<EMI ID=1.1>
1 t oléandomycine, de l'érythromycine et du carbonate d'érythromycine, leur procédé de production et composition pharmaceutique les contenant La présente invention concerne des macrolides semisynthétiques et elle a plus particulièrement trait à des
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thrcmycine A, de ses esters de 11- et 2'-mono-alcanoyle et de ll,2'-dialcanoyle et de ses dérivés du type 6,9-hémicétal, de l'érythromycine B et de ses esters de 2'-mono-alcanoyle, du carbonate d'érythromycine A et de ses esters de 2'-mono-alcanoyle et dérivés du type 6,9-hémicétal et de l'érythromycylamine, et des procédés permettant de les obtenir. Les nouveaux composés de l'invention sont des agents antibactériens.
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crolides antibiotiques produits par fermentation et décrits, respectivement dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique
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cine et des érythromycines A et B ont été obtenus lorsqu'on s'est efforcé de modifier les propriétés biologiques et/ou pharmacodynamiques de ces substances.
La préparation de dérivés de l'oléandomycine a été axée principalement sur la formation d'esters au niveau d'un ou plusieurs des groupes hydroxy se trouvant dans les positions 2', 4" et 11. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique
N[deg.] 3 022 219 décrit des esters mono-acyliques, diacyliques et ;riacyliques dont le radical acyle est dérivé d'un acide monocarboxylique hydrocarboné aliphatique inférieur ayant 2 à 6 atomes de carbone. Des dérivés d'aminohydrine de l'oléandomycine sont décrits par Kastons et collaborateurs dans "Khim. Getero-
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composés, dont les propriétés ne sont pas indiquées, s'obtiennent par traitement de l'oléandomycine avec une dialkylamine ou une amine hétérocyclique dans un tube scellé pendant 20 heures
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réaction.
Divers mono-esters et anhydrides cycliques de l'érythromycine sont décrits dans "Antibiotics Annual", 1953-
1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), pages
500-513 et, respectivement, 514-521. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 3 417 077 décrit l'ester carbonique cyclique de l'érythromycine A, c'est-à-dire le produit de réaction entre l'érythromycine A et le carbonate d'éthylène, qui est une substance douée d'activité antibactérienne. Le brevet des EtatsUnis d'Amérique N[deg.] 3 884 903 décrit des dérivés.de 4"-déoxy-4"oxo-érythromycines A et B qui sont des antibiotiques utiles.
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érythromycylamine, a fait l'objet de nombreuses recherches et a donné lieu à la préparation de nombreux dérivés. Des dérivés de type sulfamide de l'érythromycylamine sont décrits comme agents antibactériens dans le brevet des Etats-Unis d'Améri-
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amine sont décrits par Ryden et collaborateurs dans "J. Med.
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bactérienne in vitro et in vivo.
On vient de découvrir que certains dérivés acy-
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thromycine A et B, du carbonate d'érythromycine et de l'érythromycylamine déploient une activité antibactérienne intéressante in vitro et aussi in vivo lorsqu'on les administre par voie parentérale et par voie orale, notamment contre des microorganismes Gram-positifs. Beaucoup des composés décrits dans le présent mémoire déploient également une activité contre des micro-organismes Gram-négatifs. Les composés de l'invention ré-
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son sinueuse attachant le groupe acylamino dans la position 4" couvre d'une façon générale les deux formes épimères :
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atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle ayant 2 ou 3 atomes de carbone ; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy ;
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R5 est un atome d'hydrogène ou un radical chloro, hydroxy, méthyle, amino ou alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
X est un atome d'hydrogène ou un radical chloro. bromo, fluoro� alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ;
Y représente X ou un groupe trifluorométhyle ou carbalkoxy ayant 2 à 5 atomes de carbone ; et
le groupe "hétérocyclyle" est un groupe thiényle,
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un dérivé monométhylique de l'un quelconque de ces groupes hétérocycliques.
Les composés des formules ci-dessus, leurs formes épimères et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceuti- que sont des agents antibactériens efficaces contre des micro- organismes Gram-positifs tels que Staphylococcus aureus et
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actifs in vivo lorsqu'on les administre par voie parentérale et par voie orale. Beaucoup de ces composés (et de leurs sels) sont actifs également contre certains micro-organismes Gram-
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et Neisseria sicca.
Des composés de l'invention que l'on apprécie
en raison de leur activité et de leur puissance relativement
grandes sont ceux dont les variables ont les valeurs indiquées ; sur le tableau suivant, toutes les valeurs de Z s'appliquant
aux formules I à IV :
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Des composés appréciés comprennent ceux dans
lesquels Z est un groupe :
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où Y est un atome d'hydrogène ou un radical chloro ou fluoro ; un groupe 2-pyrazinyle. 4-méthyl-S-thiazolyle, 4-méthyl-5-oxazolyle ou isoxazolyle.
On apprécie notamment parmi ces composés ceux dans lesquels Z est l'un des groupes hétérocyclyle mentionnés
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Les composés qui répondent aux formules I à III ci-dessus sont préparés par acylation du dérivé 4"-amino corres- pondant avec l'agent acylant convenable. La réaction d'acylation est conduite par mise en contact du dérivé 4"-amino désiré dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, avec un dérivé réactif de l'agent acylant correspondant. Des exemples de dérivés réactifs des agents acylants sont les chlorures d'acides, les anhydrides (simples ou mixtes), les azides d'acides, un ester ou un thio-ester actif, par exemple avec le N-hydroxyphtalimide, le N-hydroxysuccinimide, un phénol ou un thiophénol et le "produit de condensation" formé avec un agent de "condensation" tel
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dazole, un N,N'-carbonylditriazole et une hexahalogénocyclotriphosphatriazine.
Une variante appréciée du procédé d'acylation de l'invention consiste à faire réagir le précurseur 411-aminé con-
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de (ou le bromure d'acide) de l'agent acylant correspondante en présence d'un accepteur d'acide. Les accepteurs d'acides convenables sont des amines tertiaires telles que des trialkylamines ayant 1 à 4 atomes de carbone par groupe alkyle, la N-méthylaniline, la pyridine, la N-éthylpipéridine et la N-méthylmorpholine. Lorsqu'un milieu aqueux est utilisé comme solvant, une base inorganique tel qu'un hydroxyde de métal alcalin peut être utilisé comme accepteur d'acide. L'acylation peut être conduite dans des solvants aqueux ou non aqueux. Dans des milieux aqueux, la réaction est généralement conduite à un pH d'environ 6 à en-
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également la conduire dans des émulsions instables d'eau et de solvants organiques non miscibles à l'eau tels que la méthylisobutylcétone et des acétates alkyliques inférieurs dans la plage de pH d'environ 2 à environ 4. Dans des milieux non aqueux,
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en présence d'un accepteur d'acide soluble dans le solvant, tel qu'une amine tertiaire choisie parmi celles qui ont été indiquées ci-dessus.
On apprécie également la réaction du composé 4"aminé dérivé avec la forme acide de l'agent acylant correspondant en présence d'un carbodiimide. Ce procédé est souvent préféré pour des raisons de commodité, de disponibilité des corps réactionnels et de rendement global en produit. Lorsqu'on utilise un carbodiimide comme agent de condensation, on peut choisir des solvants aqueux ou non aqueux. Lorsqu'on utilise un milieu aqueux, le pH est avantageusement ajusté à une valeur choisie dans la plage d'environ 5 à environ 8 et de préférence dans la plage d'environ 6 Si environ 7. Dans un procédé normal, le corps réactionnel acide et le carbodiimide sont mélangés
en proportions équimolaires dans un solvant convenable (tétrahydrofuranne, dioxanne) et une solution dans l'eau ou dans un solvant organique miscible à l'eau (eau additionnée de dioxanne ou de tétrahydrofuranne) contenant l'aminomacrolide réactif est ajoutée à la température ambiante. Le mélange est agité pendant plusieurs heures jusqu'à ce que la réaction soit achevée. On utilise généralement des températures d'environ -5 à environ
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condensation atteignant environ 10 %. Le produit acylé est recueilli par des opérations connues dans la pratique.
Des composés de formule IV sont préparés avanta-
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par transformation du groupe 9-oxo des composés de formule II
en 9-hydrazone correspondante, suivie de la réaction de l'hydra� zone avec l'acide nitreux. Le dérivé 9-imino ainsi produit est réduit en dérivé 9-amino au borohydrure de sodium. Le procédé consiste à faire réagir le composé correspondant de formule II avec un excès d'hydrazine anhydre dans un solvant convenable
tel qu'un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, à une température d'environ 0 à environ 100[deg.]C. Le produit est isolé par évaporation sous pression réduite pour chasser le solvant et l'hydrazine en excès. Le dérivé de 9-hydrazone est converti en le dérivé 9-imino par traitement dans un solvant convenable tel qu'un alcool ayant 1 à 4 atomes de carbone, avec le nitrate de sodium à un pH d'environ 4 à 5 et à une température d'environ
0 à environ 10[deg.]C. Le cas échéant, l'imine peut être isolée par des opérations connues, ou bien elle peut être réduite in situ en le composé 9-amino désiré par traitement au borohydrure de sodium à un pH d'environ 8. Les produits de formule IV sont isolés par des opérations connues, comme décrit dans le présent mémoire. Ce procédé donne le 9(S)-épimère apprécié.
A titre de variante, des composés de formule IV sont préparés par transformation de composés de formule II
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gène de 49 à 70 bars pendant des périodes de 12 à 18 heures. La réduction au nickel de Raney donne le 9(R)-épimère comme produit prédominant, tandis que la réduction dans l'hydrogène par passage sur Pt02 donne l'épimère 9(S) comme produit dominant. Etant donné que les procédés de réduction ci-dessus donnent des
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drazone en 9-imine et la réduction de l'imine au borohydrure de sodium constitue le procédé apprécié pour la production de composés de formule IV.
Une autre variante consiste à transformer la 9-oxime des composés de formule II en 9-imine par traitement
au trichlorure de titane suivi d'une réduction de l'imine au borohydrure de sodium, comme décrit ci-dessus.
Des sels d'addition d'acides des composés de l'invention sont facilement préparés par traitement de composés de formules I à IV avec une quantité au moins équimolaire de l'acide correspondant, dans un solvant inerte. Lorsqu'un composé de formules I à IV porte plus d'un groupe basique" l'addition d'une quantité suffisante d'acide pour satisfaire chaque groupe basique permet de former des sels de polyaddition d'acides. Les sels d'addition d'acides sont recueillis par filtration s'ils sont insolubles dans le solvant inerte, par précipitation par addition d'un non-solvant du sel d'addition d'acide, ou par évaporation du solvant.
Des exemples représentatifs de ces sels comprennent, à titre non limitatif, les sels tels que chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, formate, acétate, propionate, butyrate, citrate, glycolate, lactate, tartrate, malate, maléate, fumarate, gluconate, stéarate, mandélate, pamoate, benzoate, succinate, lactate, p-toluènesulfonate et aspartate.
Les 11-mono-alcanoyl-, 2'-mono-alcanoyl- et
<EMI ID=31.1> les sont préparées par amination par voie de réduction des
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déoxy-4"-oxo-oléandomycines correspondantes en utilisant le palladium fixé sur du charbon de bois, l'hydrogène (sous pression d'environ 0,07 à environ 35 bars) et l'acétate d'ammonium dans un solvant convenable tel que le méthanol et l'isopropanol,
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utiliser le cyanoborohydrure de sodium comme agent réducteur
à la place du palladium fixé sur du charbon de bois et de l'hydrogène. Les dérivés désestérifiés sont commodément préparés
<EMI ID=34.1>
mycines correspondantes.
Les esters de 4"-déoxy-4"-oxo-oléandomycine nécessaires sont préparés par oxydation sélective du groupe 4"hydroxy en utilisant le N-chlorosuccinimide et le sulfure de diméthyle" puis en ajoutant une amine tertiaire telle que la triéthylamine. Le N-chlorosuccinimide et le sulfure de diméthyle
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d'oléandomycine correspondant est ajouté. Le mélange réactionnel est agité pendant environ 2 à environ 4 heures, puis l'amine tertiaire est ajoutée et le bain de refroidissement est retiré. Pour accélérer la réaction, il est avantageux d'utiliser un excès d'une à vingt fois les quantités nécessaires de N-chlorosuccinimide et de sulfure de diméthyle réactionnels. L'amine tertiaire est utilisée en quantité équimolaire par rapport au N-chlorosuccinimide. Des exemples de solvants inertes qui conviennent à la réaction comprennent le toluène, le benzène, l'acétate d'éthyle, le chloroforme, le chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne. A titre de variante, on utilise comme agents oxydants un mélange de diméthylsulfoxyde et d'anhydride acétique ou un mélange de diméthylsulfoxyde et d'anhydride trifluoracétique.
On isole les dérivés de 4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine désirés en exploitant leur nature basique. Une solution aqueuse du dérivé aminé brut est extraite dans une plage
de pH progressivement croissants, de sorte que des matières neutre ou non basiques sont extraites aux pH inférieurs et que j le produit est extrait à un pH d'environ 10. Les solvants
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que, sont rincés à la saumure et à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés en donnant le produit.
On peut aussi préparer par les réactions décri- tes ci-dessus les composés désirés tels que les 4"-déoxy-4"amino-érythromycine A et B et le 11,12-carbonate et le 6,9hémicétal de 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A. A titre de
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A sont préparés par oxydation du dérivé 4"-hydroxy correspondant avec une mole de diméthylsulfoxyde et une mole d'anhydride trifluoracétique dans un solvant inerte, à une température d'en- viron -30 à environ -65[deg.]C, l'oxydation étant suivie d'un trai- tement du mélange réactionnel avec environ une mole de triéthyl- amine. Le chlorure de méthylène est un solvant inerte qui con- vient à cette oxydation. Des exemples représentatifs de modes opératoires permettant de préparer les composés de départ né- cessaires sont donnés ci-après.
La stéréochimie des composés de départ condui-
sant aux agents antibactériens de la présente invention est
celle de la matière naturelle. L'oxydation des groupes 4"-hydro-
xy de l'oléandomycine, des érythromycines A et B, du 11,12- carbonate de 6,9-hémicétal d'érythromycine A en une cétone, avec transformation subséquente de cette cétone en 4"-amines, donne l'occasion à la stéréochimie du substituant en position 4" de changer par rapport à la stéréochimie du produit naturel. Par conséquent, lorsque les corps réactionnels 4"-oxo sont transfor-
mes en amines, il est possible d'obtenir des amines épimères.
Dans la pratique réelle, on observe que les deux amines épimères sont présentes dans le produit final dans des rapports qui varient en fonction du choix du procédé de synthèse. Si le produit isolé est principalement formé de l'un des épimères, cet
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tallisations répétées dans un solvant convenable, jusqu'à un point de fusion constant. L'autre épimère, celui qui est présent en quantité plus faible dans la matière initialement isolée,constitue le produit qui prédomine dans la liqueur-mère. Il est donc séparé de la liqueur-mère par des opérations connues de l'homme de l'art, par exemple par évaporation de la liqueurmère et recristallisations répétées du résidu jusqu'à l'obtention d'un produit de point de fusion constant, ou par chromato-
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paré par des opérations connues de l'homme de l'art, il est fréquemment avantageux pour des raisons d'ordre pratique d'utiliser ce mélange tel qu'on l'a isolé du mélange réactionnel. L'utilisation du mélange épimère des corps réactionnels 4"-aminés donne naturellement un mélange épimère des produits acylés. Le mélange épimère ainsi obtenu peut être séparé par des opérations connues de l'homme de l'art. Toutefois, les deux épimères d'un composé donné ont le même type d'activité et leur séparation, bien que désirable, n'est pas toujours nécessaire.
En plus des composés qui ont été définis, les composés de formules I à IV dans lesquelles Z est un groupe
(CH2)m-(hétérocyclyle substitué) dans lequel m est égal à 0 ou
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et le substituant est un radical chloro, bromo, alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone ; et ceux dans lesquels Z est un groupe de formule :
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(dans laquelle X' est un atome d'oxygène ou de soufre et X et Y ont les définitions données ci-dessus) sont également doués d'activité antibactérienne tout comme le sont les composés de
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les opérations d'acylation décrites dans le présent mémoire.
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déploient une activité in vitro contre divers micro-organismes Gram-positifs et contre certains micro-organismes Gram-négatifs tels que ceux dont la forme est sphérique ou ellipsoïdale (cocci). Leur activité est facile à démontrer par des tests in vitro contre divers micro-organismes dans un milieu d'infusion cervelle-coeur, selon la technique de double dilution en série. Leur activité in vitro les rend intéressants à utiliser en applica-tion topique sous la forme de pommades, crèmes, etc., à des fins de stérilisation, par exemple pour stériliser des ustensiles dans des chambres de malades ; et comme agents antimicrobiens industriels, par exemple dans le traitement des eaux, pour inhiber
la formation d'un mucilage et pour la préservation de la peinture et du bois.
Pour une application in vitro, par exemple pour une application topique, il est souvent pratique de formuler le produit choisi avec un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique tel qu'une huile végétale ou minérale ou une crème émolliente. De même, on peut dissoudre ou disperser le produit dans des véhicules liquides ou des solvants tels que l'eau, l'alcool, des glycols ou leurs mélanges ou d'autres milieux inertes acceptables du point de vue pharmaceutique, c'està-dire des milieux qui n'exercent pas d'effet indésirable sur l'ingrédient actif. A ces fins, il convient généralement d'utiliser des concentrations en ingrédients actifs d'environ 0,01 à environ 10 % en poids sur la base de la composition totale.
En outre, de nombreux composés de la présente invention sont actifs contre des micro-organismes Gram-positifs et certains micro-organismes Gram-négatifs in vivo lorsqu'on
les administre par voie orale et/ou par voie parentérale à des animaux ainsi qu'à l'homme. Leur activité in vivo est plus limitée en ce qui concerne des organismes sensibles et elle est déterminée par la méthode usuelle qui consiste à infecter des souris de poids sensiblement uniforme avec l'organisme d'essai, puis à les traiter par voie orale ou par voie sous-cutanée avec le composé d'essai. Dans la pratique, les souris, par exemple groupées par 10, reçoivent une inoculation intrapéritonéale de cultures convenablement diluées contenant environ 1 à 10 fois
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pour produire 100 % de cas mortels). On conduit en même temps des essais témoins dans lesquels des souris reçoivent un inoculum de dilutions plus faibles afin de contrôler la variation possible de virulence de l'organisme d'essai. Le composé d'essai est administré une demi-heure après l'inoculation et l'ad-
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souris qui survivent sont gardées pendant 4 jours après le dernier traitement et le nombre de survivants est noté.
Lorsqu'on utilise les nouveaux composés in vivo, on peut les administrer par voie orale ou par voie parentérale, par exemple, par injection sous-cutanée ou intramusculaire, suivant une posologie d'environ 1 à environ 200 mg/kg de poids corporel par jour. La plage posologique appréciée va d'environ 5
à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour et la plage que l'on préfère va d'environ 5 à environ 50 mg/kg de poids corporel par jour. Des véhicules convenables pour une injection parentérale peuvent être des véhicules aqueux tels que de l'eau, une solution saline isotonique, le dextrose isotonique, la solution de Ringer, ou des véhicules non aqueux tels que des huiles grasses d'origine végétale (huile de graines de cotonnier, huile d'arachide , huile de mais, huile de sésame), le diméthylsulfoxyde et d'autres véhicules non aqueux qui n'interfèrent pas avec l'efficacité thérapeutique de la préparation et qui ne sont pas toxiques compte tenu du volume ou des proportions que l'on utilise (glycérol, propylène-glycol, sorbitol). On peut en
outre réaliser avantageusement des compositions qui conviennent à la préparation extemporanée de solutions avant l'administration. Ces compositions peuvent renfermer des diluants liquides, par exemple du propylène-glycol, du carbonate de diéthyle, du glycérol, du sorbitol, etc. ; des tampons, de l'hyaluronidase, des anesthésiques locaux et des sels inorganiques offrant des propriétés pharmacologiques désirables. Ces composés peuvent aussi être associés à divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceutique comprenant des diluants solides,
des véhicules aqueux, des solvants organiques non toxiques, sous la forme de capsules, de comprimés, de pastilles, de tablettes, de mélanges en poudre, de suspensions, de solutions, d'élixirs et de solutions ou suspensions parentérales. En général, les composés sont utilisés sous diverses formes posologiques à des
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de la composition totale .
Dans les exemples qui suivent, on n'a pas cherché à recueillir la quantité maximale de produit ni à optimiser le rendement d'un produit donné. Ces exemples ne font qu'illustrer le procédé et les produits qu'il permet d'obtenir.
Dans chacun des exemples 1 à 36, la 11-acétyl- 4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine réactionnelle utilisée consti- tue l'épimère principal produit conformément à la préparation
<EMI ID=47.1>
des exemples 37 et 62 est le mélange épimère des dérivés 4"-
aminés.
Dans les exemples 38 à 54, on a utilisé comme
corps réactionnel le produit épimère unique de la préparation
J. Etant donné que la configuration du groupe 4"-amino n'est pas connue avec certitude, la désignation par une liaison sinueuse ' a été utilisée dans la formule donnée plus haut.
Dans les exemples 55 et 63, on utilise comme corps réactionnel le mélange épimère de 4"-déoxy-4"-amino-éry- thromycine A de la préparation I.
Exemple 1
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On ajoute une solution de 0,549 ml de chlorure
de phénylacétyle dans 4 ml de tétrahydrofuranne goutte à goutte en agitant, en une période de 3 minutes, à une solution de
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cine dans 60 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'eau, à la tem- pérature ambiante, le pH étant ajusté à 8,0 par addition d'acide chlorhydrique dilué. On maintient le pH à 7,9-8,1 par l'addition simultanée d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium
(IN). On agite le mélange réactionnel pendant 5 minutes à la température ambiante, puis on le verse en agitant dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle à 1:1 et on ajuste le pH à
9,0. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, puis à
la saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient le produit sous la forme d'une mousse blanche (3,2 g). On dissout la mousse dans une solution
<EMI ID=50.1>
solution résultante par ébullition à un volume d'environ 60 ml,
le produit commençant à cristalliser à ce stade. On refroidit
le mélange, on filtre la matière solide et on la sèche sous vide. Rendement = 2,61 g ; point de fusion 154-157[deg.]C.
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1> mais en utilisant le chlorure d'acide correspondant à la place du chlorure de phénacétyle, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Exemple 25
<EMI ID=58.1>
oléandomycine
On ajoute en agitant 296 mg (2,97 mmoles) de N-hydroxysuccinimide à une solution de 391 mg (2,57 mmoles) d'acide L(+)-mandélique dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Lorsque la dissolution est terminée, on ajoute 531 mg (2,57 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, puis on le filtre pour enlever la dicyclohexylurée. Le résidu du filtre est lavé avec 5 ml de tétrahydrofuranne et le mélange de filtrat et de solution de lavage est traité avec 1,5 g (2,05 mmo-
<EMI ID=59.1>
phère d'azote à la température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure, puis versé dans un mélange à 1:1 de chlorure de méthylène et d'eau. La phase organique est séparée, mélangée avec un volume égal d'eau et, sous agitation, le pH est ajusté à 10,5. La phase organique est séparée et lavée successivement à l'eau et à la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium. L'évaporation de l'extrait donne le produit brut sous la forme d'une mousse blanche (1,51 g). Cette mousse est dissoute dans une solution chaude d'acétone (20 ml) et d'eau (20 ml) et la solution résultante est évaporée à la pression atmosphérique par ébullition jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. Le concentré est agité pendant 1 heure et demie à
la température ambiante, puis la substance solide est séparée par filtration et séchée à 60[deg.]C sous vide poussé. On obtient
962 mg de cristaux blancs fondant à 236,5-240'C en se décomposant.
<EMI ID=60.1>
2,35 (s, 6H), 2,08 (s, 3H).
Exemple 26
<EMI ID=61.1>
On ajoute en agitant 0,728 ml (5,92 mmoles) de chlorure de pivaloyle à une solution à la température ambiante de 795 mg (5,92 mmoles) d'acide lH-tétrazolyl-1-acétique dans
10 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange devient trouble et il est agité pendant 15 minutes. Il est ensuite ajouté goutte à goutte (5,5 ml) sous agitation à une solution de 1,5 g (2,05 mmoles) de ll-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine dans 15 ml d'eau et 30 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante et à un pH égal à 8,0. Le pH est maintenu à 7,9-8,1 par l'addition simultanée de la quantité nécessaire d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange sous agitation d'acétate d'éthyle et d'eau et le pH est ajusté à 10,5.
La phase organique est séparée, lavée successivement avec de l'eau et de la saumure, puis déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient le produit sous la forme d'une mousse blanche pesant 1,52 g.
<EMI ID=62.1>
(d, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
Exemples 27-36
<EMI ID=63.1>
On ajoute goutte à goutte en agitant en 3 minutes une solution de 0,27 ml de chlorure de 2-fluorobenzoyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une solution de 1,50 g (2,05 mmoles) de ll-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine dans 35 ml de tétrahydrofuranne et 15 ml d'eau à la température ambiante, le pH étant ajusté à 8,0 par l'addition d'acide chlorhydrique dilué. Le pH est maintenu à 7,9-8,1 par l'addition simultanée d'une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium IN. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes à la température ambiante, puis versé sous agitation dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle à 1:1 et le pH est ajusté à 9,0. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, puis à la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient le produit sous la forme d'une mousse blanche
(1,61 g).
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
2,10 (s, 3H).
Les composés suivants ont été préparés de la
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
dants, par le mode opératoire de l'exemple 27.
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Exemples 38-56
<EMI ID=74.1>
en utilisant la 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A comme macrolide réactionnel et les chlorures d'acides correspondants, pour 5 obtenir les composés suivants :
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
Exemple 57
<EMI ID=79.1>
mais on utilise l'halogénure d'acide correspondant pour obtenir les composés indiqués ci-après :
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemple 58
<EMI ID=83.1>
acétamido)-érythromycine A
On fait réagir en suivant le mode opératoire de l'exemple 1 1,52 mmole de chlorure de phénacétyle et 1,45 mmole de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A sous la forme de l'ester 11,12-carbonique. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle et le pH du mélange résultant est ajusté à 5. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et ajoutée à un volume égal d'eau. Le pH est ajusté à 9,5 sous agitation, la phase d'acétate d'éthyle est séparée, lavée d'abord à l'eau, puis à la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le produit sous la forme d'un mélange de l'épimère A et de l'épimère B (953 mg).
Le produit est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice, chargé et élué avec un mélange de chloroforme et d'acétone à 3:1 et des fractions de 800 gouttes chacune sont recueillies. On rassemble les fractions 6-60 et on les évapore à sec pour obtenir l'un des épimères (épimère A) du produit indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse de couleur ivoire (370 mg). On rassemble les fractions 101-150 pour obtenir l'autre épimère (107 mg) sous la forme d'une mousse de couleur ivoire. Les fractions 61 à 100 contiennent un mélange des épimères (114 mg) et leur traitement n'est pas poursuivi.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
Exemple 59
On répète le mode opératoire de l'exemple 58,
<EMI ID=86.1>
la place du chlorure de phénacétyle pour obtenir les composés indiqués sur le tableau ci-après.
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
Exemples 60-64 4"-déoxy-4"-pivaloylamido-9(S)-érythromycvlamine
On fait refluer pendant environ 16 heures sous atmosphère d'azote un mélange de 1,5 g (1,83 mmole) de 4"-déoxy-
<EMI ID=89.1>
drazine anhydre et 35 ml de méthanol. On ajoute ensuite une seconde portion de 0,582 ml d'hydrazine anhydre et on fait refluer le mélange pendant encore 6 heures. On l'évapore à sec sous pression réduite pour obtenir l'hydrazone sous la forme d'une mousse blanche (1,52 g).
<EMI ID=90.1>
dans 20 ml de méthanol une solution de 316 mg de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau. On agite le mélange et on le refroidit
<EMI ID=91.1>
2,04 ml d'acide chlorhydrique 3N (6,15 mmoles) à un débit choisi de manière que la température ne s'élève pas au-dessus de
10[deg.]C ou que le pH ne s'abaisse pas au-dessous de 4,0. On agite le mélange pendant 5 minutes après la fin de l'addition d'acide chlorhydrique, puis on ajuste son pH à 8 par addition d' hydroxyde de sodium 4N. On ajoute ensuite 27, 4 mg (0,72 mmole) de borohydrure de sodium et on agite le mélange réactionnel pendant
30 minutes à 5-10[deg.]C. On abaisse ensuite le pH à 2,5 par l'addition d'acide chlorhydrique 6N et on agite le mélange pendant
10 minutes à 5-10[deg.]C. On ajoute 75 ml d'eau et 25 ml de chlorure de méthylène au mélange réactionnel dont on ajuste le pH à 10,5.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
rassemblés sont lavés à la saumure (1 x 25 ml), déshydratés sur du sulfate de sodium et évaporés à sec en donnant le produit brut sous la forme d'une mousse pesant 683 mg.
Le produit brut est dissous dans le volume minimal de mélange de chlorure de méthylène et d'eau à 91:1 et extrait à des valeurs de pH de 2,5, 3,3 et 10,0 (une chromato-
<EMI ID=94.1>
l'extrait à pH 10). L'extrait à pH 10 est déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite en donnant
341 mg d'une mousse blanche. Cette mousse est purifiée par dissolution dans un mélange de 30 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle et extraction du mélange à un pH égal à 4,8. La phase organique est séparée, additionnée d'acétate d'éthyle frais et le processus d'extraction est répété à des pH de 5,5, 5,8 et
10,0. L'extrait à pH 10 est déshydraté sur du sulfate de sodium, évaporé à sec et une solution chloroformique du résidu est chromatographiée sur une colonne de 12 g de gel de silice imprégné de formamide, en utilisant le chloroforme comme éluant. On recueille des fractions de 5 ml. On rassemble les fractions 4 à 30, on les évapore à sec et on dissout le résidu dans un mélange de 30 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle. On extrait le mélange de la manière indiquée ci-dessus, mais à des valeurs de pH de 6,0, 6,5, 6,8 et 10.
L'extrait à pH 10 est déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé sous pression réduite en donnant une mousse poisseuse. Cette mousse est dissoute dans
30 ml de chlorure de méthylène et la solution est extraite avec deux fois 30 ml d'eau à un pH égal à 10. La solution chlorométhylénique est ensuite déshydratée et évaporée sous pression réduite en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une mousse blanche (123 mg).
<EMI ID=95.1>
(d, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
De même, on prépare les 4"-déoxy-4"-acylamido9(S)-érythromycylamines suivantes, dont le groupe acylamido
<EMI ID=96.1>
acylamido-érythromycine A correspondants. Les mélanges réactionnels des exemples 61 à 64 sont traités par addition d'un mélange de 20 ml d'eau et 30 ml d'acétate d'éthyle au lieu d'un mélange d'eau et de chlorure de méthylène.
<EMI ID=97.1>
Exemple 65
En suivant le mode opératoire de l'exemple 61, on transforme les composés des exemples 38, 39, 41, 43-46,
48-56 et 57 en 4"-déoxy-4"-(substituant Z)-9(S)-érythromycylamines correspondantes dans lesquelles Z a la définition donnée dans les exemples correspondants.
<EMI ID=98.1>
Exemple 66
Les composés indiqués sur le tableau ci-dessous ont été préparés à partir de chlorures d'acyle et de 4"-déoxy-
<EMI ID=99.1>
opératoire de l'exemple 25.
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
Exemple 67
Les composés suivants ont été préparés à partir de chlorures d'acides ou d'acides correspondants et de dérivés correspondants d'érythromycine en suivant les modes opératoires de l'exemple 1 ou de l'exemple 25.
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
Exemple 68
En répétant les modes opératoires de l'exemple 1 ou de l'exemple 25, mais en utilisant le 6,9-hémicétal de
<EMI ID=109.1>
le chlorure d'acide ou l'acide réactionnel correspondant, on obtient les composés suivants :
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
Exemple 69
<EMI ID=112.1>
portion à une solution à 25[deg.]C de 2,0 g (2,7 mmoles) de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine et de 0,77 ml (5,5 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre. Au bout de <1>0 minutes, on verse le mélange '. dans -, 80 ml de chlorure de méthylène et 100 ml d'eau, puis on ajuste le pH à 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. On sépare la phase organique, on la lave quatre fois avec des volumes égaux d'eau et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous la forme d'une mousse de couleur tan
(2,5 g). On obtient par chromatographie sur gel de silice
(200 g de gel de silice ; colonne de 3,5 cm x 49 cm ; élution avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol à 95:5 en volu-
<EMI ID=113.1>
xamido]-oléandomycine pure sous la forme d'une mousse amorphe incolore.
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
B. Le dérivé 2'-acétylé est agité pendant 24 heures à 25[deg.]C dans 30 ml de méthanol et le méthanol est ensuite chassé sous vide en donnant le composé indiqué dans le titre,
<EMI ID=116.1>
60,3 %).
<EMI ID=117.1>
Spectre de masse : m/e = 256,158.
Exemple 70 à 90
En suivant le mode opératoire de l'exemple 69, on prépare les composés indiqués sur le tableau ci-après, mais on utilise alors à la place du chlorure d'acide 1,2,3-thiadiazole-4-carboxylique le chlorure d'acide correspondant.
Lorsque le précurseur du type 2-acétyl-4"-déoxy4"-(acylamido)-oléandomycine relatif à une 4"-déoxy-4"-(acylamido)-oléandomycine donnée n'a pas été indiqué, cela signifie que le précurseur n'a pas été isolé avant la désacétylation.
<EMI ID=118.1>
Les pourcentages indiqués sous la variable Z représentent le rendement du composé particulier, calculé sur la base de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine de départ.
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
Exemple 91
<EMI ID=122.1>
On ajoute par portions en 1 heure environ 3,12 g
(14,8 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle à une solution de 2,0 g (2,7 mmoles) de 4"-déoxy-4 -amino-oléandomycine dans 35 mi d'acétone et 15 ml d'eau maintenue à un pH de 7,9-8,0 par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse IN. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange sous agitation de 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'eau ; et le pH est ajusté à 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN. La phase organique est séparée, lavée deux fois avec des portions de 300 ml d'eau et déshydratée sur du sulfate anhydre de sodium. L'élimination du solvant sous vide donne la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-nicotinamido-oléandomycine brute sous la forme d'une mousse jaune.
Par chromatographie sur gel de silice (en éluant initialement au chloroforme et finalement avec un mélange à 9:1 en volume de chloroforme et d'isopropanol), on obtient 530 mg (rendement 23,5 %) de 2'-
<EMI ID=123.1>
vant sous vide, on obtient le composé indiqué dans le titre, en un rendement quantitatif, sous la forme d'une mousse inco-
<EMI ID=124.1>
(m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 6H).
Exemple 92
<EMI ID=125.1>
On ajoute 1,80 g (9,0 mmoles) de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide à une solution à 25[deg.]C de 6,0 g (8,2 mmoles) de 2"-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine et de 1,10 g
(9,0 mmoles) d'acide 2-picolinique dans 75 ml de chlorure de
<EMI ID=126.1>
(pendant cette période, un précipité dense de N,N'-dicyclohexylurée se forme), on ajoute encore 1,1 g (9,0 mmoles) d'acide 2-picolinique et 1,8 g (9,0 mmoles) de N,N'-dicyclohexyl-
<EMI ID=127.1>
1 heure. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur de la terre de diatomées. On agite le filtrat avec 100 ml d'eau tout en ajustant le pH à 9,5 par addition d'une solution aqueuse
<EMI ID=128.1>
lave avec deux portions de 100 ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous vide
<EMI ID=129.1>
oléandomycine brute. On agite le produit brut à 25[deg.]C pendant environ 16 heures dans 150 ml de méthanol. En chassant le solvant sous vide, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme brute. Une chromatographie sur 150 g de gel de silice, effectuée en éluant initialement au chloroforme et plus tard avec un mélange de chloroforme et d'isopropanol à 95:5 en
<EMI ID=130.1>
pour obtenir des cristaux du produit de solvatation équimolaire à l'acétate d'éthyle de la 4"-déoxy-4"-picolinamidooléandomycine (1,2 g) fondant à 140-143[deg.]C.
<EMI ID=131.1>
(m, 4H), 3,44 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,05 (s, 3H). Exemples 93 à 97
On répète le mode opératoire de l'exemple 91, mais on remplace l'acide 2-picolinique par l'acide correspondant et on utilise le 4"-déoxy-4"-aminomacrolide désiré pour produire les composés suivants :
93. 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-(2-thiényl)carboxamidooléandomycine sous la forme d'une mousse amorphe incolore, en un rendement de 65 %.
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
94. 4"-déoxy-4"-(2-thiényl)carboxamido)-oléan-
<EMI ID=134.1>
Spectre de masse : m/e 239, 158.
96. 4"-déoxy-4"-(3 isoxazolyl)carboxamidoérythromycine A sous la forme d'une mousse d'un blanc sale.
<EMI ID=135.1>
97. 4"-déoxy-4"-(picolinamido)-érythromycine A sous la forme d'une substance solide cristalline blanche
<EMI ID=136.1>
(s, 6H), 1,46 (s, 3H).
Exemple 98
On suit le mode opératoire de l'exemple 69, mais on utilise les corps réactionnels correspondants, c'est-à-dire
<EMI ID=137.1>
domycines, pour obtenir les composés suivants :
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Par méthanolyse des composés indiqués sur le tableau ci-dessus, en suivant le mode opératoire du paragraphe
<EMI ID=140.1>
pondants.
Exemple 99
Sels d'addition d'acides
On ajoute une proportion équimolaire de chlorure
<EMI ID=141.1>
(2-phénylacétamido)-oléandomycine dans 50 ml de méthanol ou
50 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. Par élimination du solvant par évaporation, on obtient le monochlorhydrate.
De même, le composé nommé ci-dessus et les composés des exemples 1 à 98 sont convertis en leurs sels tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, butyrate, citrate, glycolate, tartrate, stéarate, pamoate, fumarate, gluconate, maléate, p-toluènesulfonate, benzoate et aspartate.
Lorsque le corps réactionnel est une 11,2'dialcanoyl-4"-déoxy-4"-anilino-oléandomycine; on utilise comme solvant l'isopropanol de préférence au méthanol.
En répétant ce mode opératoire, mais en utilisant les érythromycylamines des exemples 60 à 65 et au moins
2 équivalents de l'acide convenable, on obtient les sels de di-addition d'acides desdits composés avec les acides indiqués ci-dessus.
Exemple 100
<EMI ID=142.1>
On ajoute de l'acide phosphorique (0,79 g, 6,8
<EMI ID=143.1>
les) de 4"-déoxy-4"-phénylacétamido-oléandomycine dans l'acé- tate d'éthyle. Le phosphate se sépare sous la forme d'une masse cristalline que l'on recueille par filtration et que l'on
sèche.
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
Préparation A
<EMI ID=146.1>
On ajoute 3,36 ml de sulfure de diméthyle à 4,5 g de N-chlorosuccinimide, 50 ml de benzène et 150 ml de toluène dans un ballon sec équipé d'un agitateur magnétique et d'un tube d'arrivée d'azote et refroidi à -5[deg.]C. Après agitation à
<EMI ID=147.1>
de toluène. On continue de refroidir et d'agiter pendant 2 heures, puis on ajoute 4,73 ml de triéthylamine. On maintient le
<EMI ID=148.1>
puis on le verse dans 500 ml d'eau. On ajuste le pH à 9,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN et on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et avec une solu- tion de saumure, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous vide, on obtient 4,9 g du produit désiré, sous la forme d'une mousse.
<EMI ID=149.1>
(m, 2H), 2,23 (s, 2H) et 2,03 (s, 6H).
<EMI ID=150.1>
ll-propionyl-2'-acétyl- ! Préparation B
<EMI ID=151.1>
On maintient sous agitation à la température
<EMI ID=152.1>
11,2'-diacétyl-4"-déoxy-4"-oxo-oléandomycine dans 75 ml de
méthanol. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse. Une solution du résidu dans l'éther diéthylique donner par trai- tement à l'hexane,2,6 g du produit sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 112-117[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
On ajoute 0,337 ml de sulfure de diméthyle à une solution trouble de 467 mg de N-chlorosuccinimide dans 20 ml
<EMI ID=154.1>
atmosphère d'azote. Après agitation à O[deg.]C pendant 20 minutes,
on refroidit le mélange à -25[deg.]C et on y ajoute 1,46 g de 2'acétyl-oléandomycine et 15 ml de toluène. On continue d'agiter pendant 2 heures à -20[deg.]C, puis on ajoute 0,46 ml de triéthylamine. On maintient le mélange réactionnel à -20[deg.]C pendant encore 5 minutes, puis on le laisse se réchauffer à 0[deg.]C. On verse
le mélange en agitant dans 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate
d'éthyle. On ajuste le pH du mélange aqueux à 9,5 par l'addi- tion d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On sépare ensuite la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de j sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 1,5 g d'une mousse blanche. Par trituration à l'éther diéthylique, on ob-
j i tient 864 mg de produit brut qui donne,par recristallisation deux fois dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther
<EMI ID=155.1>
Analyse :
<EMI ID=156.1>
On prépare de la même façon la 2'-propionyl-4"-
<EMI ID=157.1>
cine.
Préparation D
<EMI ID=158.1>
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures une solution de 1,0 g de
<EMI ID=159.1>
On concentre la solution sous vide pour obtenir le produit dé- siré sous la forme d'une mousse blanche (937 mg).
<EMI ID=160.1>
La 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxo-oléandomycine est hydrolysée de la même façon en 4"-déoxy-4"-oxo-oléandomycine.
Préparation E
<EMI ID=161.1>
On ajoute 21,2 g d'acétate d'ammonium à une suspension de 10 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon de bois dans 100 ml de méthanol et on traite la suspension résultante
<EMI ID=162.1>
oxo-oléandomycine dans 100 ml du même solvant. On agite la suspension par secousses à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars. Au bout d'une heure et demie, on filtre le catalyseur et on ajoute le filtrat en agitant à un mélange de 1200 ml d'eau et de 500 ml de chloroforme. On ajuste le pH de 6,4 à 4,5 et on sépare la phase organique. La phase aqueuse, après une autre extraction avec 500 ml de chloroforme, est traitée par addition de 500 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 9,5 par addi tion d'hy- droxyde de sodium IN. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et la phase aqueuse est extraite de nouveau à l'acétate d'éthyle.
Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées en donnant 18,6 g d'une mousse jaune qui, par cristallisation dans l'éther de diisopropyle, donne 6,85 g de produit purifié fondant à 157,5-160[deg.]C, qui est formé d'un seul épimère en position C-4" d'après les données de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince. Le système utilisé dans la chromatographie sur couche mince conduite sur des plaques de gel de silice est un mélange de chloroforme, de méthanol et d'hydroxyde d'ammonium dans la proportion de 9:2:0,1. Le solvant de développement consiste en un mélange de vanilline, d'acide phosphorique et d'éthanol dans la proportion de 5 g :
50 ml : 100 ml, qu'on applique par pulvérisation sur les plaques de chromatographie sur couche mince chauffées à environ
<EMI ID=163.1>
l'épimère secondaire.
<EMI ID=164.1>
(6H)s, et 2,10 (3H)s.
L'autre épimère, qui existe dans la mousse brute en proportion de 20 à 25 %, s'obtient par concentration progressive et filtration des liqueurs-mères.
On prépare de la même façon les esters monoalcanoyliques et dialcanoyliques de 4"-déoxy-4"-amino-oléandomycine suivants (les deux épimères en C-4") à partir des mono-
<EMI ID=165.1>
pondantes. Lorsqu'on prépare un 2'-ester, on utilise l'isopropanol comme solvant.
<EMI ID=166.1>
2'-acétyl-
2'-propionyl-
<EMI ID=167.1>
Préparation F
<EMI ID=168.1>
Une solution de 20 g de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"oxo-oléandomycine dans 125 ml de méthanol, après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, est trai=
tée par addition de 21,2 g d'acétate d'ammonium. La solution résultante est refroidie au bain de glace et traitée par addition de 1,26 g de cyanoborohydrure de sodium. Le bain de refroidissement est ensuite retiré et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. Il est ensuite versé dans 600 ml d'eau et 600 ml d'éther de diéthyle et le pH est ajusté de 8,3 à 7,5. La phase d'éther est séparée et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 8,25. Les phases d'extraction à l'éther de diéthyle et à l'acétate d'éthyle dont le pH a été ainsi ajusté sont également mises de côté et le pH est élevé à 9,9.
La phase d'extraction à l'éther diéthylique et la phase d'extraction à l'acétate d'éthyle, à ce pH, sont rassemblées, lavées successivement une fois avec de l'eau et avec une solution saturée de saumure, puis déshydratées sur du sulfate de sodium. Les derniers extraits, de pH ajusté à 9,9, sont concentrés en une mousse et chromatographiés sur 160 g de gel de silice en utilisant le chloroforme comme solvant de charge et comme éluat initial. Après avoir prélevé onze fractions de 12 ml chacune, on remplace l'éluat par un mélange de 5 % de méthanol et 95 % de chloroforme. A partir de la fraction 370, on remplace l'éluat par un mélange à 10 % de méthanol et 90 % de chloroforme et à partir de la fraction 440, on utilise un mélange à 15 % de méthanol et 85 % de chlorof orme.
On rassemble les fractions 85 à 260 et on les concentre à sec sous vide pour obtenir 2,44 g du produit désiré.
<EMI ID=169.1>
2,9 (m, 2H) et 2,26 (s, 6H).
Préparation G
<EMI ID=170.1>
On ajoute 0,652 ml d'anhydride trifluoracétique à 3 ml de chlorure de méthylène et 0,328 ml de diméthylsulfoxyde refroidi à environ -65[deg.]C et maintenu sous atmosphère d'azote. Au bout d'environ 1 minute, il se forme une suspension blanche qui est l'indice de la présence du complexe d'anhydride trifluoracétique et de diméthylsulfoxyde. On ajoute goutte à goutte à la suspension résultante une solution de 1,0 g du produit de solvatation à l'acétate d'éthyle de la 2'-acétyl-érythromycine A, obtenu en faisant recristalliser la 2'-acétyl-érythromycine
A dans l'acétate d'éthyle, dans 7 ml de chlorure de méthylène en maintenant la température à environ -65[deg.]C. Le mélange résultant est maintenu sous agitation pendant 15 minutes à environ
-60[deg.]C, puis il est refroidi à -70[deg.]C. On ajoute rapidement 1,61 ml de triéthylamine au mélange réactionnel et on retire le bain de ref roidissement. Après agitation pendant 15 minutes, on ajoute la solution à 10 ml d'eau et on ajuste à 10 le pH de la phase aqueuse. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec trois fois 10 ml d'eau et une fois 10 ml de solution de saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous pression réduite, on obtient 929 mg du produit bru t. Par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient 320 mg du produit purifié fondant à 105-108[deg.]C.
RMN (Se CDC13) : 3,28 (s, 3H), 2,21 (s, 6H) et 2,03 (s, 3H).
En partant du produit de solvatation à l'acétate d'éthyle de la 2'-propionyl-érythromycine A et en suivant le mode opératoire ci-dessus, on obtient de même la 2'-propionyl4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A.
Préparation H
<EMI ID=171.1>
On maintient une solution de 4,0 g de 2'-acétyl4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans 75 ml de méthanol sous agitation à la température ambiante pendant 20 heures. On chasse le solvant sous vide et on fait recristalliser la mousse blanche résiduelle dans un mélange de chlorure de méthylène et
<EMI ID=172.1>
Procédé (a)
On ajoute 3,16 g d'acétate d'ammonium anhydre à une solution sous agitation de 3,0 g de 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans 30 ml de méthanol sous atmosphère d'azote. Au bout de 5 minutes, on verse, en lavant le récipient, 188 mg de cyanoborohydrure de sodium dans le mélange réactionnel avec
5 ml de méthanol et on maintient le mélange sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures. La solution d'un jaune clair est versée dans 300 ml d'eau et le pH est ajusté à 6,0. La phase aqueuse est extraite à des pH de 6, 7, 7,5,
<EMI ID=173.1>
extraction. Les extraits aux pH égaux à 8, 9 et 10-sont rassemblés et lavés avec 125 mi d'eau ordinaire. La phase aqueuse séparée est extraite une fois avec 100 ml d'éther (pH 7), une fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle (pH 7), une fois avec 100 ml
<EMI ID=174.1>
7, 5) et une fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle (pH 8, 9 et 10). Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle aux pH 9 et 10 sont rassemblées, lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et déshydratées sur du sulfate de sodium. En chassant le solvant sous vide, on obtient 30 mg d'un mélange épimère du produit désiré sous la forme d'une mousse de couleur ivoire.
On prépare de même la 4"-déoxy-4"-amino-érythromycine B à partir de la 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine B.
Procédé (b)
On agite par secousses aux températures ambiantes en atmosphère d'hydrogène pendant environ 16 heures sous
<EMI ID=175.1>
érythromycine A, 31,6 g d'acétate d'ammonium et 10 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon de bois dans 200 ml de méthanol. Le catalyseur usé est filtré et le filtrat est concentré à sec sous vide. Le résidu est partagé entre de l'eau et du chloroforme à un pH égal à 5,5. La phase aqueuse est séparée, le pH est ajusté à 9,6 et du chloroforme est ajouté. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. La mousse blanche rési-
<EMI ID=176.1>
température ambiante pendant 30 minutes. La matière solide résultante est filtrée et séchée en donnant 9,45 g d'un seul épimère qui ne peut pas être distingué de celui de la préparation
J.
Le filtrat d'éther diéthylique est concentré
à sec en donnant 6,89 g de produit formé de l'autre épimère, plus quelques impuretés.
Procédé (c)
On agite par secousses à la température ambiante dans une atmosphère d'hydrogène sous pression initiale de 3,5 bars pendant environ 16 heures 2 g de 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A, 3,1 g d'acétate d'ammonium et 2,0 g de nickel de Raney dans 50 ml de méthanol. On ajoute encore 3,16 g d'acétate d'ammonium et 2,0 g de nickel de Raney et on poursuit l'hydrogénation pendant encore 5 heures. On filtre les matières solides et on concentre le filtrat à sec sous vide. On ajoute le résidu en agitant à un mélange d'eau et de chloroforme et on ajuste le pH de 6,4 à 5,5. On sépare la phase aqueuse, on ajuste le pH à 9,6 et on ajoute du chloroforme frais. L'extrait chloroformique est séparé, déshydraté sur du sulfate de sodium et con-
<EMI ID=177.1>
la forme d'une mousse jaune. L'isomère prédominant a, en position 4", la configuration opposée de celle du composé de la Préparation J.
Préparation J
<EMI ID=178.1>
On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 72 heures sous atmosphère d'azote une solution de 10,0 g du mélange des épimères de la 2'-acétyl-4"-déoxy-4"amino-érythromycine A dans 150 ml de méthanol. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans un mélange sous agitation de 150 ml d'eau et de 200 ml de chloroforme. On jette la phase aqueuse et on ajoute 150 ml d'eau ordinaire. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 5 et on sépare la phase chloroformique. Le pH de la nouvelle phase aqueuse est ensuite ajusté à
5 et la phase chloroformique est séparée. Le pH de la phase aqueuse est ensuite ajusté à 5,5, 6, 7, 8 et 9, une extraction étant effectuée après chaque ajustement avec 100 ml de chloroforme neuf. Les extraits chloroformiques de pH égaux à 6, 7 et
8 sont rassemblés, lavés successivement à l'eau et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient 2,9 g d'un mélange d'épimères de la <EMI ID=179.1>
mélange est trituré à l'éther diéthylique, ce qui a pour effet qu'un peu de mousse non dissoute cristallise. La substance solide est filtrée et séchée en donnant 67 mg d'un seul épi-
<EMI ID=180.1>
On traite une solution de 10 g de 2'-acétyl-4"déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans 250 ml de pyridine avec 40 ml d'anhydride'acétique et on laisse reposer le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 10 jours. La majeure partie du solvant est chassée sous vide et le concentré restant est ajouté à un mélange de 150 ml d'eau et 100 ml de chloroforme. Le pH de la phase aqueuse est élevé à 9,0 et le chloroforme est séparé, déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré à sec.
<EMI ID=181.1>
2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H) et 1,55 (s, 3H).
En procédant de la même façon, mais en partant
<EMI ID=182.1>
l'anhydride alcanoique désiré, on fait la synthèse des composés suivants :
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
Préparation L
<EMI ID=185.1>
50 ml de méthanol sous agitation pendant environ 16 heures sous atmosphère d'azote. On chasse le solvant sous vide pour obtenir 3,0 g du produit désiré, sous la forme d'une mousse jaune.
<EMI ID=186.1>
2,13 (3H) et 1,55 (s, 3H).
En procédant de façon similaire, on transforme les composés indiqués dans la préparation L par le mode opéra-
<EMI ID=187.1>
On ajoute 305 mg de cyanoborohydrure de sodium à 85 % à une solution sous agitation de 4,4 g de 6,9-hémicétal
<EMI ID=188.1>
tate d'ammonium dans 75 ml de méthanol. Après agitation pendant environ 16 heures à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml d'eau additionnée ensuite de 250 ml de chloroforme. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9,8 et la phase chloroformique est séparée. La phase aqueuse est extraite de nouveau au chloroforme et les extraits chloroformiques sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant une mousse blanche. La mousse résiduelle est dissoute dans un mélange sous agitation de 125 ml d'eau et de 125 ml de chloroforme neuf et le pH est ajusté à 4,9. Le chloroforme est séparé et jeté, et le pH de la phase aqueuse est
<EMI ID=189.1>
effectuée après chaque ajustement de pH. Les extraits de la phase aqueuse aux pH de 6 et 7 sont rassemblés, lavés avec une saumure saturée et déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient 1,72 g du produit désiré sous la forme d'une mousse blanche. Ce produit est dissous dans une quantité minimale d'éther diéthylique et la solution est ensuite traitée à l'hexane, jusqu'à l'apparition d'un trouble. Le produit cristallin qui se forme est filtré et séché ; 1,33 g, .point de fusion 204,5-206,5[deg.]C.
<EMI ID=190.1>
2,31 (s, 6H), 2,11 (s, 3H) et 1,5 (s, 3H).
En procédant de la même façon, mais en partant de la 4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A correspondante et en utilisant comme solvant réactionnel l'isopropanol à la place du méthanols on obtient les composés suivants :
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
Préparation N
Ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétylérvthromycine A
On ajoute 1,8 ml d'anhydride acétique à une solution de 13,2 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal d'érythromycine A (brevet des Etats-Unis d'Amérique N[deg.] 3 417 077) dans 150 ml de benzène et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On verse le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau et on alcalinise la phase aqueuse à un pH de 9,0. On sépare la phase benzénique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous vide pour obtenir 15,3 g d'une mousse blanche. Par trituration avec 50 ml d'éther diéthylique, on fait cristalliser la mousse. En filtrant et en séchant le produit, on
<EMI ID=193.1>
2,06 (s, 3H) et 1,61 (s, 3H).
En procédant de façon similaire et en utilisant à la place de l'anhydride acétique une quantité équivalente d'anhydride propionique dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémicétal de propionylérythromycine A.
Préparation 0
Ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy4"-oxo-érythromycine A
On ajoute 4,46 ml de sulfure de diméthyle à une suspension de 6,19 g de N-chlorosuccinimide dans 150 ml de
<EMI ID=194.1>
pendant 20 minutes, on refroidit la suspension résultante à
-25[deg.]C et on ajoute goutte à goutte 12,4 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-érythromycine A partiellement dissous dans 80 ml de toluène. La température, qui est maintenue entre -19 et -25[deg.]C pendant l'addition, est ensuite maintenue pendant 2 heures à -25[deg.]C. A la fin de cette période, on ajoute en une seule fois 6,79 ml de triéthylamine. On retire le bain de refroidissement et on laisse monter la température à -10[deg.]C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et on ajuste le pH de la phase aqueuse de 8,4 à 9,0. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous vide en donnant 14,0 g d'une mousse blanche. Par trituration du résidu dans l'éther diéthylique, on fait cristalliser la mousse.
En filtrant et en séchant le produit, on obtient 11,3 g d'une matière cristalline fondant à 212- <EMI ID=195.1>
2,30 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 1,63 (s, 3H) et 1,50 (s, 3H).
De même, on prépare l'ester 11,12-carbonique
de 6,9-hémicétal de 2'-propionyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A en remplaçant l'ester de 291-acétyle par une quantité équivalente d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-propionylérythromycine A.
Préparation P
Ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-oxoérythromycine A
On ajoute 42,9 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A à
800 ml de méthanol et on maintient la solution résultante sous agitation à la température ambiante pendant 72 heures. Lorsqu'on chasse le solvant sous vide, il reste 41 g de produit sous la forme d'une mousse blanche. La matière résiduelle est dissoute dans environ 100 ml d'acétone, puis de l'eau est soigneusement ajoutée jusqu'au peint de précipitation. La substance solide cristalline résultante est maintenue sous agitation pendant 40 minutes, puis elle est filtrée et séchée en donnant
34,2 g du produit désiré fondant à 186,5-188[deg.]C.
<EMI ID=196.1>
2,35 (s, 6H), 1,65 (s, 3H) et 1,51 (s, 3H).
Préparation Q
Ester 11, 12-carbonique de 6,9-hémicétal de 4"-déoxy-4"-aminoérythromycine A
On ajoute en agitant 193 g d'acétate d'ammonium
<EMI ID=197.1>
solution résultante ,puis on la traite par addition de 13,4 g de cyanoborohydrure de sodium à 85 % dans 200 ml de méthanol en une période d'addition de 45 minutes. On retire le bain de refroidissement et on maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant environ 16 heures. On réduit le volume du mélange réactionnel à 800 ml sous vide et on ajoute le mélange à un mélange sous agitation de 1800 ml d'eau et 900 ml de chloroforme. On ajuste le pH de 6, 2 à 4, 3 par addition d'acide chlorhydrique 6N et on sépare la phase chloroformique. On ajoute au chloroforme 1 litre d'eau et on ajuste le pH à 9, 5. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir 174 g d'une mousse blanche.
La substance résiduelle est dissoute dans un mélange de 1 litre d'eau et
500 ml d'acétate d'éthyle et le pH est ajusté à 5,5. La phase d'acétate d'éthyle est séparée et le pH de la phase aqueuse est ajusté successivement à 5,7 et 9,5, une extraction étant effectuée avec 500 ml d'acétate d'éthyle neuf entre les deux ajustements de pH. La phase d'extraction à l'acétate d'éthyle
<EMI ID=198.1>
dium et concentrée à sec sous vide (130 g). On dissout 12 0 g de la mousse résiduelle dans un mélange de 1 litre d'eau et
1 litre de chlorure de méthylène. On ajuste successivement le pH de la phase aqueuse à 4,4, 4,9 et 9,4 en effectuant une ex-traction avec 1 litre de chlorure de méthylène neuf après chaque ajustement de pH. L'extrait chlorométhylénique correspondant au pH 9,4 est déshydraté sur du sulfate de sodium et concentré sous pression réduite en donnant 32 g du produit sous la forme d'une mousse blanche. Par cristallisation dans 250 ml de
<EMI ID=199.1>
28,5 g des épimères cristallins.
<EMI ID=200.1>
(l,5H)s, 3,34 (1,5H)s, 2,36 (6H)s, 1,66 (3H)s et 1,41 (3H)s. Préparation R
Séparation des épimères de l'ester 11,12-carbonique du 6,9-hémi-
<EMI ID=201.1>
On charge 200 mg de mélange sur une colonne de chromatographie en phase liquide sous haute pression (3,05 cm
x 9 cm) garnie de gel de silice "GF 254" imprégné de formamide
<EMI ID=202.1>
à une vitesse de 4,76 cm<3>/min et on recueille des fractions de
10 ml. On rassemble les fractions 14 à 21 et 24 à 36.
Les fractions 14 à 21 sont rassemblées et concentrées à un volume d'environ 50 ml. On ajoute 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 9,0. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate sur du sulfate de sodium et on la concentre pour obtenir 106 mg d'une mousse blanche. Par trituration avec de l'éther diéthylique, on fait cristalliser la mousse. Après agitation à la température ambiante pendant 1 heure, on filtre le produit cristallin et on le sèche ; on en obtient 31,7 mg fondant à 194-196[deg.]C.
<EMI ID=203.1>
3,40 (3H)s, 2,40 (6H)s, 1,66 (3H)s et 1,40 (3H)s.
Les fractions 24 à 36 sont rassemblées et traitées comme ci-dessus en donnant 47,1 mg de produit sous la forme d'une mousse blanche qui est identique à la matière extraite du mélange épimère de la Préparation Q par recristallisation dans un , mélange chaud d'acétone et d'eau
(1 g pour 25 ml d'eau et 20 ml d'acétone) ; les données de RMN indiquent qu'il s'agit d'un seul épimère.
<EMI ID=204.1>
2,30 (6H)s, 1,62 (3H)s, 1,36 (3H)s.
Préparation S
Ester 11,12-carbonique de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-amino-érythromycine A épimère et son 6,9-hémicétal
On ajoute en agitant 10,7 g d'acétate d'ammonium
à une suspension de 11,1 g d'ester 11,12-carbonique de 6,9hémicétal de 2'-acétyl-4"-déoxy-4"-oxo-érythromycine A dans
300 ml d'isopropanol à la température ambiante. Au bout de 5 minutes, on ajoute en une période de 30 minutes 747 mg de cyanoborohydrure de sodium dans 130 ml d'isopropanol et on maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant environ 16 heures
à la température ambiante. La solution de couleur jaune pâle
est versée dans 1100 ml d'eau additionnée ensuite de 400 ml d'éther diéthylique. Le pH est ajusté à 4,5 et la phase d'éther est séparée. La phase aqueuse est alcalinisée à un pH égal à
9,5 et extraite (deux fois 500 ml) au chloroforme. Les extraits chloroformiques sont rassemblés, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés en donnant 7,5 g d'une mousse jaune. Par recristallisation de la matière résiduelle dans l'éther diéthylique, on obtient 1,69 g de substance que l'on garde ainsi que les liqueurs-mères.
On traite les liqueurs-mères avec 75 ml d'eau et on ajuste le pH à 5,0. On remplace la phase d'éther par 75 ml d'éther neuf et on ajuste le pH à 5,4. On remplace l'éther par de l'acétate d'éthyle et on élève le pH à 10. La phase aqueuse rendue basique est extraite (2 x 75 ml) à l'acétate d'éthyle
et la première phase d'extraction à l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec. La mousse résiduelle (1,96 g) est ajoutée à un mélange de 75 ml d'eau et de 50 ml d'éther diéthylique et le pH est ajusté à 5,05. L'éther est séparé et le pH de la phase aqueuse est ajusté, sucessivement à 5,4, 6,0, 7,05 et 8,0, une extraction avec 50 ml d'éther diéthylique neuf étant effectuée après chaque ajustement de pH. Le pH est finalement ajusté à 9,7 et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'extraction à l'éther de pH ajusté à 6,0 est additionnée de 75 ml d'eau et le pH est ajusté à 9,7. La phase d'éther est séparée, déshydratée et concentrée sous vide en donnant 460 mg d'une mousse blanche.
RMN 100 MHz (�, CDC13) : 5,20 (1H)t, 3,43 (2H)s, 3,40 (lH)s, 2,38 (6H)s, 2,16 (3H)s, 1,70 (3H)s et 1,54 (3H).
Les données de RMN indiquent que le produit est formé des épimères de l'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal
<EMI ID=205.1>
Le produit de recristallisation (1,69 g) indiqué ci-dessus est dissous dans un mélange de 75 ml d'eau et 75 ml d'éther diéthylique et le pH est ajusté à 4,7. L'éther est séparé et la phase aqueuse est encore extraite avec 75 ml d'éther neuf à des pH de 5,05 et 5,4 et avec deux fois 75 ml d'acétate d'éthyle à un pH de 9,7. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir 1,26 g d'une mousse blanche. Par cristallisation de cette substance résiduelle, on obtient 411 mg de produit fondant à 193-
196[deg.]C (en se décomposant). La liqueur-mère est concentrée à sec et le résidu est dissous dans de l'acétate éthylique chaud. On laisse reposer la solution pendant environ 16 heures à la température ambiante.
La substance solide cristalline qui précipite est filtrée et séchée ; on obtient encore 182 mg de produit fon-
<EMI ID=206.1>
3,30 (1H)s, 2,30 (6H)s, 2,08 (3H)s, 1,62 (3H)s et 1,48 (3H)s.
Les données de RMN indiquent que le produit est
<EMI ID=207.1>
En procédant de la même façon, mais en partant de l'ester 11,12-carbonique de 6,9-hémicétal de 2'-propionyl-
<EMI ID=208.1>
Préparation T
Procédé général - acides alpha-alkoxyphénylacétiques
Le dérivé benzénique désiré de formule XYC6H4 dans laquelle X et Y ont les définitions données dans le présent mémoire est ajouté à du chloral anhydre dans un rapport
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
à 15-18[deg.]C. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on le refroidit à 0-2[deg.]C. On l'agite à cette température pendant encore
60 heures, puis on le verse dans un volume égal d'eau glacée. Le dérivé de phényltrichlorométhylcarbinoi est extrait à l'acétate de n-butyle ou au n-butanol (2 x 250 ml). Les extraits rassemblés sont lavés avec trois fois 100 ml d'eau, puis déshydratés sur du sulfate de sodium. Par élimination du solvant, on obtient le carbinol que l'on purifie, le cas échéante par distillation sous vide.
Le carbinol est dissous dans l'alcool qui correspond au groupe alkoxy désiré, puis la solution est ajoutée goutte à goutte à une solution au reflux du même alcool contenant au moins trois équivalents de KOH sur la base du carbinol. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 heures après la fin de l'addition, puis il est évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'eau, le pH est ajusté à 3,5 et le mélange aqueux est extrait avec un solvant convenable (acétate de nbutyle, éther, chlorure de méthylène). L'extrait est lavé à la saumure, puis à l'eau et il est ensuite déshydraté sur du sulfate de sodium et évaporé à sec en donnant le produit.