇの生成物が得られ、それを、７０ｍｌの テトラヒドロフランに注ぐ。５．１７ｇのカルボニルジイミダゾールを加えて、 反応媒質を、環流下で、３０分間加熱する。この溶液を冷却して、１００ｍｌの ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−２)で希釈し、その後、リン酸二水素ナトリウ ム水溶液で洗い、乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。得られた生成物を 、ヘキサン−酢酸エチル混合物(１−１)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフ ィーにかける。溶媒を蒸発させて乾燥させた後に、６．４８ｇの求める生成物が 得られる。ステージＢ ：エチル７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メ チル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４ −ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボ キシレート ６００ｍｇの１０％パラジウム(炭上)を、６．００ｇのステージＡで製造した 生成物、３０ｍｌのエタノール及び１５ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に 加える。この混合物を、水素圧力下で、６時間攪拌し、その後、濾過し、ＴＨＦ ですすぐ。溶媒を蒸発させ、乾燥を行う。４．５７２ｇの求める生成物が得られ る。ｒｆ＝０．５９ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９１−９)。ステージＣ ：エチル−７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル− ３−Ｏ−(((５−メチル−３−イソオキサゾリル)アミノ)−カルボニル)−アルフ ァ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)−オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル− ２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート ２５４ｍｇの５−メチルアミノイソオキサゾール及び２ｍｌの無水テトラヒド ロフランを含む溶液を−７６℃に冷却する。１．０８ｍｌの１．６Ｍ ｎ−ブチ ルリチウム(へキサン中)を−７６℃で加える。反応混合物を攪拌しながら、１５ 分間維持する。４００ｍｇの前のステージで製造した生成物の溶液(２ｍlのＴＨ Ｆ中)を加える。この反応混合物を、攪拌しながら、−７６℃に、２時間維持し 、次いで、−２０℃に４０分間維持する。希釈を、１５０ｍｌの酢酸エチル(２ ０％ヘキサンを伴う)を用いて行い、その後、７０ｍｌの１０％酸性硫酸ナトリ ウム水溶液で洗い、水で洗い、そしてブラインで洗い、乾燥し、そして濾過後蒸 発させて乾燥させる。５０４ｍｇの生成物を集め、それを、１０％メタノールを 含む最少量のジクロロメタンに可溶化する。クロマトグラフィーをシリカ上で行 い、塩化メチレンーエタノール混合物(１０％)で溶出する。溶媒の蒸発後に、２ ６４ｍｇの生成物が得られ、それを、塩化メチレン−メタノール混合物(９４− ６)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにかける。１４５ｍｇの生成物 が得られる。求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．２１ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃Ｏ Ｈ (９５−５)。 プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０５(ｓ、３Ｈ)、１．２８(ｍ、３Ｈ)、１．２８(ｍ、３Ｈ)、２．１９(ｓ 、３Ｈ)、２．３７(ｓ、３Ｈ)、３．４９(ｓ、３Ｈ)、３．５７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ １０．０Ｈｚ)、４．１９(ｗｓ、１Ｈ)、４．３２(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ) 、５．２５(ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．６１(ｗｓ、１Ｈ) 、５．８３(ｓ、１Ｈ)、６．５６(ｓ、１Ｈ)、７．１６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ)、７．８３(ｄ、１Ｈ、９．０Ｈｚ)。 前の実施例のように操作することにより、前の実施例のステージＢで製造した 生成物及び対応するアミンから出発して、下記の生成物が得られた： 実施例２１：エチル７−[(６-デオキシ−５−Ｃ−メチル-４−Ｏ−メチル−３− Ｏ−(((２−チアゾリル)アミノ)カルボニル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピ ラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．０７ ＣＨ₂Ｃ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９５−５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ) １．０７(ｓ、３Ｈ)、１．２５(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．２９(ｓ、３ Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．５１(ｓ、３Ｈ)、３．５７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０ ．０Ｈｚ)、４．２１(ｍ、３Ｈ)、５．２８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０． ０)、５．５７(ｗｓ、１Ｈ)、５．８０(d、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ)、７．０５( ｄｌ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．７７(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ ｚ)、７ ．２２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ)、７．４２(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ)、１ １．９５(ｗｓ、１Ｈ)。 実施例２２：エチル７−[(６-デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３ −Ｏ−(((フェニルメチル)アミノ)カルボニル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソ ピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３０ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９５−５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０２(ｓ、３Ｈ)、１．２７(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ)、２．１７(ｓ、３Ｈ)、３．４８(ｓ、３Ｈ)、３．５１(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０ ．０Ｈｚ)、４．１１(ｗｓ、１Ｈ)、４．２１(ｍ、２Ｈ)、４．３７(ｑ、２Ｈ、 Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．２２(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５． ５９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．７１(１、１Ｈ)、７．２１(ｄ、１Ｈ， Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．３０(ｍｌ、５Ｈ)、７．８(５ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ )、７．９２(ｔ、１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ)。実施例２３ ：エチル７−[(３−Ｏ−(((シクロペンチル)アミノ)カルボニル)−６ −デオキシ−−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキ ソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９５−５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．２６(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ)、１．４０−１．９０(ｍ、８Ｈ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．４６(ｓ、 ３Ｈ)、３．５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、３．８２(ｍ、１Ｈ)、４．０ ８(１、１Ｈ)、４．３２(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．１９(ｄｄ、１Ｈ、 Ｊ＝３．０及び１０．０Hz)、５．５８(ｗｓ、１Ｈ)、５．６４(１、１Ｈ)、７ ．１８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．３３(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ)、７ ．８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。 実施例２４：エチル７−[(３−Ｏ−(アミノカルボニル)−６−デオキシ−５−Ｃ −メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ] −４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１-ベンゾピラン−３−カ ルボキシレート ｒｆ＝０．０６ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９５−５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０３(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．４８(１、１Ｈ)、４．０ ８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５及び３．０Ｈｚ)、４．３７(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ)、５．１５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５８(ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、６．５５−６．７５(１、２Ｈ)、７．１９(ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝９．０Ｈｚ)、７．８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例２５ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３ −Ｏ−(((２−ピリジニルメチル)アミノ)カルボニル)−アルファ−Ｌ−リキソ− ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．１１ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９５−５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０２(ｓ、３Ｈ)、１．２８(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈ ｚ)、２．１６(ｓ、３Ｈ)、３．５０(ｓ、３Ｈ)、３．５４(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１０ ．０Ｈｚ)、４．１１(ｗｓ、１Ｈ)、４．３６(ｍ、４Ｈ)、５．２２(ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．６０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５． ７３(ｌ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．２９(ｔ、１Ｈ、 Ｊ＝６．０Ｈｚ)、７．３６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．８３(ｍ、 ２Ｈ)、７．９７(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、８．２２(ｍ、１Ｈ)。実施例２６ ：エチル７−[(３−Ｏ−(シクロプロピルアミノ)カルボニル)−６− デオキシ−５−−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソ ピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベ ンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９２−８) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) ０．４３(ｍ、２Ｈ)、０．５９(ｍ、２Ｈ)、１．０３(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ 、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、３．４ ５−３．４８(ｍ、２Ｈ)、３．４４(ｓ、３Ｈ)、４．０９(ｗｓ、１Ｈ)、４．３ ７(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．１７(ｄ１、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、５ ．５８(ｗｓ、１Ｈ）、５．６５(ｍ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈ ｚ)、７．５０(ｗｓ、１Ｈ)、７．８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例２７ ：エチル７−[(３−０−((シクロブチルアミノ)カルボニル)−６−デ オキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ ノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−３−カルボキシレート ｒｆ=０．３８ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ (９２−８) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０１(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７． ０Ｈ ｚ)、１．５８(ｍ、２Ｈ)、１．９３(ｍ、２Ｈ)、２．１５(ｍ、２Ｈ)、２．１ ７(ｓ、３Ｈ)、３．４６(ｓ、３Ｈ)、３．２８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、 ４．００(ｍ、１Ｈ)、４．０７(ｗｓ、１Ｈ)、４．３６(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ)、５．１５(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５７(ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．６７(ｍ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈ ｚ)、７．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈ ｚ)。実施例２８ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３ −Ｏ−(((１−メチルエチル)アミノ)カルボニル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキ ソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３０ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９２−８) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０３(ｓ、３Ｈ)、１．０９(ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ)、１．２６(ｓ、３ Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．００Ｈｚ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．４６( ｓ、３Ｈ)、３．５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、3．６７(ｍ、１Ｈ)、４． ０８(ｗｓ、１Ｈ)、４．３７(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．１９(ｄｄ、１ Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５ ．６５(ｗｓ、１Ｈ)、７．１８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．２２(ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ)、７．８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例２９ ：エチル７−[(６−デオキシ−３−Ｏ−(((１，１−ジメチルエチル) アミノ)カルボニル)−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ −ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３７ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９２−８) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０２(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、１２Ｈ)、１．３２(ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、３．４６(ｓ、３Ｈ)、４．０６(ｗｓ、１Ｈ)、４ ．３７(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．１７(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１ ０．０Ｈｚ)、５．５８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．６２(ｗｓ、１Ｈ)、 ７．０３(ｗｓ、１Ｈ)、７．１９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．８５(ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例３０ ：エチル７−[(３−Ｏ−((シクロヘキシルアミノ)カルボニル)−６− デオキシ−−５−Ｃ−−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキ ソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．３３ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９２−８) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．００−１．８０(ｍ、１０Ｈ)、１．０３(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)、 １．３２(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、２．１８(ｓ、３Ｈ)、３．４６(ｓ、３ Ｈ)、３．６３(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ)、４．０８(ｗｓ、１Ｈ)、４．３ ７(ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、５．２０(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０及び１０． ０Ｈｚ)、５．６１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ)、５．６５(ｗｓ、１Ｈ)、７． １９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．２５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７． ８６(ｄ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例３１ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３ −Ｏ−((４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル)−アルファ−Ｌ−リキソ −ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾ ピラン−３−カルボキシレート ｒｆ＝０．２２ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(８５−１５) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０２（ｓ、３Ｈ)、１．２０(ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ)、１．３０(ｓ、３ Ｈ)、２．１２(ｓ、３Ｈ)、２．６０(ｗｓ、３Ｈ)、３．０４(１、８Ｈ)、３． ４４(ｓ、３Ｈ)、３．５４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ)、４．０５(ｍ、３Ｈ)、５ ．４(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及び１０Ｈｚ)、５．５０(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ) 、５．６２(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ)、６．９３(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ) 、７．６５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)。実施例３２ ：(ｚ)７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２， ３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル) オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エテニ ル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ６１１ｍｇのピリジル酢酸ヒドロクロリド及び１．２９ｍｇの４−ジメチルア ミノピリジンを、１．４５２ｇの(ｚ)７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４ −Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−(１−メチルエチリデン)−アルファ−Ｌ−リキソ− ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−オン及び１５ｍｌの無水ジクロロメタンを含む溶液に加える。次いで 、６０６μｌのジイソプロピルカルボジイミドを加える。反応媒質を、攪拌し ながら、２０時間維持する。３０５．５ｍｇのピリジル酢酸ヒドロクロリド及び ０．６４５ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加える。攪拌を再び１２時間行 い、その後、２５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、７０ｍｌの１Ｎ リン酸二 水素ナトリウム水溶液で洗い、水で洗い、ブラインで洗い、乾燥し、濾過し、そ して蒸発させて乾燥させる。４．０６ｇの生成物が得られ、これを、０℃のエチ ルエーテル中に取る。分離後、１．５９４ｇの生成物が得られ、これを、ＣＨ₂ Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ混合物(９６．５−３．５)で溶出するシリカ上でのクロマトグ ラフィーにより精製する。１．５４ｇの生成物が得られ、これを、無水エタノー ル中で粉砕して−１０℃に冷却する。分離及び乾燥の後に、母液を濃縮して乾燥 させ、０．３１７ｇの生成物が得られ、これを、５ｍｌのエタノール中で粉砕し 、それに、４ｍｌの硫酸エーテルを加える。分離及び乾燥の後に、２８７ｍｇの 求める生成物が得られる。ｒｆ＝０．４０ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９５−５) 実施例３３：(ｚ)７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アル ファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒ ドロキシ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピ ラン−２−オン １．１５ｇの前の実施例で製造した生成物を、０℃で、１０％の水を含むトリ フルオロ酢酸溶液に加える。攪拌を、４分間、０℃で行い、次いで、４０ｍｌの ２Ｍ ＫＨ₂ＰＯ₄及び４０ｍｌの２Ｍ Ｋ₂ＨＰＯ₄よりなる８０ｍｌの緩衝溶液 を加える。沈殿を単離し、その後、ジクロロメタン中及びテトラヒドロフラン中 に取り、１０％の重炭酸ナトリウム溶液で洗い、次いでブラインで洗い、そして 乾燥する。溶媒を蒸発させて、１．０９ｇの生成物を集め、それを、４ｍｌの無 水エタノール中に分散させる。不溶性部分を濾過により単離する。エタノールで すすぎ、乾燥した後に、２９１ｍｇの求める生成物を集める。実施例３４ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロ キシ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −オンの(ｚ)カルバミン酸３’−エステルステージＡ ：(ｚ)７−[(２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチ ル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４− ヒドロキシ−３−(１−ヒドロキシ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチ ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ８４ｍｇのカルボニルジイミダゾールを、２１０ｍｇの前の実施例の生成物及 び１０ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に加える。この反応媒質を、１時間 還流させ、４０ｍｇのカルボニルジイミダゾールを加える。還流下での加熱を１ 時間続け、その後、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ 酸性リン酸ナトリウム溶液で洗 い、次いでブラインで洗い、乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥させる。乾燥 後、１０７ｍｇの求める生成物が得られる。ステージＢ ：７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−３−(１−ヒドロ キシ−２−(２−ピリジニル)エテニル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−オンの(ｚ)カルバミン酸３’−エステル 約１５ｍｌのアンモニアをフラスコ内で濃縮する。１０７ｍｇのステージＡで 得られた生成物を加える。この反応溶液を、アンモニアの還流下で３０分間攪拌 する。このアンモニアを逃がす。得られた生成物を、５０ｍｌの１０％硫酸水素 ナトリウム水溶液の存在下で、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に注ぐ。この 有機溶液を、ブラインで洗い、その後、乾燥し、濾過し、そして蒸発させて乾燥 させる。得られた生成物を、イソプロピルエーテルを用いて、超音波下で粉砕す る。分離及び乾燥後、８９ｍｇの求める生成物が得られる。 ｒｆ＝０．２７ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＣＨ₃ＯＨ(９０−１０) プロトンのＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０５(ｓ、３Ｈ)、１．２６(ｓ、３Ｈ)、２．１９(ｓ、３Ｈ)、３．４７(ｓ 、３Ｈ)、３．５０(１、１Ｈ)、４．０７(ｗｓ、１Ｈ)、５．１５(ｄｄ、１Ｈ、 Ｊ＝３．０及び１０．０Ｈｚ)、５．５２(ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．６ ０(ｗｓ、１Ｈ)、６．５０−６．７０(１、２Ｈ)、６．８２(ｓ、３Ｈ)、７．０ ５(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ)、７．０９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．６ ３(ｍ、１Ｈ)、７．７９(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ)、７．９２(ｔｌ、１Ｈ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ)、８．１６(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ)、１３．８１(ｗｓ、１ Ｈ)、１６．０(ｗｓ、１Ｈ)。実施例３５ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２− オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドの５−メチル−１Ｈ−ピ ロール−２−カルボン酸３’−エステルステージＡ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２ −Ｏ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキ ソピラノシル)オキシ]−８−メチル−２−オキソ−４−(フェニルメトキシ)−２ Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートの５−メチル−１Ｈ−ピロール− ２−カルボン酸３’−エステル １．３ｍｌの１，２−ジヒドロピランを、次いで、７０ｍｇのパラトルエンス ルホン酸を、４．５２ｇの実施例４のステージＡの生成物を含む溶液に加える。 攪拌を、１時間３０分、周囲温度で行い、その後、炭酸ナトリウムで洗い、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過する。精製を、ヘキサン−酢酸エチル混合物(７ −３)で溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより行う。１．９２ｇの求 める生成物が得られる。ｒｆ＝０．３８ ヘキサン−酢酸エチル(１−１)。ステージＢ ：エチル７−[(６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２ −Ｏ−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキ ソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−３−カルボキシレートの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル ボン酸３’−エステル ２００ｍｇのパラジウム(炭上)を、１．９２ｇのステージＡの生成物及び２５ ｍｌのテトラヒドロフランを含む溶液に加える。攪拌を、１時間、周囲温度で、 水素圧力下で行う。濾過して触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて乾燥させる。 残留物を、エチルエーテルに溶解させ、ヘキサンで沈殿させ、溶媒を蒸発させて 乾燥させ、その後、減圧下で乾燥する。１．６２９ｇの生成物が得られる。ｒｆ ＝０．３０ ヘキサン−酢酸エチル(１−４)。ステージＣ ：７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ −Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４−ヒドロキシ−８−メチル−２− オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドの５−メチル−１Ｈ−ピ ロール−２−カルボン酸３’−エステル ３５０ｍｇの前のステージの生成物の溶液(１０ｍｌのテトラヒドロフラン中) を、０℃のアンモニアで飽和させる(アンモニアを泡立たせることによる)。この 反応溶液を、周囲温度で２日間攪拌し、その後、５０ｍｌのヘキサン−酢酸エチ ル混合物(１−４)で希釈し、５０ｍｌの１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗い 、乾燥させ、そして濃縮して乾燥する。得られた生成物(３４０ｍｇ)を、１０ｍ ｌのメタノール及び１０ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。５０ｍｇのパラト ルエンスルホン酸一水塩を加える。攪拌を、３時間、周囲温度で行い、その後、 ７０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗い、乾 燥させ、そして濃縮して乾燥する。イソプロピルエーテルの存在下での粉砕の後 に、不溶性部分を分離して、１７０ｍｇの求める生成物を集める。 ＮＭＲ(３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆，ｐｐｍ) １．０７(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、２．２３(ｓ、３Ｈ)、２．２４(ｓ 、３Ｈ)、３．４７(ｓ、３Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ)、４．１８( ｗｓ、１Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及び１０Ｈｚ)、５．６６(ｄ、１Ｈ 、Ｊ＝２．５Ｈｚ)、５．７４(ｗｓ、１Ｈ)、５．９３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ) 、６．７８(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ)、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、７． ８５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、８．７３(ｗｓ、１Ｈ Ｈ)、８．９８(ｗｓ、１ Ｈ)、１１．６６(ｗｓ、１Ｈ)、１３．５０(ｗｓ、１Ｈ)。実施例３６ ：３−(シクロプロピルカルボニル)７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メ チル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−４ −ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル− １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル ７８μｌのシクロプロピルカルボン酸を、４００ｍｇの実施例１のステージＣ の生成物を含む溶液に加える。１７３ｍｇのＮ−(３−ジメチル−アミノプロピ ル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド及び３０６ｍｇの４−ジメチルアミノピリジ ン(ジクロロメタン中)、７８μｌのシクロプロピルカルボン酸を加える。攪拌を ５時間、周囲温度で行う。別の８６ｍｇのＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)− Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び１５９ｍｇの４−ジメチルアミ ノピリジンを加える。攪拌を、一晩、周囲温度で行い、その後、５０ｍｌのジク ロロメタンで希釈し、そして５０ｍｌの１０％硫酸水素ナトリウム水溶液で洗っ て乾燥させる。溶媒を蒸発させて乾燥させる。４０８ｍｇの生成物が得られる( ｒｆ＝０．７８ ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ ９４−６)。この生成物を、１４Ｍｌ のメタノール及び１０ｍｌのジクロロメタンの混合物に溶解させる。６０ｍｇの パラトルエンスルホン酸を加え、攪拌を３時間周囲温度で行い、その後、ジクロ ロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、そして濃縮して乾燥させる。精製を、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ＭｅＯＨ(９４−６)で溶 出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより行う。この生成物を、１ｍｌのエ チルエーテル中の溶液に入れ、次いで、５ｍｌのｎ−ペンタンの添加により沈殿 させる。分離及び乾燥後に、１３９ｍｇの求める生成物が得られる。 ＮＭ(Ｒ３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ，ｐｐｍ) １．０７(ｓ、３Ｈ)、１．３０(ｓ、３Ｈ)、１．２４(ｗｓ、２Ｈ)、１．２７( ｗｓ、２Ｈ)、２．２４(ｓ、３Ｈ)、２．２５(ｗｓ、３Ｈ)、３．４８(ｓ、３Ｈ )、３．５８(ｍ、１Ｈ)、３．６６(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ)、４．１８(１、１ Ｈ)、５．４８(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３及び１０Ｈｚ)、５．６８(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２ ．５Ｈｚ)、５．７５(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ)、５．９３(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ )、６．７９(ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ)、７．２４(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、７． ９１(ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ)、１１．６７(ｓ、３Ｈ)、１３．８８(ｌ、１Ｈ)。製薬組成物の例 下記を含む錠剤を製造した： 実施例４の生成物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５０ｍｇ 賦形剤ｓ．ｇ．f． ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ ｇ 賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム 実施例５の生成物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５０ｍｇ 賦形剤ｓ．ｑ．ｆ．・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ ｇ 賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム 実施例２の生成物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・ １５０ｍｇ 賦形剤ｓ．ｑ．ｆ．・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ ｇ 賦形剤の詳細：澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム 注射溶液も又、これらの塩から製造した。 この発明の生成物の薬理学的研究 Ａ − 液体媒質中での希釈方法 一連の試験管を用意し、その中に同量の無菌の栄養媒質を分配する。研究すべ き生成物を各試験管に、量を増しながら分配し、次いで、各試験管に細菌株を接 種する。３７℃の加熱室中で２４時間インキュベーションした後に、生育阻害を 透視法により評価する。該方法は、ミクログラム／ｃｍ³で表した最少阻害濃度( Ｍ．Ｉ．Ｃ．)を測定することを可能にする。 下記の株について： S.aureus 011HT3 S.aureus 011UC4 S.aureus 011HT28 S.epidermidis 012GO20 S.aurcus 011DU5 S.aureus 011CB20 S.aurcus 011HT26 S.epidermidis 012GO39 S.cpidcrmidis 012HI1 Staph.coag.negative 012HT5 Staph.coag.negativc 014HI1 S.pyogenes 02A1UC1 下記の結果が得られた： ０．０４＜ＭＩＣ＜２０ Ｂ − ジャイレースＢの阻害 これらの生成物は、ジャイレースＢの阻害剤である；ＤＮＡスーパーコイル化 の５０％の投与量は、５μｇ／ｍｌ未満である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シオ，ローラン フランス国 エフ93130 ノワジ ル セ ク，アレ クリストフ コロン，12，アパ ルトマン 122

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式(Ｉ)の化合物並びにそれらの塩： {式中、Ｒ₁は、水素原子、水酸基、適宜、酸素、硫黄若しくは窒素原子が割り込 んだ最大１２炭素原子を含む直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル、アルケニル 若しくはアルキニル基を表し、これらは、適宜、１つ以上のハロゲン原子、１つ 以上のＯＨ、Ｃ＝Ｎ、ＮＯ₂、ＮＲａ−Ｒｂ基で置換され(ここに、Ｒａ及びＲｂ は、同一であるか又は異なって、水素原子、最大８炭素原子を含むアルキル基を 表し、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成し 、それは、適宜、窒素、硫黄若しくは酸素から選択する他のヘテロ原子を含む) 、又はＲ₁は、最大８炭素原子を含み、適宜、１つ以上の上記の置換基により置 換されたアルコキシ基を表し、 又は、Ｒ₁は、ＮＲｃＲｄ基を表し(ここに、Ｒｃ及びＲｄは、同一であるか又は 異なって、水素原子又は最大１２炭素原子を含み、適宜、酸素、硫黄若しくは窒 素原子が割り込んだアルキル基を表し、これらは、適宜、１つ以上の上記の置換 基で置換されており、又はＲｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素原子と共にヘ テロ環を形成し、それは、適宜、窒素、硫黄若しくは酸素から選択する他のヘテ ロ原子を含む)、 Ｘは、酸素原子又はＮ−Ｎａｌｋ₁若しくはＮＯａｌｋ₂基を表し(ここに、ａｌ ｋ₁及びａｌｋ₂は、最大１２炭素原子を含み、適宜、１つ以上のハロゲン原子に より、１つ以上のＮＲｅ−Ｒｆ基により置換されたアルキル基(適宜、酸素、硫 黄又は窒素原子が割り込む)を表す(ここに、Ｒｅ及びＲｆは、同じであるか又は 互いに異なって、水素原子、最大８炭素原子を含み適宜置換されたアルキル基を 表し、又はＲｅ及びＲｆは、それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成し 得、それは更に、酸素、硫黄原子及び他の窒素原子を含むことができる))、 Ｒ₂は、水素原子又はハロゲン原子を表し、 Ｒ₃は、水素原子、最大８炭素原子を含むアルキル基又はハロゲン原子を表し、 Ｒ₄は、ＮＲｇ−Ｒｈ基(ここに、Ｒｇ及びＲｈは、互いに同じであるか又は異な って、水素原子、最大８炭素原子を含み、適宜、アリール若しくはヘテロアリー ル基で置換された直鎖、分枝鎖、環状アルキル基を表し、又はＲｇ及びＲｈは、 それらが結合する窒素原子と共にヘテロ環を形成し、それは更に、酸素原子、硫 黄原子及び他の窒素原子を含むことができる)を表し、又はＲ₄は、適宜、１つ以 上のハロゲン原子、１つ以上の水酸基、１つ以上のアルキル若しくはアルコキシ 基(最大８炭素原子を含む)により置換されたアリール若しくはヘテロアリール基 を表し、 Ｒ₅は、水素原子、最大４炭素原子を含むＯ−アルキル基を表し、 Ｒ₆は、アルキル若しくはＣＨ₂−Ｏ−アルキル基(ここに、アルキルは、最大８ 炭素原子を含むアルキル基を表す)を表し、 Ｒ₇は、水素原子又は最大８炭素原子を含むアルキル基を表す}。 ２．Ｒ₂が水素原子を表す、請求項１に規定した式(Ｉ)の化合物。 ３．Ｒ₃がメチル基を表す、請求項１又は２に規定した式(Ｉ)の化合物。 ４．Ｒ₆がメチル基を表す、請求項１〜３の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合 物。 ５．Ｒ₇が水素原子又はメチル基を表す、請求項１〜４の何れか１つに規定した 式(Ｉ)の化合物。 ６．Ｒ₅がＯＣＨ３基を表す、請求項１〜５の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化 合物。 ７．Ｒ₄が基を表す、請求項１〜６の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合物。 ８．Ｒ₄がＮＨ−シクロプロピル基を表す、請求項１〜６の何れか１つに規定し た式(Ｉ)の化合物。 ９．Ｘが酸素原子を表す、請求項１〜８の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合物 。 １０．ＸがＮＯＲ基を表し、Ｒはアルキル基を表し、適宜１つ以上のハロゲン原 子で置換され、適宜酸素、窒素、硫黄原子が割り込み、適宜置換されたヘテロ環 状基を適宜有する、請求項１〜８の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合物。 １１．ＸがＮＯＣＨ₃基を表す、請求項１０に規定した式(Ｉ)の化合物。 １２．Ｒ₁がアルキル基(適宜酸素又は硫黄原子が割り込む)、Ｏ−アルキル基(適 宜酸素又は硫黄原子が割り込む)、ＮＨ₂基を表す、請求項１〜１１の何れか１つ に規定した式(Ｉ)の化合物。 １３．Ｒ₁が、ＣＨ₃、 基である、請求項１２に規定した式(Ｉ)の化合物。 １４．Ｒ₁がメチル又はＯ−エチル基を表す、請求項１３に規定した式(Ｉ)の化 合物。 １５．下記の名称の式(Ｉ)の化合物： − ３−アセチル−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−ア ルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カル ボン酸３’−エステル、 − エチル７((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ −リギソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキシレートの５−メチル−１Ｈ−ピロ ール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−３−(１−(メトキシイミノ )−エチル)−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１ Ｈ−ピロール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−３−(エトキシアセチル)−４−ヒドロキシ− ８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ−ピロール −２−カルボン酸３’−エステル、 − ３−(シクロプロピルカルボニル)−７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル− ４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒド ロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンの５−メチル−１Ｈ− ピロール−２−カルボン酸３’−エステル、 − ７−((６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−アルファ−Ｌ−リ キソ−ヘキソピラノシル)オキシ)−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボキサミドの５−メチル−１Ｈ−ピロール− ２−カルボン酸３’−エステル。 １６．請求項１〜１５の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合物：（式中、置換基は、請求項１と同じ意味を保持している） の製造方法であって、該方法は、下記により特徴付けられる： 下記式(II)の化合物： (式中、Ｒ₈は、遊離の若しくはブロックされた水酸基であり、Ｚは、水素若しく Ｒ₉は、遊離の若しくはブロックされた水酸基を表す)を、下記式(III)の化合物 ： （式中、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は、それらの以前の意味を保持し、ＯＲ’₄は、ブロッ クされた水酸基を表し、Ｒ”₄は、水素原子を表し又はＲ’₄とＲ”₄は、それら が結合する炭素原子と共に下記の環 を形成する） の作用にかけて、下記式(IV)の化合物： （式中、置換基は、それらの以前の意味を保持する） を得、次いで、こうして得た式(IV)の化合物を、全部又は部分的に、次のステッ プにかける − ＯＲ’₄のアルファ位の糖の水酸基の随意のブロッキングの後の４位の水酸 基の放出、 − Ｚが水素原子を表すならば、反応することのできる水酸基の随意のブロッキ − Ｘ基の修飾。 １７．新規な化学生成物としての、式(II)、(III)及び(IV)の化合物。 １８．医薬としての、請求項１〜１５の何れか１つに規定した式(Ｉ)の化合物。 １９．請求項１８に規定した少なくとも１種の医薬を活性成分として含む製薬組 成物。