CN1976934A - 烷基取代的吲哚并喹喔啉 - Google Patents

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Abstract

描述了新的式(I)的取代的吲哚并喹喔啉及其药理上可接受的盐，其中R1为氢或者代表一个或多个在7－10位相似或不同的选自以下的取代基：卤素、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基，R2代表相似或不同的C1－C4烷基取代基，X为CO或CH2，Y为OH、NH2、NH－(CH2)n－R3，其中R3代表低级烷基、OH、NH2、NHR4或NR5R6，其中R4、R5和R6独立地为低级烷基或环烷基，n为2－4的整数，前提条件是当X为CH2时，Y为OH或NH－(CH2)n－OH。所述化合物可用作预防和/或治疗自身免疫性疾病的药物。

Description

烷基取代的吲哚并喹喔啉
本发明涉及新的下列通式(I)的烷基取代的吲哚并喹喔啉及其药理上可接受的盐：
其中
R1为氢或者代表一个或多个在7-10位相似或不同的选自以下的取代基：卤素(例如氯、氟、溴)、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基。
R2代表相似或不同的C1-C4烷基取代基，
X为CO或CH2，
Y为OH、NH2、NH-(CH2)n-R3，其中R3代表低级烷基、OH、NH2、NHR4或NR5R6，其中R4、R5和R6独立地为低级烷基或环烷基，n为2-4的整数，
前提条件是当X为CH2时，Y为OH或NH-(CH2)n-OH。
本发明新的烷基取代的吲哚并喹喔啉可用作药物，尤其是用于预防和/或治疗自身免疫性疾病，例如用于预防和/或治疗类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化(MS)。
在本说明书中，术语卤素是指氯、氟或溴。
术语低级烷基是指1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，优选甲基或乙基。
术语烷氧基是指1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
术语环烷基是指C5-C7环烷基，例如环戊基、环己基、环庚基。
一组合适的化合物是两个R2都为甲基的式(I)化合物。
另一组合适的化合物是R1为卤基且两个R2都为甲基的式(I)化合物。
一组优选的化合物是R1为氯或氟的式(I)化合物。
另一组优选的化合物是Y为NR5R6、尤其是当R5和R6为相似或不相似的低级烷基时的式(I)化合物。
本发明的一个目的还涉及用作药物的式(I)化合物。
本发明的另一目的是式(I)化合物用于预防和/或治疗自身免疫性疾病、尤其是用于预防和治疗类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化(MS)的用途。
本发明还涉及新的烷基取代的吲哚并喹喔啉的制备方法。
                        背景
在某些情况下，包括在某些疾病状态下，个体免疫系统会将自身组分认作“非自身”而引发针对“自身”物的免疫应答，这时常会导致比侵入微生物或外源物所导致的更大的破坏或不适，导致个体的严重疾病。当个体免疫系统攻击其自身器官或组织时，产生与这些组织破坏相关的临床症状，导致自身免疫性疾病，以以下疾病为例：类风湿性关节炎(RA)、胰岛素依赖型糖尿病、获得性免疫缺陷综合征(“AIDS”)、溶血性贫血、风湿热、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、哮喘、动脉粥样硬化、炎性肠病、局部缺血性损害、帕金森病(Parkinson’s disease)、重症肌无力、贫血、硬皮病、艾迪生病(Addison’s disease)；脓毒性休克、银屑病、甲状腺炎、肾小球性肾炎、自身免疫性肝炎、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)等。因此，在这些情况下，需要阻断、中和或抑制免疫应答，对抗免疫活性后果或去除其病因。
据信，类风湿性关节炎是由相关抗原呈递给免疫遗传敏感宿主而导致的。能潜在引发免疫应答而导致类风湿性关节炎的抗原可以是内源或外源的。可能的内源性抗原包括胶原、粘多糖和类风湿因子。外源性抗原包括例如支原体(mycoplasms)、分枝杆菌、螺旋体和病毒。免疫反应的副产物(例如前列腺素和氧自由基)刺激滑膜并触发破坏性的关节变化(例如胶原酶)。类风湿性关节炎(包括对关节内衬组织的破坏)的特征是大部分细胞介导的自身免疫应答的结果，看来主要是因为T细胞的作用(参见Sinha等，Science 248：1380(1990))。
疾病严重程度具有很宽的范围，但许多患者的病程是间歇性复发和缓解并伴有缓慢进行性关节破坏和畸形的总体模式。临床症状可包括周围关节的对称性多关节炎并伴有疼痛、触痛、肿胀和受累关节的功能丧失、晨僵和软骨缺损、长期炎症后的骨质侵蚀和关节半脱位。关节外症状包括类风湿结节、类风湿性脉管炎、胸膜肺炎症、巩膜炎、干燥综合征(sicca syndrome)、费尔蒂综合征(Felty′ssyndrome)(脾大和嗜中性白细胞减少症)、骨质疏松症和体重减轻(Katz(1985)，Am.J.Med.，79：24以及Krane和Simon(1986)，Advances inRheumatology，Synderman(编著)，70(2)：263-284)。临床症状将导致高患病率，干扰患者日常生活。遗憾的是，尽管已经进行大量努力，但对RA仍无治愈方法。
RA的现有治疗计划抑制炎症或免疫介质的最后通路。这两种方法都是非特异性的，因而会有严重副作用。皮质类固醇对免疫系统和其它组织具有多重效果。它们在使用中会并发很高发生率的肌肉骨骼、代谢、神经及结缔组织的副作用，以及免疫抑制，这可导致危及生命的感染。为此，通常避免使用皮质类固醇，直到其它治疗形式全都不奏效。一般性参见R.Million等，″Long-Term Study ofManagement of rheumatoid Arthritis″，Lancet 1：812(1984)。
细胞毒剂和抗代谢药(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺)是非特异性影响所有快速分裂细胞的，因此与骨髓和胃肠道毒性有关并能增加恶性肿瘤的发病率。另外，已经报道，周甲氨蝶呤治疗RA会导致可能是致命的肝损害和肺病。参见J.A.Engelbrecht等，″Methotrexate Pneumonitis After Low-Dose Therapy for RheumatoidArthritis″，Arthritis and Rheumatism 26：1275(1983)；G.W.Cannon等，″Acute Lung Disease Associated With Low-Dose Pulse MethotrexateTherapy In Patients With Rheumatoid Arthritis″，Arthritis andRheumatism 26：1269(1983)。
目前使用的大多数非甾体抗炎药(NSAID)都是非特异性抑制前列腺素的合成。目前使用的NSAID能改善或减少、但不终止炎性反应。乙酰水杨酸仍然是最常用的NSAID。乙酰水杨酸毒性有多种形式，包括超敏反应、耳聋、胃肠毒性和肾毒性。一般性参见Simon和Mills，″Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs″，N.Eng.J.Med.302：1179(1980)。
金化合物和青霉胺已经用于治疗RA。它们都有高发生率的骨髓、肾和皮肤粘膜毒性。具体地讲，金治疗与肾病有关，W.Katz等，″Proteinuria in Gold-Treated Rheumatoid Arthritis″，Ann.Int.Med.101：176(1984)，青霉胺在具有不确定效果的同时，甚至在相当低剂量时仍有毒。参见W.F.Kean等，″The Toxicity Pattern Of D-PenicillamineTherapy″，Arthritis and Rheumatism 23：158(1980)。这些问题已导致几乎完全放弃使用这些药物治疗RA。
其它现有疗法是环孢菌素和抗TNF-α抗体。然而，严重肾毒性和非特异性免疫抑制限制了环孢菌素的大量使用。因其对许多细胞功能具有广泛作用，抗TNF治疗对RA来说可能不是安全的治疗策略。在某些情况下已经注意到狼疮样疾病的发生。然而，临床功效数据表明用抗TNF方法有前途。
因此，RA的当前疗法与严重副作用的高发生率有关。此外，尽管一些药物可缓解症状，但是在许多情况下，它们并不能显著减缓关节破坏进程。需要的是有效的治疗方法，同时又具有低毒性，使得治疗可以被更好地耐受，更适于治疗RA。
本发明提出新的抗RA药，即能导致疾病的临床病征和症状减少的化合物。
多发性硬化(MS)是影响脑和脊髓的中枢神经系统疾病。该病在全世界侵袭约250万人，是年轻成年人的主要获得性神经病。随着保护性髓鞘的破坏，神经脉冲被打断，导致各种神经症状。MS的常见病征和症状包括疲劳、心理和认知改变、虚弱或肢体瘫痪、麻木、视觉障碍、言语困难、肌肉痉挛、行走或站立时平衡困难、肠或膀胱功能障碍和性功能障碍。该病患者中约半数具有复发-缓解MS，其中可有不可预测的发作，伴有临床症状更差(恶化)，中间间隔出现症状稳定或消除的缓解期。另一半则具有慢性进行性MS，没有缓解期。
目前，对MS没有治愈方法。许多药物可用于缓解进行性MS的症状。例如，皮质类固醇用于减少神经组织的炎症并缩短发作持续时间；肌肉松弛药例如替扎尼定(Zanaflex)和巴氯芬(Lioresal)是用于肌肉痉挛的口服治疗药；抗抑郁药氟西汀(Prozac)、抗病毒药金刚烷胺(Symmetrel)或用于发作性睡病的药物即莫达非尼(Provigil)都用于减轻疲乏。
少数几种其它药物可用于MS，它们不直接涉及控制症状，而是改变疾病进程。这些药物包括β干扰素(Betaferon，Avonex，Rebif)和醋酸格拉默(Copaxone)。这些药物可影响复发频率和严重程度以及病变数量(经MRI扫描观察)。某些药物看来能有效减缓失能进程。美国专利第4,617,319号公开了用1，4-二羟基-5，8-双[[(2-羟乙基-氨基)乙基]氨基]蒽醌(通用名称为米托蒽醌(Novantrone))治疗多发性硬化的方法。
这些现有疗法都因其功效有限和/或毒性显著而不能令人满意。另外，这些疗法中的许多都需要频繁给药，某些还很昂贵。因此，明显需要有效治疗MS的新方法。
本发明的化合物可配制成供口服、胃肠外(例如静脉内、肌内或皮下)、皮肤、口腔含化剂、鼻内、舌下或直肠给予，或者可配制成供吸入或吹入给药。此外，本发明的化合物也可配制成用于持续给药。
                       现有技术
最接近的现有技术是欧洲专利EP 238459及相应的美国专利4990 510中描述的化合物，所述化合物的用途描述于EP 799038和EP 1261 344及相应的US 6 248 742、US 6 465 466和US 6 333 327。在这些专利中公开的化合物(例如化合物2，3-二甲基-6-(N，N-二甲氨基乙基)-6H-吲哚并(2，3-b)喹喔啉(B 220))已知是有前景的化合物，分别用于在常规试验中、胶原诱发关节炎(CIA)模型和EAE模型中治疗RA和MS。然而，与B220相比，本发明的化合物对RA和MS具有令人吃惊的改进效果。
本发明新的化合物可按以下通用方法来制备：
在两相体系中，用合适碱例如氢化钠(NaH)、叔丁醇钾或氢氧化钾等处理所产生的下式(a)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉的阴离子：
Figure A20058001922700111
分别被α-卤代烷基腈或α-卤代烷基酯(例如氯乙腈和溴乙酸甲酯或溴乙酸乙酯)烷基化，从而分别得到下式(b)的6-氰基甲基吲哚并[2，3-b]喹喔啉：
和吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸(c；R7＝H)或其盐(例如钠盐)和下式(c)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸烷基酯：
Figure A20058001922700122
其中R7为甲基或乙基，
然后将式(b)化合物在强酸(例如硫酸)中进行酸水解，生成伯酰胺，即下式(II)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酰胺：
Figure A20058001922700123
通过式(c)的烷基酯与过量的合适胺在有或无溶剂的情况下进行缩合反应，制备下式(III)的仲酰胺：
Figure A20058001922700131
                       实施例
在以下实验中，通过以下仪器和条件进行测定。
NMR谱在Bruker DPX 300(300MHz)分光计上，在DMSO-d6溶液中、在室温下进行记录，用DMSO-d6(1H：δ＝2.50ppm；13C：δ＝39.5)的信号作为内标，δ值的单位是ppm。在Büchi Melting Point B-545仪上读取熔点，熔点未经校正。溶剂是分析级的，到货后直接使用。
在惰性气氛(Ar或N2)下，在30℃，将式(a)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉衍生物(1当量)分批加入到NaH(1.1当量)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或DMSO(5ml/1mmol化合物a)的浆液中并搅拌30分钟。一次性加入氯乙腈(1.1当量)。所得反应混合物在室温下搅拌20小时。最后将反应混合物倒入水中，过滤，用水洗涤，干燥后得到式(b)化合物。
当式(a)中的R1为氯时，得到以下式(b)化合物，即产物9-氯-2，3-二甲基-6-氰基甲基-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉。
收率：98％；Mp：286-288℃；1H-NMRδ：8.36(d，1H)，8.04(s，1H)，7.99-9.94(m，2H)，7.86(dd，1H)，5.75(s，2H)，2.53(s，6H)。
可以按照以下方法，制备本发明新的化合物，即下式(II)的伯酰胺：
制备方法如下：
将式b的化合物溶于H2SO4(浓度10ml/1g b)中，再倒入冰水中搅拌5分钟。收集由此形成的固体，用水洗涤。干燥的固体用热CH2Cl2处理，过滤，再用更多CH2Cl2洗涤，干燥后得到式(II)化合物。
按照此方式制备下列化合物：
化合物A
2，3-二甲基吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酰胺(R1＝H，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH2)
收率：72％；1H-NMRδ：8.38(d，1H)，8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(m，2H)，7.59(d，1H)，7.40(t，1H)，7.16(s，1H)，5.08(s，2H)，2.50(s，6H)；
化合物B
9-氯-2，3-二甲基-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酰胺(R1＝Cl，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH2)
收率：66％；1H-NMRδ：8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，7.90(s，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.07(bs，1H)，5.06(s，2H)，2.48(s，6H)；
化合物C
2，3-二甲基-9-氟-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酰胺(R1＝F，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH2)
收率：32％；Mp：316-319℃；1H-NMRδ：8.11(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.86(s，1H)，7.70(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.29(s，1H)，5.05(s，2H)，2.50(s，6H)。
按照以下方法，可制备本发明新的下式(III)的仲酰胺：
Figure A20058001922700151
制备方法如下：
在惰性气氛(Ar或N2)下，在30℃，将式a的吲哚并[2，3-b]喹喔啉衍生物(1当量)分批加入到NaH(1.1当量)的DMA、DMF或DMSO(5ml/1mmola)的浆液中并搅拌30分钟。一次性加入溴乙酸烷基酯(1.1当量)。所得反应混合物在室温下搅拌20小时。再将反应混合物倒入水中，过滤，用水洗涤，干燥后得到式(c)化合物。
当溴乙酸甲酯用作溴乙酸烷基酯，且R1为9-氟，R2为甲基时，得到式(c)的以下产物：
2，3-二甲基-9-氟-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸甲酯
收率：74％；Mp：257-259℃；1H-NMRδ：8.16(dd，1H)，8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(dd，1H)，7.62(dt，1H)，5.41(s，2H)，3.65(s，3H)，2.50(s，6H)。
然后可按以下方法，制备式(III)的仲酰胺：
在回流时，将式c的化合物加入到合适的胺(10ml/0.5g c)中，最后再回流4-15分钟。让反应混合物冷却至室温，然后加入水。所形成的固体经过滤，用水洗涤，干燥，再用热乙醇处理并过滤，再次用乙醇洗涤，干燥后得到产物式(III)。
按照此方式制备下列化合物：
化合物D
2，3-二甲基-6-(N，N-二甲氨基乙氨基-2-氧乙基)-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉(R1＝H，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH-CH2-CH2-R3；R3＝NR5R6；R5＝R6＝CH3)
收率：63％；1H-NMRδ：8.33(d，1H)，8.27(t，1H)，8.02(s，1H)，7.85(s，1H)，7.70(t，1H)，7.58(d，1H)，7.39(t，1H)，5.09(s，2H)，3.17(q，2H)，2.49(s，6H)，2，32(t，2H)，2.14(s，6H)；
化合物E
9-氯-2，3-二甲基-6-(N，N-二甲氨基乙氨基-2-氧乙基)-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉(R1＝Cl，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH-CH2-CH2-R3；R3＝NR5R6；R5＝R6＝CH3)
收率：58％；1H-NMRδ：8.29(d，1H)，8.23(t，1H)，7.98(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71(dd，1H)，7.61(d，1H)，5.09(s，2H)，3.16(q，2H)，2.47(s，6H)，2.28(t，2H)，2.12(s，6H)；
化合物F
9-氯-2，3-二甲基-6-(氨基乙基氨基-2-氧乙基)-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉(R1＝Cl，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH-CH2-CH2-NH2)
收率：71％；1H-NMRδ：8.32(d，1H)，8.27(t，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.66(d，1H)，5.11(s，1H)，3.17(s，2H)，3.07(q，2H)，2.57(t，2H)，2.49(s，6H)；
化合物G
2，3-二甲基-6-(N，N-二甲氨基乙氨基-2-氧乙基)-9-氟-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉(R1＝F，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH-CH2-CH2-R3；R3＝NR5R6，R5＝R6＝CH3)
收率：51％；Mp：241-242℃；1H-NMRδ：8.10-8.00(m，3H)，7.84(s，1H)，7.59-7.53(m，2H)，5.09(s，2H)，3.1 9(q，2H)，2.94(s，1H)，2.79(s，1H)，2.50(s，6H)，2，31(t，2H)，2.14(s，6H)；
化合物H
2，3-二甲基-6-(氨基乙基氨基-2-氧乙基)-9-氟-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉(R1＝F，R2＝CH3，X＝CO，Y＝NH-CH2-CH2-NH2)
收率：88％；Mp：269-271℃；1H-NMRδ：8.26((t，1H)，8.13(dd，1H)，8.04(s，1H)，7.88(s，1H)，7.68-7.56(m，2H)，5.12(s，2H)，3.07(q，2H)，2.57(t，2H)，2.50(s，6H)。
也可按以下实施例所述的通用替代方法，制备新的下式(IV)的仲酰胺：
其中R1、R2、R3、R5和R6和n如式(I)中定义，
制备方法如下：
在惰性气氛(Ar或N2)下，在30℃，将相应的吲哚并[2，3-b]喹喔啉衍生物(式a)(1当量)分批加入到NaH(3当量)的DMA或DMSO(5ml/1mmol式a)浆液中并搅拌30分钟。一次性加入2-氯-N-(2-二甲氨基乙基)乙酰胺盐酸盐(1.5当量)(该烷化剂按Sanchez等，J.Heterocycl.Chem.，31：297-304(1994)所述方法来制备)。所得反应混合物在40℃搅拌20小时，然后倒入水中，过滤，用水洗涤并干燥。固体用盐酸处理而酸化，然后过滤。滤液经氢氧化钠处理而碱化，所得固体经过滤分离，用水洗涤并干燥。
化合物J
2，3-二甲基-6-(N，N-二甲氨基乙氨基-2-氧乙基)-9-氟-6H-吲哚并[2，3-b]喹喔啉
收率：89％；Mp：242-243℃。
按照以下方法，可制备新的下式(V)的羧酸：
其中R1和R2如式(I)中定义。
通用方法
在惰性气氛(Ar或N2)下，在30℃，将合适的式(a)吲哚并[2，3-b]喹喔啉衍生物(1当量)分批加入到NaH(1.1当量)的DMA或DMSO(5ml/1mmol a)的浆液中并搅拌30分钟，然后一次性加入氯乙酸钠(1.1当量)。所得反应混合物在室温下搅拌20小时，最后倒入水中，用HCl酸化，过滤，用水洗涤，干燥并重结晶(DMF)。
化合物K
2，3-二甲基-9-氯-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基乙酸
收率：0.77g(45％)；1H-NMRδ：13.29(bs，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.83-7.75(m，2H)，5.26(s，2H)，2.50(s，6H)；Mp：331-332℃。
也可按以下实施例所述的通用替代方法，制备新的R1和R2如式(I)中定义的式(V)的羧酸：
将2，3-二甲基-9-氟-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基乙酸甲酯(1.65g)在乙醇(30ml)和NaOH水溶液(5％；30ml)中搅拌24小时。反应混合物用HCl水溶液(1M)酸化。由此得到的固体经过滤，用水洗涤并干燥。
化合物L
2，3-二甲基-9-氟-吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸
收率：1.54g(97％)；1H-NMRδ：14-13(bs，1H)，8.06(dd，1H)，7.93(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.56(m，1H)，5.21(s，2H)，2.43(s，6H)；Mp：317-318℃。
按照以下模型，对本发明化合物进行试验，评价对类风湿性关节炎和多发性硬化的效果。
小鼠胶原诱发关节炎(CIA)广泛用作人类类风湿性关节炎(RA)的实验模型。CIA是由自身抗体介导的，这类抗体结合II型胶原的特定区，例如CB11(II型胶原的CNBr-消化片段)。
静脉注射由Arthrogen-CIA小鼠B-杂交瘤细胞系产生的4种不同单克隆抗体(Arthrogen-CIAmAb)的组合，可诱发抗体介导的CIA。
3种mAb识别自身抗原表位，所述表位在84个氨基酸残基片段即CB11的LyC2(II型胶原的最小致关节炎性(arthritogenic)片段)内成簇，而第4种mAb与LyCl反应(图1)。重要的是，所有4种mAb都识别不同物种的II型胶原所共享的保守表位并与同源和异源II型胶原具有交叉反应。
使用4种单克隆抗体的混合物。这些致关节炎性mAb单独或与细菌LPS联用，可在几天内、而不是几周内就诱发严重关节炎(经典CIA模型)。
参见图1。
1.抗体诱发关节炎模型的优势
·当单独静脉注射致关节炎性mAb之后，或者先注射致关节炎性亚剂量(subarthritogenic dose)的mAb、接着再注射LPS之后，在24-48小时内小鼠发生关节炎。在这两种情况下，关节炎持续至少2-3周或更长并导致关节强直。
·不仅在CIA敏感型DBA/1和B10.RIII小鼠中可诱发关节炎，而且在某些CIA抗性小鼠例如Balb/c中也可诱发关节炎。
·该模型对筛选抗炎治疗剂来说是理想的。
该模型对研究炎性介质例如细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶和其它因子(例如细菌菌群及其副产物)在触发和加重关节炎中的作用来说，是理想的。
可靠CIA和mAb-LPS诱发的关节炎的比较。
(A)在第0天，经静脉内注射4种抗II型胶原的单克隆抗体混合物(2mg)，再在第3天，经腹膜内注射LPS(50μg)。将在第4天发现关节炎，在第7-8天到达高峰期。在第7天测定试验化合物的疗效。在第14天和第21天，成骨细胞形成和骨降解将会更明显(未显示)。
(B)可靠胶原诱发关节炎。
参见图2。
关节炎的测定。在研究的第0(基线)、7、9和11天，用Mitutoyo电子数字卡尺测量每只动物的左右后脚爪的厚度(每组共9只动物)，单位为mm。发现与溶媒对照(玉米油)相比，在给予化合物H、化合物E和地塞米松(阳性对照)后动物后脚爪厚度非常明显地变薄。地塞米松是一种抑制炎症和正常免疫应答的可的松，全身和局部用于治疗炎性疾病。为了安全起见，患者接受短期可的松，以将炎症控制在起始DMARD或DMARD组合与可能的响应时间之间的窗口期。
  第0天   第7天   第9天   第11天
玉米油    2.2    3.3    3.3     3.2
 B-220    2.2    3.1    3.0     2.8
化合物C    2.2    3.1    3.0     2.8
化合物H    2.2    2.5    2.5     2.5
化合物E    2.2    2.3    2.3     2.3
地塞米松    2.2    2.3    2.3     2.3
参见图3。
注意：化合物E和地塞米松(Dexa)的曲线和B 220和化合物C的曲线分别彼此重叠。
图3.在所有11天观察期中，在mAB/LPS诱发的关节炎小鼠中，每天一次(第0-5天)重复皮下给予B-220类似物、地塞米松(阳性对照)或玉米油(阴性对照)，对后脚爪厚度的平均测量值(mm)。
用小鼠MS、实验性变应性脑脊髓炎(EAE)模型进行研究(Alvord，E.C.等，Prog.Clin.Biol.Res.146：1-8(1984)；Swanborg，R.H.，Clin.Immunol.Immunopathol.77：4-13(1995)；Martin，R.和McFarland，H.F.，Crit.Rev.Clin.Lab.Sciences 32：121-182(1995))，已经用于在类似于MS的疾病中表征免疫应答。在几个品系的小鼠中，可以通过在弗氏佐剂存在下，在皮下(s.c.)注射髓磷脂蛋白(例如髓磷脂碱性蛋白(MBP)或蛋白脂质蛋白质(PLP))，而诱发EAE。在EAE模型中的过继转移研究证明，用MBP或PLP免疫的小鼠的CD4+T细胞可以将疾病转移给无病小鼠(naive mice)，表明EAE是T细胞介导的疾病。
在EAE模型中的所得结果如下：该模型包括致敏期，是通过在研究的第0天单次皮下(sc)注射PLP(在完全弗氏佐剂(CFA)中乳化)、接着在第0天和48小时后腹膜内再次给予百日咳毒素进行免疫刺激，而诱发的。每天给予1次试验品，重复给予共10天的连续治疗(第0-9天)。然而，从第0-18天，每两天给予一次Copaxone，即给予10次，参见图5。在EAE诱发(第0天)之前，以及此后的21天观察期中的每天，检查所有动物(每组10只)的神经反应病征和症状。按照经典0-5级量表，以严重程度的递升序次(0级为正常，5级为濒死和/或死亡)，对EAE反应进行评分并记录。
参见图4。
图4.在21天观察期内所观察的EAE临床平均评分。
参见图5。
图5.在21天观察期内所观察的EAE临床平均评分。

Claims (12)

1.一种下式(I)的取代的吲哚并喹喔啉及其药理上可接受的盐：
Figure A2005800192270002C1
其中
R1为氢或者代表一个或多个在7-10位相似或不同的选自以下的取代基：卤素、低级烷基/烷氧基、羟基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基，
R2代表相似或不同的C1-C4烷基取代基，
X为CO或CH2，
Y为OH、NH2、NH-(CH2)n-R3，其中R3代表低级烷基、OH、NH2、NHR4或NR5R6，其中R4、R5和R6独立地为低级烷基或环烷基，n为2-4的整数，
前提条件是当X为CH2时，Y为OH或NH-(CH2)n-OH。
2.权利要求1的吲哚并喹喔啉，其中X为CO，Y为OH或NH2，R1为卤原子。
3.权利要求1或2的吲哚并喹喔啉，其中R1为氯原子或氟原子。
4.权利要求1的吲哚并喹喔啉，其中X为CO，Y为NH-CH2-CH2-R3，其中R3为NH2或N(CH3)2。
5.权利要求1-4中任一项的吲哚并喹喔啉，其中R2在2位和3位为甲基。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其用作药物。
7.一种药物组合物，所述组合物含有权利要求1-5中任一项的式(I)化合物以及任选的溶剂、载体和佐剂。
8.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗自身免疫性疾病。
9.权利要求8的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗类风湿性关节炎。
10.权利要求8的式(I)化合物，其用于预防和/或治疗多发性硬化。
11.一种制备通式(I)化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X和Y如权利要求1中定义，其中下式(a)化合物的阴离子：
Figure A2005800192270003C1
分别被α-卤代烷基腈或α-卤代烷基酯烷基化，从而分别得到下式(b)的6-氰基甲基吲哚并[2，3-b]喹喔啉：
Figure A2005800192270003C2
和吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸(c；R7＝H)或其盐例如钠盐和下式(c)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酸烷基酯：
Figure A2005800192270003C3
其中R7为甲基或乙基，
然后将式(b)化合物在强酸例如硫酸中进行酸水解，生成伯酰胺，即下式(II)的吲哚并[2，3-b]喹喔啉-6-基-乙酰胺：
通过式(c)的烷基酯与过量的合适胺在有或无溶剂的情况下进行缩合反应，由式(c)化合物得到下式(III)的仲酰胺：
12.一种制备以下通式(IV)的化合物的方法：
其中R1、R2、R3、R5和R6和n如权利要求1中定义，其中使式(a)化合物的阴离子与下式(VI)的烷化剂反应：
Figure A2005800192270005C1
其中Hal为卤原子，
然后，由此获得的固体经酸化、过滤，再将所得滤液碱化，得到式(IV)化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105102459A (zh) * 2013-03-15 2015-11-25 维洛诺瓦疱疹公司 抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉
CN115698010A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 赛克松公司 用于制备结晶形式的rabeximod的方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE529777C2 (sv) * 2006-01-23 2007-11-20 Vironova Ab Nya föreningar och användning därav
JP5454750B2 (ja) 2008-03-05 2014-03-26 東洋製罐株式会社 缶詰の内圧検査方法及びその装置
EP2128160B1 (en) 2008-04-30 2010-07-14 Universität Duisburg-Essen Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents
EP2489354A1 (en) 2011-02-18 2012-08-22 Vironova AB Pharmaceutical formulation of B220 for topical treatment of herpes
CN103211960B (zh) * 2012-01-18 2017-10-13 金士力佳友(天津)有限公司 具有降血糖作用的中药组合物、其应用及制备方法
US20230226048A1 (en) 2020-06-10 2023-07-20 Cyxone Ab New use of rabeximod
CN116323614A (zh) 2020-09-21 2023-06-23 维洛诺瓦医药公司 用于治疗炎性和自身免疫性病症的rabeximod的硫羰酯衍生物
US11643415B1 (en) 2021-12-09 2023-05-09 Cyxone Ab Rabeximod compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE504862C2 (sv) 1994-12-27 1997-05-20 Leif J I Lundblad Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler
US6333327B2 (en) * 2000-02-18 2001-12-25 Leif J. I. Lundblad Method for the treatment of Multiple Sclerosis
SE516067C2 (sv) * 2000-02-18 2001-11-12 Lundblad Leif J I Användning av en förening för framställning av ett läkemedel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105102459A (zh) * 2013-03-15 2015-11-25 维洛诺瓦疱疹公司 抗病毒吲哚并[2,3-b]喹喔啉
CN115698010A (zh) * 2020-06-10 2023-02-03 赛克松公司 用于制备结晶形式的rabeximod的方法

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